CN100502835C - 莪术油亚微乳剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种不含大豆油的莪术油亚微乳剂及制备方法,属于药品技术领域,具有抗病毒、抗癌作用,可用于注射或口服。它是由下述原料按重量比组成:莪术油∶卵磷脂∶甘油∶注射用水=1~5∶0.5~3∶0.5~3∶70~90;通过高速匀浆机搅拌,或超声波振荡形成初乳,经高压均质机制备成莪术油亚微乳剂。该种制剂是一种水包油型亚微乳剂,稳定性高,将主药莪术油包裹在水包油微球油相中,油相完全由药物组成,从而减轻了注射刺激性反应,以及溶血、过敏副反应,同时没有发热、头痛、谷丙转氨酶升高副作用,具有靶向作用,提高了药效。
Description
所属技术领域
本发明涉及一种药品莪术油亚微乳剂及制备方法,尤其涉及一种具有抗病毒、抗癌作用,可用于注射或口服,不含大豆油的莪术油亚微乳剂及制备方法。
背景技术
莪术油是自姜科植物蓬莪术Curcuma phaeocaulis Valeton.或广西莪术Curcuma kwangsiensis S.G.Lee et C.F.或温郁金Curcuma Wenyujin Y.H.chenet C.Ling提取的植物挥发油,其质量标准应符合中国药典规定,莪术油具有抗癌、抗病毒、止痛、止痒等作用,以莪术油制成的注射剂,栓剂、软膏已广泛应用于临床上。
目前上市的莪术油注射液和莪术油葡萄糖注射液处方中含有大量的助溶剂吐温—80,临床上产生很多副作用,如溶血、过敏等,给临床应用带来许多不安全因素,以至国家食品药品监督管理局不良反应监测中心发布提示注意莪术油注射液不良反应,因此限制了莪术油的应用。中国专利200410022045.5号及本发明者以前报中国专利200410100424.1中虽然不含吐温—80,但是以大豆油做为载体,而由此可能会带来副作用,可能会产生发热、寒战、心悸、呼吸急促、头痛副反应,长期输入容易造成谷丙转氨酶升高等不良反应。含有大豆油的莪术油脂肪乳在长期放置时游离脂肪酸和过氧化脂质含量会升高,导致保质期缩短,副作用增加。为了防止脂质氧化,通常需加入抗氧剂,增加了安全不确定性。中国专利03146102.6号公开了莪术油注射液及制备方法,在该专利中,所采用的技术方案仍为使用表面活性剂吐温—80,中国专利02109680.5号采用HP—β—CD进行包合,避免了使用吐温—80,但必须做成粉针剂。沈阳药学院学报,1973年第11期曾报道“莪术油乳注射液”的制备方法,但该文献也使用吐温—80做为乳化剂方法制备乳剂。中国专利200410022045.5号及200410100424.1中均采用大豆油为载体制备成脂肪乳剂,需使用大量的大豆油,目前公开的文献中均未涉及不含吐温—80和大豆油的莪术油亚微乳剂及其制备方法。
发明内容
本发明针对上述存在的问题,提供了一种莪术油亚微乳剂及制备方法,该种制剂是一种水包油型乳剂,以主药莪术油为油相,在磷脂的作用下,形成水包油型纳米粒,乳粒全部由药物组成,释放速度快,药效明显,同时减轻了注射部位刺激性反应,以及溶血、过敏副反应,具有靶向作用,它不含吐温—80和大豆油及其他抗氧化剂。
通常的亚微乳剂的油相主要由中长链脂肪酸组成,如大豆油、麻油等植物油,而莪术油为挥发油类,主要由萜烯类成分组成,不含大豆油中脂肪酸类成分,不存在由于游离脂肪酸升高造成质量下降现象。但这种萜烯类成分不像大豆油与水在乳化剂作用下可以以任意比例混合,当莪术油油水比例超过5%时,将影响乳剂形成,可能造成乳化剂卵磷脂的絮凝,因此,一般控制在5%之内。制备一般初乳时,加温有助于乳剂形成,但制备本发明莪术油乳应在室温下进行,因为高温也易造成卵磷脂絮凝。按本发明方法制备的莪术油亚微乳剂与含大豆油的莪术油脂肪乳剂相比,具有更小的乳粒粒径.
