CN103301061B - 多西他赛冻干微乳制剂及其制备方法 - Google Patents
多西他赛冻干微乳制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103301061B CN103301061B CN201210063848.XA CN201210063848A CN103301061B CN 103301061 B CN103301061 B CN 103301061B CN 201210063848 A CN201210063848 A CN 201210063848A CN 103301061 B CN103301061 B CN 103301061B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- docetaxel
- microemulsion
- lyophilizing
- microemulsion formulation
- surfactant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开一种多西他赛冻干微乳制剂及其制备方法。该多西他赛冻干微乳制剂原料配比按重量份计包括：多西他赛0.05-5份，油相0.1-40份，表面活性剂5-30份，助表面活性剂0-40份，亲水相5-85份，助溶剂0-15份，抗氧化剂0-5份，冻干保护剂1-40份。其中，所述的表面活性剂为聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯15和山梨醇酐单油酸酯中的一种或多种。该制备方法为将原料按配比通过微乳剂的制备方法制得，之后冷冻干燥即可。该多西他赛冻干微乳制剂在临床使用前不需要经过繁琐的两步稀释过程，复溶后，经静脉注射，无血管刺激性、过敏反应小，溶血性实验表明其不产生溶血。
Description
技术领域
本发明属于药剂领域，具体涉及一种多西他赛冻干微乳制剂及其制备方法。
背景技术
多西他赛(又称多西紫杉醇、多烯紫杉醇)是一种以微管为靶点的抗肿瘤药物，它的前体是从欧洲紫杉的针叶中提取，经半合成而获得，属于细胞周期特异性药，作用于M期，能促进微管异常聚合并保持其稳定，从而抑制细胞有丝分裂时纺锤体形成以及微管的其他功能，导致肿瘤细胞死亡，具有较高的抗肿瘤活性。与紫杉醇相比，其具有更强的微管蛋白亲和力和更长的细胞内停留时间，约是紫杉醇的2倍，因此对肿瘤细胞的破坏力更强。多西他赛对乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌和头颈癌等都有良好的临床疗效，而且对一部分高表达P-糖蛋白和其它多药耐药蛋白的多药耐药细胞株亦具有敏感性，是目前肿瘤化疗研究的热点药物之一，具有广泛的应用前景。
目前多西他赛上市剂型仅为注射液，商品名为泰索帝(Taxotere)。该注射液由安万特公司生产，于1995年4月在墨西哥首次上市，现已在我国获准上市。此注射液是将药物溶解于吐温80中(40g/L)分装。临床使用前，必须先用13％乙醇水溶液稀释至10g/L，在给药时进一步用0.9％的生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释，使最终药物浓度达到0.3mg/mL-0.74mg/mL，稀释后的注射液应在4小时内使用。由于吐温80具有溶血性且黏性大，临床I期实验中大多数患者产生了明显的过敏反应。另外，吐温80可以干扰P-糖蛋白表达，会与一些联合使用的药物发生瞬间相互作用。因此，在使用多西他赛注射液治疗的同时，需要使用皮质激素和H1、H2受体拮抗剂(如口服地塞米松和H2受体拮抗剂西咪替丁、苯海拉明)，以消除不良反应的发生，因此其临床使用非常不方便。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服了现有的多西他赛注射液使用大量共溶剂会导致的过敏反应和毒副作用，且使用前必须经过两步稀释的缺陷，针对多西他赛的性质和临床使用的需要，提供了一种多西他赛冻干微乳制剂及其制备方法，该产品在临床使用前不需要经过繁琐的两步稀释过程，冻干微乳制剂复溶后，经静脉注射，无血管刺激性、过敏反应小，溶血性实验表明其不产生溶血，为开发安全有效的多西他赛冻干微乳提供了新的思路，具有重要的意义。
本发明提供一种多西他赛的冻干微乳制剂，其原料配比包括：按重量份计，多西他赛0.05-5份，油相0.1-40份，表面活性剂5-30份，助表面活性剂0-40份，亲水相5-85份，助溶剂0-15份，抗氧化剂0-5份，冻干保护剂1-40份；其中，所述的表面活性剂为聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯15和山梨醇酐单油酸酯中的一种或多种。
本发明中，所述的多西他赛又称多西紫杉醇或多烯紫杉醇，为本领域所述的抗肿瘤药物。所述的多西他赛的用量较佳的为1-5重量份。
