CN1823729A - 丁苯酞静脉乳剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及的是丁苯酞静脉乳剂及其应用。本发明丁苯酞静脉乳剂供静脉注射或输注，其粒径范围在10－2000nm。丁苯酞静脉乳剂的组成为：丁苯酞；油；乳化剂；等渗剂；注射用水。用二步乳匀分散法进行乳化制得。丁苯酞静脉乳剂的优势在于：掩盖丁苯酞的特殊香味；增加丁苯酞的溶解度和稳定性，从而提高生物利用度；静脉注射乳剂后，可增加丁苯酞脑组织的靶向性，降低其毒副作用等。

Description

丁苯酞静脉乳剂及其应用
[技术领域]
本发明涉及医药技术领域，是一种药物载体，即丁苯酞静脉乳剂的制备和应用。
[背景技术]
3-正丁基苯酞(3-n-butylphthalide，简称NBP)，全名3-丁基-1(H)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取出来的消旋体，也可人工合成。NBP可缩小局灶性脑缺血后的梗死灶，增加缺血区脑血流量和改善脑缺血区微循环，保护线粒体功能，减轻神经功能损伤的程度，改善全脑缺血后脑的能量代谢等，作用于脑缺血病理的多个环节。中国专利98125618.X、03137457.3、200310100222.2和200410001748.X分别公布了丁苯酞在抗血栓形成及抗血小板聚集、左旋正丁基苯酞在预防和治疗痴呆、脑梗塞及脑缺血药物中的应用。
由于丁苯酞是油状液体，且目前上市的只有软胶囊，将其溶于油相或直接制成乳剂后，可以装入硬胶囊中，也可做成软胶囊，还可以直接口服。但该药体内半衰期短，首过效应强。因此，常规的口服给药制剂存在着起效慢、生物利用度低等问题。而对于脑卒中等心脑血管疾病发病后的6小时内为最佳治疗时间。
[发明内容]
由于丁苯酞为难溶于水的油状液体，本发明采用特殊的制备技术将其制备成乳剂。其优势在于：掩盖丁苯酞的特殊香味；增加丁苯酞的溶解度和稳定性，从而提高生物利用度；静脉注射乳剂后，可增加丁苯酞脑组织的靶向性，降低其毒副作用等。制备的乳剂粒径在10～2000nm之间。针对现有技术制剂之不足，本发明的丁苯酞静脉乳剂，将其静脉注射或滴注，可以达到速效和脑靶向作用。
丁苯酞静脉乳剂由丁苯酞或其衍生物的有效成分和辅料所组成，各组份的重量比为：丁苯酞或其衍生物有效成分0.01～50％，辅料50～99.99％。辅料含有油相、水相、乳化剂、稳定剂或渗透压调节剂。丁苯酞或其衍生物的有效成分既可以是丁苯酞消旋体或其衍生物，又可以是左旋丁苯酞或其衍生物。
以下物质作为辅料在释药系统中占有的重量比是：油相0～50％，水相50～98％，乳化剂0.01～50％，稳定剂0～50％，渗透压调节剂0～10％。
丁苯酞静脉乳剂的制备方法分初乳制备、均质、灭菌和质控等步骤。初乳的制备是利用超声法或高速剪切法(FA25型实验室高剪切分散乳化机，上海弗鲁克机电设备有限公司)。均质是采用二步高压乳匀机(Niro-Soavi NS1001L型高压均质机和Avestin EmulsiFlex-C5型高压均质机)或微射流技术。灭菌采用旋转高压灭菌。质量控制主要采取粒径测定。
[具体实施方式]
一、基本处方的建立
(一)油相的选择
油相在本发明所涉及的乳剂中的质量分数(w/v)一般为0～50％，在本发明中要求能以较少的油相溶解处方量的药物，并在低温储藏条件下也不会有药物析出，同时在乳化剂的作用下能与水相生成稳定的乳剂。在本发明中所应用的油相是含长链脂肪酸酯的天然植物油或经过结构改造和水解后的植物油或脂肪酸酯，如大豆油(含注射级)、蓖麻油、茶油、花生油、棉籽油、芝麻油、菜油、红花油、橄榄油、椰子油、棕榈油、可可豆油等其中的一种或多种；或者是链长在C6～C12之间的中等链长脂肪酸甘油酯(medium-chain glyceride，MCT)，如Arlacel 80、Arlacel 86、Capmul MCM、Captex 200(oil)、Captex 355(oil)、Miglyol 812(oil)、Myvacet(oil)、Myverol 18-92、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、辛酸/癸酸甘油三酯等其中的一种或多种；还可以是上述长链脂肪酸酯和中链脂肪酸酯的混合物。
在制备注射用乳剂时，要选择溶血作用小的，经过精制的油相。除常用的植物油外，还有下列油类可用于本发明中：
Arlacel 80(HLB＝4.3)     油酸山梨醇酯
Arlacel 86(HLB＝2.8)     油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)
Capmul MCM(HLB＝5.5～6.0)椰子油C8/C10甘油单酯或双酯
Captex 200(oil)          椰子油C8/C10丙二醇双酯
Captex 355(oil)          椰子油C8/C10甘油三酯
Miglyol 812(oil)         椰子油C8/C10甘油三酯
Myvacet(oil)             纯化乙酰化的单甘油酯
Myverol 18-92(HLB＝3～7)        纯化向日葵油单甘油酯(含90％亚油酸甘油酯)
Peceol(HLB＝3)                  油酸甘油酯
