WO2014121610A1

WO2014121610A1 - 一种诺卡沙星冻干粉针剂的制备方法

Info

Publication number: WO2014121610A1
Application number: PCT/CN2013/083306
Authority: WO
Inventors: 陈依军
Original assignee: 南京碧迪可医药科技有限公司
Priority date: 2013-02-05
Filing date: 2013-09-11
Publication date: 2014-08-14
Also published as: CN103040770B; CN103040770A

Abstract

一种诺卡沙星冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：（1）将诺卡沙星、亲水性载体、pH调节剂、赋形剂和注射用水配制成药液，除菌过滤、灌装；（2）将诺卡沙星药液进行冷冻干燥。

Description

一种诺卡沙星冻干粉针剂的制备方法技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种诺卡沙星冻干粉针剂的制备方法。

背景技术

诺卡沙星是一类从土壤中分离得到的，具有新颖的结构和显著的抗菌活性的新型抗耐药菌药物，它是硫肽类抗生素中最具有临床应用前景的一员（参见： J. Antibiot.2003， 26 ： 232 〜 242)。作为最新发现的硫肽类抗生素，诺卡沙星在低于 g/ml 的水平便对绝大多数革兰氏阳性菌特别是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 (MRSA；)、耐青霉素的肺炎链球菌 (PRSP)、耐万古霉素的肠球菌 (VRE) 以及具有耐药性的结核杆菌有着超强的杀菌活性（参见： J. Antibiot.2003 , 56 ： 226 〜 231)，并且有报道指出诺卡沙星由于其具有独特的二甲氨基糖环残基，从而对金黄色葡萄球菌感染的小鼠模型也呈现出了显著的治愈效果（参见： Antimicrob Agents Chemother, 2004, 48(10) ： 3697 〜 3701)。

作为硫肽类抗生素的共同特征，诺卡沙星与其他同类抗生素一样具有特殊的强疏水性多环结构，导致其极差的水溶性。文献表明，诺卡沙星易溶于二甲基亚砜、氯仿-甲醇混合物，难溶于氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇，几乎不溶于水。为了改善诺卡沙星的水溶性，进行了大量针对其脱氢丙氨酸侧链、吲哚和吡啶环上羟基的一系列化学与生物修饰改造研究，但都因制备复杂和导致安全性问题等因素而没有成功（参见： J Org Chem, 2002 , 67(24)： 8699—8702； J Nat Prod, 2005, 68(4)： 550〜553 ; Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14(14)： 3743〜3746)。

水难溶性药物的增溶是药剂学研究的重要课题之一。在处方前研究和处方筛选中，溶解度是必须的考察项目，注射剂的开发更是与药物溶解度的大小密切相关。目前，常用的增溶方法有调节 pH值，应用增溶剂、潜溶剂、助溶剂，包合，乳化或微乳化，制备固体分散体、胶束、脂质体、固体脂质纳米粒等。这些方法各有其特点和适用范围。一般来说，在达到相同的增溶目的的前提下，添加剂用量越少、工艺越简单为佳。

中国专利 CN 201010548129.8 (含乳化剂的诺卡沙星抗生素药物组合物）公开了一种含诺卡沙星抗生素的药物组合物，包括诺卡沙星和药物载体，还包括水溶性乳化剂和脂溶性乳化剂，所述药物载体由水相和油相组成。所提供的药物组合物可以明显提高诺卡沙星的溶解度。但是，这类含乳化剂的注射用乳剂、微球、胶束等制剂，生产工艺较复杂，产品的稳定性一般较差，在临床使用上的安全性一般也不如普通注射剂。中国专利 CN 201010548142.3 (含脂质材料的诺卡沙星抗生素的药物组合物）公开了一种含诺卡沙星抗生素的药物组合物，包括主药诺卡沙星和脂质材料，并制备含有诺卡沙星的脂质体、类脂囊泡制剂或固体脂质纳米粒剂型，提高了诺卡沙星的溶解度。但这一专利公开的组合物制备的制剂，生产工艺较复杂，工业化生产的难度较大，产品的稳定性一般也较冻干粉针等注射剂差。

中国专利 CN 201010548134.9 (含诺卡沙星抗生素的药物组合物本发明属于药物组合物）公开了一种含诺卡沙星抗生素的药物组合物,包括诺卡沙星、药物载体和亲水性物质。所提供的药物组合物可以明显提高诺卡沙星的溶解度。但是，此专利公开的诺卡沙星溶液的制备方法，采用涡旋振荡和超声使药物溶解，该方法仅适用于实验室研究，缺乏工业化生产应用的可行性。而且本发明并不能解决诺卡沙星在溶液中不稳定的问题。

