CN107184550B - 一种前列地尔注射液的制备方法 - Google Patents

一种前列地尔注射液的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107184550B
CN107184550B CN201710413346.8A CN201710413346A CN107184550B CN 107184550 B CN107184550 B CN 107184550B CN 201710413346 A CN201710413346 A CN 201710413346A CN 107184550 B CN107184550 B CN 107184550B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alprostadil
injection
emulsion
oil
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710413346.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107184550A (zh
Inventor
甘莉
刘杰
刘月华
张红芹
钱滢
赵韬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fubicheng Shanghai Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Fubicheng Shanghai Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fubicheng Shanghai Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Fubicheng Shanghai Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN201710413346.8A priority Critical patent/CN107184550B/zh
Publication of CN107184550A publication Critical patent/CN107184550A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107184550B publication Critical patent/CN107184550B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种前列地尔注射液的制备方法，将蛋黄卵磷脂和聚乙二醇2000加入有机溶剂溶解后，再加入前列地尔搅拌使溶解，减压干燥得前列地尔复合物粉末，再进一步制备成乳剂注射液。本发明的活性成分与油相有较高的亲和性，能使前列地尔稳定包裹在乳剂中，同时能减少在碱性环境下前列地尔注射乳剂的代谢失活，从而提高药物的稳定性和安全性，减少了药物毒副作用。

Description

一种前列地尔注射液的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种前列地尔注射液的制备方法。
背景技术
前列地尔即前列腺素E1，目前前列地尔已广泛地应用到临床中，如治疗动脉闭塞性疾病、冠心病、心绞痛、心力衰竭、周围血管性疾病等心血管疾病，治疗急性脑梗塞、脑梗死、防止蛛网膜下腔出血后血管痉挛等脑血管疾病，呼吸系统疾病，肝炎等消化系统疾病，肾功能不全等肾功能疾病，糖尿病以及勃起功能障碍。
临床上前列地尔乳剂注射液入壶后大约5—6min时，手部穿刺部位沿血管走向出现l0—15cm发红的现象，部分患者诉疼痛及瘙痒，另外前列地尔静脉给药后在体内的生物稳定性差，为维持有效血药浓度，须大剂量持续长时间静脉给药，导致对局部血管刺激过大，造成静脉炎的副作用。前列地尔在体内经15羟-前列腺素脱氢酶的作用下，首先形成15-酮-前列地尔，而后在一系列酶的作用下形成代谢终产物，其中15羟-前列腺素脱氢酶广泛存在于肺、肝、肾和脂肪等组织中，肺脏是主要的代谢场所，因而前列地尔经肺循环后，给药量60％～90％因被代谢而失去药理活性，因此极大的影响了前列地尔临床效价。为解决前列地尔传统制剂静脉制剂存在的问题，现已开发并应用于临床的前列地尔注射乳液，该制剂有以下优点：(1)靶向性和高效性注射乳液易聚集于血管炎症部位，可使病变处的药物浓度达到传统制剂的10～20倍，从而降低全身毒副作用；(2)减少药物的代谢失活前列地尔注射乳液将药物分子溶解、分散于乳剂的内油相与油水界面，可在一定程度上避免药物分子与肺部酶的直接接触，进而降低其在肺部的代谢失活。