本发明莪术油亚微乳剂是由下述原料按重量份数比组成:
莪术油:卵磷脂:甘油:注射用水=1~5:0.5~3:0.5~3:70~90。
本发明莪术油亚微乳剂由下述原料按优选值重量比组成:
莪术油:卵磷脂:甘油:注射用水=1~2:1~1.5:2~2.5:85~95;
所述的卵磷酯为蛋黄卵磷酯或大豆卵磷酯
一种所述莪术油亚微乳剂的制备方法为:
选择符合中国药典规定的莪术油,按上述重量比取莪术油,为油相;按上述重量比称量精制卵磷酯,加入注射用水中,再加入甘油,加热至50~70℃,在高速匀浆机中均质分散2~5分钟,降温至室温,为水相;向水相中加入油相,高速匀浆2~5分钟,形成初乳;将初乳加入到高压乳均机中,在20~100Mpa压力下,通N2保护,经3-6次循环,形成均一的乳剂,放出均质乳,采用微孔滤膜设备,过0.45μm滤膜,再过0.22μm滤膜除菌后分装,或者分装后采用热压灭菌进行灭菌,热压灭菌条件是121℃、15分钟或115℃、30分钟。
所述灭菌的方法也可采用微波灭菌的方法,即莪术油亚微乳剂过滤后,充N2,灌装,在2450MHZ频率下,功率1KW,灭菌30秒,即得。
所述制备初乳的方法可以采用超声波振荡方法。
本发明得到的制剂特征是含有莪术油所有成分的水包油型乳剂,水包油微球粒径通常在300nm以下,含莪术醇1-10mg/ml。
本发明莪术油亚微乳剂的含量测定方法主要采用气相色谱法,方法是取莪术油亚微乳注射液加入内标用无水乙醇定容至规定浓度后作为供试品溶液,进样1μl,色谱条件:25m×0.22mm,PEG—20M弹性石英毛细管柱,氢火焰离子化检测器,检测器温度210℃,进样口温度210℃,柱温163℃,以氮气为载气,上述色谱条件能将两种主要成分良好分离,准确定量。
本发明莪术油乳剂乳粒径测定方法,取本品0.1ml,加纯化水(预先用孔径为0.22μml滤膜过滤)稀释成5000倍,混匀,做为供试液,采用动态激光光散射粒经测定仪测定。
莪术油亚微乳、脂肪乳体外释药动力学试验:
取本发明制备的莪术油亚微乳1ml,其处方为莪术油2g,卵磷酯1.2g,注射用水100ml;取莪术油脂肪乳剂1ml,其处方为莪术油2g,大豆油10g,卵磷酯1.2g,注射用水90ml;将两种乳液分别放入50ml释放杯中搅拌,释放介质为10%乙醇的双蒸馏水,每个释放杯中分别置有6个含1ml同样释放介质的透析袋,并预先平衡2小时。分别于10分、20分、30分、40分、50分、60分取出透析袋,测定莪术醇含量,含量测定方法按本发明提供的方法进行.同时测定释放介质中药物总浓度(包括乳滴中药物浓度)计算每个时间点上释药百分率,结果见表1.
表1.莪术油亚微乳、脂肪乳释药百分率比较(%)
结果表明,莪术油亚微乳比脂肪乳在开始时释放药物快,药物浓度高,提示可能较快达到血药浓度,然后,放慢释疑药速度,维持一定浓度,更有利于抗病毒药理作用。
莪术油亚微乳、脂肪乳稳定性试验:
将莪术油亚微乳、脂肪乳置于2--10℃冰箱内,放置一年,观察外观并测定主药含量等质量控制标准,由于莪术油脂肪乳内含有大豆油,因此需考察过氧化值、游离脂肪酸,结果见表2-3.
