JP2003520769A - 注射可能な麻酔製剤 - Google Patents
注射可能な麻酔製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
注射可能な麻酔製剤。該製剤は、ハロゲン化麻酔剤を該製剤の約24%v/v以下の量、及び乳化補助剤を該製剤の約8%〜約32%v/vの量で含む。更に、該製剤は、レシチンを該製剤の約1.2%〜約2.4%w/vの量、及び共乳化剤を該製剤の約1%w/v以下の量で含む。
Description
【0001】
(技術分野)
本発明の分野は麻酔剤である。更に詳しくは、本発明は、注射可能な麻酔製剤
に関する。
に関する。
【0002】
(発明の背景)
例えばイソフルラン及びセボフルランのような吸入麻酔剤は、治療する患者を
麻酔するために普通に用いられる。吸入麻酔剤は、多くの治療に適するが、いく
つかの短所がある。例えば、吸入による麻酔剤の導入は、ある患者では比較的遅
いことがある。更に、吸入麻酔剤を用いる場合は、ガス封じ込めマスク(gas
containment mask)を用いて、患者に呼吸させる必要がある
。そのような封じ込めマスクの装着は、患者によっては、特に子供は、気が動転
してしまうことがある。これら、及び他の理由により、急速な麻酔剤の導入は、
例えばプロポフォールのような比較的短期作用型の薬剤を静脈内注射することに
よって通常行われる。次に、吸入麻酔剤を用いて麻酔状態を維持する。
麻酔するために普通に用いられる。吸入麻酔剤は、多くの治療に適するが、いく
つかの短所がある。例えば、吸入による麻酔剤の導入は、ある患者では比較的遅
いことがある。更に、吸入麻酔剤を用いる場合は、ガス封じ込めマスク(gas
containment mask)を用いて、患者に呼吸させる必要がある
。そのような封じ込めマスクの装着は、患者によっては、特に子供は、気が動転
してしまうことがある。これら、及び他の理由により、急速な麻酔剤の導入は、
例えばプロポフォールのような比較的短期作用型の薬剤を静脈内注射することに
よって通常行われる。次に、吸入麻酔剤を用いて麻酔状態を維持する。
【0003】
例えばイソフルラン及びセボフルランのような吸入麻酔剤は、水への溶解度が
低いので、静脈内投与用にそれらを処方することは難しい、すなわち溶解度が低
いので、許容できないほど大用量となるので、非経口投与には不適であると一般
的に考えられてきた。
低いので、静脈内投与用にそれらを処方することは難しい、すなわち溶解度が低
いので、許容できないほど大用量となるので、非経口投与には不適であると一般
的に考えられてきた。
【0004】
注射用の適当な製剤に関する必要性が当業者において認識されてきている。例
えば、米国特許第5,637,625号では、リン脂質で被覆された微小滴(m
icrodroplet)プロポフォール製剤が開示されている。その開示され
ている製剤は、脂肪を過剰に注入せずに沈静を提供するために、脂肪及びトリグ
リセリドを欠いている。更に、前記製剤は、細菌の増殖を促進し得る栄養分が無
いので、有効期間が長い。更に、メトキシフルランのレシチン被覆微小滴の使用
が、「Pharmacokinetics of Methoxyfluran
e After its Infra−dermal Injection a
s Lecithin−coated Microdroplets,」 J.
Controlled Release (1989), 9(1), 1
− 12において開示されている。しかしながら、前記開示のいずれもが、吸入
麻酔剤のエマルジョン製剤を用いる可能性を提案していない。
えば、米国特許第5,637,625号では、リン脂質で被覆された微小滴(m
icrodroplet)プロポフォール製剤が開示されている。その開示され
ている製剤は、脂肪を過剰に注入せずに沈静を提供するために、脂肪及びトリグ
リセリドを欠いている。更に、前記製剤は、細菌の増殖を促進し得る栄養分が無
いので、有効期間が長い。更に、メトキシフルランのレシチン被覆微小滴の使用
が、「Pharmacokinetics of Methoxyfluran
e After its Infra−dermal Injection a
s Lecithin−coated Microdroplets,」 J.