Maisine(HLB＝3)                 亚油酸甘油酯
Gelucire 44/14(HLB＝14)         聚乙二醇月桂酸甘油酯
(二)乳化剂的选择
本发明中采用的乳化剂是非离子表面活性剂和离子型表面活性剂的一种或一种以上的混合物。可使用大豆卵磷脂或其修饰物(天然或合成)、蛋黄卵磷脂或其修饰物(天然或合成)、Ophase 31、泊洛沙姆108、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油、水溶性VE(TPGS)、Solutol HS-15、PEG400单硬脂酸酯、PEG1750单硬脂酸酯、Tween80、Tween20、Span20这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物，通常是一种或几种乳化剂混合使用。在制备注射用乳剂时，要选择溶血作用小的，经过精制的乳化剂。除此，以下乳化剂在本发明所涉及的丁苯酞乳剂中也适用：
Ophase 31(HLB＝4)                    液态卵磷脂
Soybean lecithin(HLB＝4/7/9)         大豆卵磷脂
Cremophor EL(HLB＝13.5)              聚氧乙烯蓖麻油
Poloxamer108(HLB＝30.5)              聚氧乙烯聚氧丙稀醚F-38
Poloxamer188(HLB＝29)                聚氧乙烯聚氧丙稀醚F-68
Poloxamer407(HLB＝21.5)              聚氧乙烯聚氧丙稀醚F-127
Tween 80(HLB＝15)                    聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯
Tween 20(HLB＝16.7)                  聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯
Span20(HLB＝8.6)                     失水山梨醇单月桂酸酯
(三)稳定剂的选择
本发明所适用的稳定剂包括油酸、油酸钠、辛酸钠、胆固醇、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐、维生素A、维生素C、维生素E等或以上物质任意比例的混合物。
(四)渗透压调节剂的选择
本发明所适用的等渗调节剂包括氯化钠、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇、甘油中的一种，或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物。
(五)丁苯酞乳剂的基本处方
丁苯酞                                 10g
油相                                   100g
乳化剂                                 50g
稳定剂                                 50g
水相                                   加至1000ml
注：1、处方中丁苯酞的量为0.01～50％。
2、处方中丁苯酞原料∶油相∶乳化剂∶水相∶稳定剂：渗透压调节剂的比例为1∶0～50∶0～50∶50～100∶0～50∶0.5～10范围内的任何一种比例。
3、用于静脉注射的乳剂要添加等渗调节剂氯化钠、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇、甘油等。
实施例一：
处方组成如下：                         (g)
丁苯酞                                 10
大豆卵磷脂                           12
大豆油                               100
维生素E                              1
山梨醇                               25
注射用水                             加至1000ml
制备工艺：称取处方量的丁苯酞、维生素E与大豆油混合，在60℃水浴中预热；称取处方量的大豆卵磷脂和山梨醇于水中，在60℃水浴中预热；将油相缓慢倒入水相，用高速剪切分散乳化机分散5min，10000rpm，在高压均质机上循环5次，一级压力100Mpa，二级压力10Mpa，调整pH到8，过滤，121℃下灭菌15min。整个过程要充氮气保护。
实施例二：
处方组成如下：                        (g)
丁苯酞                                15
蓖麻油                                100
大豆卵磷脂                            12
泊洛沙姆188                           6