诺卡沙星作为一种硫肽类化合物，对湿热等条件均较敏感，易发生降解。对这类药物，可采用冷冻干燥的方法制备制剂。冷冻干燥相较于其他制剂方法具有如下优点：

1 )药液在冻干前分装，分装方便、准确、可实现连续化； 2)处理条件温和，在低温低压下干燥，有利于热敏物质保持活性,可避免高温高压下的分解变性,以实现蛋白质不会变性； 3)含水量低，冻干产品含水量一般在 1%~3%，同时在真空，甚至可在通 N2 保护情况下干燥和保存，产品不易被氧化，有利于长途运输和长期保存； 4)产品外观优良，为多孔疏松结构且颜色基本不变，复水性好，冻干药品能迅速吸水还原成冻干前状态； 5)冻干设备封闭操作，安装环境洁净度高，减少杂菌和微粒的污染，干燥中和封装后的缺氧可起到灭菌和抑制某些细菌活力的作用。

鉴于现有文献公开的诺卡沙星制剂方案均为处方工艺较复杂的制剂，而研究表明诺卡沙星的稳定性较差。对于难溶的诺卡沙星而言，在提高溶解度的前提下，如何使制剂处方中的添加剂使用量越少、制剂工艺越简单、制剂产品越稳定，是目前一个很有必要的研究方向。发明内容

本发明的目的在于提供一种诺卡沙星冻干粉针剂的制备方法，用简单的工艺，获得稳定性和复溶性良好的诺卡沙星制剂。

本发明具体技术方案如下：

一种诺卡沙星冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：

( 1 ) 配制含有诺卡沙星、亲水性载体、 pH调节剂、赋形剂和注射用水的药液，除菌过滤、灌装；

(2) 将诺卡沙星药液进行冷冻干燥。上述诺卡沙星冻干粉针制备方法，按重量体积比计，步骤（1 ) 所述诺卡沙星在药液中的含量为 0.005%~2%，所述亲水性载体在药液中的含量为 2.5%~15%。

上述诺卡沙星冻干粉针制备方法，步骤（1 ) 所述亲水性载体选自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酯或环糊精中的一种或几种，优选泊洛沙姆 188、泊洛沙姆 407、聚乙二醇 200、聚乙二醇 300、聚乙二醇 400、聚乙二醇 600、聚山梨酯 20、聚山梨酯 40、聚山梨酯 60、聚山梨酯 80或羟丙基 - β -环糊精中的一种或几种。

上述的诺卡沙星冻干粉针制备方法，步骤（1 ) 所述 pH调节剂和赋形剂为本领域技术人员熟知的种类和用量，所述 pH调节剂优选盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸中的一种或几种，更优选磷酸、醋酸或柠檬酸中的一种或几种，其用量为调节溶液 ΡΗ2.0-9.0, 所述赋形剂选自氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖酐、白蛋白、羟乙基淀粉、甘氨酸中的一种或几种，优选为右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、乳糖和甘氨酸中的一种或几种，更优选为右旋糖酐或甘露醇或两者的混合物，优选赋形剂占药液的重量体积百分比为 5 %〜50 %，更优选 5-30%。

上述诺卡沙星冻干粉针制备方法，步骤（1 ) 药液中还可以加入其它冻干剂常规使用的辅料，所述辅料包括缓冲剂和 /或抗氧剂，所述缓冲剂选自柠檬酸盐，乳酸盐，醋酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐中的一种或几种，更优选醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐中的一种或几种；所述抗氧剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素 C 中的一种或几种，缓冲剂或抗氧剂的用量为本领域常规使用量，缓冲剂用量优选 0.04-1%，抗氧化剂用量优选 0.025-0.05%。本发明所述的诺卡沙星冻干粉针制备方法，步骤（1 ) 所述药液 pH 为 2.0 至 9.0，优选 2.0至 8.0，更优选 3.0-6.0。

本发明所述的诺卡沙星冻干粉针剂的制备方法，可采用常规冻干工艺制得，优选如下步骤:

