CN100998560A - 多烯紫杉醇冻干乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了多烯紫杉醇冻干乳剂及其制备方法。它以多烯紫杉醇为主要成分，并含有注射用油、乳化剂、稳定剂、pH调节剂、等渗调节剂、冻干保护剂、其余为注射用水，多烯紫杉醇的重量体积浓度范围为0.5－5.0mg/ml。制备的多烯紫杉醇注射用冻干乳剂可以按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂，经静脉注射给药。本发明具有制备工艺简便、质量可控、载药量大、稳定性好等优点。且能显著提高多烯紫杉醇的稳定性，并具有一定的靶向性，可以更好地发挥药效，降低毒性。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种半合成紫杉烷类抗癌药一多烯紫杉醇冻干乳剂及其制备方法，更具体地说它是多烯紫杉醇与适当辅料制成的多烯紫杉醇冻干乳剂及其制备方法。
背景技术：
多烯紫杉醇(进口品的商品名为泰索帝)是由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的无活性化合物，该产品由法国安万特公司开发的一个半合成紫杉醇衍生物，是微管解聚抑制剂，其作用于微管/微管蛋白系统，通过促进微管双聚体装配成微管，且通过防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多烯紫杉醇对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、头颈部肿瘤等有效。
多烯紫杉醇难溶于水，即使配制成注射液，在临床应用中的毒副作用也较大，容易引起较多的并发症，如过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、脱发等等，同时药物的体内生物利用度较低，且需长期使用。目前对其结构改造以减少不良反应的尝试尚无大的进展。
目前多烯紫杉醇主要是以聚氧乙烯氢化蓖麻油和乙醇等配制而成注射液，注射后对人体有毒副作用，特别是在使用多烯紫杉醇注射液前，必须先服用抗过敏药物或注射抗过敏药物来帮助缓解由于多烯紫杉醇注射液的使用而产生的严重过敏等毒副作用，常常给病人带来痛苦，直接影响了该药的使用。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种多烯紫杉醇冻干乳剂及其制备方法，为广大患者提供更安全，稳定，有效的冻干乳剂。
本发明的主要技术方案如下：该冻干乳剂的成分为药物、注射用油、稳定剂、乳化剂、pH调节剂、等渗调节剂、冻干保护剂，其余为注射用水。
每1000ml药液中含有：
多烯紫杉醇 500-5000mg
注射用油 50-200g
乳化剂 8-25g
稳定剂 适量
等渗调节剂 适量
pH调节剂 适量
冻干保护剂 适量
注射用水 加至 1000ml
本发明制备的多烯紫杉醇冻干乳剂中注射用油的重量体积浓度优选为0.05g/ml、0.1g/ml、0.15g/ml、0.2g/ml；可以是任何种类的植物油，如：豆油、茶油、橄榄油、红花油等中的一种或几种混合物。
本发明制备冻干乳剂所用的乳化剂可以是大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、合成磷脂、胆固醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、吐温类等中一种或几种任何组合形式，用量为8～25mg/ml。
本发明制备的多烯紫杉醇冻干乳剂中药物的重量体积浓度优选为0.5mg/ml、1.0mg/ml、2.0mg/ml、3.0mg/ml、4.0mg/ml、5.0mg/ml。
本发明制备的多烯紫杉醇冻干乳剂所用的稳定剂可以是油酸、油酸钠、无水亚硫酸钠、Vc、氮气、VE、α-醋酸生育酚、氢醌类等中的一种或几种任何组合形式；稳定剂的重量体积浓度为0.1mg/ml～3mg/ml。
本发明制备的多烯紫杉醇冻干乳剂所用的pH调节剂可以是氢氧化钠、醋酸钠、醋酸、磷酸盐、盐酸、柠檬酸等中的一种或几种混合物，调节pH为4～9。
本发明制备的多烯紫杉醇冻干乳剂所用的等渗调节剂可以是葡萄糖、甘油、氯化钠、山梨醇和木糖醇中的一种或任何两种或两种以上任意比例的混合物。等渗调节剂的重量体积浓度为1mg/ml～5mg/ml。
本发明制备的多烯紫杉醇冻干乳剂所用的冻干保护剂可以是糖类物质，如：葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一种或几种，冻干保护剂的含量为1％～40％(W/V)。
本发明制备的多烯紫杉醇冻干乳剂其制备方法如下：
方法一：
1.制备油相：在50-70℃条件下，将稳定剂及多烯紫杉醇加入注射用油中，形成油相。