甘油                                  25
油酸                                  10
注射用水                              加至1000ml
制备工艺：称取处方量的丁苯酞、大豆卵磷脂、油酸与蓖麻油混合，在60℃水浴中预热；称取处方量的泊洛沙姆188、甘油于水中，在60℃水浴中预热；将油相缓慢倒入水相，用高速剪切分散乳化机分散5min，10000rpm，在高压均质机上循环5次，一级压力100Mpa，二级压力10Mpa，调整pH到8，过滤，121℃下灭菌15min。整个过程要充氮气保护。
实施例三：
处方组成如下：                        (g)
丁苯酞                                20
大豆卵磷脂                            12
橄榄油                                100
胆酸                                  1
甘露醇                                30
注射用水                              加至1000ml
制备工艺：称取处方量的丁苯酞、胆酸与橄榄油混合，在60℃水浴中预热；称取处方量的大豆卵磷脂和甘露醇于水中，在60℃水浴中预热；将油相缓慢倒入水相，超声10次(每次10s，功率400w)，在高压均质机上循环5次，一级压力100Mpa，二级压力10Mpa，调整pH到8，过滤，121℃下灭菌15min。整个过程要充氮气保护。
实施例四：
处方组成如下：                           (g)
丁苯酞                                   25
棉籽油                                   100
蛋黄卵磷脂                               12
泊洛沙姆188                           20
甘油                                  25
油酸钠                                10
注射用水                              加至1000ml
制备工艺：称取处方量的丁苯酞、蛋黄卵磷脂、油酸钠与棉籽油混合，在60℃水浴中预热；称取处方量的泊洛沙姆188、甘油于水中，在60℃水浴中预热；将油相缓慢倒入水相，用高速剪切分散乳化机分散5min，10000rpm，在高压均质机上循环5次，一级压力100Mpa，二级压力10Mpa，调整pH到8，过滤，121℃下灭菌15min。整个过程要充氮气保护。
实施例五：
处方组成如下：                           (g)
丁苯酞                                   30
大豆卵磷脂                               12
大豆油                                   200
Tween 80                                 6
维生素E                                  8
木糖醇                                   100
注射用水                                 加至1000ml
制备工艺：称取处方量的丁苯酞、Tween 80、维生素E与大豆油混合，在60℃水浴中预热水浴中预热；称取处方量的大豆卵磷脂和木糖醇于水中，在60℃水浴中预热；将油相缓慢倒入水相，用高速剪切分散乳化机分散5min，10000rpm，在高压均质机上循环5次，一级压力100Mpa，二级压力10Mpa，调整pH到8，过滤，121℃下灭菌15min。整个过程要充氮气保护。
实施例六：
处方组成如下：                           (g)
丁苯酞                                   40
辛酸/癸酸甘油三酯                        200
大豆卵磷脂                               12
泊洛沙姆188                              20
甘油                                     25
油酸                                     10
注射用水                                 加至1000ml
制备工艺：称取处方量的丁苯酞、大豆卵磷脂、油酸与辛酸/癸酸甘油三酯混合，在60℃水浴中预热；称取处方量的泊洛沙姆188、甘油于水中，在60℃水浴中预热；将油相缓慢倒入水相，用高速剪切分散乳化机分散5min，10000rpm，在高压均质机上循环5次，一级压力100Mpa，二级压力10Mpa，调整pH到8，过滤，121℃下灭菌15min。整个过程要充氮气保护。
实施例七：
处方组成如下：                          (g)