( a) 预冻：将待诺卡沙星药液温度降至 -40 ±2°C ，然后保温 2~4小时，得到预冻制品；

(b ) 升华干燥：开启真空泵，控制冻干箱内真空度 20Pa，将搁板温度升至 -20 ± 2°C，保持 6~8小时；然后将搁板温度升至 0 ± 2 °C，保温 2~4小时；

( c) 二次干燥：保持搁板温度为 0 ±2°C，将冻干箱内真空度降至 5Pa，维持 2~4 小时后，将升华干燥制品温度升至 25 ±2°C ，同时将冻干箱内真空度降至 3Pa ，保温 8~12小时，制得诺卡沙星冻干粉针剂。

本发明所述的诺卡沙星冻干粉针剂的制备方法，优选药液配制方法包括如下步骤：

( a) 以处方量最终药液体积计，按重量体积比，将 0.005%~2%诺卡沙星溶解于 2.5%~15% 亲水性载体或亲水性载体的饱和水溶液中； (b) 将 pH调节剂和赋形剂或者 pH调节剂、赋形剂和其它辅料溶解于 80%最终药液体积量的注射用水中；

(c) 将以上两种溶液混合均匀，调节溶液 pH;

(d) 补充注射用水至处方量，混合均匀。

本发明所述诺卡沙星选自诺卡沙星 I、诺卡沙星 II或诺卡沙星 III。

本发明所述诺卡沙星冻干粉针剂规格为 0.1mg〜100mg。

研究表明，诺卡沙星在光照条件下，易发生降解。故以上所述西林瓶选自棕色西林瓶。提高难溶性药物溶解度，使用增溶剂、潜溶剂等亲水性载体是较常用的方法。研究表明，这些亲水性载体往往需要较大的用量，才能达到预期的效果。然而，其在制剂中的用量越大，用于静脉注射时，发生溶血等风险的几率也越大。

对于本领域技术人员而言，在进行液体制剂生产时，配制药物溶液的常规方法有如下几种: ( 1 ) 先将辅料溶解于溶剂，再加入药物溶解（2) 先将药物溶解于溶剂，再加入辅料。（3 ) 将药物和辅料一起溶解于溶剂中。

在对诺卡沙星药液配制方法的研究中意外发现，将诺卡沙星先溶解于亲水性载体的水溶液中，再与含有其它辅料的溶液混合，得到诺卡沙星药物溶液在 pH2.0至 9.0范围内，溶液始终保持澄明、不析出。采用此方法配制药液，相较于先将辅料溶解于溶剂，再加入药物溶解或者将药物和辅料一起溶解于溶剂中的方法，能够使诺卡沙星较快溶解，且亲水性载体材料的用量远低于上述两种配制方法。将配制的药液分装后，冷冻干燥制得的冻干粉针剂，稳定性远远优于现有剂型，并且复溶性良好。

与现有技术相比，本发明有如下优点：

1、本发明制备的冻干粉针剂，在提高了诺卡沙星的溶解度的前提下，尽量减少了增溶剂、潜溶剂等亲水性载体的用量；

2、本发明制备方法处方工艺简单，适于工业化生产；

3、本发明采用药液配制工艺和冻干工艺曲线，获得的产品稳定性和复溶性良好。

附图说明

图 1为不同配制药液方法亲水性载体用量

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不是用于限制本发明的应用范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

本发明实施例中冻干步骤采用如下冻干曲线：

(1) 预冻：将待冻溶液温度降至 -40±2°C ，然后保温 2~4小时，得到预冻制品；

(2) 升华干燥：开启真空泵，控制冻干箱内真空度 20Pa，将搁板温度升至 -20±2°C，保持 6~8小时；然后将搁板温度升至 0 ± 2 °C，保温 2~4小时。

(3) 二次干燥：保持搁板温度为 0±2°C，将冻干箱内真空度降至 5Pa，维持 2~4 小时后，将升华干燥制品温度升至 25 ±2°C ，同时将冻干箱内真空度降至 3Pa ，保温 8~12小时。实施例 1

(1) 称取 5.0g 诺卡沙星 I和 100g聚乙二醇 400，搅拌使溶解；

(2) 称取 5.0g柠檬酸， 50g右旋糖酐 40，加入 800mL注射用水，于 80°C水浴下搅拌溶解后，冷却至室温。

(3) 将以上两种溶液混合，用 0.5N的柠檬酸或氢氧化钠溶液调节 pH至 5.0;

