JPH01226807A - 脂肪乳剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は非水溶性薬物を、静脈投与可能にした脂肪乳剤
に関するものである。

［従来の技術および課題］ 臨床の現場において、薬物を投与するにあたり様々な投
与形態がとられている。中でも注射による薬物の投与は
、緊急事態で急速な薬物作用を必要とする時、患者が意
識喪失の時、および他の投与経路では薬物作用が発現し
ない時等に行われている。特に、薬物の作用を迅速に発
現させたい場合には、静脈内投与するのが好ましいとさ
れている。

また、一般に注射剤は、無菌的に調製されているが、非
水溶性薬物の場合には、可溶化するために植物油に溶解
し、さらに溶解補助剤を加えて調製している。しかし、
このようにして調製された注射剤は、場合によっては血
管閉塞をおこす可能性があるため静脈内注射できずに、
筋肉内注射しかできなかったり、用いた溶解補助剤の種
類によっては、溶血、ショック等の副作用の恐れもあり
、あまり好ましいものではなかった。そこで、非水溶性
薬物であっても、静脈内注射可能である脂肪乳剤の開発
が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等はいかにすれば、静脈注射可能な非水溶性薬
物の脂肪乳剤ができるかについて鋭意研究した結果、非
水溶性薬物、植物油およびレシチン、ポリオキノエチレ
ン・ポリオキンプロピレン共重合体類、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類
より選ばれる少な（とも一つの界面活性剤を混合し、乳
化することにより、静脈注射可能な非水溶性薬物の脂肪
乳剤が得られることを見いだし本発明を完成した。

すなわち本発明は、以下に示す如くである。

（１）非水溶性薬物、植物油、およびレシチン、ポリオ
キシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体類、ポリ
オキンエチレン硬化ヒマシ油類、ポリグリセリン脂肪酸
エステル類より選ばれる少なくとも一つの界面活性剤よ
りなる脂肪乳剤。

（２）非水溶性薬物、植物油およびレシチン、ポリオキ
シエチレン・ポリオキンプロピレン共重合体類、ポリオ
キンエチレン硬化ヒマシ油類、ポリグリセリン脂肪酸エ
ステル類より選ばれる少なくとも一つの界面活性剤を混
合し、乳化して脂肪乳剤を得ることを特徴とする脂肪乳
剤の製造方法。

以下、本発明について具体的に説明する。

本発明に使用される非水溶性薬物としては、合成品、天
然物を問わず、水に難溶性の薬剤であれば、いかなるも
のでもよい。

非水溶性薬物の合成品の具体例としては、市販の安息香
酸エストラノオール、ビタミン、へ、ビタミンＥ１ツメ
チルカブロール等が挙げられる。

非水溶性薬物の天然物の具体例としては、下記式１〜■
の構造式で表される化合物が挙げられる。

以下、式１〜■で表される化合物（以下、式１〜■の化
合物と称する。）の製造の具体例を示す。

式ＩおよびＨの化合物の製造の具体例は以下の如くであ
る。

具体的１ 北五味子１．３８＆９を粉砕したものを石油エーテル３
Ｑで８時間還流抽出し、これを４回繰り返した。抽出液
を合併し、石油エーテルを減圧下で留去し、石油エーテ
ルエキス１８８ｇを得た。このエキスを水・１５０７Ｊ
に懸濁させ、水蒸気蒸留を３時間行い精油を除去した。

残留物をエーテル２００ｄで４回抽出した後、エーテル
抽出液を合併し、エーテルを留去し、石油エーテル可溶
の非精油部分１７９ｇ（Ａ画分という）を得た。

次に石油エーテルで抽出した後の北五味子をメタノール
３Ｑを用いて８時間ずつ３同温時抽出した後、メタノー
ル抽出液を合併、濃縮し、メタノール性エキス３８３９
を得た。このエキスを水５８０−に溶解し、酢酸エチル
８５０−で３回振盪抽出した。酢酸エチル抽出液を合併
、減圧下濃縮し、７８ｇのエキスを得た。このエキスを
メタノールに溶解し、セライト５３５　（Ｊｏｈｎｓ−
Ｍａｎｖｉｌｌｅ社製）３００９にまぶし、カラムクロ
マトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン２Ｑで展開、溶
出液を減圧下濃縮し、２０．８９のエキス（Ｂ画分とい
う）を得た。

