CN106109412A - 氟比洛芬酯脂微球注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了氟比洛芬酯脂微球注射液及其制备方法，其中，氟比洛芬酯脂微球注射液包含：氟比洛芬酯；以及药学上可接受的药用赋形剂，所述药用赋形剂包括：油相，乳化剂，渗透压调节剂，稳定剂，pH值调节剂，以及注射用水。该氟比洛芬酯脂微球注射液质量稳定、对血管无刺激性、对新西兰白兔股四头肌无刺激作用、无溶血和凝集反应、提高了临床用药的安全性和顺应性。

Description

氟比洛芬酯脂微球注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体的，本发明涉及氟比洛芬酯脂微球注射液及其制备方法。
背景技术
氟比洛芬酯是一种非甾体镇痛抗炎的前药，是一种无色至微黄色透明油状物，略臭，味苦的固体，其和甲醇、乙醇、乙腈或丙酮混溶，不溶于水。氟比洛芬酯的活性产物氟比洛芬是一种环氧合酶(COX)抑制剂。氟比洛芬作为非甾体抗炎药(NSAID)，具有抗炎、镇痛作用，在临床上用于疼痛或炎症疾病的治疗。
然而，目前关于氟比洛芬酯脂微球注射液及其制备方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种药品质量稳定、对血管无刺激性、临床用药安全性高、或者顺应性好的氟比洛芬酯脂微球注射液。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种氟比洛芬酯脂微球注射液。根据本发明的实施例，该氟比洛芬酯脂微球注射液包括：氟比洛芬酯、以及药学上可接受的药用赋形剂。本发明所述氟比洛芬酯脂微球注射液，其药学上可接受的药用赋形剂包含：油相，乳化剂，渗透压调节剂，稳定剂，pH值调节剂，以及注射用水。
根据本发明的一些实施例，在本发明的氟比洛芬酯脂微球注射液中，所述油相选择为重量比为1：1的注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物。
根据本发明的一些实施例，在本发明的氟比洛芬酯脂微球注射液中，所述乳化剂为选自蛋黄卵磷脂E-80、蛋黄卵磷脂PL-100M、蛋黄卵磷脂PC-98T、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(HS15)的至少一种。
本发明分别选择不同的乳化剂，以性状、乳粒的平均粒径(Z-Ave)、90％累积粒径值(Di90)、多分散系数(PDI)作为主要指标，制备样品进行考察，以确定合适的乳化剂。
根据本发明的一些实施例，在本发明的氟比洛芬酯脂微球注射液中，所述渗透压调节剂为注射用甘油。
根据本发明的一些实施例，在本发明的氟比洛芬酯脂微球注射液中，所述稳定剂为选自油酸、磷脂酰甘油、油酸钠的至少一种。
根据本发明的一些实施例，在本发明的氟比洛芬酯脂微球注射液中，所述pH值调节剂为枸橼酸。
根据本发明的实施例，本发明所述的氟比洛芬酯脂微球注射液包含：氟比洛芬酯10毫克/毫升、油相100～200毫克/毫升、乳化剂12～24毫克/毫升、稳定剂0.2～0.8毫克/毫升、渗透压调节剂22.5毫克/毫升、pH值调节剂调节pH5.0～7.5、以及余量的注射用水。
本发明的发明人经过处方筛选，意外的发现，本发明的氟比洛芬酯脂微球注射液处方中采用重量比为1：1的大豆油和中链甘油三酯的混合物作为注射用油替代已上市制剂单独以大豆油作为注射用油，同时以磷脂酰甘油作为稳定剂、以重量比为2：1的蛋黄卵磷脂PC-98T与聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯作为乳化剂，其制备得到的氟比洛芬酯脂微球注射液样品的质量更稳定，可防止氟比洛芬酯制剂在制备以及在放置过程中因贮存条件变化可能出现的破乳、分层等现象，引起氟比洛芬酯脂微球注射液的乳滴聚集、合并等制剂不稳定的问题。由此，根据本发明的具体实施例，在本发明的氟比洛芬酯脂微球注射液中，优选所述稳定剂为磷脂酰甘油，最优选所述乳化剂为重量比为2：1的蛋黄卵磷脂PC-98T与聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯。
本发明中的制剂组成均是注射级别，可以用于静脉注射，所制得的氟比洛芬酯脂微球注射液具有良好的粒径分布，其平均粒径为150～300nm，Di90≤310nm，粒度分布系数PDI均在0.1以下，本处方及工艺可以满足脂微球注射液的质量要求，且处方工艺稳定。
根据本发明的具体实施例，本发明所述的氟比洛芬酯脂微球注射液包含：氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油50～100毫克/毫升、中链甘油三酯50～100毫克/毫升、乳化剂12～24毫克/毫升、磷脂酰甘油0.2～0.8毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、枸橼酸调节pH为5.0～7.5、以及余量的注射用水。具有上述比例的氟比洛芬酯脂微球注射液能够表现出更优越的药物性能，其质量稳定、安全性高、无血管刺激性、对家兔股四头肌无刺激作用、无溶血和凝集反应，有利于患者的临床用药安全。
根据本发明的一个具体示例，本发明的氟比洛芬酯脂微球注射液包含：氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油50毫克/毫升、中链甘油三酯50毫克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 12毫克/毫升、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯6毫克/毫升、磷脂酰甘油0.5毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、适量的枸橼酸调节pH为6.5、以及余量的注射用水。
根据本发明的一个具体示例，本发明的氟比洛芬酯脂微球注射液包含：氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油50毫克/毫升、中链甘油三酯50毫克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 16毫克/毫升、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯8毫克/毫升、磷脂酰甘油0.2毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、适量的枸橼酸调节pH为5.0、以及余量的注射用水。
根据本发明的一个具体示例，本发明的氟比洛芬酯脂微球注射液包含：氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油50毫克/毫升、中链甘油三酯50毫克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 8毫克/毫升、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯4毫克/毫升、磷脂酰甘油0.8毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、适量的枸橼酸调节pH为7.5、以及余量的注射用水。
根据本发明的一个具体示例，本发明的氟比洛芬酯脂微球注射液包含：氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油75毫克/毫升、中链甘油三酯75毫克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 12毫克/毫升、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯6毫克/毫升、磷脂酰甘油0.5毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、适量的枸橼酸调节pH为6.5、以及余量的注射用水。
根据本发明的一个具体示例，本发明的氟比洛芬酯脂微球注射液包含：氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油75毫克/毫升、中链甘油三酯75毫克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 16毫克/毫升、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯8毫克/毫升、磷脂酰甘油0.2毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、适量的枸橼酸调节pH为5.0、以及余量的注射用水。
根据本发明的一个具体示例，本发明的氟比洛芬酯脂微球注射液包含：氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油75毫克/毫升、中链甘油三酯75毫克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 8毫克/毫升、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯4毫克/毫升、磷脂酰甘油0.8毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、适量的枸橼酸调节pH为7.5、以及余量的注射用水。
根据本发明的一个具体示例，本发明的氟比洛芬酯脂微球注射液包含：氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油100毫克/毫升、中链甘油三酯100毫克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 12毫克/毫升、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯6毫克/毫升、磷脂酰甘油0.5毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、适量的枸橼酸调节pH为6.5、以及余量的注射用水。
根据本发明的一个具体示例，本发明的氟比洛芬酯脂微球注射液包含：氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油100毫克/毫升、中链甘油三酯100毫克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 16毫克/毫升、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯8毫克/毫升、磷脂酰甘油0.2毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、适量的枸橼酸调节pH为5.0、以及余量的注射用水。
根据本发明的一个具体示例，本发明的氟比洛芬酯脂微球注射液包含：氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油100毫克/毫升、中链甘油三酯100毫克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 8毫克/毫升、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯4毫克/毫升、磷脂酰甘油0.8毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、适量的枸橼酸调节pH为7.5、以及余量的注射用水。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备前面所述的氟比洛芬酯脂微球注射液的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：将氟比洛芬酯和药学上可接受的药用赋形剂混合，制成氟比洛芬酯脂微球注射液。利用该方法，能够快速有效地制备获得前面所述的氟比洛芬酯脂微球注射液，且操作简单方便，适合工业化生产。
根据本发明的实施例，所述将氟比洛芬酯和药学上可接受的药用赋形剂混合，制成氟比洛芬酯脂微球注射液可以进一步包括：
(1)将注射用大豆油、中链甘油三酯的混合物加热至70℃～75℃，加入乳化剂、稳定剂、氟比洛芬酯，并将所得到的混合物进行剪切处理，以便获得第一混合物。
(2)将注射用水加热至70℃，加入渗透压调节剂，以便获得第二混合物。
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，并对所得到的混合物进行剪切处理，以便获得第三混合物。
(4)用pH值调节剂调节第三混合物的pH值为5.0～7.5，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物进行高压均质，所述高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，以便获得第五混合物。
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，湿热灭菌，以便获得氟比洛芬酯脂微球注射液。
根据本发明的一些实施例，在本发明所述制备氟比洛芬酯脂微球注射液的方法中，步骤(3)中剪切处理的转速为5000～15000rpm，剪切时间为5～25min。
根据本发明的一些实施例，在本发明所述制备氟比洛芬酯脂微球注射液的方法中，步骤(5)中高压均质的次数为4～6次，高压均质的压力控制在600～1000bar，高压均质过程中温度控制在40℃～50℃。
本发明的发明人通过比较不同的制备方法得出，在本发明所述的制备方法中，无需采用化学的方法添加抗氧剂，而是采用物理的方法，在步骤(5)中，将所述第四混合物在高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，使得本发明所述的氟比洛芬酯脂微球注射液体系在高压均质过程中始终处于无氧的条件，使氟比洛芬酯在体系中不易被氧化或降解、同时也阻止了处方中的易被氧化的辅料如蛋黄卵磷脂、注射用大豆油等的氧化，也进一步提高氟比洛芬酯脂微球注射液制剂的稳定性。应用本发明所述的处方及工艺方法制备得到的氟比洛芬酯脂微球注射液样品，定期进行氟比洛芬酯脂微球注射液外观、粒度以及药物含量、杂质含量的考察，结果本发明的样品稳定性良好。
本发明的发明人进一步的通过实验发现：在本发明所述制备氟比洛芬酯脂微球注射液中，若高压均质的次数低于4次、或者是高于6次；高压均质的压力低于600bar，或者是高于1000bar；均质的温度控制低于40℃，或者是高于50℃，则所得到的处方样品PDI有明显增加的趋势。故本发明所述的方法，高压均质的次数为4～6次，高压均质的压力控制在600～1000bar，高压均质过程中温度控制在40℃～50℃。所得的氟比洛芬酯脂微球注射液检测结果为：平均粒径为150～300nm，Di90≤310nm，粒度分布系数PDI均在0.1以下。
由本发明所述方法所制备得到的样品在2-10℃下，在24个月内，外观及性状无变化，未出现分层、絮凝等现象，药物含量、杂质水平、粒径等均无明显改变，表明了本发明所述的氟比洛芬酯脂微球注射液及其制备方法具有良好的药物稳定性，可以很好的满足临床用药对于稳定性的要求。
根据本发明的具体实施例，可以进一步对制备获得的氟比洛芬酯脂微球注射液进行灌装，包装，得到氟比洛芬酯脂微球注射液产品。
根据本发明的一个具体示例，所述制备氟比洛芬酯脂微球注射液的方法包括：
(1)将重量比为1：1的注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂PC-98T、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、磷脂酰甘油、氟比洛芬酯，并将所得的混合物进行剪切处理，以便获得第一混合物。
(2)将注射用水加热至70℃，加入注射用甘油，以便获得第二混合物。
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，并在转速8000rpm条件下对所得到的混合物进行剪切处理10min，以便获得第三混合物。
(4)用枸橼酸调节第三混合物的pH值为6.5，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物进行高压均质5次，且高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，高压均质过程中控制温度在45℃，压力控制在800bar，以便获得第五混合物。
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，湿热灭菌，以便获得氟比洛芬酯脂微球注射液。
根据本发明的一个具体示例，所述制备氟比洛芬酯脂微球注射液的方法包括：
(1)将注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂PC-98T、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、磷脂酰甘油、氟比洛芬酯，并将所得到的混合物进行剪切处理，以便获得第一混合物。
(2)将注射用水加热至70℃，加入注射用甘油，以便获得第二混合物。
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，并在转速5000rpm条件下将所得到的混合物剪切处理25min，以便获得第三混合物。
(4)用枸橼酸调节第三混合物的pH值为5.0，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物进行高压均质6次，且高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，高压均质过程中控制温度在50℃，压力控制在600bar，以便获得第五混合物。
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，湿热灭菌，以便获得氟比洛芬酯脂微球注射液。
根据本发明的一个具体示例，所述制备氟比洛芬酯脂微球注射液的方法包括：
(1)将注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂PC-98T、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、磷脂酰甘油、氟比洛芬酯，并将所得到的混合物进行剪切处理，以便获得第一混合物。
(2)将注射用水加热至70℃，加入注射用甘油，以便获得第二混合物。
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，并在转速15000rpm条件下将所得到的混合物剪切处理5min，以便获得第三混合物。
(4)用枸橼酸调节第三混合物的pH值为7.5，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物进行高压均质4次，且高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，高压均质过程中控制温度在40℃，压力控制在1000bar，以便获得第五混合物。
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，湿热灭菌，以便获得氟比洛芬酯脂微球注射液。
本发明的发明人通过血管刺激性试验证明：本发明所述的氟比洛芬酯脂微球注射液对血管无刺激性。
利用本发明所述处方及制备方法得到的氟比洛芬酯脂微球注射液，其制备工艺简单、制剂质量稳定、无血管刺激性、对家兔股四头肌无刺激作用、无溶血和凝集反应、临床用药安全性高、顺应性好。
根据本发明的实施例，本发明所述的氟比洛芬酯脂微球注射液及其制备方法至少具有下列优点：
1、本发明所述的氟比洛芬酯脂微球注射液，避免了使用吐温、苯甲醇、环糊精等易引起不良反应的辅料，本发明采用新配方制成的乳剂，在处方中采用重量比为1：1的大豆油和中链甘油三酯的混合物作为注射用油，提高了临床用药的安全性。
2、本发明以磷脂酰甘油作为稳定剂、以重量比为2：1的蛋黄卵磷脂PC-98T与聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯作为乳化剂，其制备得到的氟比洛芬酯脂微球注射液样品的质量更稳定，可防止氟比洛芬酯制剂在制备以及在放置过程中因贮存条件变化可能出现的破乳、分层等现象，引起氟比洛芬酯脂微球注射液的乳滴聚集、合并等制剂不稳定的问题。
3、本发明中的制剂组成均是注射级别，所制得的氟比洛芬酯脂微球注射液具有良好的粒径分布，其平均粒径150～300nm，Di90≤310nm，粒度分布系数PDI均在0.1以下，本处方及工艺可以满足注射液的质量要求，且处方工艺稳定。
4、本发明的发明人通过比较不同的制备方法得出，在本发明所述的制备方法中，无需采用化学的方法添加抗氧剂，而是采用物理的方法，在步骤(5)中，将所述第四混合物在高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，使得本发明所述的氟比洛芬酯脂微球注射液在高压均质过程中始终处于无氧的条件，使氟比洛芬酯在制备中不易被氧化或降解、同时也阻止了处方中的易被氧化的辅料如蛋黄卵磷脂、注射用大豆油等的氧化，也进一步提高氟比洛芬酯脂微球注射液制剂的稳定性。应用本发明所述的处方及工艺方法制备得到的氟比洛芬酯脂微球注射液样品，定期进行氟比洛芬酯脂微球注射液外观、粒度以及药物含量、杂质含量的考察，结果本发明的样品稳定性良好。
5、利用本发明所述处方及制备方法得到的氟比洛芬酯脂微球注射液，其制备工艺简单、制剂质量稳定、无血管刺激性、对家兔股四头肌无刺激作用、无溶血和凝集反应、临床用药安全性高、且适合工业化生产。本发明所述新的氟比洛芬酯脂微球注射液及其制备方法，是氟比洛芬酯药物制剂的创新。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1显示了根据本发明的实施例2制得的氟比洛芬酯脂微球注射液的粒径分布图。
具体实施方式
下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1氟比洛芬酯注射液处方筛选
1、稳定剂的筛选
静脉用脂微球注射液所用的稳定剂，可增大分子间作用力与乳滴的表面电荷，通过静电斥力提高乳剂的物理稳定性，增大脂肪乳界面膜的强度，增大药物溶解性。故需要考察不同的稳定剂(磷脂酰甘油、油酸钠、油酸)和处方中稳定剂的用量。平均粒径、Di90、PDI与注射剂用药的安全性及稳定性密切相关，在相同的工艺条件下平均粒径、Di90、PDI更小的处方通常具有更好的物理稳定性，本实施例中，以平均粒径、Di90、PDI为考察指标，对含有不同稳定剂的处方进行比较，相关指标见表1、表2。
表1、不同种类及不同用量的稳定剂的处方(配制成1000ml)
试验方法(配置量为1000ml)：称取注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物(两者的重量比为1：1)加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂PC-98T、氟比洛芬酯、稳定剂，混合，剪切至全部溶解分散均匀，作为油相。取适量注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，作为水相。保持水相的温度不变，将油相加入水相中，边混合边剪切，加入适量枸橼酸调节溶液pH值在5.0～7.5之间，补足注射用水至足量。经高压均质5次，且高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，高压均质过程中控制温度在45℃，压力控制在800bar，经0.65μm滤膜过滤，灌装，湿热灭菌，以便获得氟比洛芬酯脂微球注射液。检测各样品外观及平均粒径等相关指标。
表2、不同种类及不同用量的稳定剂的处方的相关指标
试验结果表明：当以性状、平均粒径、Di90、PDI作为考察指标制备样品进行考察时，发现本发明的处方4-处方6中当稳定剂选用磷脂酰甘油，且优选本发明所述磷脂酰甘油在0.2～0.8毫克/毫升时，效果较好。
2、乳化剂的筛选
分别用蛋黄卵磷脂E-80、蛋黄卵磷脂PL-100M、蛋黄卵磷脂PC-98T、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Cremophor RH40)、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(HS15)作为乳化剂制备样品，以性状、平均粒径、Di90、PDI作为考察指标，对乳化剂进行筛选。不同蛋黄卵磷脂的处方组成及相关指标见表3、表4。
表3、不同卵磷脂种类处方(配制成1000ml)
试验方法(配置量为1000ml)：称取注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70℃～75℃，加入乳化剂、氟比洛芬酯、磷脂酰甘油，混合，剪切至全部溶解分散均匀，作为油相。取适量注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，作为水相。保持水相的温度不变，将油相加入水相中，边混合边剪切，加入枸橼酸调节溶液pH值至5.0～7.5之间，补足注射用水至足量。经高压均质5次，且高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，高压均质过程中控制温度在45℃，压力控制在800bar，经0.65μm滤膜过滤，灌装，湿热灭菌，以便获得氟比洛芬酯脂微球注射液。检测各样品外观及平均粒径等相关指标。
表4、不同卵磷脂种类处方的相关指标
试验结果表明，使用本发明处方12所述的重量比为2：1的蛋黄卵磷脂PC-98T与聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯作为乳化剂时，其处方为淡黄色乳状液体，流动好，在瓶壁均匀铺展然后缓慢散开；且同等工艺条件下使用重量比为2：1的蛋黄卵磷脂PC-98T与聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯作为乳化剂时，制备出的样品平均粒径、Di90、PDI数值相对最优。
实施例2氟比洛芬酯脂微球注射液的制备
处方：
制法：
(1)将注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂PC-98T、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、磷脂酰甘油、氟比洛芬酯，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含氟比洛芬酯油相的第一混合物。
(2)将注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，以便获得形成水相的第二混合物。
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，剪切的转速为8000rpm，时间为10min，以便获得形成初乳的第三混合物。
(4)用枸橼酸调节第三混合物的pH值为6.5，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物经高压均质5次，且高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，高压均质过程中控制温度在45℃，压力控制在800bar，以便获得第五混合物。
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，湿热灭菌，以便获得氟比洛芬酯脂微球注射液。
对比例1：
处方：
制法：
(1)将注射用大豆油加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂PC-98T、油酸、氟比洛芬酯，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含氟比洛芬酯油相的第一混合物。
(2)将注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，以便获得形成水相的第二混合物。
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，剪切的转速为8000rpm，时间为10min，以便获得形成初乳的第三混合物。
(4)用枸橼酸调节第三混合物的pH值为6.5，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物进行高压均质5次，高压均质过程中控制温度在45℃，压力控制在800bar，以便获得第五混合物。
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，湿热灭菌，以便获得对比例1所述的氟比洛芬酯脂微球注射液。
实施例3氟比洛芬酯脂微球注射液的制备
处方：
制法：
(1)将注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂PC-98T、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、磷脂酰甘油、氟比洛芬酯，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含氟比洛芬酯油相的第一混合物。
(2)将注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，以便获得形成水相的第二混合物。
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，剪切的转速为5000rpm，时间为25min，以便获得形成初乳的第三混合物。
(4)用枸橼酸调节第三混合物的pH值为5.0，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物进行高压均质6次，且高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，高压均质过程中控制温度在50℃，压力控制在600bar，以便获得第五混合物。
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，湿热灭菌，以便获得氟比洛芬酯脂微球注射液。
实施例4氟比洛芬酯脂微球注射液的制备
处方：
制法：
(1)将注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂PC-98T、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、磷脂酰甘油、氟比洛芬酯，混合，剪切至全部溶解分散均匀，以便获得含氟比洛芬酯油相的第一混合物。
(2)将注射用水加热至70℃，加入注射用甘油搅拌均匀，以便获得形成水相的第二混合物。
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，边混合边剪切，剪切的转速为15000rpm，时间为5min，以便获得形成初乳的第三混合物。
(4)用枸橼酸调节第三混合物的pH值为7.5，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物。
(5)将所述第四混合物进行高压均质4次，且高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，高压均质过程中控制温度在40℃，压力控制在1000bar，以便获得第五混合物。
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物。
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，湿热灭菌，以便获得氟比洛芬酯脂微球注射液。
实施例5氟比洛芬酯脂微球注射液的制备
处方：
制法：同实施例2。
实施例6氟比洛芬酯脂微球注射液的制备
处方：
制法：同实施例3。
实施例7氟比洛芬酯脂微球注射液的制备
处方：
制法：同实施例4。
实施例8氟比洛芬酯脂微球注射液的制备
处方：
制法：同实施例2。
实施例9氟比洛芬酯脂微球注射液的制备
处方：
制法：同实施例3。
实施例10盐酸胺碘酮脂肪乳注射液的制备
处方：
制法：同实施例4。
实施例11
测定由以上本发明所述实施例2-实施例10和对比例1制得的氟比洛芬酯脂微球注射液的平均粒径、Di90、PDI，结果如表5，实施例2制得的氟比洛芬酯脂微球注射液的粒径分布图见图1。
表5
样品名称 平均粒径(nm) Di90 PDI
实施例2 235 248 0.03
实施例3 224 246 0.04
实施例4 237 256 0.04
实施例5 223 247 0.03
实施例6 214 250 0.05
实施例7 228 253 0.04
实施例8 232 252 0.05
实施例9 225 249 0.04
实施例10 230 243 0.03
对比例1 300 323 0.09
测定结果显示，本发明实施例2-实施例10所述处方及制备方法得到的样品粒径、Di90及PDI优于对比例1样品，表明本发明样品具有更好的稳定性。
实施例12药物稳定性考察
加速试验，24℃条件下制剂样品放置1个月稳定性考察，结果见表6：
表6
样品名称 杂质含量(％) 平均粒径(nm) Di90 PDI
实施例2 0.18 238 252 0.04
实施例3 0.14 227 251 0.04
实施例4 0.19 235 258 0.05
实施例5 0.20 225 246 0.03
实施例6 0.13 226 255 0.05
实施例7 0.17 233 254 0.05
实施例8 0.18 236 258 0.04
实施例9 0.15 225 253 0.04
实施例10 0.18 231 243 0.03
对比例1 0.56 316 335 0.09
加速试验结果显示，本发明实施例2-实施例10所述处方及制备方法得到的样品粒径、Di90及PDI没有明显的变化，样品物理稳定性良好；本发明样品的杂质含量显著低于对比例1样品，样品中药物具有更好的稳定性，表明本发明样品具有更好的稳定性。
长期稳定性试验，5℃条件下制剂样品放置1年稳定性考察，结果见表7：
表7
长期稳定性试验结果显示，本发明实施例2-实施例10所述处方及制备方法得到的样品粒径、Di90及PDI没有明显的变化，样品物理稳定性良好；本发明样品的杂质含量显著低于对比实施例样品，样品中药物具有更好的稳定性，表明本发明样品具有更好的稳定性。
实施例13血管刺激性试验
1、实验动物：新西兰大白兔，雌雄兼用，体重2.0～2.5公斤。
2、实验方法：
取健康、两耳无损伤的新西兰大白兔18只，随机分成3组，每组6只。以生理盐水为阴性对照、以已上市的氟比洛芬酯脂微球注射液为阳性对照，实施例2制备的样品为试验组，以1mg/kg/d(以氟比洛芬酯计)的剂量于兔耳缘静脉注射给药3天，生理盐水给予同等体积的注射，氟比洛芬酯脂微球注射液肉眼观察注射部位的血管及其周围组织的变化。
3、实验结果：
实验结果表明：阴性对照组及本发明制备的试验组兔耳注射部位均未见红肿及损伤性病变；阳性对照组注射部位有明显的红肿，且注射部位附近的血管颜色变深有轻微的凸起，表明阳性药物对血管有一定的刺激性。试验结果表明本发明无刺激性，具有很好的耐受性及安全性。
实施例14：肌肉刺激性实验
1、实验动物：新西兰白兔，SPF级，约5月龄，雄性，体重2.0～2.5kg
2、实验方法：采用自体左右侧对比法，取健康雄性新西兰白兔6只，分别在兔左右腿股四头肌处各注射1mL生理盐水或等量实施例2制备获得的氟比洛芬酯脂微球注射液，注射后48h和2周分别各处死3只，解剖取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位局部刺激反应，按表8换算成反应级。
表8、肌肉刺激反应评级标准
刺激反应 反应级
无明显变化 0
轻度充血或范围在0.5cm×1.0cm以下 1
中度充血或范围在0.5cm×1.0cm以上 2
重度充血伴肌肉变性 3
坏死，有褐色变性 4
广泛坏死 5
3、判断标准
分别计算两侧3块股四头肌反应级的总和。股四头肌反应级的最高与最低组之差大于2时，则另取新西兰白兔重新试验。初试或重试4只新西兰白兔4块股四头肌反应级之和小于10则认为供试品的局部刺激试验符合规定。
4实验结果
6只新西兰白兔肌内注射后，临床症状及腿部活动均正常。2个观察时间点分别处死新西兰白兔取出股四头肌，肉眼及组织病理检查给药部位结果显示，给予氟比洛芬酯脂微球注射液的3例股四头肌刺激反应均为0级。表明本发明所述氟比洛芬酯脂微球注射液对新西兰白兔股四头肌无刺激作用。
另外，发明人还采用与前面所描述相同的方法，对实施例3-10制备获得的氟比洛芬酯脂微球注射液进行了检测，结果表明本发明所述氟比洛芬酯脂微球注射液对新西兰白兔股四头肌无刺激作用。
实施例15：溶血性实验
1、供试品溶液：按本发明实施例5所述处方及方法制备得到的氟比洛芬酯脂微球注射液。
2、对照品
0.9％氯化钠注射液(生理盐水，北京双鹤)，批号140602；玻璃瓶无菌封装，500mL/瓶。
3、实验动物
新西兰白兔，SPF级，约5月龄，雄性，体重2.0～2.5kg。
4、实验方法
从健康新西兰白兔耳动脉取新鲜血10mL，置入盛有玻璃珠的三角烧瓶中振摇匀，再用NR-150摇床，室温下128～130r/min振摇30min，除去纤维蛋白原，成为脱纤血液，加约10倍量的生理盐水摇匀，1500r/min离心5min，弃上清，再用生理盐水洗涤沉淀的红细胞多次，至上清不再显示红色。取沉淀的红细胞1mL，加生理盐水49mL，制得2％兔红细胞混悬液。取试管7支，按表9配比量依次加入2％兔红细胞混悬液和生理盐水，混匀后，分别加入不同量的供试品液，第6管为阴性对照管，第7管为阳性对照管，摇匀，置37℃恒温水浴箱中。开始每隔15min观察1次，1h后，每隔1h观察1次，观察3h。
表9、溶血试验配比量表
5、溶血判定标准
全溶血：溶液澄明红色，管底无细胞残留；
部分溶血：溶液澄明红色或棕色，管底有少量红细胞残留；
无溶血：红细胞全部下沉，上层液体无色澄明；
凝集：无溶血，出现红细胞凝集，振摇后不分散。
6、结果判断方法
阴性对照管无溶血和凝聚发生，阳性对照管发生溶血。若供试品管中的溶液在3h内不发生溶血和凝聚，供试品则可用于注射；若供试品管中的溶液在3h内发生溶血和(或)凝聚，则供试品不宜用于注射。
7、实验结果见表10。
表10、各时段溶血结果
试管编号 15min 30min 45min 1h 2h 3h
1 － － － － － －
2 － － － － － －
3 － － － － － －
4 － － － － － －
5 － － － － － －
6 － － － － － －
7 + + + + + +
注：“－”：无溶血或凝集反应，“+”：有溶血或凝集反应。
结果表明：本发明所述氟比洛芬酯脂微球注射液无溶血和凝集反应。
另外，发明人还采用与前面所描述相同的方法，对实施例2-4、实施例6-10制备获得的氟比洛芬酯脂微球注射液进行了检测，结果显示了本发明所述氟比洛芬酯脂微球注射液无溶血和凝集反应。
在本说明书的描述中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种氟比洛芬酯脂微球注射液，其特征在于，包含：
氟比洛芬酯；以及
药学上可接受的药用赋形剂，所述药用赋形剂包括：油相，乳化剂，渗透压调节剂，稳定剂，pH值调节剂，以及注射用水。
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯脂微球注射液，其特征在于，所述油相为重量比为1：1的注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物，
任选地，所述乳化剂为选自蛋黄卵磷脂E-80、蛋黄卵磷脂PL-100M、蛋黄卵磷脂PC-98T、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯的至少一种，
任选地，所述渗透压调节剂为注射用甘油，
任选地，所述稳定剂为选自油酸、磷脂酰甘油、油酸钠的至少一种，
任选地，所述pH值调节剂为枸橼酸。
3.根据权利要求2所述的氟比洛芬酯脂微球注射液，其特征在于，所述乳化剂为重量比为2：1的蛋黄卵磷脂PC-98T与聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯的混合物，
所述稳定剂为磷脂酰甘油。
4.根据权利要求1-3任一项所述的氟比洛芬酯脂微球注射液，其特征在于，包含：
氟比洛芬酯10毫克/毫升、油相100～200毫克/毫升、乳化剂12～24毫克/毫升、稳定剂0.2～0.8毫克/毫升、渗透压调节剂22.5毫克/毫升、pH值调节剂调节pH为5.0～7.5、以及余量的注射用水；
优选地，所述氟比洛芬酯脂微球注射液包含：氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油50～100毫克/毫升、中链甘油三酯50～100毫克/毫升、乳化剂12～24毫克/毫升、磷脂酰甘油0.2～0.8毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、枸橼酸调节pH为5.0～7.5、以及余量的注射用水。
5.根据权利要求4所述的氟比洛芬酯脂微球注射液，其特征在于，包含下列之一：
氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油50毫克/毫升、中链甘油三酯50毫克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 12毫克/毫升、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯6毫克/毫升、磷脂酰甘油0.5毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、适量的枸橼酸调节pH为6.5、以及余量的注射用水；
氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油50毫克/毫升、中链甘油三酯50毫克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 16毫克/毫升、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯8毫克/毫升、磷脂酰甘油0.2毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、适量的枸橼酸调节pH为5.0、以及余量的注射用水；
氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油50毫克/毫升、中链甘油三酯50毫克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 8毫克/毫升、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯4毫克/毫升、磷脂酰甘油0.8毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、适量的枸橼酸调节pH为7.5、以及余量的注射用水；
氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油75毫克/毫升、中链甘油三酯75毫克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 12毫克/毫升、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯6毫克/毫升、磷脂酰甘油0.5毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、适量的枸橼酸调节pH为6.5、以及余量的注射用水；
氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油75毫克/毫升、中链甘油三酯75毫克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 16毫克/毫升、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯8毫克/毫升、磷脂酰甘油0.2毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、适量的枸橼酸调节pH为5.0、以及余量的注射用水；
氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油75毫克/毫升、中链甘油三酯75毫克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 8毫克/毫升、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯4毫克/毫升、磷脂酰甘油0.8毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、适量的枸橼酸调节pH为7.5、以及余量的注射用水；
氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油100毫克/毫升、中链甘油三酯100毫克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 12毫克/毫升、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯6毫克/毫升、磷脂酰甘油0.5毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、适量的枸橼酸调节pH为6.5、以及余量的注射用水；
氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油100毫克/毫升、中链甘油三酯100毫克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 16毫克/毫升、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯8毫克/毫升、磷脂酰甘油0.2毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、适量的枸橼酸调节pH为5.0、以及余量的注射用水；
氟比洛芬酯10毫克/毫升、注射用大豆油100毫克/毫升、中链甘油三酯100毫克/毫升、蛋黄卵磷脂PC-98T 8毫克/毫升、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯4毫克/毫升、磷脂酰甘油0.8毫克/毫升、注射用甘油22.5毫克/毫升、适量的枸橼酸调节pH为7.5、以及余量的注射用水。
6.一种制备权利要求1-5任一项所述的氟比洛芬酯脂微球注射液的方法，其特征在于，包括：将氟比洛芬酯和药学上可接受的药用赋形剂混合，制成氟比洛芬酯脂微球注射液，
任选地，所述将氟比洛芬酯和药学上可接受的药用赋形剂混合，制成氟比洛芬酯脂微球注射液进一步包括：
(1)将注射用大豆油、中链甘油三酯的混合物加热至70℃～75℃，加入乳化剂、稳定剂、氟比洛芬酯，并将所得到的混合物进行剪切处理，以便获得第一混合物,
(2)将注射用水加热至70℃，加入渗透压调节剂，以便获得第二混合物，
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，并对所得到的混合物进行剪切处理，以便获得第三混合物，
(4)用pH值调节剂调节第三混合物的pH值为5.0～7.5，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物，
(5)将所述第四混合物进行高压均质，所述高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，以便获得第五混合物，
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物，
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，湿热灭菌，以便获得氟比洛芬酯脂微球注射液。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述剪切处理的转速为5000～15000rpm，时间为5～25min，
任选地，步骤(5)中，所述高压均质的次数为4～6次，压力为600～1000bar，温度为40℃～50℃。
8.一种制备权利要求1-5中任一项所述的氟比洛芬酯脂微球注射液的方法，其特征在于，包括：
(1)将重量比为1：1的注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂PC-98T、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、磷脂酰甘油、氟比洛芬酯，并将所得的混合物进行剪切处理，以便获得第一混合物，
(2)将注射用水加热至70℃，加入注射用甘油，以便获得第二混合物，
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，并在转速8000rpm条件下对所得到的混合物进行剪切处理10min，以便获得第三混合物，
(4)用枸橼酸调节第三混合物的pH值为6.5，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物，
(5)将所述第四混合物进行高压均质5次，且高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，高压均质过程中控制温度在45℃，压力控制在800bar，以便获得第五混合物，
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物，
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，湿热灭菌，以便获得氟比洛芬酯脂微球注射液。
9.一种制备权利要求1-5中任一项所述的氟比洛芬酯脂微球注射液的方法，其特征在于，包括：
(1)将重量比为1：1的注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂PC-98T、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、磷脂酰甘油、氟比洛芬酯，并将所得到的混合物进行剪切处理，以便获得第一混合物，
(2)将注射用水加热至70℃，加入注射用甘油，以便获得第二混合物，
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，并在转速5000rpm条件下将所得到的混合物剪切处理25min，以便获得第三混合物，
(4)用枸橼酸调节第三混合物的pH值为5.0，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物，
(5)将所述第四混合物进行高压均质6次，且高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，高压均质过程中控制温度在50℃，压力控制在600bar，以便获得第五混合物，
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物，
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，湿热灭菌，以便获得氟比洛芬酯脂微球注射液。
10.一种制备权利要求1-5中任一项所述的氟比洛芬酯脂微球注射液的方法，其特征在于，包括：
(1)将重量比为1：1的注射用大豆油和中链甘油三酯的混合物加热至70℃～75℃，加入蛋黄卵磷脂PC-98T、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、磷脂酰甘油、氟比洛芬酯，并将所得到的混合物进行剪切处理，以便获得第一混合物，
(2)将注射用水加热至70℃，加入注射用甘油，以便获得第二混合物，
(3)将所述第一混合物和第二混合物混合，并在转速15000rpm条件下将所得到的混合物剪切处理5min，以便获得第三混合物，
(4)用枸橼酸调节第三混合物的pH值为7.5，补足注射用水至足量，以便获得第四混合物，
(5)将所述第四混合物进行高压均质4次，且高压均质过程中均充入氮气到液面以下至氮气饱和，高压均质过程中控制温度在40℃，压力控制在1000bar，以便获得第五混合物，
(6)利用0.65μm滤膜将所述第五混合物进行过滤，以便获得第六混合物，
(7)将所述第六混合物进行灌装，充入氮气保护，湿热灭菌，以便获得氟比洛芬酯脂微球注射液。
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