本发明中，所述的油相为本领域常规制备微乳用的油相，较佳的为中链甘油三酸酯(MCT)、亚油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、大豆油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸和油酸聚乙二醇甘油酯(LabrafilWL1944)中的一种或多种，更佳的为中链甘油三酸酯、亚油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯和油酸乙酯中的一种或多种。所述的亚油酸甘油酯可选用各种市售的亚油酸甘油酯，较佳的为MaisineTM35-1。所述的油相的用量较佳的为2-25重量份。
本发明中，所述的表面活性剂较佳的为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯和山梨醇酐单油酸酯中的一种或多种。其中，所述的聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯可选用各种市售的聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯，较佳的为Labrasol。所述的聚氧乙烯蓖麻油可选用各种市售的聚氧乙烯蓖麻油，较佳的为CremophorEL。所述的聚氧乙烯氢化蓖麻油可选用各种市售的聚氧乙烯氢化蓖麻油，较佳的为CremophorRH-40。所述的泊洛沙姆可选用各种市售的泊洛沙姆，较佳的为泊洛沙姆188和/或泊洛沙姆407。所述的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯可选用各种市售的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，较佳的为SolutolHS-15。所述的山梨醇酐单油酸酯可选用各种市售的山梨醇酐单油酸酯，较佳的为司盘80。所述的表面活性剂的用量较佳的为8-25重量份。
在本发明一较佳的实施方式中，所述的表面活性剂较佳的还包括磷脂。其中，所述的磷脂为本领域常规所说，较佳的为大豆卵磷脂、多烯磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰甘油酯(DPPG)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)和聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂乙醇胺(mPEG2000-DSPE)的一种或多种，更佳的为大豆卵磷脂、多烯磷脂酰胆碱和蛋黄卵磷脂的一种或多种。其中，所述的磷脂的用量较佳的为磷脂与表面活性剂总量的质量比1∶3～2∶3。
本发明中，所述的助表面活性剂为本领域常规所用的表面活性剂，较佳的为乙醇、异丙醇、PEG-200、PEG-400和1，2-丙二醇中的一种或多种，更佳的为1，2-丙二醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。所述的助表面活性剂的用量较佳的为0-25重量份。
本发明中，所述的亲水相为本领域常规所用的亲水相，较佳的为注射用水、质量百分比0.9％的生理盐水溶液、pH3～9的缓冲液或质量百分比5％的葡萄糖注射液。其中，所述的缓冲液为注射剂领域中可接受的各种缓冲液，较佳的为磷酸盐缓冲液，所述的磷酸盐缓冲液的pH较佳的为3～4。所述的亲水相的用量较佳的为40-80重量份。
本发明中，所述的助溶剂为本领域常规所用的助溶剂，较佳的为甘油、丙二醇、甘露醇和三甘醇中的一种或多种，更佳的为甘油。所述的助溶剂的用量较佳的为0-10重量份。
本发明中，所述的抗氧化剂为本领域常规所用的抗氧化剂，较佳的为维生素C和/或维生素E，更佳的为维生素E。所述的抗氧化剂的用量较佳的为0-2份。
本发明中，所述的冻干保护剂为本领域常规所用的冻干保护剂，较佳的为葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮和甘氨酸中的一种或多种，更佳的为甘露醇和/或甘氨酸。所述的冻干保护剂的用量较佳的为1-20份。
本发明中，所述的多西他赛的冻干微乳中多西他赛较佳的为唯一药物活性成分。
本发明的多西他赛的冻干微乳制剂还可包含现有其他的抗肿瘤药物活性成分，如紫杉醇等，只要没有拮抗作用或不显著影响本发明药物效果即可。
本发明提供前述多西他赛的冻干微乳制剂的制备方法包括如下步骤：将原料按配比通过本领域常规乳剂的制备方法制得，之后冷冻干燥即可。
较佳地，本发明的多西他赛的冻干微乳制剂的制备方法包括如下步骤：按原料配比，将混合物B加入混合物A中，均匀混合、搅拌，过滤除去游离的多西他赛，得微乳液，之后冷冻干燥即可；其中，所述的混合物B为助溶剂、抗氧化剂和冻干保护剂溶解于亲水相得到；所述的混合物A为多西他赛和油相均匀混合得到；其中，当表面活性剂和/或助表面活性剂为固体或半固体时，将表面活性剂和/或助表面活性剂在30℃-50℃加热溶解后，与多西他赛和油相混合均匀得混合物A；若表面活性剂和/或助表面活性剂为液体时，将表面活性剂和/或助表面活性剂与助溶剂、抗氧化剂和冻干保护剂溶解于亲水相混合均匀得混合物B。