丁苯酞                                  50
大豆卵磷脂                              15
芝麻油                                100
维生素E                               8
甘油                                  22.5
注射用水                              加至1000ml
制备工艺：称取处方量的丁苯酞、维生素E与芝麻油混合，在60℃水浴中预热；称取处方量的大豆卵磷脂和甘油于水中，在60℃水浴中预热；将油相缓慢倒入水相，用高速剪切分散乳化机分散5min，10000rpm，在高压均质机上循环5次，一级压力100Mpa，二级压力10Mpa，调整pH到8，过滤，121℃下灭菌15min。整个过程要充氮气保护。
实施例八：
处方组成如下：                          (g)
丁苯酞                                  20
大豆油                                  100
蛋黄卵磷脂                              12
泊洛沙姆188                             20
甘油                                    25
油酸钠                                  10
注射用水                                加至1000ml
制备工艺：称取处方量的丁苯酞、蛋黄卵磷脂、油酸钠与大豆油混合，在60℃水浴中预热；称取处方量的泊洛沙姆188、甘油于水中，在60℃水浴中预热；将油相缓慢倒入水相，用高速剪切分散乳化机分散5min，10000rpm，在高压均质机上循环5次，一级压力100Mpa，二级压力10Mpa，调整pH到8，过滤，121℃下灭菌15min。整个过程要充氮气保护。

Claims (10)

1、一种丁苯酞静脉乳剂，其特征在于该乳剂由丁苯酞或其衍生物的有效成分和辅料所组成，各组份的重量比为：丁苯酞或其衍生物有效成分0.01～50％，辅料50～99.99％。
2、根据权利要求1所述的丁苯酞静脉乳剂，其特征在于丁苯酞或其衍生物的有效成分既可以是丁苯酞消旋体或其衍生物，又可以是左旋丁苯酞或其衍生物。
3、根据权利要求1或2所述的丁苯酞静脉乳剂，其特征在于辅料在释药系统中占有的重量比是：油相0～50％，水相50～98％，乳化剂0.01～50％，稳定剂0～50％，渗透压调节剂0～10％。
4、按权利要求3所述的丁苯酞静脉乳剂，其特征在于油相是包含长链脂肪酸酯的天然植物油或经过结构改造和水解后的植物油或脂肪酸酯，如大豆油、蓖麻油、茶油、花生油、棉籽油、芝麻油、菜油、红花油、橄榄油、椰子油、棕榈油、可可豆油等其中的一种或多种；或者是链长在C6～C12之间的中等链长脂肪酸甘油酯如Arlacel80、Arlacel 86、Capmul MCM、Captex 200(oil)、Captex 355(oil)、Miglyol812(oil)、Myvacet(oil)、Myverol 18-92、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、辛酸/癸酸甘油三酯等其中的一种或多种；还可以是上述长链脂肪酸酯和中链脂肪酸酯的混合物。
5、按权利要求3所述的丁苯酞静脉乳剂，其特征在于水相为注射用水。
6、按权利要求3所述的丁苯酞静脉乳剂，其特征在于乳化剂是非离子表面活性剂和离子型表面活性剂的一种或一种以上的混合物。
7、按权利要求6所述的丁苯酞静脉乳剂，其特征在于乳化剂可使用大豆卵磷脂或其修饰物、蛋黄卵磷脂或其修饰物、Ophase 31、泊洛沙姆108、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油、水溶性VE(TPGS)、Solutol HS-15、PEG400单硬脂酸酯、PEG1750单硬脂酸酯、Tween 80、Tween20、Span20这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物。
8、按权利要求3所述的丁苯酞静脉乳剂，其特征在于稳定剂包括油酸、油酸钠、辛酸钠、胆固醇、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐、维生素A、维生素C、维生素E中的一种或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物。
9、按权利要求3所述的丁苯酞静脉乳剂，其特征在于渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、甘露醇、甘油中的一种，或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物。
10、权利要求1所述的丁苯酞静脉乳剂的静脉注射或滴注的给药途径。
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