前列地尔除了易被体内15羟-前列腺素脱氢酶的代谢，另外前列地尔的化学性质也不稳定，由于前列地尔的化学结构中含有β-羟基酮，在酸、碱条件下易脱水生成前列腺素A1，并在碱性条件下继续发生重排发应生成前列腺素B1而失去药理活性。而目前的注射乳液大多采用热压灭菌法，在121℃高热高压下处理后，由于受热也容易导致乳滴破裂或者合并的现象，进而使前列地尔从乳滴中泄露。且现有市售前列地尔注射乳液通常需要再0～5℃的环境下进行保存和运输，有效期也仅有1年。
目前前列地尔的制剂较为常见的是注射乳剂，注射乳剂又分为注射液和冻干注射剂。注射乳剂通常由油相植物油类，乳化剂磷脂、胆固醇类，助乳化剂泊络沙姆、油酸等，水相制备而成的水包油型的乳剂。如CN101496787A公开了一种荷电性的前列腺素E1脂微球注射液及其制备方法，药用辅料包括5－20份重量的注射用油、0.2－5份重量的乳化剂、0－5份重量的助乳化剂、0.5－3份重量的等渗调节剂、适量的抗氧剂、适量的pH调节剂和适量的注射用水，临床应用时可以与10-20mL的葡萄糖、氯化钠或无菌无热源质量可控的脂肪乳注射液配伍使用，配伍后各项指标均符合要求，无明显差异，生理相容性好。可以将85％以上的药物包裹于油相和油/水界面膜相中，游离在水相中的药物不到15％，提高了其制剂的稳定性。粒径范围为50～500nm，平均粒度100～200nm。
CN101664390公开了一种前列地尔脂微球的制备方法，由前列地尔，注射用油，乳化剂，稳定剂，等张剂，和注射用水制成。通过将药物和磷脂先溶解到适宜溶剂中，除去溶剂后再加入油相中，所制得的产品包封率有明显的提高，药物包封率在97％以上，游离在水中的前列地尔不到5％，并且减少了降解产物的生成。
CN103655485公开了一种前列地尔脂微球制剂的制备方法，由前列地尔和/或其盐、注射用油、乳化剂、助乳化剂、渗透压调节剂、金属络合剂、抗氧化剂、pH值调节剂和注射用水制成，包封率在93％以上，热压灭菌前列地尔降解率在6.8％-8.5％之间，高温的降解率在50％左右。
CN101596161公开了一种前列地尔脂肪乳剂的无菌制剂制备方法，采用了无菌过滤的方法，使用0.22微米的微孔滤膜或囊式滤器，对平均粒径100nm～300nm范围内的前列地尔脂肪乳剂在50℃～80℃温度下进行除菌过滤，百级层流环境下灌装即得。有效避免前列地尔脂肪乳剂因传统灭菌工艺而造成的主药降解。
CN101627968公开了一种前列地尔注射液的制备方法，由前列地尔，注射用油，乳化剂，稳定剂，等张剂，pH调节剂和注射用水制成，前列地尔注射液剂型为亚微乳，常规注射剂采用的无菌过滤器较难完成前列地尔注射液的除菌过滤，因为滤器表面会粘附一层极稠的粘液(乳剂的局部浓缩液)，导致未滤乳剂无法到达滤膜表面，从而是除菌过滤无法完成。
CN102159188公开了制备载药乳剂的方法，将大豆油100g、油酸1g，搅拌均匀成油相；另将蛋黄卵磷脂12g、甘油25g加入适量注射用水中，搅拌均匀成水相；在高速搅拌下，将油相与水相混合均匀，并经高压均质机匀化制成粒径小于1000nm的O/W型空白乳剂，加入前列腺素E110mg、调节pH值5.0，高压均质机内乳化。即将乳化剂加入水相中来制备乳剂。
CN101474150公开了一种稳定的前列地尔注射乳液，它含有前列地尔为活性成分，加上药学上可接受的注射用油、乳化剂、注射用甘油、注射用水经乳化技术制备而成。所述的乳化剂中含泊洛沙姆1883g～30g和注射用卵磷脂1g～6g，与现有前列地尔注射乳液相比，可显著增强前列地尔的热稳定性，延长前列地尔注射乳液的有效期，同时可显著减少前列地尔在肺部的降解。
CN102038639公开了一种前列地尔注射制剂，注射剂包含前列地尔，大豆油，磷脂，甘油，油酸。初乳调节pH值5.4-6.0，在50MPa过纳米机5次，制得粒径均一、平均粒径在100nm-280nm的脂质微球。随着pH值的降低，药物的包封率逐渐升高，但是Zeta电位绝对值降低，不利于制剂稳定。将pH值范围定为5.4-6.0，确保药物包封率在90％以上，并且保持了合适的Zeta电位值，增加乳剂的稳定性。