本发明中，所述的表面活性剂和/或助表面活性剂为固体、半固体或液体一般是指按本领域常规理解，在室温0℃-40℃条件下的性状。
本发明的多西他赛的冻干微乳制剂，在使用前，直接用0.9％的生理盐水或5％的葡萄糖注射液复溶至多西他赛浓度为0.3mg/mL-0.74mg/mL后即可使用。
本发明中，上述优选条件在符合本领域常识的基础上可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中使用的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明的多西他赛的冻干微乳制剂使难溶性的多西他赛能够很好地分散在乳液中，稳定性良好，达到较高的载药量约20mg/ml，在复溶后为一种水包油结构的、透明的、呈乳光的微乳液，流动性好，且粒子粒径分布均匀，平均粒径在40nm左右，100％的粒子在100nm以下，这也表明多西他赛很好地分散在微乳液中。
2、本发明的多西他赛的冻干微乳制剂在使用前不再需要经过繁琐的两步稀释过程，直接用生理盐水或葡萄糖注射液复溶后即可使用，使临床应用方便高效；静脉注射后无血管刺激性、过敏反应小，无溶血现象，在用药的同时减少甚至不再需要服用受体抗结剂，显著提高临床使用的安全性；为开发安全有效的多西他赛静脉注射剂提供了新的思路，具有重要的意义。
附图说明
图1为实施例1制备的多西他赛微乳在冻干之前粒径大小分布示意图。
图2为实施例1制备的多西他赛微乳冻干制剂在复溶后粒径的大小分布示意图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1-16
实施例1-16的原料配比如下表1所示。
表1
实施例1
制备多西他赛的冻干微乳：将5mgSolutolHS-15、20mg辛酸/癸酸甘油酯和10mg多烯磷脂酰胆碱在40℃水浴中加热溶解于11mg1，2-丙二醇中，待溶解后加入0.5mg多西他赛；再缓慢加入53.5mg注射用水(含葡萄糖2.5mg)，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的微乳，冷冻干燥去除水分，得到冻干微乳，冷冻干燥去除水分，得到冻干微乳。
制备多西他赛的冻干微乳的稀释液：用0.9％的生理盐水将得到的冻干微乳复溶至多西他赛浓度为0.7mg/mL。
用Nicomp380测粒径，将本实施例制备多西他赛微乳在冻干之前进行粒径检测，结果如图1所示，平均粒径为41nm，100％的粒子在100nm以下；同样地，测定多西他赛的冻干微乳复溶后得到的稀释液的粒径，结果如图2所示，平均粒径为41nm，100％的粒子在100nm以下。由此可见，本发明的多西他赛的冻干微乳稳定性良好，冻干前和复溶后产品的性质基本无差别。
实施例2
制备多西他赛的冻干微乳：将6mg聚氧乙烯蓖麻油、25mg大豆油和6mg多烯磷脂酰胆碱在40℃水浴中加热溶解于14mg异丙醇中，待溶解后加入多西他赛3mg；再缓慢加入46mg5％的葡萄糖注射液(含乳糖2.3mg)，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的微乳，冷冻干燥去除水分，得到冻干微乳，冷冻干燥去除水分，得到冻干微乳。
制备多西他赛的冻干微乳的稀释液：用0.9％的生理盐水将得到的冻干微乳复溶至多西他赛浓度为0.7mg/mL。用Nicomp380测粒径，测得稀释液的平均粒径为41.5nm，100％的粒子在100nm以下。
实施例3
制备多西他赛的冻干微乳：将10mg聚氧乙烯蓖麻油、5mg蛋黄卵磷脂、10mg油酸乙酯和10mg辛酸/癸酸甘油酯在40℃水浴中加热溶解于10mg异丙醇中，待溶解后加入多西他赛2mg；再缓慢加入53mg0.9％的生理盐水(含2.5mg甘露醇)，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的微乳，冷冻干燥去除水分，得到冻干微乳。
制备多西他赛的冻干微乳的稀释液：用0.9％的生理盐水将得到的冻干微乳复溶至多西他赛浓度为0.7mg/mL。用Nicomp380测粒径，测得稀释液的平均粒径为40.6nm，100％的粒子在100nm以下。
实施例4
制备多西他赛的冻干微乳：将5mg泊洛沙姆188、15mg蛋黄卵磷脂和2mgMaisineTM35-1在40℃水浴中加热溶解于25mg1，2-丙二醇中，待溶解后加入多西他赛0.1mg；再缓慢加入74.9mg注射用水(3.6mg甘露醇)，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的微乳，冷冻干燥去除水分，得到冻干微乳。