Controlled Release (1989), 9(1), 1
− 12において開示されている。しかしながら、前記開示のいずれもが、吸入
麻酔剤のエマルジョン製剤を用いる可能性を提案していない。
【0005】
(発明の開示)
本発明は、注射可能な麻酔製剤に関する。本発明の第一の実施形態では、前記
製剤は、ハロゲン化麻酔剤を、該製剤を基準として約24%v/v以下の量で、
及び乳化補助剤(emulsification adjuvant)を、該製
剤を基準として約8%〜約32%v/vの量で含む。更に、前記製剤は、レシチ
ンを、該製剤を基準として約1.2%〜約2.4%w/vの量で、及び共乳化剤
(co−emulsifier)を、該製剤を基準として約1%w/v以下の量
で含む。
製剤は、ハロゲン化麻酔剤を、該製剤を基準として約24%v/v以下の量で、
及び乳化補助剤(emulsification adjuvant)を、該製
剤を基準として約8%〜約32%v/vの量で含む。更に、前記製剤は、レシチ
ンを、該製剤を基準として約1.2%〜約2.4%w/vの量で、及び共乳化剤
(co−emulsifier)を、該製剤を基準として約1%w/v以下の量
で含む。
【0006】
(発明の詳細な説明)
本発明を、いくつかの例示的及び好ましい実施形態と共に本明細書で説明して
きたが、添付のクレームによって規定される範囲から逸脱せずに、様々な変更が
本発明に関して行い得ることは当業者によって理解されよう。
きたが、添付のクレームによって規定される範囲から逸脱せずに、様々な変更が
本発明に関して行い得ることは当業者によって理解されよう。
【0007】
本発明の麻酔製剤は、ヒト及び動物において麻酔を誘発し維持する場合に使用
する。前記製剤としては、約20℃〜約60℃の沸点を有するハロゲン化揮発性
麻酔剤を含む。そのようなハロゲン化揮発性麻酔剤としては、デスフルラン、イ
ソフルラン、エンフルラン、ハロタン、及びセボフルランが挙げられるが、必ず
しもこれらに限定されない。これらの各麻酔剤は当業者において既知である。本
明細書記載の実施例はイソフルランを含む製剤を開示しているが、所望の沸点を
有する任意のハロゲン化麻酔剤を本発明の製剤で用い得ることを理解すべきであ
る。
する。前記製剤としては、約20℃〜約60℃の沸点を有するハロゲン化揮発性
麻酔剤を含む。そのようなハロゲン化揮発性麻酔剤としては、デスフルラン、イ
ソフルラン、エンフルラン、ハロタン、及びセボフルランが挙げられるが、必ず
しもこれらに限定されない。これらの各麻酔剤は当業者において既知である。本
明細書記載の実施例はイソフルランを含む製剤を開示しているが、所望の沸点を
有する任意のハロゲン化麻酔剤を本発明の製剤で用い得ることを理解すべきであ
る。
【0008】
本発明の製剤は、例えばダイズ油のような乳化補助剤を更に含む。当業者には
、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに、ダイズ油の特性を有する他の乳化補助
剤を用い得ることが理解されるだろう。
、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに、ダイズ油の特性を有する他の乳化補助
剤を用い得ることが理解されるだろう。
【0009】
安定なエマルジョンを提供するためには、最小比で、乳化補助剤1部に対して
麻酔剤3部が必要であることを発見した。更に、得られる麻酔製剤が、注射する
のに許容し得る粘度となるように、麻酔製剤における分散相の全体積、すなわち
麻酔剤と乳化補助剤との全体積が、約32%v/v未満である麻酔製剤を提供す
ることが好ましいことも発見した。本発明の麻酔製剤の好ましい実施形態では、
ハロゲン化麻酔剤は約24%v/v以下の量で存在し、一方、乳化補助剤は約8
%〜約32%v/vの量で存在する。
麻酔剤3部が必要であることを発見した。更に、得られる麻酔製剤が、注射する
のに許容し得る粘度となるように、麻酔製剤における分散相の全体積、すなわち
麻酔剤と乳化補助剤との全体積が、約32%v/v未満である麻酔製剤を提供す
ることが好ましいことも発見した。本発明の麻酔製剤の好ましい実施形態では、
ハロゲン化麻酔剤は約24%v/v以下の量で存在し、一方、乳化補助剤は約8
%〜約32%v/vの量で存在する。
【0010】
本発明の麻酔製剤は、例えばレシチンのような乳化剤を更に含む。当業者には