2.制备水相：在50-70℃条件下，将等渗调节剂、乳化剂、稳定剂、冻干保护剂等加入注射用水中，形成水相。
3.制备乳剂：在温度保持为50-70℃恒温并不断搅拌的前提下，将油相缓缓地注入到水相，快速搅拌、调节pH值4～9，定容。通过匀质机将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。
4.冻干乳的制备：经冷冻干燥去除水分，得干燥的多烯紫杉醇冻干乳剂。
5.将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂，注射给药。
方法二：
1.制备油相：将乳化剂、稳定剂、多烯紫杉醇分加入注射用油中，并加入适量无水乙醇搅拌溶解，搅拌混匀，后减压蒸馏除去乙醇，形成油相。
2.制备水相：在50-70℃条件下，乳化剂、等渗调节剂、稳定剂、冻干保护剂等加入注射用水中，搅拌混匀，形成水相。
3.制备初乳：在温度保持为50-70℃恒温并不断搅拌的前提下，将水相缓缓地注入到油相，快速搅拌，调节pH值4～9，定容。通过匀质机将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。
4.冻干的制备：经冷冻干燥去除水分，得干燥的多烯紫杉醇冻干乳剂。
5.将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂，注射给药。
冻干保护剂：如甘露醇、海藻糖等随乳剂的冻结和结晶的生长，逐渐浓缩，并分布在乳滴周围，阻止乳滴的融合；在乳剂冻结过程中，保护剂的加入使溶液的粘性增加，弱化了水的结晶过程，从而减少了冰晶对乳滴的损伤；保护剂的加入提高了乳剂的玻璃化转变温度，并在一定的降温速率下使乳剂实现部分玻璃化，避免了晶态固化，减少了冰晶对乳滴的损伤。
本发明的优点是：多烯紫杉醇的注射用冻干乳剂具有制备工艺简便、稳定性好等优点。通过加入冻干保护剂后冷冻干燥，制成冻干乳剂，临用前按需要量加注射用水，经水合，振荡即能回复成多烯紫杉醇乳剂。实验结果显示，本发明显著提高了多烯紫杉醇的稳定性，并具有一定的靶向性，可以更好地发挥药效，降低毒性；本发明采用的制备工艺具有简单、方便、质量可控、载药量大等优点。
具体实施方式：
本发明的具体实施方式，由以下的实施实例说明，但本发明的保护范围不局限于此。
实施例1
多烯紫杉醇 200mg
注射用大豆卵磷脂 0.8g
注射用大豆油 10g
泊洛沙姆188 0.4g
VE 0.2g
甘油 2.5g
甘露醇 1.0g
注射用水 加至 100ml
方法：
1.制备油相：在50～70℃条件下，将VE及多烯紫杉醇加入注射用大豆油中，搅拌混匀，形成油相。
2.制备水相：在50～70℃条件下，将注射用大豆卵磷脂、泊洛沙姆188、甘油、甘露醇等加入注射用水中，搅拌混匀，形成水相。
3.制备乳剂：在温度保持为50～70℃恒温并不断搅拌的前提下，将油相缓缓地注入到水相，快速搅拌、调节pH值4～9，定容。通过匀质机将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。制得100ml的药液。
4.冻干乳的制备：经冷冻干燥去除水分，得干燥的多烯紫杉醇冻干乳剂。
5.将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂，注射给药。
实施例2
多烯紫杉醇 200mg
注射用大豆卵磷脂 1.2g
注射用大豆油 10g
无水亚硫酸钠 0.1g
甘油 2.5g
甘露醇 4.0g
注射用水 加至 100ml
其他实验步骤同实施例1，即得到本发明多烯紫杉醇冻干乳剂。
实施例3
多烯紫杉醇 400mg
注射用大豆卵磷脂 1.6g
注射用大豆油 15g
吐温-80 0.4g
油酸 0.2g
甘油 2.5g
甘露醇 6.0g
葡萄糖 4.0g
注射用水 加至 100ml
其他实验步骤同实施例1，即得到本发明多烯紫杉醇冻干乳剂。
实施例4
多烯紫杉醇 300mg
注射用大豆卵磷脂 1.5g
注射用大豆油 10g
油酸钠 0.3g
甘油 2.5g
海藻糖 4.0g
注射用水 加至 100ml
其他实验步骤同实施例1，即得到本发明多烯紫杉醇冻干乳剂。
实施例5
多烯紫杉醇 200mg
注射用大豆卵磷脂 1.0g
注射用大豆油 10g
泊洛沙姆188 0.2g
油酸 0.3g
甘油 2.5g
甘露醇 6.0g
注射用水 加至 100ml
方法：
1.制备油相：将注射用大豆卵磷脂、泊洛沙姆188、油酸、多烯紫杉醇分别加入注射用大豆油中，并加入适量无水乙醇搅拌溶解，搅拌混匀，后减压蒸馏除去乙醇，形成油相。
2.制备水相：在50～70℃条件下，泊洛沙姆188、甘油、甘露醇等加入注射用水中，搅拌混匀，形成水相。