制备多西他赛的冻干微乳的稀释液：用0.9％的生理盐水将得到的冻干微乳复溶至多西他赛浓度为0.7mg/mL。用Nicomp380测粒径，测得稀释液的平均粒径为45.2nm，100％的粒子在100nm以下。
实施例5
制备多西他赛的冻干微乳：将8mgCremophorRH-40和1mg油酸乙酯在40℃水浴中加热溶解于20mg乙醇中，待溶解后加入1mg多西他赛；再缓慢加入67mg注射用水(含木糖醇3.4mg)，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的微乳，冷冻干燥去除水分，得到冻干微乳。
制备多西他赛的冻干微乳的稀释液：用0.9％的生理盐水将得到的冻干微乳复溶至多西他赛浓度为0.7mg/mL。用Nicomp380测粒径，测得稀释液的平均粒径为42nm，100％的粒子在100nm以下。
实施例6
制备多西他赛的冻干微乳：将5mg多烯磷脂酰胆碱、5mgLabrosol和4mg大豆油在40℃水浴中加热溶解于25mg异丙醇中，待溶解后加入2mg多西他赛；再缓慢加入59mg5％的葡萄糖注射液(山梨醇2.9mg)，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的微乳，冷冻干燥去除水分，得到冻干微乳。
制备多西他赛的冻干微乳的稀释液：用0.9％的生理盐水将得到的冻干微乳复溶至多西他赛浓度为0.7mg/mL。用Nicomp380测粒径，测得稀释液的平均粒径为46.3nm，100％的粒子在100nm以下。
实施例7
制备多西他赛的冻干微乳：将6mg多烯磷脂酰胆碱、7mg司盘80和20mg辛酸/癸酸甘油酯在40℃水浴中加热溶解于10mg乙醇中，待溶解后加入4mg多西他赛；再缓慢加入53mg注射用水(蔗糖2.6mg)，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的微乳，冷冻干燥去除水分，得到冻干微乳。
制备多西他赛的冻干微乳的稀释液：用0.9％的生理盐水将得到的冻干微乳复溶至多西他赛浓度为0.7mg/mL。用Nicomp380测粒径，测得稀释液的平均粒径为48.3nm，100％的粒子在100nm以下。
实施例8
制备多西他赛的冻干微乳：将14mg多烯磷脂酰胆碱、11mgSolutolHS-15、3mg大豆油和6mg辛酸/癸酸甘油酯在40℃水浴中加热溶解于16mg乙醇中，待溶解后加入5mg多西他赛；再缓慢加入85mg0.9％的生理盐水(海藻糖13mg)，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的微乳，冷冻干燥去除水分，得到冻干微乳。
制备多西他赛的冻干微乳的稀释液：用0.9％的生理盐水将得到的冻干微乳复溶至多西他赛浓度为0.7mg/mL。用Nicomp380测粒径，测得稀释液的平均粒径为46nm，100％的粒子在100nm以下。
实施例9
制备多西他赛的冻干微乳：将6mgSolutolHS-15、1mg维生素E、8mg油酸乙酯和4mg大豆卵磷脂在40℃水浴中加热溶解于12mg1，2-丙二醇中，待溶解后加入3mg多西他赛；再缓慢加入66mg5％葡萄糖注射液(右旋糖酐3.3mg)，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的微乳，冷冻干燥去除水分，得到冻干微乳。
制备多西他赛冻干微乳的稀释液：用0.9％的生理盐水将得到的冻干微乳复溶至多西他赛浓度为0.7mg/mL。用Nicomp380测粒径，测得稀释液的平均粒径为46nm，100％的粒子在100nm以下。
实施例10
制备多西他赛的冻干微乳：将12mg泊洛沙姆188、14mg辛酸/癸酸甘油酯和10mg大豆卵磷脂在40℃水浴中加热溶解于15mg乙醇中，待溶解后加入0.1mg多西他赛；再缓慢加入48.9mgpH为3.0的磷酸盐缓冲液(聚乙烯吡咯烷酮2.3mg)，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的微乳，冷冻干燥去除水分，得到冻干微乳。
制备多西他赛冻干微乳的稀释液：用0.9％的生理盐水将得到的冻干微乳复溶至多西他赛浓度为0.7mg/mL。用Nicomp380测粒径，测得稀释液的平均粒径为39.6nm，100％的粒子在100nm以下。
实施例11
制备多西他赛的冻干微乳：将8mgSolutolHS-15、23mg中链甘油三酸酯在30℃水浴中加热，待溶解后加入1mg多西他赛；再缓慢加入93mgpH为3.0的磷酸盐缓冲液(含15mg甘油，1.2mg泊洛沙姆188，乳糖4.5mg)，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的微乳，冷冻干燥去除水分，得到冻干微乳。
制备多西他赛冻干微乳的稀释液：用0.9％的生理盐水将得到的冻干微乳复溶至多西他赛浓度为0.7mg/mL。用Nicomp380测粒径，测得稀释液的平均粒径为49.6nm，100％的粒子在100nm以下。冻干前和复溶后的微乳粒径大小和pH变化如下表2所示。