、レシチンの特性を有する他の乳化剤を、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに
、用い得ることが理解されるだろう。前記乳化剤は、好ましくは約0.6%〜約
2.4%w/vの量で存在する。本発明の麻酔製剤に関連して、乳化剤レベルは
、好ましくは約1.2%〜約2.4%w/vであり、最も好ましくは約1.8%
〜約2.4%である。
、レシチンの特性を有する他の乳化剤を、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに
、用い得ることが理解されるだろう。前記乳化剤は、好ましくは約0.6%〜約
2.4%w/vの量で存在する。本発明の麻酔製剤に関連して、乳化剤レベルは
、好ましくは約1.2%〜約2.4%w/vであり、最も好ましくは約1.8%
〜約2.4%である。
【0011】
本発明の麻酔製剤は、共乳化剤を更に含む。本発明の麻酔製剤に関連して有用
な共乳化剤としては、例えば、式HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2 H4O)bH(式中、aは、コポリマーのポリオキシプロピレン部分によって表
される分子量が約900〜15000であるような整数であり、bは、コポリマ
ーのポリオキシエチレン部分によって表される分子量がコポリマーの約5%〜9
0%を構成するような整数である)を有するポリオキシプロピレン/ポリオキシ
エチレンブロックコポリマーである。ポリオキシプロピレン/ポリオキシエチレ
ンブロックコポリマーの特性を有する他の共乳化剤を、本発明の精神及び範囲か
ら逸脱せずに用い得ることは、当業者には理解されるだろう。本発明の1つの実
施形態では、ポロキサマー188を共乳化剤として用いる。共乳化剤は、以下で
より詳細に説明してあるように好ましくは約1%w/v以下の量で存在し、更に
好ましくは約0.96%以下の量で存在する。
な共乳化剤としては、例えば、式HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2 H4O)bH(式中、aは、コポリマーのポリオキシプロピレン部分によって表
される分子量が約900〜15000であるような整数であり、bは、コポリマ
ーのポリオキシエチレン部分によって表される分子量がコポリマーの約5%〜9
0%を構成するような整数である)を有するポリオキシプロピレン/ポリオキシ
エチレンブロックコポリマーである。ポリオキシプロピレン/ポリオキシエチレ
ンブロックコポリマーの特性を有する他の共乳化剤を、本発明の精神及び範囲か
ら逸脱せずに用い得ることは、当業者には理解されるだろう。本発明の1つの実
施形態では、ポロキサマー188を共乳化剤として用いる。共乳化剤は、以下で
より詳細に説明してあるように好ましくは約1%w/v以下の量で存在し、更に
好ましくは約0.96%以下の量で存在する。
【0012】
1.8%w/vの総乳化剤レベル(すなわち、乳化剤含量+共乳化剤含量)、
及び8部のレシチンに対して2部のポロキサマー188によって、明確に粒径が
減少し、クリーミングに対する耐性も増している望ましい20%v/vイソフル
ラン製剤が提供されることを発見した。クリーミングは、当業者において既知で
ある不安定なエマルジョン形態である。しかしながら、10%v/vイソフルラ
ン製剤にポロキサマー188を含有させても安定性利得は得られないことを発見
した。従って、本発明にしたがうある種の製剤は、例えばポロキサマー188の
ような共乳化剤を含む必要はない。従って、本明細書で用いている用語「以下の
量で」は、本発明の麻酔製剤中に共乳化剤が完全に存在していない状態を包含す
ることを意図している。
及び8部のレシチンに対して2部のポロキサマー188によって、明確に粒径が
減少し、クリーミングに対する耐性も増している望ましい20%v/vイソフル
ラン製剤が提供されることを発見した。クリーミングは、当業者において既知で
ある不安定なエマルジョン形態である。しかしながら、10%v/vイソフルラ
ン製剤にポロキサマー188を含有させても安定性利得は得られないことを発見
した。従って、本発明にしたがうある種の製剤は、例えばポロキサマー188の
ような共乳化剤を含む必要はない。従って、本明細書で用いている用語「以下の
量で」は、本発明の麻酔製剤中に共乳化剤が完全に存在していない状態を包含す
ることを意図している。
【0013】
本発明の麻酔製剤は、例えばグリセロールのような張度調整剤(tonici