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

(5) 将以上溶液过 0.22 μιη微孔滤膜，分装于 10mL棕色西林瓶，每瓶 2mL。冷冻干燥，得诺卡沙星 I冻干粉针。

实施例 2:

(1) 称取 0.250g 诺卡沙星 I和 25g聚乙二醇 400，搅拌使溶解；

(2) 称取 5.0g 乙酸， 150g甘露醇，加入 800mL注射用水，搅拌溶解；

(3) 将以上两种溶液混合，用 0.5N的氢氧化钠溶液调节 pH至 8.0;

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

实施例 3:

(1) 称取 0.50g 诺卡沙星 I和 40g聚乙二醇 400，搅拌使溶解；

(2) 称取 6.0g 酒石酸， 200g葡萄糖，加入 800mL注射用水，搅拌溶解；

(3) 将以上两种溶液混合，用 0.5N的氢氧化钠溶液调节 pH至 7.0;

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

实施例 4: (1) 称取 2.50g 诺卡沙星 I和 125 g聚乙二醇 200，搅拌使溶解；

(2) 称取 5.0g柠檬酸， 250g右旋糖酐 40，加入 800mL注射用水，于 80°C水浴下搅拌溶解后，冷却至室温；

(3) 将以上两种溶液混合，用 0.5N的氢氧化钠溶液调节 pH至 6.0;

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

实施例 5:

(1) 称取 7.5g 诺卡沙星 I， 50g聚乙二醇 400和 15g聚山梨酯 80，搅拌使溶解；

(2) 称取 2.5g磷酸， 150g甘氨酸，加入 800mL注射用水，搅拌溶解；

(3) 将以上两种溶液混合，用 0.5N的磷酸或氢氧化钠溶液调节 pH至 5.0;

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

实施例 6:

(1) 称取 10g 诺卡沙星 I， 25g聚乙二醇 400和 25g聚山梨酯 80，搅拌使溶解；

(2) 称取 5.0g柠檬酸， 150g右旋糖酐 40，加入 800mL注射用水，于 80°C水浴下搅拌溶解，冷却至室温；

(3) 将以上两种溶液混合，用 0.5N的柠檬酸溶液调节 pH至 3.0;

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

实施例 7:

(1) 称取 15g 诺卡沙星 I， 15g聚山梨酯 80和含 15g泊洛沙姆 188的饱和水溶液，搅拌使溶解；

(2) 称取 5.0g柠檬酸， 300g右旋糖酐 40，加入 800mL注射用水，于 80°C水浴下搅拌溶解后，冷却至室温；

(3) 将以上两种溶液混合，用 0.5N的柠檬酸溶液调节 pH至 3.0;

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

实施例 8:

(1) 称取 0.05g 诺卡沙星 I和含有 25g泊洛沙姆 188的饱和水溶液，搅拌使溶解；

(2) 称取 5.0g柠檬酸， 150g右旋糖酐 40，加入 800mL注射用水，于 80°C水浴下搅拌溶解后，冷却至室温；

(3) 将以上两种溶液混合，用 0.5N的柠檬酸溶液调节 pH至 4.0;

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

实施例 9:

(1) 称取 20g 诺卡沙星 I和含有 50g羟丙基 -β-环糊精的饱和水溶液，搅拌使溶解；

(2) 称取 5.0g柠檬酸， 500g甘露醇，加入 800mL注射用水，于 80°C水浴下搅拌溶解后，冷却至室温；

(3) 将以上两种溶液混合，用 0.5N的柠檬酸溶液调节 pH至 4.0;

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

实施例 10:

(1) 称取 10g 诺卡沙星 I， 50g聚山梨酯 20和含有 25g泊洛沙姆 407的饱和水溶液，搅拌使溶解；

(3) 将以上两种溶液混合，用 0.5N的柠檬酸溶液调节 pH至 4.5;

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

实施例 11:

(1) 称取 5g 诺卡沙星 I， 15g聚山梨酯 40和 15g聚山梨酯 60g，搅拌使溶解；

(2) 称取 2.0g 盐酸， 150g右旋糖酐 20，加入 800mL注射用水，于 80°C水浴下搅拌溶解后，冷却至室温； (3) 将以上两种溶液混合，用 1.0N的盐酸溶液调节 pH至 2.0;

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

实施例 12:

(2) 称取 5.0g 乳酸， 150g山梨醇，加入 800mL注射用水，搅拌溶解；

(3) 将以上两种溶液混合，用 0.5N的乳酸溶液调节 pH至 6.0;