CN102178650A公开了一种前列地尔注射液，其处方组成如下：(a)主药前列地尔其浓度范围是5μg～15μg/ml；(b)油相为大豆油，其浓度范围分别为10.0～12.0％；(c)乳化剂选用大豆磷脂和泊洛沙姆188，其浓度范围分别为1.0～1.8％和0.02％～0.2％；(d)pH调节剂枸橼酸，其浓度范围是5mM至50mM，pH的范围是5.0至6.0；(e)渗透压调节剂甘油，其浓度范围分别为2.0～2.5％；其余为注射用水。热压灭菌后前列地尔降解率在11％-12％之间。
CN103599066公开了一种前列地尔注射液及其制备方法，由如下配比的原料制备而成：每1000ml注射液中，含有前列地尔5mg、大豆油90～110g、磷脂15～20g、油酸2～3g、等渗剂22.1-25g、适量pH调节剂，pH调至5.0～6.0为准；存放12月后含量、包封率均在90％以上，有关物质均低于0.5％。
CN105287376公开了前列地尔注射液，其包括前列地尔、注射用油、亲油型乳化剂、注射用等张剂和稳定剂，亲油型乳化剂选自司盘类物质(如司盘60、司盘80等)、卵磷脂、大豆磷脂和琼脂中的一种或多种，其中所述前列地尔注射液含有平均粒径在100-300nm之间且D90在150-350nm之间的前列地尔颗粒，所述前列地尔注射液在2-8℃放置12个月之后的粒径变化小于等于10％。
CN1872072公开了前列地尔纳米乳注射剂及其制备方法，该注射剂包括：(1)注射用油；(2)亲水型乳化剂；(3)亲油型乳化剂；(4)等张剂；(5)稳定剂。亲水型乳化剂优选为泊洛沙姆188、聚乙二醇-维生素E琥珀酸酯；亲油型乳化剂优选为卵磷脂、大豆磷脂。
US2008234376公开了前列腺素E1的乳化组成物，其包括前列腺素E1，高纯度磷脂及可增进PGE1的稳定性的非提供质子的界面活性剂。在乳化组成物中使用非提供质子的界面活性剂代替油酸作为辅助乳化剂，该非提供质子的界面活性剂的浓度为该乳化组成物中油基剂的至少约1.6％(w/w)，此使得该乳化组成物中的PGE1的稳定性改良。
日本制药企业对前列地尔的给药进一步发展成乳剂注射液，如JP5890599公开了含有前列腺素E1的稳定的脂肪乳剂，在1mL的脂肪乳剂中含有5μg具有前列腺素E1活性的化合物、100mg精制大豆油、18mg高度精制蛋黄卵磷脂、2.4mg油酸以及22.1mg浓甘油。
JP5193870公开了前列腺素脂肪乳剂及其制造方法、以及其稳定化方法及乳化剂，含有前列腺素作为有效成分，并且含有含磷脂酰胆碱PC及磷脂酰甘油PG的磷脂，该磷脂中的PC和PG之比即PC:PG为85:15～99.7:0.3，由于有效成分的稳定性及乳化稳定性优异，因此可以是实质上不含游离的高级脂肪酸或其盐。由于磷脂中含有PE虽然使乳化稳定性升高，但是PGE1的消减增大。
JP2012214430公开了含有前列腺素的脂肪乳剂，脂肪乳剂是pH为4.5-6.0并且包含前列腺素、油成分、卵磷脂、水溶性酸或其盐和水的脂肪乳剂，其中所述卵磷脂的量为所述油成分的质量的0.15倍，所述水溶性酸具有可解离基团且pKa为4.0-6.0，水溶性酸为柠檬酸。有利于提高前列腺素的稳定性、乳剂的稳定性。
Figure BDA0001312884980000041
虽然目前前列地尔的注射乳剂在一定程度上了提高了药物以及乳剂的稳定性，但是仍存在不少问题，上式结构表明前列地尔具有脂肪链结构，又具有水溶性的端基羧基，因而其具有微弱的表面活性作用。目前的研究认为前列地尔乳剂中的前列地尔大部分分布于乳剂的界面相，仅少量分布于油相和水相中。因而，基于前列地尔这种性质和在乳液中的分布，这种分布在界面的状态，仍然存在前列地尔向水相微弱扩散的情况存在，导致前列地尔在水相中进一步分解成前列腺素A，降低了前列地尔乳剂的稳定性。虽然目前已有CN101664390报道将前列地尔和磷脂先溶解到适宜溶剂中，然后除去溶剂，药物的包封率显著提高，而且降解产物也有一定程度的减少，其原因可能是通过此反应，药物均匀的镶嵌在磷脂中形成类似复合物的结构，从而增加了药物与磷脂以及与油相的亲和性，进而提高了前列地尔脂微球的包封率。由于体内复杂环境，而前列地尔容易在体内代谢失活，主要在肺、脾等组织中分布也容易失活，前列地尔在不仅用于心血管疾病，也用于肺心病等呼吸系统疾病，而且临床上肺心病和心血管疾病可能同时兼有，肺心病患者的血气pH通常表现为弱碱性，另外肺泡上皮细胞内的pH环境也偏碱性，因此，在避免15羟-前列腺素脱氢酶代谢失活，也要尽量较少pH对前列地尔的降解失活。因此，如何既能提高和油相的亲和性使前列地尔在乳剂中稳定，又能减少前列地尔注射乳剂在体内代谢失活仍是目前需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供了一种前列地尔乳剂注射液的制备方法，具有与油相有较高的亲和性使前列地尔稳定包裹在乳剂中，同时能减少在碱性环境下前列地尔注射乳剂的代谢失活，从而提高药物的稳定性和安全性，减少了药物毒副作用。