Ａ画分（＋７９９）とＢ画分（２０，８９）を合併し、
シリカゲル１２００９を用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、最初ｎ〜ヘキサン、２番目にベンゼン、３番
目にベンゼン−アセトン混合溶剤で展開した。ベンゼン
−アセトン（４・ｌ）とベンゼン−アセトン（３・ｌ）
の溶出部を合併、濃縮し、２３５ｇの残留物を得、この
残留物を再びシリカゲル４８０ｇを用いたカラムクロマ
トグラフィーに付し、ベンゼン−エーテル混合溶剤で展
開した。

ベンゼン−エーテル（４：Ｉ）の溶出部をメタノールで
結晶化し、式Ｉの化合物３．０４９（収率０．２２％）
を得た。

また１回目のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでベ
ンゼン−アセトン（７３）とベンゼン−アセトン（３：
２）の溶出部を合併、濃縮し、残渣８．３９を得、これ
を１８℃Ｍのシリカゲルを用いて再びカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−アセトン混合溶剤で展
開した。ｎ−ヘキサン−アセトン（２２：３　’）の溶
出部をｎ−ヘキサン−エーテルで結晶化し、式■の化合
物３．５９（収率０．２５％）を得た。

式■の化合物の製造の具体例は以下の如くである。

具体例２ 五味子（チョウセンゴミシ）の乾燥粉末９．３４に９に
石油エーテル２４Ｑを加え、３６℃で６時間加熱還流し
、冷後抽出液を濾過した。抽出残渣を更に同様の方法で
２回抽出し、合計３回の抽出液を合わせ、石油エーテル
を減圧下で除去して抽出乾燥エキス１．１５Ｊ［９を得
た。

該抽出乾燥エキス１．１５＆９をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（キーゼルゲル　６０．７０−２３０メ
ツシユ、メルク社製、１０＆９）に付し、ベンゼンとア
セトンの混合溶媒でアセトンの混合比率を順次増加させ
て溶出させた。ベンゼン：アセトン（９２：８）の混合
溶媒５Ｑで溶出したフラクションを分取し、溶媒を除去
して乾燥エキス１２９．８９を得た。この乾燥エキス１
２９．８９をｎ−ヘキサンとエーテルの混合溶媒を用い
て再結晶し、無色プリズム結晶Ｉ５．４４９を得た。さ
らにこの無色プリズム結晶１５．４４９をメタノールか
ら３回再結晶を繰り返し、無色プリズム結晶１．１０２
９（収率０．０１２％）を得た。この無色プリズム結晶
の理化学的性質は文献［Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒ＋＋＋。

Ｂｕｌｌ、、３０（１）、１３２−１３９．（１９８２
）］記載の弐■の化合物の理化学的性質と一致するもの
であった。

式■の化合物の製造の具体例は以下の如くである。

具体例３ 五味子（チョウセンゴミシ）の乾燥粉末４．６７ｋｇに
石油エーテル１Ｍを加え、３６℃で３時間加熱還流し、
冷後抽出液を濾過した。抽出残渣を更に同様の方法で２
回抽出し、合計３回の抽出液を合わせ、石油エーテルを
減圧下で除去して抽出乾燥エキス５４６９を得た。

該抽出乾燥エキス５４６９をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（キーゼルゲル　６０．７０−２３０メツシ
ユ、メルク社製、ＩＯｋｇ）に付し、ｎ−ヘキサン：ベ
ンゼン（１：　ｌ　）４　Ｑ、ｎ−ヘキサン：ベンゼン
（９：１）３１２．ベンゼン６．５Ｌ次いでベンゼン：
アセトンの混合溶媒でアセトンの混合比率を順次増加さ
せて溶出させた。ベンゼンで溶出した、フラクション６
．５Ｑとベンゼン：アセトン（９８：２）の混合溶媒で
溶出したフラクション５ｇとベンゼン；アセトン（９６
：４　）の混合溶媒で溶出したフラクション５Ｑをそれ
ぞれ分取し、合併し、溶媒を除去して粗分画乾燥エキス
１１４．０９を得た。

この粗分画乾燥エキス１１４ｇをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（キーゼルゲル　６０．７０−２３０メ
ツシユ、メルク社製、　２　ｋｇ　）に付し、ｎ−ヘキ
サンと酢酸エチルの混合溶媒で酢酸エチルの混合比率を
順次増加させて溶出させ、ｎ−へキサン：酢酸エチル（
９２：８）の混合溶媒で溶出したフラクション２Ｑを分
取し、溶媒を除去して６．７３９の残渣を得た。この残
渣６７３ｇをメタノールから再結晶し、無色プリズム結
晶３．３４６９（収率００７２％）を得た。この無色プ
リズム結晶の理化学的性質は文献［Ｃｈｅａ、Ｐｈａｒ
ｍ、Ｂｕｌｌ、、３０　（９）。