过氧化物、游离脂肪酸的测定方法如下:
过氧化值精密量取本品4ml,加冰醋酸-氯仿溶液(3:2)30ml,缓慢振摇使溶解,加碘化钾饱和溶液(取碘化钾200g,加新煮沸过的冷水100ml,溶解混匀,静置,取上层清液,于密闭容器中避光保存。)0.5ml和淀粉指示液0.5ml,振摇1分钟,加水30ml,用力振摇,用硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)滴定至蓝色消失,并将滴定结果用空白试验校正。供试品消耗硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)的毫升数不得大于0.2ml。
游离脂肪酸对照品溶液的制备,取油酸5.649g,精密称定,置200ml量瓶中,加正庚烷稀释至刻度,摇匀,临用前,精密量取30ml,置200ml量瓶中,加正庚烷稀释至刻度,摇匀。
测定法精密量取本品与对照品溶液各1ml,分别置20ml具塞试管中,加异丙醇-正庚烷-0.5mol/L硫酸溶液(40:10:1)5.0ml,振摇1分钟,放置10分钟,供试品溶液管精密加正庚烷和水各3ml,对照溶液管精密加正庚烷2ml和水4ml,密塞,上下翻转10次,静置至少15分钟,使分层,分别精密量取上层液3ml,置10ml离心管中,加尼罗兰指示液(取尼罗兰0.04g,加水200ml,使溶解后,加正庚烷100ml,振摇,弃去上层正庚烷,反复操作4次,取下层水溶液20ml,加无水乙醇180ml,摇匀。本液置棕色瓶中,室温可存放一个月)1ml,在通氮气条件下,用氢氧化钠滴定液(0.01mol/L)滴定至溶液显淡紫色。供试品溶液消耗氢氧化钠滴定液(0.01mol/L)的毫升数不得大于对照品溶液消耗氢氧化钠滴定液(0.01mol/L)的毫升数。
表2.莪术油亚微乳稳定性考察结果
表3.莪术油脂肪乳稳定性考察结果
由表2-3结果可见,莪术油亚微乳置于2--10℃冰箱内,放置一年后,各项质量控制指标,均符合规定。莪术油脂肪乳的过氧化物、游离脂肪酸放置6个月后均有变化进而影响含量。
本发明莪术油亚微乳剂刺激性试验,采用中国专利200410100424.1号的方法:
1、选成年健康家兔24只,雌雄兼用,体重2.0~2.5kg,随机分组,第一组给生理盐水,第二组为莪术油注射液,第三组为莪术油亚微乳注射液。经耳缘静脉给药,20ml/只,1ml/分恒速推入,药后两小时处死动物,取注射部位,10%福尔多林液固定,石腊包埋,H.E.染色,普通显微镜下观察注射部位血管,毛细血管对药物的反应
2、选成年家兔24只,雌雄兼用,体重2.0~2.5kg,随机分组,第一组为生理盐水,第二组为莪术油注射液,第三组为莪术油亚微乳注射液。每日经耳缘静脉给药一次,20ml/只,1ml/分恒速推入,连续给药一周,第七天药后2小时处死动物,取注射部位,10%福尔马林液固定,石腊包埋,H.E.染色,普通显微镜观察注射部位血管,毛细血管对药物的反应。
一次给药对血管刺激作用表1。
表1 莪术油亚微乳注射液药后2小时对血管的刺激作用
组别 | 动物号 | 耳静脉嗜中性白细胞粘着及浸润 | 毛细血管嗜中性白细胞粘着及侵润 | 间质组织的浮肿 | 间质组织嗜中性白细胞浸润 |
I生理盐水 | 12345678 | ———————— | ———————— | ———————± | ——————±± |
II莪术 | 123 | ——+ | ——+ | ——± | ——+ |
油注射液 | 45678 | ±++±—— | ±+++—— | —+±—— | +++±—— |
III莪术油亚微乳注射液 | 12345678 | ———————— | ——±————— | ——±—±——— | ——++———±— |