本发明解决该技术问题的技术方案是：
本发明提供一种前列地尔乳剂注射液的制备方法，其包括以下制备步骤：
(1)将蛋黄卵磷脂和聚乙二醇2000加入有机溶剂溶解后，再加入前列地尔搅拌使溶解，减压干燥得前列地尔复合物粉末；
(2)将注射用油和中链甘油三酯混合后，依次加入卵磷脂以及步骤(1)所制得的粉末，制备成油相；
(3)将等渗剂加入注射用水中，制备成水相；
(4)在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中制备成初乳；
(5)将初乳补加注射用水至全量后，并用pH调节剂调节pH值，高压匀质，灌装后加热灭菌。
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙醚中一种或多种，优选乙醇和乙醚的混合溶剂，更优选乙醇和乙醚的体积比为1:1。
所述注射用油选自大豆油、花生油、蓖麻油、橄榄油、鱼油、棕榈油、芝麻油、茶油中的一种或多种，优选大豆油、花生油、芝麻油，更优选大豆油。
步骤(2)的卵磷脂选自蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂的一种或多种。
所述等渗剂选自甘油，所述pH调节剂选自柠檬酸。
所述注射液不包含油酸。
本发明的制备方法优选包括以下制备步骤：
(1)将蛋黄卵磷脂和聚乙二醇2000加入有机溶剂溶解后，再加入前列地尔搅拌使溶解，减压干燥得前列地尔复合物粉末；
(2)将注射用油和中链甘油三酯混合加热至45℃，依次加入卵磷脂以及步骤(1)所制得的粉末，在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散10-30分钟，优选15、20、25分钟，制备成油相；
(3)将等渗剂加入注射用水中，在高剪切分散乳化机下，剪切分散1-20分钟，制备成水相；
(4)在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后在40-55℃下继续高速剪切分散10-30分钟，制备成初乳；
(5)将初乳补加注射用水至全量后，并用适量柠檬酸调节pH值，然后高压匀质3次，压力600～1200bar，温度控制10-20℃，灌装后在121℃下灭菌10分钟。
上述步骤(1)前列地尔、蛋黄卵磷脂、聚乙二醇的重量比为(1-10)：(10-30)：(1-10)，优选(2-6)：(10-25)：(2-5)，更优选(2-6)：(10-20)：(2-5)，优选5:15:3。
本发明的注射液，每1000ml注射液中，含有前列地尔0.1-10mg、注射用油80～150g、中链甘油三酯10-30g、卵磷脂10～25g、等渗剂10-30g、适量pH调节剂以及注射用水。
本发明的有益效果：
1、本发明的注射液为纳米乳，平均粒径在120-150纳米之间，在体外血浆混合实验中，也仍具有稳定的粒径大小。
2、本发明的乳剂注射液，前列地尔复合物提高了与油相亲和性，也有效减少了在碱性环境下前列地尔注射乳剂的代谢失活。
3、本发明的乳剂注射液体系减少了溶血磷脂的产生，在2-8℃下能稳定贮存18个月，并且后无明显溶血现象产生，对血管刺激也小。
4、本发明的乳剂注射液具有较高的包封率，且包封率和药物含量均比较稳定，本发明的乳剂注射液体系有效控制了前列地尔的降解。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1：乳剂注射液处方及其制备方法
按表1的处方，分别按处方称取各原料，(1)将15mg磷脂和聚乙二醇2000加入乙醇和乙醚(体积比1:1)的混合溶剂中溶解后，加入5mg前列地尔搅拌使溶解，减压回收乙醇和乙醚，干燥得粉末；(2)将大豆油和中链甘油三酯混合加热至50℃，依次加入15g蛋黄卵磷脂以及步骤(1)所制得的粉末，在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散15分钟，制备成油相；(3)将甘油加入注射用水中，在高剪切分散乳化机下，剪切分散10分钟，制备成水相；(4)在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后在45℃下继续高速剪切分散20分钟，制备成初乳；(5)将初乳补加注射用水至全量后，并用适量柠檬酸调节pH值，然后高压匀质3次，压力600～1200bar，温度控制20℃，灌装后在121℃下灭菌12分钟。