实施例12
制备多西他赛的冻干微乳：将28mgSolutolHS-15、17mg中链甘油三酸酯在30℃水浴中加热，待溶解后加入1mg多西他赛；再缓慢加入47mgpH为3.0的磷酸盐缓冲液(含10mg甘油，0.6mg泊洛沙姆188，甘露醇2.3mg，甘氨酸1.2mg)，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的微乳，冷冻干燥去除水分，得到冻干微乳。
制备多西他赛冻干微乳的稀释液：用0.9％的生理盐水将得到的冻干微乳复溶至多西他赛浓度为0.7mg/mL。用Nicomp380测粒径，测得稀释液的平均粒径为41.6nm，100％的粒子在100nm以下。冻干前和复溶后的微乳粒径大小和pH变化如下表2所示。
实施例13
制备多西他赛的冻干微乳：将0.5mg维生素E、25mgSolutolHS-15、17mg中链甘油三酸酯在30℃水浴中加热，待溶解后加入1mg多西他赛；再缓慢加入47mgpH为3.0的磷酸盐缓冲液(含10mg甘油，0.6mg泊洛沙姆188，甘露醇2.3mg，甘氨酸1.2mg)，边加边搅拌，过滤，得透明带乳光的微乳，冷冻干燥去除水分，得到冻干微乳。
制备多西他赛冻干微乳的稀释液：用0.9％的生理盐水将得到的冻干微乳复溶至多西他赛浓度为0.7mg/mL。用Nicomp380测粒径，测得稀释液的平均粒径为41.6nm，100％的粒子在100nm以下。冻干前和复溶后的微乳粒径大小和pH变化如下表2所示。
本发明的多西他赛的冻干微乳复溶情况良好：
表2
实施例14-16
实施例14-16制备多西他赛的冻干微乳步骤完全同实施例1，制得的冻干微乳平均粒径在40nm左右，100％的粒子在100nm以下，复溶情况良好。
效果实施例1
粒径测试实验：将实施例1～10的冻干微乳制剂，分别于冰箱4℃冷藏和室温避光，室温避光三个月条件下储存。观察第0、1、3月冻干微乳外观和复溶粒径情况，发现均无浑浊或分层现象，药物粒子粒径无显著差异。进一步地用高效液相色谱法测定药物几乎没有变化，因此该冻干微乳稳定性好。
效果实施例2
豚鼠全身过敏性实验
实验方法：取豚鼠18只均分为3组，按致敏剂量，隔日每只肌肉注射0.35mL，共致敏3次。第1、2、3组于首次注射后的第14天，由腹腔注射0.7mL/只进行激发，观察注射后动物有无抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克、死亡等过敏反应症状，并进行评分，评分标准见表3，评分结果见表4。若评分在2分以下，可认为供试品过敏实验合格，否则为不合格。其中第1、2、3组分别为空白对照组、制剂组和对照组，空白对照组使用生理氯化钠溶液；制剂组选用的是将实施例1的静脉注射冻干微乳的复溶溶液，对照组为普通多西他赛注射液，用量方法与测试组一致。
其中，所述的普通多西他赛注射液的制备方法为：将20mg多西他赛溶于0.5ml吐温80中，得浓度为40g/L的多西他赛吐温溶液，下同。
普通多西他赛注射液的使用方法为：用13％的乙醇水溶液稀释至10g/L，再用5％的葡萄糖注射液稀释，除另有说明的以外使注射液中多西他赛的最终浓度0.7mg/mL即可，稀释后的注射液在4小时内使用。
表3评分标准
| 反应分级 | 反应症状 |
| 0 | 无明显反应 |
| 1 | 只有轻微抓鼻、颤抖或竖毛 |
| 2 | 有几次咳嗽、有抓鼻、颤抖或竖毛 |
| 3 | 多次或连续咳嗽，伴有呼吸困难或痉挛、抽搐等 |
| 4 | 痉挛、抽搐、大小便失禁、休克死亡 |
表4评分结果
| 组别 | 分数 |
| 空白对照组 | 0 |
| 制剂组(本发明) | 1 |
| 对照组(现有技术) | 4 |
全身过敏性实验结果表明：对照组豚鼠在第二次致敏后有四只死亡，在随后的攻击实验中2只动物均出现咳嗽、抓鼻、颤抖或竖毛，伴有呼吸困难或痉挛、抽搐等过敏症状，并均在攻击后5天内死亡；空白对照组均无明显反应；而制剂组在攻击实验后轻微抓鼻打喷嚏现象，但未出现死亡，由此表明制剂组明显比对照组过敏反应轻。
效果实施例3
刺激性实验
实验动物：新西兰家兔，6只随机分为3组：生理盐水组、制剂组(实施例1的稀释液)和普通多西他赛注射液组。
给药前先用75％乙醇消毒兔耳注射部位，然后于家兔左侧耳缘静脉插入静脉留置针，静脉滴注实施例11冻干微乳的复溶稀释液或普通多西他赛注射液，输液速度控制为1mL/min，每只家兔输液过程约持续30min，其间尽量避免家兔挣扎。同样方法于家兔右侧耳缘静脉输入无菌生理盐水作为阴性对照，在给药后24h肉眼观察给药部位的反应情况，然后将实验动物处死，兔耳血管作病理切片观察。
病理切片的检查方法为：从兔耳最远端1cm处开始，每隔1cm切宽为0.5cm的六段血管片段，置于10％甲醛溶液中固定，乙醇逐级脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，切片染色。