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

实施例 13:

(1) 称取 20g 诺卡沙星 I、 lOOg聚山梨酯 80和含有 50g泊洛沙姆 188的饱和水溶液，搅拌使溶解；

(3) 将以上两种溶液混合，用 0.5N的柠檬酸溶液调节 pH至 4.0;

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

(5) 将以上溶液过 0.22 μ m微孔滤膜，分装于 20mL棕色西林瓶，每瓶 5mL。冷冻干燥，得诺卡沙星 I冻干粉针。

实施例 14:

(1) 称取 1.5g 诺卡沙星 I、 50g聚乙二醇 400和 50g聚山梨酯 80g，搅拌使溶解；

(2) 称取 5.0g柠檬酸， 150g右旋糖酐 20，加入 800mL注射用水，于 80°C水浴下搅拌溶解，冷却至室温；

(3) 将以上两种溶液混合，用 0.5N的氢氧化钠溶液调节 pH至 9.0;

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

实施例 15:

(1) 称取 5.0g 诺卡沙星 I和 150g聚乙二醇 600，搅拌使溶解； (2) 称取 5.0g柠檬酸， 75g右旋糖酐 40， 275g甘露醇，加入 800mL注射用水，于 80°C水浴下搅拌溶解后，冷却至室温。

(3) 将以上两种溶液混合，用 0.5N的柠檬酸或氢氧化钠溶液调节 pH至 4.5;

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

实施例 16:

(1) 称取 5.0g 诺卡沙星 I和 lOOg聚乙二醇 400，搅拌使溶解；

(2) 称取 5.6g柠檬酸， 0.4g柠檬酸钠， 150g右旋糖酐 40， 250g甘露醇，加入 800mL注射用水，于 80°C水浴下搅拌溶解后，冷却至室温。

(3) 将以上两种溶液混合，用 0.5N的柠檬酸或柠檬酸钠溶液调节 pH至 5.0;

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

实施例 17:

(1) 称取 5.0g 诺卡沙星 I和 lOOg聚乙二醇 400，搅拌使溶解；

(2) 称取 5.6g柠檬酸， 10g磷酸氢二钠， 50g海藻糖， 100g甘露醇，加入 800mL注射用水，搅拌溶解。

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

实施例 18:

(1) 称取 0.25g 诺卡沙星 I、 50g聚乙二醇 400和 25g聚山梨酯 80，搅拌使溶解；

(2) 称取 5.6g柠檬酸， 5.0g 乳酸钠， 50g海藻糖， 100g 甘露醇， 0.25g焦亚硫酸钠加入 800mL注射用水，搅拌溶解。

(3) 将以上两种溶液混合，用 0.5N的柠檬酸或氢氧化钠溶液调节 pH至 4.0;

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

(5) 将以上溶液过 0.22 μιη微孔滤膜，分装于 10mL棕色西林瓶，每瓶 2mL。冷冻干燥，得诺卡沙星 I冻干粉针。实施例 19:

( 1 ) 称取 0.25g 诺卡沙星 I 、 50g聚乙二醇 400和 25g聚山梨酯 80，搅拌使溶解；

(2) 称取 5.6g柠檬酸， 8.0g醋酸钠， 50g海藻糖， 100g甘露醇， 0.25g亚硫酸氢钠、 0.25g 维生素 C加入 800mL注射用水，搅拌溶解。

(3 ) 将以上两种溶液混合，用 0.5N的柠檬酸或氢氧化钠溶液调节 pH至 5.0;

(4) 加注射用水至 lOOOmL;

( 5 ) 将以上溶液过 0.22 μ ιη微孔滤膜，分装于 10mL棕色西林瓶，每瓶 2mL。冷冻干燥，得诺卡沙星 I冻干粉针。

实施例 20不同配制药液方法亲水性载体用量的比较

实验例 1 : 本发明方法配制药液

( 1 ) 称取 5.0g 诺卡沙星 I和一定量亲水性载体或其饱和水溶液，搅拌至溶液澄明；

(2) 称取 5g柠檬酸， 150g右旋糖酐，加入 800mL注射用水，于 80°C水浴下搅拌溶解，冷却至室温；

(3 ) 将以上两种溶液混合，加水至 lOOOmL;