３２０７−３２１１（１９８２）コ記載の弐■の化合物
の理化学的性質と一致するものであった。

次に、植物油の具体例としては、大豆油、サフラワー油
、ゴマ油、綿実油等が挙げられるが、油溶性注射液を作
る場合の溶剤として通常使用されている植物油を使用す
ることができ、特に制限はない。

界面活性剤の具体例としては、レシチン、ポリオキシエ
チレン・ポリオキシプロピレン共重合体類、ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油類、ポリグリセリン脂肪酸エステ
ル類が挙げられ、さらにレシチンとしては精製卵黄レシ
チン、精製大豆レシチン、水素添加卵黄レシチン、およ
び水素添加大豆レシチンが挙げられ、ポリオキシエチレ
ン・ポリオキシプロピレン共重合体類としてはプルロニ
ックＦ−６８、Ｆ−８８、Ｆ−１０８（旭電化工業製）
か挙げられ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類として
はポリオキシエチレン便化ヒマシ油６０゜５０．４０　
（ＮＩＫＫＯＬ　１１ＣＯ−６０，５０，４０，日光’
ｙ−ミカノ。

ズ株式会社製）が挙げられ、ポリグリセリン脂肪酸エス
テル類としてはデカグリセリンモノラウレート、デカグ
リセリンモノステアレートが挙げられる。

また本発明の脂肪乳剤は、適宜適当な乳化補助剤、乳化
安定剤、等張化剤等の添加剤を適量加えてもよい。

乳化補助剤としては、炭素数６〜２２の脂肪酸、または
薬理学上許容しうる塩が用いられ、脂肪乳剤に対して０
．３％（ｗ／ｖ）以下に配合するのが好ましい。脂肪酸
の具体例としては、ステアリン酸、リノール酸、リルン
酸等、塩の具体的としてはナトリウム塩、カルシウム塩
等が挙げられる。

乳化安定剤としては、脂肪乳剤に対して０．５％（ｗ／
ｖ）以下、好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）以下の配合割
合で配合するコレステロール、または５％（ｖ／ｖ）以
下、好ましくは１％（ｖ／ｖ）以下の配合割合で配合す
るフオスファチジン酸等が挙げられる。

等張化剤としては、グリセリン、ソルビット、マンニッ
ト、果糖、ブドウ糖等が挙げられる。

これらの添加剤は乳化剤の製造の常法にしたがって添加
することができる。

すなわち、本発明の製造は、非水溶性薬物、植物油、お
よび上述の界面活性剤より選ばれる少なくとも一つの界
面活性剤を混合し、好ましくは加熱溶解後、ホモジナイ
ザーで均質′に乳化することにより行うことができる。

ホモジナイザーとじては常用のホモジナイザーを用いる
のみならず高圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナ
イザーを用いることができる。これらの界面活性剤およ
びホモジナイザーを使い分けることにより脂肪乳剤の平
均粒子径を調整することができる。

［発明の効果］ 本発明の脂肪乳剤は極めて安定であり、粒子径はｌ／、
ｇ１１以下であり、長期間保存しても非水溶性薬物は析
出することなく、安定である。

また加熱滅菌に対しても安定であり、薬物の分解、粒子
径の粗大化、油滴形成、変色は認められない。

したがって本発明の脂肪乳剤は非水溶性薬物の静脈注射
可能な製剤を提供することにおいて重大な効果が得られ
る。

次に、本発明の脂肪乳剤が非水溶性薬物の静脈注射を可
能にすることを実験例を挙げて説明する。

実験例１ 注射用蒸留水１００７ｄに飽和溶解度（２５ｘ９）以上
の式Ｉの化合物を加えて約３０分間超音波（ＢＲＡＮＳ
ＯＮ　Ｂ−７２１１）照射した後、室温で４日間振盪（
ＴＡＩＹＯＩＮＣＵＢＡＴＯＲＭ−ＩＮ）Ｌ、溶液中の
式Ｉの化合物の濃度を紫外線吸収法にて測定し、注射用
蒸留水への飽和溶解度とした。