fier)を更に含んでいても良い。張度調整剤は、患者の血漿の張度に対して
麻酔製剤の張度を調整するために用いられる。本発明の麻酔製剤の好ましい実施
形態では、張度調整剤は、麻酔製剤を基準として約1%〜約4%の量で存在する
。
fier)を更に含んでいても良い。張度調整剤は、患者の血漿の張度に対して
麻酔製剤の張度を調整するために用いられる。本発明の麻酔製剤の好ましい実施
形態では、張度調整剤は、麻酔製剤を基準として約1%〜約4%の量で存在する
。
【0014】
また、本発明の麻酔製剤は、麻酔製剤のpHを約6〜約9に調整して、注射に
適する充分な量で、且つ乳化剤の安定性を最適化するのに充分な量でpH調整剤
を含んでいても良い。例えば水酸化ナトリウムのような様々な既知のpH調整剤
を本発明の製剤と共に用いることができる。
適する充分な量で、且つ乳化剤の安定性を最適化するのに充分な量でpH調整剤
を含んでいても良い。例えば水酸化ナトリウムのような様々な既知のpH調整剤
を本発明の製剤と共に用いることができる。
【0015】
本発明の好ましい麻酔製剤は、麻酔製剤を注射するのに充分な量で、注射用の
賦形剤を更に含む。注射用賦形剤として水を用いることができる。
賦形剤を更に含む。注射用賦形剤として水を用いることができる。
【0016】
以下、実施例を掲げて、本発明の麻酔製剤を更に説明するが、添付のクレーム
で請求される本発明を限定することを意図していない。
で請求される本発明を限定することを意図していない。
【0017】
実施例1:
イソフルランの10%v/v製剤を調製した。得られた麻酔製剤の各100m
lは: イソフルラン 10ml ダイズ油 10ml グリセロール 2.5g レシチン 1.8g 蒸留水 適量 を含んでいた。
lは: イソフルラン 10ml ダイズ油 10ml グリセロール 2.5g レシチン 1.8g 蒸留水 適量 を含んでいた。
【0018】
この実施例で用いたダイズ油は脱ろうした。
【0019】
実施例2:
イソフルランの20%v/v製剤を調製した。得られた麻酔製剤の各100m
lは: イソフルラン 20ml ダイズ油 10ml グリセロール 2.5g レシチン 1.6mg ポロキサマー188 0.18g 蒸留水 適量 を含んでいた。
lは: イソフルラン 20ml ダイズ油 10ml グリセロール 2.5g レシチン 1.6mg ポロキサマー188 0.18g 蒸留水 適量 を含んでいた。
【0020】
この実施例で用いたダイズ油も脱ろうした。得られた麻酔製剤をオートクレー
ブする前に、pH調整剤(0.1M水酸化ナトリウム)を加えて、麻酔製剤のp
Hを約8〜約9に調整した。
ブする前に、pH調整剤(0.1M水酸化ナトリウム)を加えて、麻酔製剤のp
Hを約8〜約9に調整した。
【0021】
本発明にしたがって調製した麻酔製剤は、オートクレーブすることによる、例
えば約15分間約121℃の温度に加熱することによる最終滅菌に適している。
本発明の麻酔製剤のこの特性により、滅菌加工する必要は無い。
えば約15分間約121℃の温度に加熱することによる最終滅菌に適している。
本発明の麻酔製剤のこの特性により、滅菌加工する必要は無い。
【0022】
ある種の好ましい実施形態及び実施例と共に本明細書において本発明を説明し
てきたが、添付のクレームによって規定される本発明の精神及び範囲から逸脱せ
ずに、本発明の麻酔製剤に対してある種の変更を成し得ることが理解されよう。
てきたが、添付のクレームによって規定される本発明の精神及び範囲から逸脱せ
ずに、本発明の麻酔製剤に対してある種の変更を成し得ることが理解されよう。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 47/24 A61K 47/24
47/34 47/34
47/44 47/44
A61P 23/00 A61P 23/00
(72)発明者 ホーダー,ロドニー・エル
イギリス国、ケント・エム・イー・9・
7・テイー・ジー、ハートリツプ、ザ・ス
トリート、グレース・コテージ
(72)発明者 ウイザーズ,ブライアン・シー
イギリス国、ケント・エム・イー・14・
4・ピー・ジエイ、メイドストーン、ベア
ステツド、サンデイー・マウント・21
Fターム(参考) 4C076 AA17 BB11 CC01 DD30Z
DD38 DD63 EE23 EE48 EE49
EE53 FF12 FF15 FF16 FF68
4C206 AA01 BA07 CA23 MA03 MA05