实验例 2: 常规方法配制药液

称取与实验例 1相当量的亲水性载体， 5g柠檬酸， 150g右旋糖酐，加入 800mL注射用水，于 80°C水浴下搅拌溶解，冷却至室温，加入 5.00g 诺卡沙星 I，搅拌 60分钟，如有肉眼可见未溶解的药物，则边搅拌边缓慢加入额外量的亲水性载体或其饱和溶液，直至溶液澄明，最后体积如不足 lOOOmL, 加水至 1000mL。

实验例 3: 常规方法配制药液

称取与实验例 1相当量的亲水性载体， 5g柠檬酸， 150g右旋糖酐和 5.00g 诺卡沙星 I，加入 800mL注射用水，搅拌 60分钟，如有肉眼可见未溶解的药物，则边搅拌边缓慢加入额外量的亲水性载体或其饱和溶液，直至溶液澄明，最后体积如不足 lOOOmL, 加水至 1000mL。按实验例 1、 2、 3分别配制诺卡沙星溶液，结果如表 1和图 1所示，图 1为不同配制药液方法亲水性载体用量。结果表明按本发明的方法（实验例 1 ) 配制诺卡沙星溶液，增溶剂等亲水性载体的用量，仅为常规方法（实验例 2、 3 ) 用量的 1/4至 1/3。

表 1不同配制药液方法亲水性载体用量用量（

亲水性载体 g)

实验例用量实验例 2:用量实验例 3用量

聚乙二薛 400 ! 00 3S& 10

聚山.梨酯 210 200

聚山梨龍 20 230 240

聚山梨酯 0 240: •2:40

泊洛沙姆 40? S5 320 3-40

泊洛沙姆 SS SO 320 33ΰ

聚 120 430 450

聚乙二菌 150 440 450

聚乙二醇 40S-J 山梨酯 ( !:：! ) S5 300 320

实施例 21诺卡沙星冻干粉针剂复溶性及稀释稳定性研究

以实施例 1、 3、 5为例，取实施例 1、 3、 5的冻干粉针剂，用 2mL注射用水、 0.9%氯化钠溶液、 5%葡萄糖溶液、 10%葡萄糖溶液复溶， 30 秒内观察溶液外观。然后用一定体积的氯化钠或葡萄糖溶液稀释后静置，溶液外观如下表 2所示

表 2: 诺卡沙星冻干粉针剂复溶性及稀释稳定性

结果表明，实施例 1、 3、 5 的冻干粉针剂，用注射用水、 0.9%氯化钠溶液、 5%葡萄糖溶液、 10%葡萄糖溶液复溶，外观澄明。用不同体积的 0.9%氯化钠溶液、 5%葡萄糖溶液、 10%葡萄糖溶液稀释后， 8 小时内溶液保持澄明状态。表明本发明的冻干粉针剂复溶性和稀释稳定性良好。

实施例 22诺卡沙星冻干粉针剂与现有技术制剂稳定性比较

比较例 1 : 按中国专利 CN 201010548142.3实施例二制备的脂质体

处方：卵磷脂 lOOmg ；胆固醇 50mg ；诺卡沙星 I 10mg ；磷酸盐缓冲液 (pH7.4) lml。制备工艺：将处方量的磷脂、胆固醇和主药溶于乙醇中，离心除不溶，再将溶液缓慢滴入搅拌下的磷酸盐缓冲液中，不断搅拌至乙醇挥发尽为止，再通过两次高压乳匀机，即得均匀分散的脂质体溶液。比较例 2: 按中国专利 CN 201010548129.8 (含乳化剂的诺卡沙星抗生素药物组合物）实施例二制备的乳剂

处方：大豆油 500 μ ΐ ；卵磷脂 10mg ；泊洛沙姆 10mg ； 0.9 %氯化钠溶液 (pH7.4) 500 μ 1 ；诺卡沙星 I 10mg。

制备工艺：将处方量的泊洛沙姆分散于 0.9 %氯化钠溶液中研匀，再将含有处方量的磷脂和主药的油相加入，用力搅拌制成初乳，再加 0.9 %氯化钠溶液将初乳稀释定量即得均匀分散的乳剂。

比较例 3: 按中国专利 CN 201010548134.9实施例十四制备的 pH 为 4.0 的溶液剂处方：诺卡沙星 I 10mg ；乙醇 200 μ ΐ ； 0.9 %氯化钠溶液 (pH 4.0) 800 μ 1 ；聚山梨酯 80 5 μ 1；