その結果、式Ｉの化合物の注射用蒸留水への飽和溶解度
は０．１５ＪＩ９／ｄであった。

実験例２ 後記実施例２５〜２８で得た脂肪乳剤を室温まで冷却後
、冷蔵庫で４℃、７日間保存した場合の結晶析出の有無
を観察した。

その結果を第１表に示す。

第１表 その結果、いずれの脂肪乳剤を４℃で長期間保存しても
析出せず、極めて安定であることが確認された。

実験例３ 後記実施例１〜４で得た４種の脂肪乳剤についてそれぞ
れをミリポアフィルタ−で濾過してｌ〇−バイアルびん
に分注し、空間を窒素で置換して打栓し、１２１℃で２
０分間高圧蒸気滅菌した。その前後での乳化剤粒子の平
均粒径の変化をサブミクロンサイザーＢ１−９０で測定
した。その結果を第２表に示す。

第２表 この結果より、乳化剤粒子の平均粒径の変化は認められ
なかった。また、滅菌後に油滴の形成、変色等外観の変
化、および含有薬物の濃度の変化もなかった。これによ
り、本発明により調整される乳化剤は非常に安定である
ことが確認された。

以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はこれにより何ら制限されるものではない。

実施例１ 、精製大豆油１００９、精製卵黄レシチン１２９および
具体例１で得た式ｌの化合物４９を約８０℃に加熱して
均一に溶解させ、ホモジナイザーで精製卵黄レシチンを
均一分散させた。これにグリセリン２５９を含む水溶液
（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を７０〜８０℃に
加熱して加え、全量を２とした後、ホモミキサーを用い
て粗乳化を行い、さらに７０〜８０℃を保ちながらマン
トンゴーリンホモジナイザーを用いて初段圧１２０に９
／ａｎ−合計圧５６０　ｋｇ／ｃｙｎ”でｌＯ回通過さ
せて乳化し、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例２ 具体例１で得た式Ｉの化合物のかわりに具体例２で得た
式■の化合物を用いるほかは実施例１と全く同様にして
、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例３ 具体例１で得た式Ｉの化合物のかわりに具体例３で得た
弐■の化合物を用いるほかは実施例１と全く同様にして
、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例４ 具体例１で得た式■の化合物のかわりに具体例４で得た
弐■の化合物を用いるほかは実施例１と全く同様にして
、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例５ 具体例１で得た式ｌの化合物のかわりに市販の安息香酸
エストラジオールを用いるほかは実施例１と全く同様に
して、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例６ 具体例１で得た式Ｉの化合物のかわりに市販のビタミン
Ａを用いるほかは実施例１と全く同様にして、本発明の
脂肪乳剤を得た。

実施例７ 具体例１で得た式Ｉの化合物のかわりに市販のビタミン
Ｅを用いるほかは実施例１と全く同様にして、本発明の
脂肪乳剤を得た。

実施例８ 具体例１で得た式１の化合物のかわりに市販のツメチル
カブロールを用いるほかは実施例１と全く同様にして、
本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例９ 精製大豆油＋００９、精製卵黄レシチン１２９、具体例
１で得た式１の化合物４９、オレイン酸ナトリウム０．
５ｇ、およびコレステロール０．５９を約８０℃に加熱
して均一に溶解させ、ホモジナイザーで精製卵黄レシチ
ンを均一分散させた。これにグリセリン２５９を含む水
溶液（水酸化ナトリウムでｐｔｔｓに調整）を７０〜８
０℃に加熱して加え、全量をＩＯとした後、ホモミキサ
ーを用いて粗乳化を行い、さらに７０〜８０℃を保ちな
がらマントンゴーリンホモジナイザーを用いて初段圧１
２０　ｋｇた１、合計圧５６０　ｋｇ／ｅｘ”でｌＯ回
通過させて乳化し、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例１Ｏ 具体例！で得た式１の化合物のかわりに具体例２で得た
式■の化合物を用いるほかは実施例９と全く同様にして
、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例１１ 具体例１で得た式Ｉの化合物のかわりに具体例３で得た
弐■の化合物を用いるほかは実施例９と全く同様にして
、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例１２ 具体例１で得た式Ｉの化合物のかわりに具体例４で得た
弐■の化合物を用いるほかは実施例９と全く同様にして
、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例１３ 具体例１で得た式１の化合物のかわりに市販の安じ香酸
エストラノオールを用いるほかは実施例９と全く同様に
して、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例１４ 具体例１で得た式ｌの化合物のかわりに市販のビタミン
Ａを用いるほかは実施例９と全く同様にして、本発明の
脂肪乳剤を得た。