家兔耳缘静脉滴注实施例11冻干微乳的复溶稀释液后，肉眼观察家兔耳部血管和周围组织未见有充血、水肿等刺激性反应症状，动物状态良好。病理组织学切片检查显示：血管组织未见异常的病理学变化，耳缘静脉结构完整；距注射部位2cm处，血管内皮未见异常，管周组织未见出血、水肿及炎细胞，给药组组织学与溶媒对照组相近，表明家兔耳缘静脉滴注本发明产品对家兔注射部位血管和周围组织不产生炎症、组织变性和坏死等不良刺激性反应。生理盐水组也无明显变化，而普通多西他赛注射液组血管内有明显出血，水肿现象。由此表明，本发明冻干微乳对家兔耳缘静脉血管没有刺激作用。
效果实施例4
溶血性实验
实验方法：取洁净试管7支，编号为：1-5号管为供试品管，6号管为阴性对照管，7号为阳性对照管。按表5所示依次加入2％红细胞混悬液、生理盐水、蒸馏水或实施例1的复溶稀释液，混匀后，立即置于37℃恒温水浴中进行温育，开始每隔15分钟观察1次，1小时后，每隔1小时观察1次，一般观察4小时。
表5溶血性实验加样表
| 样品(mL) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 2％红细胞混悬液 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 实施例1复溶稀释液 | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.5 | --- | --- |
| 0.9％NaCl溶液 | 2.4 | 2.3 | 2.2 | 2.1 | 2.0 | 2.5 | --- |
| 蒸馏水 | --- | --- | --- | --- | --- | --- | 2.5 |
阴性对照管6，4h内未出现溶血和凝集现象，阳性对照管7出现溶血和凝集现象；各供试品管0.5h红细胞基本下沉，上层液体无色澄明，经振摇后红细胞均匀散开，无红细胞凝集，4h内均未出现溶血和凝集现象，表明本发明产品体外无溶血性。
Claims (10)
1.一种多西他赛冻干微乳制剂，其特征在于，其原料配比包括：按重量份计，多西他赛0.05-5份，油相0.1-40份，表面活性剂5-30份，助表面活性剂0-40份，亲水相5-85份，助溶剂0-15份，抗氧化剂0-5份，冻干保护剂1-40份；其中，所述的表面活性剂为聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯15和山梨醇酐单油酸酯中的一种或多种；其中，所述的多西他赛冻干微乳制剂复溶后粒子平均粒径为40nm；所述的助表面活性剂为乙醇、异丙醇、PEG-200、PEG-400和1,2-丙二醇中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的冻干微乳制剂，其特征在于，所述的多西他赛的用量为1-5重量份，所述的油相的用量为2-25重量份，所述的表面活性剂的用量为8-25重量份，所述的助表面活性剂的用量为0-25重量份，所述的亲水相的用量为40-80重量份，所述的助溶剂的用量为0-10重量份，所述的抗氧化剂的用量为0-2份，所述的冻干保护剂的用量为1-20份。
3.如权利要求1所述的冻干微乳制剂，其特征在于，所述的油相为中链甘油三酸酯、亚油酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、大豆油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸和油酸聚乙二醇甘油酯中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的冻干微乳制剂，其特征在于，所述的亚油酸甘油酯为MaisineTM35-1。
5.如权利要求1所述的冻干微乳制剂，其特征在于，所述的聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯为Labrasol，所述的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯为SolutolHS-15，所述的山梨醇酐单油酸酯为司盘80。
6.如权利要求1所述的冻干微乳制剂，其特征在于，所述的亲水相为注射用水、质量百分比0.9％的生理盐水溶液、pH3～9的缓冲液或质量百分比5％的葡萄糖注射液。
7.如权利要求6所述的冻干微乳制剂，其特征在于，所述的缓冲液为pH3～4的磷酸盐缓冲液。
8.如权利要求1所述的冻干微乳制剂，其特征在于，所述的助溶剂为甘油、丙二醇、甘露醇和三甘醇中的一种或多种；所述的抗氧化剂为维生素C和/或维生素E；所述的冻干保护剂为葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮和甘氨酸中的一种或多种。
9.一种如权利要求1～8任一项所述的多西他赛的冻干微乳制剂的制备方法，其特征在于，将原料按配比通过微乳剂的制备方法制得，之后冷冻干燥即可。
10.如权利要求9所述的多西他赛的冻干微乳制剂的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：按原料配比，将混合物B加入混合物A中，均匀混合、搅拌，过滤除去游离的多西他赛，得微乳液，之后冷冻干燥即可；其中，所述的混合物B为助溶剂、抗氧化剂和冻干保护剂溶解于亲水相得到；所述的混合物A为多西他赛和油相均匀混合得到；其中，当表面活性剂和/或助表面活性剂为固体或半固体时，将表面活性剂和/或助表面活性剂在30℃-50℃加热溶解后，与多西他赛和油相混合均匀得混合物A；若表面活性剂和/或助表面活性剂为液体时，将表面活性剂和/或助表面活性剂与助溶剂、抗氧化剂和冻干保护剂溶解于亲水相混合均匀得混合物B。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210063848.XA CN103301061B (zh) | 2012-03-09 | 2012-03-09 | 多西他赛冻干微乳制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210063848.XA CN103301061B (zh) | 2012-03-09 | 2012-03-09 | 多西他赛冻干微乳制剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103301061A CN103301061A (zh) | 2013-09-18 |
| CN103301061B true CN103301061B (zh) | 2015-11-25 |
Family
ID=49127072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210063848.XA Active CN103301061B (zh) | 2012-03-09 | 2012-03-09 | 多西他赛冻干微乳制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103301061B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104705316A (zh) * | 2013-12-16 | 2015-06-17 | 天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司 | 一种阿维菌素微乳浓缩液、其制备方法及用途 |
| CN104027315B (zh) * | 2014-06-16 | 2016-02-10 | 海南中玉药业有限公司 | 一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因的亚微乳冻干制剂、其制备方法及其应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100998560A (zh) * | 2006-12-27 | 2007-07-18 | 沈阳药科大学 | 多烯紫杉醇冻干乳剂及其制备方法 |
| CN101156844A (zh) * | 2007-09-28 | 2008-04-09 | 郑飞雄 | 一种治疗肿瘤的含有多西他赛的微乳药物组合物及其制备方法 |
| CN101428002A (zh) * | 2008-11-20 | 2009-05-13 | 沈阳万爱普利德医药科技有限公司 | 注射用紫杉醇冻干微乳剂及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030099674A1 (en) * | 2001-08-11 | 2003-05-29 | Chen Andrew X. | Lyophilized injectable formulations containing paclitaxel or other taxoid drugs |
-
2012
- 2012-03-09 CN CN201210063848.XA patent/CN103301061B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100998560A (zh) * | 2006-12-27 | 2007-07-18 | 沈阳药科大学 | 多烯紫杉醇冻干乳剂及其制备方法 |
| CN101156844A (zh) * | 2007-09-28 | 2008-04-09 | 郑飞雄 | 一种治疗肿瘤的含有多西他赛的微乳药物组合物及其制备方法 |
| CN101428002A (zh) * | 2008-11-20 | 2009-05-13 | 沈阳万爱普利德医药科技有限公司 | 注射用紫杉醇冻干微乳剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103301061A (zh) | 2013-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ammar et al. | Nanoemulsion as a potential ophthalmic delivery system for dorzolamide hydrochloride | |
| Zhao et al. | Evaluation of docetaxel-loaded intravenous lipid emulsion: pharmacokinetics, tissue distribution, antitumor activity, safety and toxicity | |
| CN101653414B (zh) | 多西他赛长循环固体脂质纳米粒及其制备方法 | |
| KR101890503B1 (ko) | 안구 장애의 치료를 위한 막-부착성 자가-조립된 시스템 | |
| MX2011000795A (es) | Nanoemulsion estable inyectable de docetaxel de aceite en agua. | |
| CN102448441B (zh) | 一种含有pH值调节剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法 | |
| KR20100112564A (ko) | 나노분산액 | |
| WO2010127541A1 (zh) | 长春花生物碱纳米乳剂注射液及其制备方法 | |
| Su et al. | Evaluation of the efficacy, toxicity and safety of vinorelbine incorporated in a lipid emulsion | |
| Pujara | Self-emulsifying drug delivery system: A novel approach | |
| WO2016177346A1 (zh) | 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂及其制备方法和用途 | |
| BRPI0619565A2 (pt) | composições lipossÈmicas | |
| TW201711677A (zh) | 磷脂-膽固醇酯奈米調配物及其相關方法 | |
| Fukui et al. | A novel delivery system for amphotericin B with lipid nano-sphere (LNS®) | |
| He et al. | A cremophor-free self-microemulsified delivery system for intravenous injection of teniposide: evaluation in vitro and in vivo | |
| CN104688721A (zh) | 一种含紫杉醇脂质体的抗类风湿性关节炎药物凝胶剂及其制备方法 | |
| Liu et al. | Preparation and in vivo safety evaluations of antileukemic homoharringtonine-loaded PEGylated liposomes | |
| TW201705941A (zh) | 經磷脂塗覆的治療劑奈米粒子及其相關方法 | |
| Sharma et al. | A Review on Novel Vesicular Drug Delivery System: Transfersomes. | |
| CN102309445B (zh) | 多西他赛静脉注射组合物及其制备方法 | |
| CN103301061B (zh) | 多西他赛冻干微乳制剂及其制备方法 | |
| Li et al. | Preparation and in vivo evaluation of an intravenous emulsion loaded with an aprepitant-phospholipid complex | |
| Yang et al. | Preparation, characterization, and pharmacokinetics of sterically stabilized nimodipine-containing liposomes | |
| CN105534904B (zh) | 注射用多西他赛组合物及其制备方法 | |
| CN101411690B (zh) | 2-甲氧基雌二醇脂质体冻干粉针剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |