JPS6229511A - ミクロエマルジヨン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は非経口投与用エマルジョン組成物に関する。特
に本発明は０．１２５ミクロン以下の粒径をもつ分散相
であるミクロエマルジョン組成物に関する。

人間および下級動物の栄養および薬理的治療に便利な多
くの物質は水に不溶性か又は僅かにとける程度である。

血液、尿、リンパ液、脳を腿液および滑液はすべて基本
的に水溶液なので、この限定溶解度はこの様な物質の非
経口投与に対する利用性をそこなう。同時にこの様な物
質の多くは脂質に容易にとけ又は水よりはむしろ脂質に
とける。脳および他の神経組織、殆んどの細胞膜および
細菌細胞壁は脂質が畏富なので、これらの薬剤はそれら
が所期の作用に使われるならば効力と持続力の点で驚く
程有効である。

この薬剤は水にとけないしその水性懸濁液の非経口投与
をのぞまないためこの薬剤の水性投薬形態製造は不可能
でないにしてもむつかしい。ある場合この薬剤の水溶性
のわるい点は薬理学的に活性部分をもつ塩又はエステル
として投与して解決できる。しかし活性化合物のこの修
正は時として他の問題を引おこす。例えば脂質に極めて
可溶のチオベンタールは比較的水溶性のナトリウム塩と
して普通非経口投与される。まずいことに普通債われる
チオベンタールナトリウム水溶液（２，５％岑々）は高
いｐＨ１０，５をもち静脈内投与の場合適度の刺戟であ
るが血管外に注入されると組織壊死をおこしまた偶然動
脈内に入ったときは悲惨な結果となシうる。ジアゼパム
の様な薬剤はそれ自体血管や他の組織江刺軟性であり静
脈内液に加えれば薬剤沈澱を生ずる非水性溶媒中で投与
される。更に他の薬剤はまたそれ自体刺戟性、不溶性又
は毒性問題音もつ共溶媒又は乳化剤の使用によって水に
とかされる。

他の場合カロリー濃厚源として脂質を静脈内に投与する
ことが望まれる。しかしこの場合も脂質組成物の物理形
態が問題をおこす。この物質、％に精製植物性トリグリ
セリドは普通蔗糖の様な添加炭水化物、添加アミノ酸又
はその両方と共に水にエマルジョンとして投与される。

このエマルジョンはその安定性を保つため添加乳化剤を
含み乳白色又は灰白色液体である。

分散液又は液滴脂質相の粒形は殆んどの病原性微生物と
同じ又はそれ以上の大きさであるためこれらのエマルジ
ョンは濾過によって無菌にはできない。即ちオートクレ
ーブ滅菌しなければならない。添加炭水化物とアミノ酸
は互いに反応するので、又はオートクレーブ状態でトリ
グリセリドと反応するので、これらの物質は基本エマル
ジョンが滅菌された後に別の無菌液としてのみ加えるこ
とができる。

完全な非経口栄養調合液を単一包装につくるため製造段
階でアミノ酸と炭水加物を添加できる様な成分が反応し
ないまた濾過滅菌できる脂質エマルジョンの製造が望ま
れている。

更に普通のエマルジョンは特に添加炭水化物とアミノ酸
を含めば微生物の肥沃な繁殖地である。透明溶液の細菌
汚染は微生物濃度がミリリットル中１０５乃至１０６に
達すれば溶液中濁ってわかる。しかし普通の脂質エマル
ジョンの不透明乳濁外観は微生物濃度が高くても溶液中
の細菌汚染を肉眼で検査できない。脂質が容易に眼で検
べうるミクロエマルジョンの様な比較的透明無色の非経
口投薬形でえられることが望ましい。非経口栄養液の普
通の脂質エマルジョンにおける問題は更に分散脂質相の
粒径が迅速投与したとき脂質がよく同化されない様なも
のであることである。

普通の脂質エマルジョン分散相中の粒径が人体の細網内
皮細胞組織（ＲｇＳ）により血液流から除去されること
が認められている。ＲＥＳはこれらを異物と決定し食作
用により除去するが、その方法はＲＥＳ細胞のこの大粒
子を引入れ破壊する能力によって制限される。普通の脂
質エマルジョンの速すぎる投与はこの方法を過負担とし
代謝作用を減少し脂質毒性を生ずる。より小粒子はこの
機構をバイパスし種々の代謝的に活性な細胞によっであ
る程度直接とりあげられ、より速く同化され体内によく
利用される。故に脂質を人体がより容易にまたより安全
に同化する様な粒径をもつ非経口栄養物とすることが望
まれている。

本発明の目的は製薬上許容される乳化剤の最少量を用い
る非経口投与用脂質エマルジョンを提供することにある
。

本発明の他の目的は他の治療活性物質の非経口賦形剤と
して役立つ脂質エマルジョンを提供することである。

更に本発明の他の目的はオプサルミツクな（ｏｐｔｈａ
ｌｍｉｃ）用途に適した脂質エマルジョンの提供にある
。

更に本発明の他の目的は濾過滅菌できる非経口投与用脂
質エマルジョン提供にある。

更に本発明の他の目的は非経口投与用の又は実質的に透
明無色な非経日賦形剤としての用途の脂質エマルジョン
の提供である。

爽に本発明の目的は人体によって迅速安全に同化される
非経口栄養物用の脂質エマルジョンの提供である。

本発明のこれらの目的は下記明細書から明らかとなるで
あろう。

従来技術 ミクロエマルジョンは科学的分野でよく知られており最
近製薬用途に記述されている。例えば１９８２年７月２
０日公告の米国特許第４．３４＋１５９４号は１ミクロ
ン以下の平均粒径をもつ非経口投与用脂質エマルジョン
を記載している。しかしこの乳化は高濃度の普通乳化剤
の使用によってのみえられたことを考えねばならない。

ミクロ流動化によるミクロエマルジョン生成もまた最近
によるミクロエマルジョンの製造“に記載されている。

この文献は参考のため本明細書に加えておく。しかしこ
の文献は非経口溶液製造に対しこの技術の適合性を述べ
ていないしまた人体への注射用組成物製造における乳化
剤の製薬上安全な適当濃度並びにこの技術の応用性を示
唆していない。

発明の説明 本発明は製薬上許容される脂質および（又Ｖｉ）親油性
薬剤より成り組成物中全乳化剤として約０．６乃至約１
０重量％の製薬上許容される乳化剤を含みｏ、　１２　
ｓ　ミクロン（１２５ナノメートル）より大きい直径を
もつ液滴が１％以下である様な不連続液滴相の無菌非発
熱性水性連続相中のミクロエマルジョンより本質的に成
る非経口投与用組成物を提供するものである。

非経口栄養剤として使われるとき本発明の組成物は必要
ならミクロ栄養剤などの追加栄養剤を含んでもよい。し
たがって本発明はまた１又は２以上のアミノ酸又は関連
化合物、電解質、炭水化物、水溶性ビタミンおよび微量
元素含有水溶性ミクロ栄養剤およびこれらの混合物を含
む組成物を提供する。

不連続相 本発明の組成物は製薬上許容される脂質、親油性薬剤お
よびそれらの混合物からえらばれた不連続相成分をもつ
。

本発明組成物の好ましい１実施態様の製薬上許容される
脂質はステロール又は植物油である。ステロールにはコ
レステロール、ケノデオキシコリン酸、ウルンデオキシ
コリン酸等の様な化合物がある。植物油を使うならば大
豆油トリグリセリド、べにばな油トリグリセリドおよび
それらの混合物からえらぶとよい。調合者の好みにより
これらのトリグリセリドは新陳代謝又は生理学的ストレ
スのもとて患者によってより容易に代謝されると知られ
ている適当鎖（Ｃ６，，１□脂肪酸鎖）トリグリセリド
部分を含むものが望ましい。

本発明の組成物に使用できる他の脂質には合成又は準合
成モノ−、ジーおよび（又は）トリーグリセリド、天然
、合成又は準合成トリグリセリドの溶媒分別又は熱分別
によってつくられたトリグリセリドおよび失水縮合エス
テル（ｌ？よび（又は）直接又は無秩序再配列によりつ
くられたトリグリセリドがある。

本発明の組成物はまた不連続相が単独又は製薬上使われ
る脂質にとかすがいづれかの１又は２以上の親油性製薬
活性剤を含む様調合できる。“親油性１とは水に比較的
不溶であるが脂肪溶剤（ベンゼン、クロロホルム、アセ
トｙ１゜エーテル、ヘキサン等）の１又は２以上に可溶
の薬剤をいう。特に脂質含有組成物は少なくも２：１の
脂質成分：水分配係数をもつ製薬活性剤の賦形剤として
使用できる。

不連続相が親油性薬剤又はその混合物より本質的に成る
組成物は薬剤用の別の脂質賦形剤使用を防ぎ、薬剤（単
数又は複数）の単位服用量を最少としまた他の賦形剤を
使えばそれに付ずいするおそれある毒性危険を減少する
。

本発明の組成物に使われる親油性薬剤は一般麻酔剤、局
部麻酔剤、催眠剤、鎮静剤と安定剤、解放剤、鎮痙剤、
麻酔鎮痛剤と麻酔抑制剤、非ステロイド性消炎剤、抗コ
リンエステラーゼ、交感神経興奮剤と副交感神経興奮剤
、神経節刺戟剤と神経節抑圧剤、神経筋肉抑圧剤、抗ム
スカリン剤、アドレナリン性抑制剤、オータコイドおよ
びオータコイド抑制剤、ジギタリスおよびジギタリス協
同剤、利尿剤とサリウレテイクス、抗生物質と殺菌剤、
抗ネオプラスチックス、免疫抑圧剤と免疫調節剤、ヘモ
グロビンとヘモグロビン誘導体および重合体、ホルモン
とホルモン抑制剤、および脂肪可溶性ビタミンおよびこ
れらの混合物より成る群からえらばれたものがよい。こ
れらのものはギルマン、−ヨーク、マツクミラン出版）
の様な製薬分野の標準テキストに普通便われている意味
で使われている。上記文献は参考のため本明細書に加え
ておく。

特に一般麻酔剤にはジエチルエーテル、ジビニルエーテ
ル、フルオロキセン、メトキシフルオラン、ハロサン、
エトミデート、麻酔性ステロイド、エンフルラン、イン
フルランおよびそれらの混合物があるが、これらに限定
するものではない。

同様に局部麻酔剤にはコカイン、プロカイン、リドカイ
ン、ブピバカイン、クロロプロ力イン、ジプカイン、エ
チドカイン、メピバカイン、ブリロカイン、シクロメチ
力イン、ヘキシル力インおよびプラモキシンおよびそれ
らの混合物からえらげれたものがよい。

惰眠剤、鎮静剤と安定剤の範ちゅうにはチオベンタール
とフエノバルビタールの様なバルビッール塩酸；ジアゼ
パムとクロラゼペートの様なペンゾジアゼピ／；ドロベ
リドールとハロペリドールの様なブチロフェノン；クロ
ルプロマジンとプロクロルペラジンの様なフェノチアジ
ン；クロルプロマジンの様なチオキサンチン；並びにロ
キサヒン、モリンド／、クロラール水化物、クロラール
ベタイン、エトクロル−ピノール、エチナメート、グル
テテミド、メプロバメート、メタクワロン、メチプリロ
ン、バラルデヒドおよびトリコツオスおよびそれらの混
合物がある。

解放剤はイミブラミ／、デシプラミン、アミトリブチリ
ン、ノルトリブチリ／、ドキセピン、プロトリブチリン
、インカルポクスアジド、７エネルジンおよびトラニル
シプロミンおよびそれらの混合物からえらびうる。

鎮イ蚕剤にはフェニトイン、メフエニトイン、エトトイ
ン、プリミドン、カルバマゼピン、エトサキシミド、メ
トサキシミド、フエンサキシミド、バルプロン酸、パル
プロエート、トリメタジオン、パラメタジオンおよびツ
ェナセミドおよびそれらの混合物があるがこれらに限定
するものではない。

多くの非ステロイド性消炎剤は脂質に可溶であり、サリ
チレート、ヴイシナールとジエミナールオルガノホス７
エート、ジエンチセート、フェニルブタゾーン、インド
メタシン、オキシフェンブタゾーン、アンチピリン、ア
ミノピリン、アバゾーン、アセトアミノフェン、ツェナ
セチン、サリンダツク、フルツェナメート、メフエナメ
ート、トルメチン、イブプロフェン、ナプロキセン、フ
ェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロ７エン
、コルチシンおよびアロプリノールおよびそれらの混合
物があるが、普通混合物は使わないし、上記に限定する
ものではない。

不連続脂質相がエピネフリンとイソプロテレノールの様
なカテコールアミン：メトアンフェタミンとヒドロキシ
アンフェタミンを含むアンフェタミン；およびエフェド
リン、メフエンテルミン、メトアラミノール、フェニル
エフリン、メトキサミン、メトキシフェナミン、メタプ
ロテレノールおよびテルブタリンおよびそれらの混合物
からえらばれた交感神経興奮剤を含む組成物も本発明に
よって調合できる。

本発明の実施に有用なアドレナリン性抑制剤にはフエノ
キシバンザアミンの様なアルファーアドレナリン性抑制
剤；プロプラノロールの様なベーターアドレナリン性抑
制剤；グアネチジンとプレチリウムの様なアドレナリン
性ノイロン抑制剤；およびそれらの混合物がある。

本明細臀で用いるオータコイドとは天然と人造のヒスタ
ミンおよび５−ヒドロキシトリプタミンおよびそれらの
混合物がある。同様にオータコイド拮抗剤はヒスタミン
（Ｈｌ　）−受体抑制剤、ヒスタミン（Ｈｚ）−受体抑
制剤、５−ヒドロキシトリプタミン拮抗剤、例えはニル
ゴツトアルカロイド、ライセルシック酸誘導体、および
シプロヘプタジン並びＫこれらの混合物からえらばれる
。

種々の利尿剤又はサリウレテイツクな物質は本発明の実
施に使用できるが、これらにはアセタゾールアミドの様
な炭酸脱水酵素抑制剤；ヒドロクロロチアザイドとメチ
ク゛ロチアザイドの様なベンゾチアジアザイド；および
エタクリン酸、フロセミド、プメタナイド、ミュゾリミ
ン、シプロノラクトン、トリアムテレン、アミロライド
、テイクリナ７エンおよびインダクリン酸およびそれら
の混合物がある。

本発明実施に有用な殺菌剤、抗ウイルス性化合物および
抗生物質には天然および人造ペニシリン；エリスロマイ
シン；スルホンアミド；セファロスポリン；アミノグリ
コシド；テトラシフリン；す７アマイシン；リンコマイ
シン；およびポリミキシン並びにクロラム−フェニコー
ル、インニアシト、ピラジンアミド、シクロセリン、ビ
オマイシン、クリンダマイシン、スベクチノマイシン、
バンコマイシン、ニスタマイシン、アムホテリシンＢ１
　フルシトシン、クリセオフルビン、アマンタジン、メ
テサゾン、ヴイダラビン為アイドクサリジン、アシクロ
ヴイル、およびインターフェロンおよびそれらの混合物
がある。

抗ネオプラスチック剤にはエチレンイミン誘導体、アル
キルスルホネート、ニトロンウレア、トリアゼン、葉酸
同族体、ピリミジン同族体、ピユリン同族体、ヴインカ
アルカロイド、１−アスハラギナーゼ、ダクチノマイシ
ン、ドーノルビシン、ドクソルビシン、プレオマイシン
、ミドマイシン、ミドマイシン、白金配位化合物、置換
されたウレア、プロカルバジン、ミドタンとタモキシフ
ェン、およびそれらの混合物がある。

ホルモンには成長ホルモン、プロラクチン、プラセ／タ
ルラクトーゲン、黄体化ホルモン、小胞刺戟性ホルモン
、チロトロピン、絨毛膜ゴナドトロピン、絨毛膜チロト
ロピン、コルチロトロピン、アルファーとベーター黒血
球刺戟性ホルモン、ベーターとガンマーリホトロピン、
エンドルフィン、二／ケファリン、ニストロジエン、フ
ロジエスチン、アンドロジエンとアナポリック（ａｎａ
ｂｏｌ　ｉｃ　）なステロイド、グルココルチコイドと
グルココルチコイド肪導体、ミネラロコルチコイドとミ
ネラロコルチコイド誘導体、インシュリン、グルカゴン
、バラチロイドホルモン、チロイドホルモン、プロスタ
グランディン、カルジトリオールとカルシトニンがある
。多くのホルモンと合成誘導体は脂質に容易にとけ、特
に合成ステロイドホルモンにとける。

上記ホルモン混合物も適当に使用できる。

シクロスポリンは免疫調節剤の第１例である。これは比
較的新種の薬品で、これらの化合物の２−３が臨床用途
に適するとわかっている。しかし本発明組成物中に脂質
に可溶の免疫調節剤使用は十分期待される。

ヘモグロビンとヘモグロビン誘導体および重合体には人
、動物又は人造ヘモグロビンそれ自体およびそれらの誘
導体がある。誘導体にはヘモグロビンオリゴマーと重合
体、リポソマールヘモグロビンおよび２−ツルー２−７
オルミルピリドキサルーゴーホスフエートに結合したヘ
モグロビンの様な他の担体又は活性化合物又は重合体に
結合したヘモグロビンがある。

脂肪可溶性ビタミンはある程度前記節ちゅうに重複する
。

例えばビタミンＥはドブ７エロール酸化防止剤でありま
たビタミンＤ（カルシフェロール）はホルモンとして分
類される。脂肪野宿性ビタミンにはビタミンＡとその先
駆物質’ｋ　含ｔｒ　力ｏ　テン；合成カルシフェロ−
シトトコフェロール；メナキノン、フィトナジオンおよ
びメナジオンを含むビタミンにおよびこれらの混合物が
ある。

好ましい組成物中の乳化剤は無毒シん脂質より成る。最
も好ましい乳化剤は製薬に普通債われる卵ホスファチド
である。

本発明の粒状製品によってえられる高粒子表面積のため
成分は特に不飽和脂肪酸部分の含量が大きいと酸化され
易い。この様な場合組成物はトコフェロール又は他の親
油性酸化防止剤も含むとよい。

水性連続相 水性連続相は必要ならばアミノ酸および関連化合物、電
解質、水溶性ビタミン、水溶性微量元素および炭水化物
およびそれらの混合物からえらばれた溶質を含むことが
できる。水性連続相はまた緊張性とｐＨを調節するに用
いる様な非経口補助剤を含むことができるつ 本発明の組成物に加えられるアミノ酸にはＬ−１Ｄ−お
よびラセミ形の様なロイシン、イソロイシン、リシン、
メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプト
ファン、ウアリン、アラニン、アルギニン、ヒスチジン
、フロリン、セリン、チロシン、グリシン、タウリンお
よびカルニチン並びにそれらの無毒塩とエステルがある
。最も好ましいのｔｉＬ−酸およびそれらの無毒塩とエ
ステルである。

本発明の組成物調合に特に価値あるのは脂質その他のア
ミノ酸の代謝作用を促進すると報告されているアミノ酸
カルニチンである。本発明の組成物に加えるときカルニ
チンを不連続相中の脂質の代謝向上に十分な量で加える
とよいが、連続相中の他のアミノ酸の代謝作用を向上す
るに十分な量で加えることができる。

本発明組成物に加えられるアミノ酸はまた特に衰弱した
又は肝臓障害をもつ患者におけるプラズマアミノ酸量標
準をえさせると報告されている分岐鎖アミノ酸を含むと
よい。

アミノ酸関連化合物には上記アミノ酸、蛋白質の部分加
水分解物、および合成原料のオリゴ−又はポリペプチド
の全部のケ１−同族体を含まれる。

調合者の好みにより本発明の組成物に加えられる電解質
にはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
、リチウム、アンモニウム、りん、塩素、よう素、臭素
、ふっ素、アセテート、サルフェート、カーボネート、
ホスフェート、ラクテート、グルコネートおよびラクト
バイオネートの製薬上許容量があるが、これらに限定す
るものでヒない。水相の電解質含量の測定と計算には調
合物中のアミノ酸とアミノ酸塩の電解質当量も考慮に入
れる必要がある。

本発明組成物に便利な水溶性ビタミンはよく知られてお
りＢ−ビタミン、ビタミンＣおよびビオフラボノイドと
ビオチンの様な少量ビタミンがある。水溶性微量元素に
はクロム、セレン、鋼、カルシウム、亜鉛、マグネシウ
ムと鉄がある。

本発明の組成物調合に有用な炭水化物には１糖類、２糖
類、オリゴ糖類および多糖類がある。ここでいうｌ糖類
にはぶどう糖、果楯、およびガラクトーゼおよび糖アル
コール、マンニトール、キシリトール、イノシトールお
よびンルビトールがあるがこれらに限定するものではな
い。２糖類には蔗糖、乳糖および麦芽糖があるが、これ
らに限定するものではない。オリゴ糖類には３乃至６単
位をもつ上記１糖類糖の重合体がある。多糖類には一般
に４ＱＯＯＯ乃至７ＱＯＯＯの分子量をもつよく知られ
たデキストランおよびヒドロキシエチル澱粉の様な物質
がある。

本明細書で用いる″製薬上許容される゛とは妥当な医学
的判断内で甚しい毒性、刺戟、アレルギー反応等もなく
人および低級動物の組織との接触使用に適し、適当な利
益／危険比率に相応しまた組成物中の使用目的に有効で
ある様な物質をいう。

物理的性質 本発明の組成物が全乳化剤として上記濃度のりん脂質の
みを含むが、これらは貯蔵に比較的安定である。分散相
の小粒径のためこのミクロエマルジョンはサブミクロン
濾過によって無菌化できる。

本発明により実質的に透明な、即ち標準技術で測定して
ネフエロメーター濁度単位（ＮＴＵ）３０以下の濁度を
もつ組成物も調合できる。ある場合任意成分添加（例え
ば脂質相へのカロチン又は水相へのリボフラビン）は組
成物に色又は曇シを与える。

投薬形 本発明の組成物は非経口投与用に調合される。非経口投
与とは口や局所以外の投与法、普通注射による方法を意
味し、静脈内、動脈内、胞膜内、神経鞘、心臓内、腹腔
内、気管を経て１筋肉内＼皮下、小皮下、関節内、被膜
下、焼網膜下および硬脳膜上注射があるが、これらに限
定するものではない。

非経口投与用投薬形は普通大量非経口（ＬＶＰ）投薬形
と小葉非経口（ＳＶＰ）投薬形の二つに分けられる。Ｌ
ＶＰ投薬形は大東の液体を与えたいとき又は必要なとき
静脈内に普通直接投与されるが、ＳＶＰ形は１又は２以
上の注射で上記の種々の方法で普通投与される。４たＳ
ＶＰ投薬形用の薬剤は稀いが連続投与するためＬＶＰ投
薬形に加えられる。

ＬＶＰ投薬形は普通１００ｍｇ（これは小児用ＬＶＰ薬
量と考えられる）乃至３０００ｍｌにつくられる。この
液体量はガラスびんおよびこの分野でよく知られた種々
の重合体や重合体混合物でつくられた硬質、準硬質およ
び軟質容器の両方に便利である。これらの投薬形はいづ
れも非経口溶液の取締り認可の普通規準が合う限り本発
明実施の使用に適している。

ＳｖＰ投桑形は使われている特定薬剤、その目的用途お
よび投与する液量によって大きく変えて使用できる。ｓ
ｖｐ投薬投薬一般に０．１乃至１００ｍ１の液体を含む
。この投巣形にはガラスと重合体のアンプル：注射器充
填に使うだめのガラスと重合体の“フリップトップ′″
（ｆｌｉｐｔｏｐ　）びん；移送排管がありＬＶＰ投薬
形に内容物を加えるに使うための加圧および非加圧“ビ
ントップ１びん；および檀ぞの形の液入り注射器がある
。これらはこの投薬形選択を指示する普通基準のみによ
υ本発明実施に使うに適している。

製法 乳濁化において、機械的エネルギー人力の形が分散相の
層間の表面活性剤の運動がより小さな液滴を生ずる様な
界面域を決定する。高濃度乳化剤使用を要する普通のミ
クロエマルジョ／製造法とちがって本発明のエマルジョ
ンは普通の非経口脂質エマルジョンと通常共同した乳化
剤量を用いまた作用入力をミクロ流動化による液滴大き
さ減少に集中する生成法（機械的エネルギー人力法）を
用いることによりミクロエマルジョン化がえられる。こ
の目的の装置ｆｔはマサチューセッツ州ニュートン市の
ミクロフルイディクスコーポレーションから市販さｆて
いるが、従来医療用エマルジョンには使われなかった。

この液滴生成法には４流と乱流の両方並びにキャヴイテ
ーションがある。２流は高圧において正確にきめられた
ミクロチャンネル中で相互作用する。この静的方法は液
体の名答′Ｉｋを全パスにわたり比較的一定な力にさら
す。これは１００ナノメーター以下の液滴大きさをもち
せまい大きさ分布をもつ液滴を生ずる。装置中にパスの
数を増せば更に粒子大きさを小さくし粒径分布をせまく
する。

工業的適応性 本発明の実施とその工業的適応性は更に下記実施例によ
って諒解されるであろう。これらの実施例は本発明を例
証するものであって本発明を限定するものではない。

実施例１ 精製卵ホスファチド１．２２をプランンン超音波探針を
用いてアメリカ局方グリセリン２．５１を含む無菌蒸留
水７５．０ｒ／に分散させた。次いでホスファチド／グ
リセリン／水混合液をミクロフルイディクスのミクロフ
ルイダイザー１１０Ａ型の供給容器に移した。ミクロフ
ルイダイザーを１ａ５００乃至ＩＱＯＯＯｐｓｉの内部
相互作用室圧で運転した。装置に上記混合液を入れると
きミクロフルイダイザーの入流中に大豆油１０ｆをしづ
かに注入した。上記混合液を装置をとおし少なくも別個
の１６パスにつき処理しえた液量を無菌蒸留水で１００
．０ｒ／に増した。この量を装置に再びとおして混合液
の均一性をたしかめ液をとシ出し測定した。

液試料の不連続相の粒径を市販のニコンプレーザー光散
乱装置によって測定し平均粒径が１００ナノメーター（
０，１μｍ）より小さいとわかった。調製液の残シを２
分し、１方をエマルジョン分離又はクリーミングをせず
０．２２μｍ膜濾過機をとおして濾過し無菌とした。他
方は１５ｐｓｉのオートクレーブで１２１℃で２０分間
殺菌した。

実施例２ 精製卵ホスファチド１，２２とアメリカ局方エリスロマ
イシンペース５０．０ＩＩＦをブランソン超音波探針を
用いて無菌蒸留水７５．０ｍｌに分散させた。粗分散液
をえた後混合液を無菌蒸留水で容ｔ１００ｍ／とじた。

これをミクロフルイディクスのミクロフルイダイザー機
１１０Ａ型の供給容器に入れた。ミクロフルイダイザー
を１Ｆ４５００乃至ＩＣＡｏｏｏｐｓｉの内部相互作用
室圧で運転した。混合液を装置をとおし少なくも１６の
別のｔＮＯスについて処理した。えた液をとり出し測定
した。

市販のニコ／プレーザー光散乱装置を用いて液試料の不
連続相の粒径を測定した。平均粒径は１００ナノメータ
ー（０，１μｍ）とわかった。調合液の残りを２分し、
１方をエマルジョン分離もクリーミングもせず０．２２
μｍ膜濾過機で濾過し無菌とした。他方は１２１℃、１
５ｐｓｉオー）クレープ中２０分間殺菌した。

実施例３ 精製卵ホスファチド１．２２とアメリカ局方エリスロマ
イシンベースｓｏ、ｏｑをブランソン超音波探針を用い
て無菌蒸留水７５，０ゴに分散させた。粗分散液をえた
後混合液をミクロフルイディクスのミクロフルイダイザ
ー機１１０Ａ型の供給容器に移した。ミクロフルイダイ
ザーを１６，５００乃至１９０００　ｐｓｉの内部相互
作用室圧で運転した。装置にホスファチド／グリセリン
／水混合物を入れるときミクロフルイダイザーの入口流
にしづかに大豆油１．０乃至１０．０ｄを注入した。混
合物を装置をとおし少なくも１６の別のパスについて処
理した。えた液款は無菌蒸留水を用い１００．０ｍｌに
増した。この量を再び装置にとおして混合物の均一を確
かめえた液を測定のためとり出した。

市販のニコンブレーザー光散乱装置を用いて液試料の不
連続相の粒径を測定し平均粒径１００ナノメーター（０
，１μｍ）以下であることを知った。調合液の残りを２
分し、１方をエマルジョン分離又はクリーミングするこ
となく０．２２μｍ膜濾過機で濾過して無菌とした。他
方は１２１℃、１５ｐｓｉのオートクレーブ中で２０分
間殺菌した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、無菌非発熱性水性連続相中に分散した製薬上許容さ
   れる脂質、親油性薬剤およびその混合物からえらばれた
   不連続相成分のミクロエマルジョンより本質的に成り、
   組成物中全乳化剤として約０．６乃至約１０重量％のり
   ん脂質乳化剤を含みかつ０．１２５ミクロンより大きい
   直径をもつ液滴が１％以下である液滴大きさをもつこと
   を特徴とする非経口投与用組成物。 ２、製薬上許容される脂質が植物油である特許請求の範
   囲第１項に記載の組成物。 ３、植物油が更に適度の鎖状トリグリセリド部分を含む
   特許請求の範囲第２項に記載の組成物。 ４、りん脂質乳化剤が卵ホスファチドである特許請求の
   範囲第１項に記載の組成物。 ５、更にアミノ酸、炭水化物、電解質、水溶性ビタミン
   および水溶性微量元素およびこれらの混合物からえらば
   れた溶質成分を含む特許請求の範囲第１項に記載の組成
   物。 ６、アミノ酸が分岐鎖アミノ酸である特許請求の範囲第
   ５項に記載の組成物。 ７、不連続相が親油性薬剤より成る特許請求の範囲第１
   項に記載の組成物。 ８、親油性薬剤が少なくも２：１の不連続相対連続相分
   配係数をもつ特許請求の範囲第７項に記載の組成物。 ９、親油性薬剤が一般麻酔剤、局部麻酔剤、催眠剤、鎮
   静剤と安定剤、解放剤、鎮痙剤、麻酔鎮痛剤と、麻酔抑
   制剤、非ステロイド性消炎剤、抗コリンエステラーゼ、
   交感神経興奮剤と副交感神経興奮剤、神経節刺戟剤と抑
   制剤、神経筋肉抑制剤、抗ムスカリン剤、アドレナリン
   性抑制剤、オータコイドおよびオータコイド抑制剤、ジ
   ギタリスとジギタリス協同剤、利尿剤とサリウレテイク
   ス、抗生物質と殺菌剤、抗ネオプラスチクス、免疫抑圧
   剤と免疫調節剤、ヘモグロビンとヘモグロビン誘導体お
   よびその重合体、ホルモンとホルモン抑制剤、および脂
   肪可溶性ビタミンおよびこれらの混合物からえらばれた
   ものである特許請求の範囲第１項に記載の組成物。