工艺：容器中依次加入处方量的诺卡沙星 I、聚山梨酯 80、 0.9 %氯化钠溶液和乙醇，涡旋振荡 lOmin 混匀后超声处理 30min，离心去不溶，即得清澈透明的溶液剂。

以本发明实施例 2、 5、 7制备的诺卡沙星 I冻干粉针剂为例，将其与实施例 20 中的实验例 1制备的诺卡沙星 I药物溶液，以及上述比较例 1、 2、 3中制备的诺卡沙星 I脂质体、乳剂和溶液剂，分别密封，于 25 °C ±2°C和 6°C ±2°C条件下放置，并于一定时间点取样，测定有关物质（％)，结果如表 3和表 4所示：

表 3 : 诺卡沙星冻干粉针剂与现有技术制剂 25 °C下稳定性比较

表 4: 诺卡沙星冻干粉针剂与现有技术制剂 6°C下稳定性比较有关物质（％)

放样时间

比较例 1 比铳例 3 实¾例实施实施例 .5 实施例 7

。月 ΰ,Μ QM 0.40 0-34 0.42

3月 1.54 1A9 1.51 0,41 0.46

δ月 3.§S 3.14 ■¾ 、？ S.47 QA9 Q

9月 4.55 4.71 ■ .SS. 4.2? C SfS 0.55

月 5 :.(54 5.79 0,62 ..6S 0.59

IS月 g.33 141 086 0.91 0.M

结果表明，按本发明制备的冻干粉针剂，在 25°C±2°C和 6°C±2°C条件下的稳定性，不仅优于冻干前的溶液（实验例 1)，也明显优于现有技术制备的制剂（比较例 1、比较例 2和比较例 3 制剂）。本发明处方工艺制备的冻干粉针剂，在 6°C±2°C条件下能保持 18个月有关物质无明显增加。

Claims

权利要求书

1. 一种诺卡沙星冻干粉针剂的制备方法，包括如下步骤：

(2) 将诺卡沙星药液进行冷冻干燥。

2. 根据权利要求 1 所述的诺卡沙星冻干粉针制备方法，其特征在于按重量体积比计，步骤 ( 1 ) 所述诺卡沙星在药液中的含量为 0.005%~2%，所述亲水性载体在药液中的含量为

2.5%~15%。

3. 根据权利要求 1 所述的诺卡沙星冻干粉针制备方法，其特征在于步骤（1 ) 所述亲水性载体选自泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酯或环糊精中的一种或几种。

4. 根据权利要求 3 所述的诺卡沙星冻干粉针制备方法，其特征在于，所述亲水性载体选自泊洛沙姆 188、泊洛沙姆 407、聚乙二醇 200、聚乙二醇 300、聚乙二醇 400、聚乙二醇 600、聚山梨酯 20、聚山梨酯 40、聚山梨酯 60、聚山梨酯 80或羟丙基 - β -环糊精中的一种或几种。

5. 根据权利要求 1 所述的诺卡沙星冻干粉针制备方法，其特征在于步骤（1 ) 所述 pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸中的一种或几种，所述赋形剂选自氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖酐、白蛋白、羟乙基淀粉、甘氨酸中的一种或几种。

6. 根据权利要求 1 所述的诺卡沙星冻干粉针制备方法，其特征在于步骤（1 ) 药液中还可以加入其它辅料，所述辅料包括缓冲剂和 /或抗氧剂。

7. 根据权利要求 6 所述诺卡沙星冻干粉针制备方法，其中所述缓冲剂选自柠檬酸盐，乳酸盐，醋酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐中的一种或几种；所述抗氧剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素 C中的一种或几种。

8. 根据权利要求 1 所述的诺卡沙星冻干粉针制备方法，其特征在于步骤（1 ) 所述药液 pH 为 2.0 至 9.0。

9. 根据权利要求 1-8之一项所述的诺卡沙星冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述冷冻干燥包括如下步骤：

10. 根据权利要求 1-8 之一项所述的诺卡沙星冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述药液配制方法包括：

(a) 以处方量最终药液体积计，按重量体积比，将 0.005%~2%诺卡沙星溶解于 2.5%~15% 亲水性载体或亲水性载体的饱和水溶液中；

(b) 将 pH调节剂和赋形剂或者 pH调节剂、赋形剂和其它辅料溶解于 80%最终药液体积量的注射用水中；

(c) 将以上两种溶液混合均匀，调节溶液 pH;

(d) 补充注射用水至处方量，混合均匀。