MA24 MA29 MA41 MA86 NA10
ZA04
Claims (21)
- 【請求項1】 注射可能な麻酔製剤であって、 ハロゲン化揮発性麻酔剤を該製剤の約24%v/v以下の量; 乳化補助剤を該製剤の約8%〜約32%v/vの量; レシチンを該製剤の約1.2%〜約2.4%w/vの量;及び 共乳化剤を該製剤の約1%w/v以下の量で 含む注射可能な麻酔製剤。
- 【請求項2】 該ハロゲン化麻酔剤を、デスフルラン、イソフルラン、エン
フルラン、ハロタン、及びセボフルランから成る群より選択する、請求項1に記
載の注射可能な麻酔製剤。 - 【請求項3】 該ハロゲン化麻酔剤が、イソフルランである、請求項1に記
載の注射可能な麻酔製剤。 - 【請求項4】 該共乳化剤が、ポリオキシプロピレン/ポリオキシエチレン
ブロックコポリマーである、請求項1に記載の注射可能な麻酔製剤。 - 【請求項5】 該共乳化剤が、ポロキサマー188である、請求項1に記載
の注射可能な麻酔製剤。 - 【請求項6】 該共乳化剤が、下式: HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH (式中、aは、該コポリマーのポリオキシプロピレン部分によって表される分子
量が約900〜15000となるような整数であり、bは、該コポリマーのポリ
オキシエチレン部分によって表される分子量が該コポリマーの約5%〜90%を
構成するような整数である)を有する、請求項4に記載の注射可能な麻酔製剤。 - 【請求項7】 該乳化補助剤が、ダイズ油である、請求項1に記載の注射可
能な麻酔製剤。 - 【請求項8】 該製剤が、該製剤の約1%〜約4%w/vの量でグリセロー
ルを更に含む、請求項1に記載の注射可能な麻酔製剤。 - 【請求項9】 該製剤が水を更に含む、請求項1に記載の注射可能な麻酔製
剤。 - 【請求項10】 該製剤が、pH調整剤を更に含む、請求項1に記載の注射
可能な麻酔製剤。 - 【請求項11】 該pH調整剤が、水酸化ナトリウムである、請求項10に
記載の注射可能な麻酔製剤。 - 【請求項12】 注射可能な麻酔製剤であって、 ハロゲン化麻酔剤を該製剤の約24%v/v以下の量; 乳化補助剤を該製剤の約8%〜約32%v/vの量; レシチンを該製剤の約1.2%〜約2.4%w/vの量;及び 共乳化剤を該製剤の約1%w/v以下の量; グリセロールを特定量;及び pH調整剤を、該製剤のpHを約6〜約9に調整するのに充分な量で 含む注射可能な麻酔製剤。
- 【請求項13】 該ハロゲン化麻酔剤を、イソフルラン、エンフルラン、ハ
ロタン、及びセボフルランから成る群より選択する、請求項12に記載の注射可
能な麻酔製剤。 - 【請求項14】 該ハロゲン化麻酔剤が、イソフルランである、請求項12
に記載の注射可能な麻酔製剤。 - 【請求項15】 該共乳化剤が、ポリオキシプロピレン/ポリオキシエチレ
ンブロックコポリマーである、請求項1に記載の注射可能な麻酔製剤。 - 【請求項16】 該共乳化剤が、ポロキサマー188である、請求項15に
記載の注射可能な麻酔製剤。 - 【請求項17】 該共乳化剤が、下式: HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH (式中、aは、該コポリマーのポリオキシプロピレン部分によって表される分子
量が約900〜15000であるような整数であり、bは、該コポリマーのポリ
オキシエチレン部分によって表される分子量が該コポリマーの約5%〜90%を
構成するような整数である)を有する、請求項15に記載の注射可能な麻酔製剤
。 - 【請求項18】 該乳化補助剤が、ダイズ油である、請求項12に記載の注
射可能な麻酔製剤。 - 【請求項19】 グリセロールが、該製剤の約1%〜約4%w/vの量で存
在する、請求項12に記載の注射可能な麻酔製剤。 - 【請求項20】 該製剤が、該製剤を注射するのに充分な量で水を更に含む
、請求項1に記載の注射可能な麻酔製剤。 - 【請求項21】 該pH調整剤が、水酸化ナトリウムである、請求項12に
記載の注射可能な麻酔製剤。
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- 2000-05-25 JP JP2000620932A patent/JP2003520769A/ja active Pending
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