其中处方2不加入聚乙二醇2000，处方3、6用3mg泊络沙姆替换聚乙二醇，其它制备工艺相同。
表1不同注射液处方配伍
处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6
前列地尔 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg 5mg
蛋黄卵磷脂 15mg 15mg 15mg - -
氢化豆磷脂 - - - 15mg - 15mg
二油酰基卵磷脂 - - - 15mg -
泊洛沙姆 - - 3mg - - 3mg
聚乙二醇2000 3mg - - 3mg 3mg -
蛋黄卵磷脂 15g 15g 15g 15g 15g 15g
大豆油 100g 100g 100g 100g 100g 100g
中链甘油三酯 20g 20g 20g 20g 20g 20g
柠檬酸 适量 适量 适量 适量 适量 适量
甘油 20g 20g 20g 20g 20g 20g
注射用水 加至1000ml 加至1000ml 加至1000ml 加至1000ml 加至1000ml 加至1000ml
1.1加速稳定性实验
将处方1-6的样品分别放置在温度25℃左右条件下放置6个月，分别于实验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察包封率、PGE1含量、前列腺素A1含量以及无菌情况等指标。
包封率的测定：分别取前列地尔对照品溶液20ul注入色谱仪,作为对照；另取前列地尔乳剂注射液1ml,置5ml棕色量瓶中,以水定容,摇匀。取上述溶液1ml加入超滤管(膜截留分子量50KDa),于4000*g，4℃下离心超滤45min,取滤液20ul注入色谱仪,记录峰面积,并按外标法计算游离药物的量(W)；另取前列地尔乳剂注射液1ml,置5ml棕色量瓶中,甲醇定容,摇匀,取20ul注入色谱仪,记录峰面积,并按外标法计算总药量(W0).按下列公式计算包封率:
EE％＝(1-W/W0)*100％；其中EE表示包封率。
前列地尔以及前列腺素A1的含量测定方法：C18色谱柱(4.6mm＊250mm,5um)；流动相6.7mmol/L磷酸二氢钾缓冲液(pH 6.3)-乙睛(3.1:1.1)；柱后反应液1mol/L氢氧化钾溶液；柱后反应管：聚四氟乙烯管((O.5mm＊10m)；柱温60℃；检测波长278nm；流速1ml/min；进样量20ul。对照品：分别取前列地尔以及前列腺素A1适量，用无水乙醇溶解定容至一定浓度，取20ul注入色谱仪。供试品：前列地尔乳剂注射液1ml,置5ml棕色量瓶中,甲醇定容,摇匀,取20ul注入色谱仪。
表2加速稳定性实验结果
Figure BDA0001312884980000081
1.2体外血浆实验
将0.2ml的上述处方1-6的乳剂与0.9ml人血浆在微量离心管中混合，将混合后样品在37℃下培养6小时，分析培养前后粒径变化以及药物。
表3培养前后粒径变化情况
组别 初始颗粒平均粒径nm 培养后1小时 培养后2小时 培养后4小时 培养后6小时
处方1 132.5 147.9 169.1 192.4 211.4
处方2 141.2 159.4 175.3 235.6 301.2
处方3 121.3 130.9 154.9 188.3 213.5
处方4 130.1 153.8 179.2 203.2 258.9
处方5 129.3 146.9 174.9 201.4 264.3
处方6 131.8 150.9 192.4 219.3 265.7
1.3乳剂在碱性环境的稳定性考察
将处方1-6的注射液乳剂进一步加入pH调节剂，调pH至7.5，37℃下放置8小时，分别测定前列地尔的降解比例(％)，以考察其对碱性环境的稳定性。
表4乳剂在碱性环境的稳定性考察
Figure BDA0001312884980000091
实施例2
处方：
Figure BDA0001312884980000101