実施例１５ 具体例１で得た式ｌの化合物のかわりに市販のビタミン
Ｅを用いるほかは実施例９と全く同様にして、本発明の
脂肪乳剤を得た。

実施例１６ 具体例１で得た式Ｉの化合物のかわりに市販のツメチル
カブロールを用いるほかは実施例９と全く同様にして、
本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例１７ 精製大豆油１００９、精製卵黄レシチン１２９、具体例
１で得た式ｌの化合物４ｇ、オレイン酸ナトリウム０．
５９、およびフオスファチジン酸０．５９を約８０℃に
加熱して均一に溶解させ、ホモジナイザーで精製卵黄レ
シチンを均一分散させた。これにグリセリン２５９を含
む水溶液（水酸化ナトリウムでｐ１１８に調整）を７０
〜８０℃に加熱して加え、全量を２とした後、ホモミキ
サーを用いて粗乳化を行い、さらに７０〜８０℃を保ち
ながらマントンゴーリンホモジナイザーを用いて初段圧
１２０　ｋｇ／３’、合計圧５６０　ｋｇ／ｃｍ”でＩ
Ｏ回通過させて乳化し、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例１８ 具体例１で得た式Ｉの化合物のかわりに具体例２で得た
式■の化合物を用いるほかは実施例１７と全く同様にし
て、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例１９ 具体例１で得た式ｌの化合物のかわりに具体例３で得た
弐■の化合物を用いるほかは実施例１７と全く同様にし
て、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例２０ 具体例１で得た式１の化合物のかわりに具体例４で得た
式■の化合物を用いるほかは実施例１７と全く同様にし
て、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例２１ 風体例１で得た式Ｉの化合物のかわりに市販の安息香酸
エストラノオールを用いるほかは実施例１７と全く同様
にして、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例２２ 具体例１で得た式ｌの化合物のかわりに市販のビタミン
Ａを用いるほかは実施例１７と全く同様にして、本発明
の脂肪乳剤を得た。

実施例２３ 具体例１で得た式Ｉの化合物のかわりに市販のビタミン
Ｅを用いるほかは実施例１７と全く同様にして、本発明
の脂肪乳剤を得た。

実施例２４ 具体例！で得た式ｌの化合物のかわりに市販のジメチル
カブロールを用いるほかは実施例１７と全（同様にして
、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例２５ 精製大豆油２００９、精製卵黄レシチン２０９、および
具体例１で得た式Ｉの化合物５９を約８０℃に加熱して
均一に溶解させ、ホモジナイザーで精製卵黄レシチンを
均一分散させた。これにグリセリン２５９を含む水溶液
（水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整）を７０〜８０℃に
加熱して加え、全量をｔＣとした後、ホモミキサーを用
いて粗乳化を行い、さらに７０〜８０℃を保ちながらマ
ントンゴーリンホモジナイザーを用いて初段圧１２０に
９７ぼ１、合計圧５６０　ｋｇ／ａｘ”でＩＯ回通過さ
せて乳化し、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例２６ 具体例１で得た式Ｉの化合物５９のかわりに式Ｉの化合
物６９を用いるほかは実施例２５と全く同様にして、本
発明の脂肪乳剤を得た。

実施例２７ 具体例１で得た式ｌの化合物５９のかわりに式ｌの化合
物７９を用いるほかは実施例２５と全く同様にして、本
発明の脂肪乳剤を得た。

実施例２８ 具体例！で得た式Ｉの化合物５９のかわりに式Ｉの化合
物８９を用いるほかは実施例２５と全く同様にして、本
発明の脂肪乳剤を得た。

実施例２９ 具体例１で得た式Ｉの化合物のかわりに具体例２で得た
式■の化合物を用いるほかは実施例２５と全（同様にし
て、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例３０ 具体例１で得た式ｌの化合物のかわりに具体例３で得た
弐■の化合物を用いるほかは実施例２５と全く同様にし
て、本発明の脂肪乳剤を得た。

実施例３１ 具体例１で得た式Ｉの化合物のかわりに具体例４で得た
式■の化合物を用いるほかは実施例２５と全く同様にし
て、本発明の脂肪乳剤を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）非水溶性薬物、植物油、およびレシチン、ポリオ
   キシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体類、ポリ
   オキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリグリセリン脂肪酸
   エステル類より選ばれる少なくとも一つの界面活性剤よ
   りなる脂肪乳剤。
2. （２）非水溶性薬物、植物油およびレシチン、ポリオキ
   シエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体類、ポリオ
   キシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリグリセリン脂肪酸エ
   ステル類より選ばれる少なくとも一つの界面活性剤を混
   合し、乳化して脂肪乳剤を得ることを特徴とする脂肪乳
   剤の製造方法。