3.制备乳剂：在温度保持为50-70℃恒温并不断搅拌的前提下，将油相缓缓地注入到水相，快速搅拌、调节pH值4～9，定容。通过匀质机将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。制得100ml的药液。
4.冻干乳的制备：经冷冻干燥去除水分，得干燥的多烯紫杉醇冻干乳剂。
5.将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂，注射给药。
实施例6
多烯紫杉醇 200mg
注射用大豆卵磷脂 0.8g
注射用大豆油 10g
吐温-80 0.4g
油酸钠 0.2g
甘油 2.5g
右旋糖苷 1.0g
注射用水 加至 100ml
其他实验步骤同实施例5，即得到本发明多烯紫杉醇冻干乳剂。
实施例7
多烯紫杉醇 400mg
注射用大豆卵磷脂 1.2g
注射用大豆油 10g
VE 0.3g
甘油 2.5g
山梨醇 1.0g
注射用水 加至 100ml
其他实验步骤同实施例5，即得到本发明多烯紫杉醇冻干乳剂。
实施例8
多烯紫杉醇 300mg
注射用大豆卵磷脂 1.2g
注射用大豆油 10g
泊洛沙姆188 0.4g
油酸 0.3g
甘油 2.5g
蔗糖 8.0g
注射用水 加至 100ml
其他实验步骤同实施例5，即得到本发明多烯紫杉醇冻干乳剂。
稳定性试验结果表明，多烯紫杉醇制备成乳剂后，稳定性有所提高。
药效学和毒理学试验结果表明，多烯紫杉醇注射乳剂具有一定的靶向性，疗效确切且毒性降低。
Claims (6)
1、多烯紫杉醇冻干乳剂，包括多烯紫杉醇、注射用油、乳化剂、稳定剂、pH调节剂、等渗调节剂、冻干保护剂，其特征在于：每1000ml药液中含有：
多烯紫杉醇 500-5000mg
注射用油 50-200g
乳化剂 8-25g
稳定剂 0.1-3g
等渗调节剂 1-5g
冻干保护剂 10～400
调pH值pH 4～9
注射用水 加至1000ml
2、根据权利要求1所述的多烯紫杉醇冻干乳剂，其特征在于多烯紫杉醇的重量体积浓度为0.5mg/ml、1.0mg/ml、2.0mg/ml、3.0mg/ml、4.0mg/ml、5.0mg/ml。
3、根据权利要求1所述的多烯紫杉醇冻干乳剂，其特征在于：注射用油可以是植物油中的一种或几种混合物；乳化剂可以是大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂、合成磷脂、胆固醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温类中一种或几种组合形式；稳定剂可以是油酸、油酸钠、无水亚硫酸钠、Vc、氮气、VE、α-醋酸生育酚、氢醌类中的一种或几种组合形式，pH调节剂可以是氢氧化钠、醋酸钠、醋酸、磷酸盐、盐酸、柠檬酸等中的一种或几种混合物，调节pH为4～9；等渗调节剂可以是葡萄糖、甘油、氯化钠、山梨醇和木糖醇中的一种或任何两种或两种以上任意比例的混合物；冻干保护剂可以是葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
4、根据权利要求1或3所述的多烯紫杉醇冻干乳剂，其特征在于：注射用油为豆油、茶油、橄榄油、红花油，植物油的重量体积浓度为0.05g/ml、0.1g/ml、0.15g/ml、0.2g/ml。粒度为50nm～1000nm。
5、一种如权利要求1所述的多烯紫杉醇冻干乳剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)在50-70℃条件下，将稳定剂及多烯紫杉醇加入注射用油中，形成油相；(2)在50-70℃条件下，将等渗调节剂、乳化剂、稳定剂、冻干保护剂加入注射用水中，形成水相；(3)在温度保持为50-70℃恒温并不断搅拌的前提下，将油相缓缓地注入到水相，快速搅拌、调节pH值4～9，定容，通过匀质机将溶液反复匀化，得到均匀的溶液即乳剂；(4)经冷冻干燥去除水分，得干燥的多烯紫杉醇冻干乳剂，粒度为50nm～1000nm。
6、一种如权利要求1所述的多烯紫杉醇冻干乳剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)将乳化剂、稳定剂、多烯紫杉醇分加入注射用油中，并加入适量无水乙醇搅拌溶解，搅拌混匀，后减压蒸馏除去乙醇，形成油相；(2)在50-70℃条件下，乳化剂、等渗调节剂、稳定剂、冻干保护剂等加入注射用水中，搅拌混匀，形成水相；(3)在温度保持为50-70℃恒温并不断搅拌的前提下，将水相缓缓地注入到油相，快速搅拌，调节pH值4～9，定容，通过匀质机将溶液反复匀化，得到均匀的溶液即初乳；(4)经冷冻干燥去除水分，得干燥的多烯紫杉醇冻干乳剂。
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