制备方法：分别按处方称取各原料，(1)将10mg蛋黄卵磷脂和3mg聚乙二醇2000加入乙醇和乙醚(体积比1:1)的混合溶剂中溶解后，加入4mg前列地尔搅拌使溶解，减压回收乙醇和乙醚，干燥得粉末；(2)将大豆油和中链甘油三酯混合加热至45℃，依次加入10g卵磷脂以及步骤(1)所制得的粉末，在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散25分钟，制备成油相；(3)将甘油加入注射用水中，在高剪切分散乳化机下，剪切分散10分钟，制备成水相；(4)在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后在45℃下继续高速剪切分散20分钟，制备成初乳；(5)将初乳补加注射用水至全量后，并用适量柠檬酸调节pH值，然后高压匀质3次，压力600～1200bar，温度控制15℃，灌装后在121℃下灭菌10分钟。
实施例3
处方：
Figure BDA0001312884980000102
制备方法：分别按处方称取各原料，(1)将12mg蛋黄卵磷脂和2mg聚乙二醇2000加入乙醇中溶解后，加入4mg前列地尔搅拌使溶解，减压回收乙醇，干燥得粉末；(2)将大豆油和中链甘油三酯混合加热至55℃，依次加入15g蛋黄卵磷脂以及步骤(1)所制得的粉末，在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散25分钟，制备成油相；(3)将甘油加入注射用水中，在高剪切分散乳化机下，剪切分散10分钟，制备成水相；(4)在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后在40℃下继续高速剪切分散20分钟，制备成初乳；(5)将初乳补加注射用水至全量后，并用适量柠檬酸调节pH值，然后高压匀质3次，压力600～1200bar，温度控制15℃，灌装后在121℃下灭菌12分钟。
实施例4
处方：
Figure BDA0001312884980000111
制备方法：分别按处方称取各原料，(1)将10mg蛋黄卵磷脂和3mg聚乙二醇2000加入乙醇中溶解后，加入5mg前列地尔搅拌使溶解，减压回收甲醇，干燥得粉末；(2)将大豆油和中链甘油三酯混合加热至40℃，依次加入10g大豆卵磷脂以及步骤(1)所制得的粉末，在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散25分钟，制备成油相；(3)将甘油加入注射用水中，在高剪切分散乳化机下，剪切分散10分钟，制备成水相；(4)在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后在45℃下继续高速剪切分散20分钟，制备成初乳；(5)将初乳补加注射用水至全量后，并用适量柠檬酸调节pH值，然后高压匀质3次，压力600～1200bar，温度控制15℃，灌装后在121℃下灭菌12分钟。
实施例5
处方：
Figure BDA0001312884980000112
Figure BDA0001312884980000121
制备方法：分别按处方称取各原料，(1)将15mg蛋黄卵磷脂和5mg聚乙二醇2000加入甲醇中溶解后，加入5mg前列地尔搅拌使溶解，减压回收甲醇，干燥得粉末；(2)将花生油和中链甘油三酯混合加热至40℃，依次加入10g大豆卵磷脂以及步骤(1)所制得的粉末，在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散20分钟，制备成油相；(3)将甘油加入注射用水中，在高剪切分散乳化机下，剪切分散10分钟，制备成水相；(4)在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后在45℃下继续高速剪切分散20分钟，制备成初乳；(5)将初乳补加注射用水至全量后，并用适量柠檬酸调节pH值，然后高压匀质3次，压力600～1200bar，温度控制15℃，灌装后在121℃下灭菌12分钟。
实施例6
处方：
Figure BDA0001312884980000122
制备方法：分别按处方称取各原料，(1)将10mg蛋黄卵磷脂和5mg聚乙二醇2000加入甲醇-乙醚(1:1)的混合溶剂中溶解后，加入5mg前列地尔搅拌使溶解，减压回收甲醇和乙醚，干燥得粉末；(2)将芝麻油和中链甘油三酯混合加热至40℃，依次加入10g大豆卵磷脂以及步骤(1)所制得的粉末，在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散25分钟，制备成油相；(3)将甘油加入注射用水中，在高剪切分散乳化机下，剪切分散10分钟，制备成水相；(4)在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后在40℃下继续高速剪切分散20分钟，制备成初乳；(5)将初乳补加注射用水至全量后，并用适量柠檬酸调节pH值，然后高压匀质3次，压力600～1200bar，温度控制15℃，灌装后在121℃下灭菌12分钟。