—阴、±极轻病变、+轻病变、++重度病变
由表1可见,莪术油亚微乳注射液8例中有1例嗜中性白细胞向血管壁附着及浸润,而莪术油注射液8例中有4例嗜中性白细胞向血管壁附着及浸润。两者均有不同程度的间质浮肿。
连续给药对血管刺激作用表2。
表2 莪术油亚微乳注射液连续给药对血管刺激作用
—阴、±极轻病变、+轻度病变
从表2可见,莪术油注射液8例中有6例都存在混合血栓。莪术油亚微乳注射液8例中只有1例较轻微透明血栓。二者均有不同程度的静脉内皮肿胀、毛细管周围炎性反应,但莪术油亚微乳注射液显著轻于注射液。
本发明的优点效果如下:
莪术油亚微乳剂与目前的莪术油注射液相比,不含吐温-80,减少了由此造成的溶血、过敏等不良反应。与含大豆油的莪术油脂肪乳剂相比,具有更小的乳粒粒径,减少了由大豆油可能带来的产生发热、寒战、心悸、呼吸急促、头痛副作用,长期输入容易造成谷丙转氨酶升高等不良反应。不含游离脂肪酸及抗氧化剂,避免由酸败引起的稳定性问题。同时,莪术油亚微乳剂除具备含大豆油的莪术油脂肪乳剂靶相性,长效作用外,其水包油纳米粒拥有更小的粒径,乳粒完全由药物组成,更快释放药物,发挥药效。
莪术油在天然卵磷酯作用下,莪术油油相与水经高压乳均机乳化形成纳米乳剂。莪术油有效成分完全处于水包油脂微球的油相中,形成纳米级微粒,很容易释放药物,发挥抗病毒和抗癌作用,由于其靶向作用,对抗癌更有意义。由于水相中不含有莪术油成分,对血管刺激性将大大减轻,有效降低由于药物引起的静脉炎,过敏的可能,增强患者的顺应性。
具体实施方式
实施例1
本发明莪术油脂肪乳剂是由下述原料按重量比组成:
莪术油:卵磷脂:甘油:注射用水=2:1.2:2.5:90;
按上述重量比称量莪术油2g;取1.2g精制蛋黄卵磷酯(德国lipoid公司),加入90g注射用水,2.5g甘油,加热至70℃,在高速匀浆机(浙江金坛仪器厂)中以15000rpm,均质分散5分钟,降温至室温,为水相;向水相中加入上述称量好的莪术油2g,高速匀浆5分钟,形成初乳,将初乳加入到高压乳均机(意大利ATS公司)中,通N2保护,初压力为20~30MPa,循环2分钟,然后升至80~100Mpa,循环6次,放出均质乳。
在百级净化车间中,采用微孔滤膜设备,过0.45μm滤膜,分装。采用热压灭菌进行灭菌,热压灭菌条件是121℃,15分钟。
经气相色谱测定,含莪术醇3.6mg/ml,粒径180nm以下乳粒大于98%。
实施例2
本发明莪术油亚微乳剂是由下述原料按重量比组成:
莪术油:卵磷脂:甘油:注射用水=1:0.5:0.5:70;
制备工艺同实施例1。制得乳剂经气相色谱测定,含莪术醇1.8mg/ml,粒径300nm以下乳粒大于95%。
实施例3
本发明莪术油亚微乳剂是由下述原料按重量比组成:
莪术油:卵磷脂:甘油:注射用水=5:3:3:90;
实施例1所述的灭菌的方法采用微波灭菌的方法,即莪术油脂肪乳剂过滤后,充N2,灌装,在2450MHZ频率,功率1KW下,灭菌30秒,其它同实施例1。制得乳剂经气相色谱测定,含莪术醇8.8mg/ml,粒径300nm以下乳粒大于98%。
实施例4
本发明莪术油亚微乳剂是由下述原料按重量比组成:
莪术油:卵磷脂:甘油:注射用水=2:1.5:2.5:90;
制备工艺同实施例1,制得乳剂经气相色谱测定,含莪术醇3.2mg/ml,粒径190nm以下乳粒大于98%。
实施例5
本发明莪术油亚微乳剂是由下述原料按重量比组成:
莪术油:卵磷脂:甘油:注射用水=1:1:2:85;
制备工艺同实施例1。含莪术醇2.1mg/ml,粒径300nm以下乳粒大于98%。
实施例6
本发明莪术油亚微乳剂是由下述原料按重量比组成:
莪术油:卵磷脂:甘油:注射用水=1:3:3:90;制备工艺同实施例1。含莪术醇1.9mg/ml,粒径300nm以下乳粒大于96%。
实施例7
本发明莪术油亚微乳剂是由下述原料按重量比组成:
莪术油:卵磷脂:甘油:注射用水=5:0.5:0.5:70;
制备工艺同实施例1。含莪术醇9.8mg/ml,粒径300nm以下乳粒大于90%。
实施例8
本发明莪术油亚微乳剂是由下述原料按重量比组成:
莪术油:大豆卵磷脂:甘油:注射用水=2:1.2:2.5:90;
制备工艺同实施例1。含莪术醇3.8mg/ml,粒径300nm以下乳粒大于90%。
实施例9
按实施例1,经0.45μm过滤得到本发明莪术油亚微乳剂,再过0.22μm滤膜除菌后分装,含莪术醇3.4mg/ml,粒径170nm以下占99%以上。
实施例10
按实施例1,经0.45μm徽孔滤膜过滤得到本发明莪术油亚微乳剂分装,使用2450MHz,功率1KW,微波灭菌30秒,即得,其它同实施例1。气相色谱测定,含莪术醇4.0mg/ml,粒径小于200nm占99%以上。
实施例11
按实施例1至9中所述的蛋黄卵磷酯可以用大豆卵磷酯替代,制备了莪术油本发明莪术油亚微乳剂。将实施例1中的蛋黄卵磷酯用大豆卵磷酯替代制得的莪术油亚微乳剂经测定,为均一的白色乳剂,含莪术醇3.9mg/ml,乳径小于300nm占95%。
实施例12
其它同实施例1,将高速匀浆机改为超声波振荡5分钟。
实施例13
其它同实施例1,形成初乳后,将初乳加到高压均质机中,初段压力采用20~30Mpa,二段采用40~100Mpa,循环3~6次,均质后放料,采用0.45μm微孔滤膜过滤。充N2灌装,热压灭菌,115℃,30分钟,即得。
Claims (7)
1、一种莪术油亚微乳剂,其特征是由下述原料按重量比组成:
莪术油:卵磷脂:甘油:注射用水=1~5:0.5~3:0.5~3:70~90。
2、按权利要求1所述的莪术油亚微乳剂,其特征是由下述原料按重量比组成:
莪术油:卵磷脂:甘油:注射用水=1~2:1~1.5:2~2.5:85~90。
3、按权利要求1或2所述的莪术油亚微乳剂,其特征是所述的卵磷酯为蛋黄卵磷酯或大豆卵磷酯。
4、一种权利要求1或2所述的莪术油亚微乳剂的制备方法,其特征是它包括下述工艺步骤:
按上述重量比称量精制卵磷酯,加入注射用水中,再加入甘油,加热至50~70℃,在高速匀浆机中均质分散2~5分钟,降温至室温,为水相;向水相中加入莪术油,高速匀浆2~5分钟,形成初乳;将初乳加入到高压乳均机中,在20~100Mpa压力下,通N2保护,经3-6次循环,形成均一的乳剂,放出均质乳,采用微孔滤膜设备,过0.45μm滤膜,再过0.22μm除菌滤膜灭菌后分装,或者分装后采用热压灭菌进行灭菌,热压灭菌条件是121℃、15分钟或115℃、30分钟。
5.按权利要求4所述的莪术油亚微乳剂的制备方法,其特征是:灭菌的方法采用过滤除菌方式,在百级净化车间,即在采用0.45μm微孔滤膜过滤后,再采用0.22μm微孔滤膜过滤,充N2,灌装。
6.按权利要求4所述的莪术油亚微乳剂的制备方法,其特征是:灭菌的方法采用微波灭菌的方法,即莪术油乳剂过滤后,充N2,灌装,在2450MHZ频率,功率1KW下,灭菌30秒,即得。
7.按权利要求4所述的莪术油亚微乳剂的制备方法,其特征是:制备初乳的方法采用超声波振荡方法。
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C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090624 Termination date: 20120430 |