实验例1特殊安全性实验
血管刺激性实验：取健康家兔6只分别固定于兔箱内，随机分成2组，每组3只家兔，左耳缘静脉分别滴注氯化钠注射液和本发明处方1的乳剂注射液。滴注速度2.8mL·min-1，家兔静滴量为25mL·kg-1。每日各滴注1次，连续3d，观察兔耳缘静脉刺激反应。与氯化钠注射组比较，处方1的中4只家兔的耳缘静脉均管壁完整，血管无明显扩张，管壁以及周围无明显炎症细胞浸润，管壁内未见血栓形成等病变。
溶血性试验：将实施例1中的处方1在2-8℃的恒温恒湿环境下放置18个月后分别考察其溶血性情况，由于在贮存过程，其中的磷脂成分可能进一步降解成溶血磷脂，以及其它降解产物可能产生溶血。用0.9％氯化钠注射液配成2％红细胞混悬液，0.9％氯化钠溶液作为空白对照组，蒸馏水组为阳性对照组，在37℃温育0.5、1、2、3小时后分别观察结果。判定结果：全部溶血：溶液澄明红色，管底无细胞残留；部分溶血：溶液澄明红色或棕红色，管底有少量红细胞；无溶血，红细胞全部下沉，上层液乳白色。结果表明该注射液乳剂在整个过程中均无溶血现象。
可见，本发明的前列地尔乳剂注射液获得了较好的用药安全性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (2)

1.一种前列地尔乳剂注射液的制备方法，其特征在于，其包括以下制备步骤：
（1）将蛋黄卵磷脂和聚乙二醇2000加入有机溶剂溶解后，再加入前列地尔搅拌使溶解，减压干燥得前列地尔复合物粉末；
（2）将注射用油和中链甘油三酯混合加热至45℃，依次加入卵磷脂以及步骤（1）所制得的粉末，在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散10-30分钟，制备成油相；
（3）将等渗剂加入注射用水中，在高剪切分散乳化机下，剪切分散1-20分钟，制备成水相；
（4）在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后在40-55℃下继续高速剪切分散10-30分钟，制备成初乳；
（5）将初乳补加注射用水至全量后，并用适量柠檬酸调节pH值，然后高压匀质3次，压力600～1200bar，温度控制10-20℃，灌装后在121℃下灭菌10分钟；
所述注射液不包含油酸，所述等渗剂选自甘油，所述pH调节剂选自柠檬酸；所述注射用油为大豆油；
所述有机溶剂为乙醇和乙醚的混合溶剂；
所述步骤（1）前列地尔、蛋黄卵磷脂、聚乙二醇的重量比为5:15:3。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙醇和乙醚的体积比为1:1。
CN201710413346.8A 2017-06-05 2017-06-05 一种前列地尔注射液的制备方法 Active CN107184550B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710413346.8A CN107184550B (zh) 2017-06-05 2017-06-05 一种前列地尔注射液的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710413346.8A CN107184550B (zh) 2017-06-05 2017-06-05 一种前列地尔注射液的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107184550A CN107184550A (zh) 2017-09-22
CN107184550B true CN107184550B (zh) 2020-11-03

Family

ID=59877503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710413346.8A Active CN107184550B (zh) 2017-06-05 2017-06-05 一种前列地尔注射液的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107184550B (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103110579B (zh) * 2013-02-20 2014-12-10 北京德立福瑞医药科技有限公司 前列地尔注射剂
CN103610640B (zh) * 2013-12-06 2015-04-15 吉林大学 一种注射用前列地尔中长链脂肪乳剂及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
柱切换柱后衍生高效液相色谱法测定前列地尔注射液中主药的含量;周长明，等;《药物分析杂志》;20140331;第34卷(第3期);第403页第2.1-2.3节 *
柱后衍生化HPLC法测定前列地尔乳剂的有关物质;李萍，等;《药品鉴定》;20101231;第7卷(第34期);第47页第2.1节 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107184550A (zh) 2017-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103110579B (zh) 前列地尔注射剂
CN101658494B (zh) 一种石杉碱甲固体脂质纳米粒及其制备方法
CN101152186B (zh) 黄体酮注射液及其制备方法
CN102686217B (zh) 以类固醇复合物为中间载体的紫杉醇亚微乳
CN101496787B (zh) 一种荷电性的前列腺素e1脂微球注射液及其制备方法
WO2022160971A1 (zh) 一种含有难溶性药物的浓缩液以及由其制备的乳剂
Kalariya et al. Clobetasol propionate solid lipid nanoparticles cream for effective treatment of eczema: formulation and clinical implications
WO2010127541A1 (zh) 长春花生物碱纳米乳剂注射液及其制备方法
Urimi et al. Formulation development and upscaling of lipid nanocapsules as a drug delivery system for a novel cyclic GMP analogue intended for retinal drug delivery
WO2016177346A1 (zh) 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂及其制备方法和用途
CN106798725A (zh) 一种虫草素纳米脂质体及其制备方法与抗肿瘤活性应用
CN104146958B (zh) 一种丁酸氯维地平乳剂及其制备方法
Shailendrakumar et al. Improved oral pharmacokinetics of pentoxifylline with palm oil and capmul® mcm containing self-nano-emulsifying drug delivery system
CN105534904B (zh) 注射用多西他赛组合物及其制备方法
CN102552134A (zh) 含有维生素k1的脂肪乳剂
CN102058530A (zh) 一种灵芝多糖口服纳米乳剂及其制备方法
CN107184550B (zh) 一种前列地尔注射液的制备方法
CN105560182B (zh) 注射用卡巴他赛组合物及其制备方法
CN107137351B (zh) 一种稳定的前列地尔乳剂注射液
CN100502835C (zh) 莪术油亚微乳剂及制备方法
CN110721155B (zh) 一种长效载药脂肪乳制剂及其制备方法
CN105748415B (zh) 一种前列地尔冻干微乳组合物及其制备方法
RU2448731C2 (ru) Фосфолипидная композиция
CN102335134B (zh) 一种丁酸氯维地平液态脂质体制剂
CN107519187B (zh) 一种脂溶性维生素冻干乳的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant