BR112021011210A2

BR112021011210A2 - Formulações oftálmicas que proporcionam lubrificação ocular durável

Info

Publication number: BR112021011210A2
Application number: BR112021011210-3A
Authority: BR
Inventors: Timothy R. Willis; Ralph P. Stone
Original assignee: EternaTear, Inc.
Priority date: 2018-12-10
Filing date: 2019-12-09
Publication date: 2021-08-24
Also published as: US20200179281A1; US20210386671A1; WO2020123362A1; JP2022510735A; CA3120453A1; EP3893842A1; US11278493B2; CN113423387A

Abstract

FORMULAÇÕES OFTÁLMICAS QUE PROPORCIONAM LUBRIFICAÇÃO OCULAR DURÁVEL. Esta revelação é direcionada a uma formulação oftálmica para olho seco e outras indicações oculares que fornecem benefícios de longa duração. As formulações aqui descritas fornecem alívio durável e duram de dois a dez anos mais no olho do que os produtos atualmente comercializados. A revelação também fornece métodos para aliviar os sintomas de olho seco, métodos para distribuição de produtos farmacêuticos oftálmicos e métodos de fabricação de formulações oftálmicas de longa duração.

Description

FORMULAÇÕES OFTÁLMICAS QUE PROPORCIONAM LUBRIFICAÇÃO OCULAR DURÁVEL REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US 62/777.588 depositado em 10 de dezembro de 2018, inventores Timothy Willis e Ralph Stone, intitulado "OPHTHALMIC FORMULATIONS PROVIDING LONG-LASTING EYE LUBRICATION", que é incorporado aqui por referência em sua totalidade

1. CAMPO

[0002] A presente revelação fornece uma nova formulação oftálmica de longa duração para terapia ocular para olho seco e outras indicações oculares. A formulação aqui descrita proporciona alívio para o olho seco que dura duas a dez vezes mais no olho do que os produtos atualmente comercializados. Métodos de tratamento, métodos de distribuição de produtos farmacêuticos e métodos de preparação também são fornecidos.

2. FUNDAMENTOS

2.1. INTRODUÇÃO

[0003] A descrição de "fundamentos" fornecida neste documento tem a finalidade de apresentar de forma geral o contexto da revelação. Trabalho dos inventores atualmente nomeados, na medida em que é descrito nesta seção de fundamentos, bem como aspectos da descrição que não podem ser qualificados como técnica anterior no momento do depósito, não são expressamente admitidos ou implicitamente admitidos como técnica anterior contra a presente revelação.

[0004] O olho seco é uma condição médica oftálmica que atualmente é exibida em mais de 320 milhões de pacientes em todo o mundo e em mais de 15% da população dos Estados Unidos da América. O desconforto resultante de uma condição de olho seco pode incluir secura ocular, ardor, queimação, dor, coceira ou reação de corpo estranho. O grau de desconforto depende do indivíduo e da condição do indivíduo. As causas propostas para olho seco, tratamento e sintomas são descritas em um compêndio de artigos editados por Holly, The Preocular Tear Film in Health, Disease, and Contact Lens Wear, The Dry Eye Institute, Lubbock, Tex. 1986; editado por David A. Sullivan, Lacrimal Gland, Tear Film e Dry Eye Syndromes, 1994, Plenum Press, New York; editado por David A. Sullivan et al, Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 2, 1998, Plenum Press, New York; editado por David A. Sullivan et al, Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 3, Part A and B, 2002, Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, The 2007 DEWS Report Ocular Surface julho de 2007, The DEWS II Report Ocular Surface julho de 2017 incorporado aqui por referência para seus ensinamentos sobre a condição de olho seco e o tratamento dos mesmos.

[0005] Além disso, para muitos pacientes, os sintomas associados ao olho seco são frequentemente exacerbados pelo uso de próteses oculares, como lentes de contato. Em alguns casos, as pessoas deixarão de usar lentes de contato devido, isoladamente ou em parte, ao olho seco e seus sintomas. Além disso, a taxa de evaporação do olho é acelerada pela natureza do material e da superfície da lente de contato. A presença física das lentes de contato resulta na formação de meniscos com efeitos físicos e evaporativos adicionais, mesmo em sujeitos com filme lacrimal adequado. Para muitos indivíduos, a intolerância às lentes de contato não é superada pela aplicação tópica de substitutos de lágrima. Portanto, há uma necessidade de composições e processos melhorados para o tratamento da condição de olho seco e para melhorar a tolerância às próteses oculares. Além disso, o paciente pode apresentar sinais oculares, incluindo epiteliopatia do limpador de pálpebra e coloração da córnea, tanto ao apresentar olho seco quanto ao usar uma prótese ocular.

[0006] O tratamento mais comum para olho seco envolve o alívio temporário dos sintomas de olho seco por aplicação tópica de um substituto de lágrima artificial que fornece um volume de líquido à superfície do olho e tecidos vizinhos, por exemplo, pálpebras, córnea. As composições de substituto de lágrima típicas comercialmente disponíveis compreendem soluções de polímero solúvel em água. Estas soluções de polímero solúvel em água fornecem apenas um alívio limitado devido a uma média do tempo de permanência do olho em menos de 15 minutos. Exemplos de tais soluções incluem soluções salinas de álcool polivinílico, hidroxipropilmetilcelulose ou carboximetilcelulose. A patente No. US 4.421.748 ensina uma composição de lágrima artificial compreendendo uma solução hipotônica aquosa de lecitina e um agente de ajuste de viscosidade, tal como uma solução de uma celulose solúvel. Um filme lacrimal aquoso se estende sobre a superfície ocular e mantém a superfície ocular úmida e lubrificada. Também se sabe que a desidratação da umidade do olho pode causar desconforto. Além disso, as composições estão disponíveis no mercado destinadas ao tratamento do olho seco. As composições comercialmente disponíveis são principalmente materiais aquosos que suplementam o filme lacrimal adicionando um filme de um polímero solúvel em água sobre a superfície do olho. Esses filmes têm vida curta e fornecem um alívio limitado.

[0007] Uma série de composições melhoradas para o tratamento de olho seco são reveladas nas Patentes US Nos.

4.914.088; 5.278.151; 5.294.607; 5.578.586 e 9.161.905, cada uma aqui incorporada por referência por seu ensinamento de como formar uma película de óleo sobre a superfície do olho, incluindo composições e usos. A patente No. US 4.914.088 ensina o uso de certos fosfolipídios carregados para o tratamento de sintomas de olho seco. Acredita-se que a adição de um fosfolipídio carregado ao olho auxilia na replicação do filme lacrimal que ocorreria naturalmente no olho. De acordo com a patente, a composição fosfolipídica, de preferência na forma de uma emulsão aquosa, é aplicada topicamente no olho onde se acredita que se dispersa sobre a superfície ocular e forma um filme que replica uma camada lipídica que seria formada pela disseminação de um lipídio natural secretado principalmente pelas glândulas de Meibomiana durante o piscar. Como o fosfolipídio, quando aplicado ao olho carrega uma carga negativa líquida, acredita-se que as moléculas alinhadas se repelem, evitando a formação de agregados complexos, resultando assim em um filme de fosfolipídio estável. A patente teoriza que o filme formado a partir do fosfolipídio carregado auxilia na formação de um filme de barreira reduzindo a evaporação da camada aquosa,

preservando assim o filme lacrimal. Outros teorizaram que o fosfolipídio também funcionou como um tensoativo mantendo a estabilidade da emulsão.

[0008] As acima referenciadas patentes US Nos.

5.278.151; 5.294.607; 5.578.586; 9.279.095; e 9.375.401 divulgam melhorias adicionais no tratamento de olho seco. Nessas patentes, a composição de tratamento de olho seco da patente No. US 4.914.088 é melhorada pela adição de um óleo à composição de tratamento dos olhos, de um modo preferido um óleo não polar, tal como óleo mineral composto de ingredientes de hidrocarboneto. O óleo é adicionado para melhorar o desempenho de uma composição de tratamento de olho seco, aumentando a longevidade do filme lacrimal formado no olho como consequência da formação de um filme de óleo sobre a superfície ocular que funciona como uma barreira de evaporação - isto é, por fornecer e/ou engrossar a barreira de desidratação (a camada de óleo) na superfície externa do filme lacrimal. Assim, o óleo aumenta a eficácia da solução de tratamento de olho seco e reduz a variabilidade de desempenho de indivíduo para indivíduo. Ele também suplementa os óleos fornecidos pela glândula Meibomium que, em muitos casos de olho seco, não fornece óleos suficientes para fornecer uma camada de lágrima lipídica adequada. Uma modalidade preferida revelada nas patentes acima referenciadas é uma composição de tratamento de olho seco compreendendo uma emulsão de óleo em água metaestável em que a fase aquosa inclui o fosfolipídio carregado que se acredita funcionar tanto como um emulsificante quanto como um tensoativo que auxilia na disseminação do óleo sobre o olho para formar uma ligação de filme não turva do óleo à camada aquosa do filme lacrimal. A emulsão é desejavelmente "meta" estável, de modo que quando a emulsão é aplicada ao olho, ela irá quebrar rapidamente e se espalhar sobre a superfície ocular quando entrar em contato pela primeira vez com o ambiente ocular.

[0009] Na literatura de patentes descrita acima, emulsões metaestáveis foram formuladas em que a quantidade total de óleo adicionado ao olho de um modo preferido não excede 25 µL, de um modo mais preferido varia entre cerca de 1 e 10 µL e de um modo mais preferido varia entre cerca de 1 e 5 µL. Se a quantidade de óleo adicionada ao olho for superior a 25 µL, a camada de óleo na superfície do olho pode ser de espessura excessiva, resultando na formação de glóbulos de óleo na superfície do olho. É provável que esses glóbulos resultem em visão turva prolongada. Para obter o controle da quantidade de óleo adicionada ao olho, os limites de concentração do óleo na emulsão são controlados dentro de limites razoáveis. Uma emulsão contendo o óleo em uma concentração de pelo menos 0,1 por cento em peso da composição total fornece alguns benefícios, uma concentração preferida é de pelo menos 1,0 por cento do peso da composição de tratamento e o teor de óleo mais preferido varia entre cerca de 2,5 e 12,5 por cento em peso da emulsão.

[00010] A patente No. US 5.371.108 ensina um método para a criação de um gel que compreende óleo e cera para formar um filme lacrimal na superfície ocular e a presença de cera no gel pode prolongar o tempo de residência do óleo. Um gel contendo cera não foi produzido e comercializado devido à dificuldade de homogeneizar a cera de tal forma que não induza o embaçamento visual além do que seria aceitável pela maioria dos consumidores. Especificamente, a autoclavagem para esterilizar a formulação contendo cera leva ao aumento do tamanho das partículas, o que leva à irritação e visão turva. Os géis são formulações semissólidas com baixa viscosidade. Em contraste, esta revelação é direcionada a emulsões metaestáveis que se comportam como fluidos líquidos à temperatura ambiente. As emulsões se comportam como líquidos e, como tal, não apresentam uma estrutura interna estática.

[00011] A patente No. US 5.278.151 ensina que uma emulsão de óleo em água pode conter uma cera natural.

[00012] Com relação às lágrimas naturais, Shimizu e colegas de trabalho relataram que um volume de lágrima típico é de 12,4 ± 6,2 µL. Shimizu et al., 1993 Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 97 (9): 1047 a 1052. Outros relataram volumes pequenos, 6,2 ± 2,0 µL. Mishima et al., 1996, IOVS 1966; 5: 264 a 276.

[00013] Os produtos atualmente disponíveis comercialmente, incluindo produtos de emulsão de óleo e água, muitas vezes complementam uma ou mais camadas do filme lacrimal por meio de várias combinações de óleos, soluções aquosas e mucomiméticos. Essas emulsões lipídicas fornecem lubrificação e prevenção suficientes contra a dessecação, mas permanecem inadequadas em termos de sua capacidade de permanecer no olho e fornecer alívio duradouro, que é o resultado clínico mais desejado. No entanto, essas composições não conseguem ligar as camadas intersticiais, fazendo com que essas camadas percam sua estabilidade natural na superfície do olho e, portanto, têm alívio limitado devido ao seu tempo de permanência no olho ser inferior a 45 minutos. Sem conectividade com cada camada subsequente do filme, as camadas lipídicas, aquosas e de mucina, sejam naturais, artificiais ou alguma combinação das mesmas, tendem a se expressar em um período de tempo muito curto para fornecer conforto duradouro dos sintomas de olho seco. Veja a Fig. 1 para uma vista ampliada do olho e dos componentes das camadas e interfaces do filme lacrimal. O filme lacrimal normal tem 3 a 6 µM de espessura. As duas inserções com linhas no filme lacrimal mostram vistas ampliadas da interface lipídica/aquosa e da interface aquosa/mucina. O terceiro detalhe mostra o afinamento das camadas e interfaces associadas ao olho seco. Em particular, mostra o adelgaçamento de (i) a camada aquosa, (ii) a camada de mucina não ligada e (iii) a camada de mucina ligada na superfície das células epiteliais da córnea. Os produtos existentes não estabilizam as diferentes camadas e interfaces do filme lacrimal, incluindo a camada lipídica. Assim, os produtos existentes não criam uma camada lipídica estável e fornecem benefícios a longo prazo.

[00014] Os métodos usados para quantificar a eficácia de substitutos de lágrimas para soluções de tratamento de olho seco não têm sido historicamente padronizados, e muitos métodos usados para quantificar os resultados obtidos usando tais composições de substitutos de lágrimas são frequentemente imprecisos. Por essa razão, o alívio relatado dos sintomas de olho seco usando substitutos lacrimais conhecidos varia consideravelmente de indivíduo para indivíduo e, independentemente do método usado para quantificar o alívio usando um substituto lacrimal, o alívio geralmente não excede vários minutos.

[00015] Para que uma terapia proporcione um alívio duradouro, ela teria que suplementar não apenas as camadas deficientes do filme lacrimal, mas também ter as propriedades químicas e de ligação necessárias para promover a homeostase dessas camadas na superfície ocular. Para que qualquer solução seja viável para um grande número de pacientes com sintomas que variam muito em causa e magnitude, a terapia precisaria imitar o mais próximo possível as propriedades do filme lacrimal humano natural. Embora a pesquisa tenha relatado a presença de ceras no filme lacrimal, seu propósito não foi bem compreendido.

[00016] Como o objetivo do filme lacrimal é proteger a superfície ocular e fornecer lubrificação à superfície ocular, bem como pode ser usado para fornecer distribuição ocular de ingredientes farmacêuticos ativos (API) em pequenas concentrações tem sido um desafio para a indústria. Ver Patel et al. 2013, "Ocular drug delivery systems: An overview" World J. Pharmacol 2 (2) 47 a 64. Para um excipiente ser um bom transportador de ingredientes farmacêuticos ativos (APIs), ele precisa imitar as propriedades e a osmolaridade do filme lacrimal natural e permanecer no olho por um longo período de tempo. Tal produto aumentaria a biodisponibilidade do API para as células epiteliais da córnea, uma via longa desejada para drogas oculares.

3. SUMÁRIO DA REVELAÇÃO

[00017] É aqui revelada uma emulsão de óleo em água com a inclusão de ésteres de cera naturais ou sintéticas ou uma combinação adequada de ésteres de cera no filme lacrimal que reconstrói o filme lacrimal de várias maneiras. Em particular, ela reconstrói o filme lacrimal aumentando a integridade das próprias camadas intersticiais, liga a mucina ao aquoso e/ou as células da córnea e o aquoso ao lipídico, bem como constrói e engrossa as próprias camadas de mucina, aquosa e de lipídio. O processo de ligação e espessamento e subsequente homeostase possibilitada pelos ésteres de cera e seus produtos de hidrólise permite que as camadas do filme lacrimal adiram umas às outras, imitando assim o filme lacrimal natural e fornecendo um filme lacrimal que permanece no olho por longos períodos de tempo. Este veículo imita o filme lacrimal, bem como fornece um veículo a ser usado para a distribuição de drogas farmacêuticas, como aqui referido.

[00018] Em uma modalidade, esta revelação fornece uma solução oftálmica que compreende uma emulsão de óleo em água que compreende água; um óleo; um tensoativo; um éster de cera, que pode ser uma cera de abelha ou uma combinação adequada de ésteres de cera; e em que a solução oftálmica (i) forma uma emulsão metaestável que se separa em uma fase oleosa e uma fase aquosa em contato com o olho; e (ii) fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 12 horas no olho. Em algumas modalidades, a solução oftálmica fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 5 horas no olho. Em outras modalidades, a solução oftálmica fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 8 horas ou 1 a 10 horas no olho. Alternativamente, pode fornecer mais de 3 horas de lubrificação, mais de 5 horas, mais de 8 horas ou mais de 10 horas de lubrificação no olho.

[00019] Uma solução oftálmica que compreende uma emulsão de óleo em água que compreende água; um óleo; um tensoativo; um éster de cera, tal como cera de abelha compreendendo ésteres de cera e outras composições de ésteres de cera além de produtos de hidrólise parcial destes ésteres; em que a composição de éster de cera na solução oftálmica interage com uma camada de mucina, uma camada aquosa e uma camada de lipídio em um olho de um indivíduo e atua para manter a integridade de uma camada intersticial entre a camada de mucina e a camada aquosa, uma camada intersticial entre a camada aquosa e a camada de lipídio.

[00020] Uma solução oftálmica que compreende uma emulsão metaestável contendo água; um lipídio; um tensoativo; um ingrediente anti-inflamatório, como levedura de cerveja desativada ou derivado, como ADP ribose, ésteres de cera e outras composições de ésteres de cera, além de produtos de hidrólise parcial desses ésteres; em que a composição de éster de cera na solução oftálmica se liga a uma camada de mucina, uma camada aquosa e uma camada de lipídios em um olho de um indivíduo e atua para manter a integridade de uma camada intersticial entre a camada de mucina e a camada aquosa, uma camada intersticial entre a camada aquosa e a camada de lipídio, aumentando o filme lacrimal e reduzindo a inflamação ocular causada pelo olho seco.

[00021] Em outra modalidade, esta revelação fornece uma solução oftálmica que compreende uma emulsão à base de lipídio e cera compreendendo água; um ingrediente de óleo e cera ou ésteres de cera, tal como óleo de baleia ou foca ou ingredientes de versão sintética dos mesmos; um tensoativo; e outras composições de ésteres de cera além de produtos de hidrólise parcial desses ésteres; em que a composição de éster de cera na solução oftálmica que liga a camada de mucina, a camada aquosa e a camada de lipídio em um olho de um indivíduo e atua para aumentar e manter a integridade de uma camada intersticial entre a camada de mucina e a camada aquosa, uma camada intersticial entre a camada aquosa e a camada de lipídio.

[00022] Em outra modalidade, esta revelação fornece um método para aliviar os sintomas de olho seco, que compreende o contato de um olho com uma solução oftálmica compreendendo uma emulsão de óleo em água cuja emulsão compreende: água; um óleo; um tensoativo; um éster de cera, como cera de abelha e os produtos de hidrólise parcial; e em que a solução oftálmica (i) forma uma emulsão metaestável que se separa em uma fase oleosa e uma fase aquosa em contato com o olho; e (ii) fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 12 horas no olho. Em algumas modalidades, o método fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 5 horas no olho. Em outras modalidades, o método fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 8 horas ou 1 a 10 horas no olho. Alternativamente, o método pode fornecer mais de 3 horas de lubrificação, mais de 5 horas, mais de 8 horas ou mais de 10 horas de lubrificação no olho.

[00023] Em outra modalidade, esta revelação fornece o método de preparação de uma solução oftálmica que fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 12 horas no olho, em que a solução é uma emulsão de óleo em água metaestável, em que o método compreende: preparar uma dispersão de éster de cera compreendendo um éster de cera, tal como uma cera de abelha e um tensoativo em uma solução de água deionizada; preparar uma emulsão de óleo em água compreendendo um óleo em uma solução de água deionizada; autoclavar separadamente a dispersão de cera de abelha e a emulsão de óleo em água sob condições apropriadas; e misturar assepticamente a dispersão de éster de cera autoclavada e a emulsão de óleo em água de modo a preparar a solução oftálmica de emulsão de óleo em água metaestável que fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 12 horas no olho. Em uma modalidade preferida, a fração lipídica é uma gota homogênea emulsionada de óleo-cera de abelha. Em uma modalidade, a composição é usada para fornecer um medicamento sem receita ou com receita (genérico ou de referência).

4. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[00024] A Fig. 1 mostra uma vista ampliada do filme lacrimal com as diferentes regiões. O filme lacrimal normal tem 3 a 6 mícrons de espessura. A figura mostra a camada de lipídio, a interface lipídica/aquosa, a camada aquosa, a interface aquosa/mucina, a camada de mucina e a córnea. Duas das inserções mostram vistas ampliadas da interface lipídica/aquosa e da interface aquosa/mucina. O terceiro detalhe mostra o afinamento das camadas e interfaces associadas ao olho seco. Em particular, a terceira inserção mostra o adelgaçamento de (i) a camada aquosa, (ii) a camada de mucina não ligada e (iii) a camada de mucina ligada que está ligada à superfície das células epiteliais da córnea.

[00025] A Fig. 2 mostra a pontuação do filme lacrimal ao longo do tempo em minutos (ou o tempo de espera em minutos) para o produto de protótipo de éster de cera a 1% (linha sólida) versus soluções de polímero solúvel em água disponíveis comercialmente (linha tracejada) (n = 2).

[00026] A Fig. 3 mostra a pontuação do filme lacrimal ao longo do tempo em minutos (ou o tempo de espera em minutos) para o produto de protótipo de éster de cera a 1% (linha sólida) versus soluções de polímero solúvel em água disponíveis comercialmente (linha tracejada) (n = 5).

[00027] A Fig. 4 mostra a pontuação do filme lacrimal ao longo do tempo em minutos (ou o tempo de espera em minutos) para o produto de protótipo de éster de cera a 1% (linha sólida) versus soluções de polímero solúvel em água disponíveis comercialmente (linha tracejada) (n = 5).

[00028] A Fig. 5 mostra um gráfico que mostra alguns dos dados comparativos para o tempo de espera em minutos e a pontuação do filme lacrimal para o produto de protótipo de éster de cera a 1% versus várias soluções disponíveis comercialmente. As linhas sólidas cinza são dois experimentos com o produto de protótipo de éster de cera a 1% EternaTear™, a linha tracejada cinza é um produto ocular de primeira geração disponível comercialmente. A linha tracejada preta é um produto ocular de segunda geração disponível no mercado.

[00029] A Fig. 6 mostra a mudança na distribuição do tamanho de partícula da emulsão após a autoclavagem de uma emulsão concentrada 2x (linha sólida), 3x (linha tracejada) e 4x (círculos abertos). O painel superior mostra a distribuição do tamanho de partícula para o produto "como feito", enquanto o painel inferior mostra o efeito da autoclavagem dessas amostras.

[00030] A Fig. 7 mostra as distribuições de tamanho de partícula de partículas submicrônicas de éster de cera antes (linha preta sólida) e depois (linha tracejada) da autoclavagem.

[00031] A Fig. 8 mostra as distribuições de tamanho de partícula para partículas de éster de cera obtidas no processo de emulsificação em água com Octoxinol-40. A linha preta sólida é para a amostra como feita, enquanto a linha tracejada é a distribuição resultante após a autoclavagem.

5. DESCRIÇÃO DETALHADA DA REVELAÇÃO

[00032] Esta invenção se refere a uma composição de emulsão para a formação de um filme lacrimal artificial sobre a superfície ocular do olho capaz de fornecer lubrificação ocular aprimorada enquanto reduz a evaporação e permanece no olho duas a dez vezes mais do que os produtos atualmente disponíveis. A composição também é útil para fornecer medicamentos à superfície ocular e para tratar indivíduos que usam próteses oculares, como lentes de contato, pois a composição umedece e fornece lubrificação tanto para a superfície ocular quanto para a superfície da prótese. Mais particularmente, a invenção se refere a composições de emulsão capazes de aumentar e manter um filme lacrimal estável sobre a superfície ocular por um período de tempo entre duas e seis horas e/ou administrar um medicamento ao olho sem causar embaçamento substancial da visão nem desconforto. A emulsão está desejavelmente na forma de uma emulsão e é caracterizada pelo uso de cera ou ésteres de cera em combinação com óleos e tensoativos apropriados e ingredientes intersticiais para aumentar o tempo de espera na superfície ocular enquanto fornece uma combinação adequada para a formação de tal emulsão e manter a integridade da emulsão durante a autoclavagem.

[00033] Em algumas modalidades, a invenção é uma emulsão de óleo em água com ésteres de cera naturais, como cera de abelha, dissolvidos de tal forma que podem ser administrados de uma maneira controlada e que sua presença em uma composição de filme lacrimal artificial leva drasticamente ao aumento do tempo de espera no olho especificando a composição, concentração e tamanho de partícula do éster de cera na emulsão metaestável de óleo em água. Esta emulsão contendo cera pode usar um ou mais tensoativos para atingir as propriedades metaestáveis que uma pessoa versada na técnica aceitaria como desejável para fabricação, armazenamento e aplicação na superfície ocular. Além disso, um ou ambos os tensoativos podem ser um fosfolipídio polar aniônico.

[00034] A adição de ésteres de cera naturais ou sintéticas e seus produtos de hidrólise parcial, como cera de abelha e sua distribuição normal ao longo das várias fases da emulsão tem o efeito de melhorar a eficácia da composição, permitindo que os elementos lubrificantes permaneçam no olho por um período de mais de uma e até doze horas em condições normais.

[00035] A composição química da invenção e o processo de fabricação pelo qual essa composição é alcançada replica não apenas as camadas discretas do filme lacrimal pelo uso de lipídios, soluções aquosas e um mucomimético, mas também complementa suas propriedades de ligação intersticial e formações e engrossa o filme lacrimal, introduzindo o éster de cera homogeneizada em concentrações que imitam de perto o filme lacrimal natural. Ao fazê-lo, consegue-se uma melhora significativa na duração do alívio oferecido pelos lubrificantes oculares e medicamentos concomitantes.

[00036] É proposto que o papel dos ésteres de cera e seus produtos de hidrólise no filme lacrimal mantém a integridade das próprias camadas intersticiais, ligando a camada de mucina à camada aquosa e a camada aquosa à camada de lipídio. Além disso, os ésteres de cera servem para formar e engrossar a mucina, a camada aquosa e a própria camada de lipídio. O processo de ligação e a homeostase subsequente possibilitada pelos ésteres de cera permite que as camadas do filme lacrimal adiram umas às outras, permitindo assim que todo o filme lacrimal permaneça no olho por longos períodos de tempo. A composição oftálmica penetra todas as camadas do filme lacrimal, incluindo as camadas intersticiais das quais nenhum produto foi incorporado anteriormente. Embora a compreensão disso em filmes lacrimais normais não seja totalmente conhecida ou compreendida, a pesquisa interna nos ajudou a concluir que as glândulas da pálpebra que incluem a glândula de Krause, glândula de Wolfring e glândula de Moll excretam cera e ésteres de cera que em combinação com a glândula meibomiana que excreta lipídios e as secreções aquosas da glândula lacrimal com efeito limpador labial da pálpebra devido à ação normal de piscar cria um filme lacrimal ocular normal e estável.

[00037] A viscosidade das soluções oftálmicas aqui descritas pode ser medida usando técnicas bem conhecidas das pessoas técnicas no assunto. Exemplos não limitativos de métodos para medir a viscosidade incluem viscosímetro de bola caindo, copos de viscosidade, consistômetros (medição de fluxo em uma inclinação), viscosímetro de vidro capilar ou viscosímetro rotacional. Uma variedade de instrumentos está disponível comercialmente (Cole-Palmer Instrument Co., Vernon Hills, IL, EUA).

[00038] O tempo de espera prolongado no olho e as características compartilhadas com o filme lacrimal natural dão ainda à emulsão a capacidade de agir não apenas como um lubrificante para o olho e para as próteses oculares, mas também como um excipiente que permite biodisponibilidade aprimorada para distribuição medicamentos.

[00039] Esta emulsão contendo cera é mantida a um pH fisiológico entre 7,0 e 7,7 para não causar desconforto ao paciente e será mantida com um sistema tampão adequado. A fase de óleo está em uma concentração entre cerca de 1,0 por cento até cerca de 12,5 por cento em peso. De preferência, o óleo está presente em uma faixa de cerca de 1 por cento a cerca de 7,5 por cento. Em uma modalidade preferida, o óleo mineral é uma mistura de dois óleos de pesos moleculares diferentes.

[00040] As formulações para a invenção podem incluir combinações dos ingredientes acima, alguns dos quais podem necessitar da adição de um conservante que foi reconhecido por aqueles técnicos no assunto como seguro e aceitável para uso no olho. Exemplos de conservantes incluem cloreto de benzalcônio, PURITE® (Bio-Cide International Inc.,

Norman, OK, EUA), POLYQUAD® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX, EUA), GENAQUA® (Novartis Ophthalmics, East Hanover, NJ, EUA), Polihexamtileno biguanida (ICI), OcuPure® (Abbott Laboratories Inc., Chicago, IL, EUA), DISSIPATE® (OCuSOFT, Rosenberg, TX, EUA). Ver Moshirfar et al, 2014, “Artificial tears potpourri: a literature review” Clin Ophthalmol. 8: 1419 a 1433. Em formulações com um conservante, normalmente o tetra-acetato de etileno diamina (EDTA) também será incluído.

[00041] As formulações, quer preparadas para um recipiente multidose estéril ou incluindo um conservante, também podem incluir um tampão borato. Alternativamente, um tampão fosfato pode ser usado.

[00042] Em uma modalidade preferida, a solução oftálmica é livre de conservantes. Em algumas modalidades, as soluções sem conservantes são entregues em embalagens descartáveis devido ao risco de contaminação bacteriana associada às aplicações convencionais multiuso. Em outra modalidade, a solução oftálmica é distribuída em um frasco multidose estéril. Várias configurações são conhecidas. Como exemplo, a Aptar Pharma (Crystal Lake, IL, EUA) vende um dispensador de compressão multidose que opera mecanicamente e utiliza uma membrana de filtro. Ver Publicação PCT Nos. WO 2017/074420 e WO 2017/132190 (Aptargroup, Inc.). Esta tecnologia é usada para fornecer uma emulsão oftálmica de ciclosporina para o produto ALLEGAN RESTASIS MULTIDOSE™. Também é usado para distribuir o produto CLEAR EYES® PURE RELIEF®. Outro sistema multiuso estéril é o produto JOT™. É um dispensador de colírios que usa pressão para fornecer colírios controlados e oferece uma alternativa de aplicação horizontal aos dispensadores atuais. http://jotteq.com/about/.

[00043] A composição de tratamento da invenção é uma emulsão de óleo em água tendo uma fase aquosa e o componente de cera contendo gotículas de óleo presentes em cada um, além de uma combinação de tensoativo usada com o duplo propósito de estabilizar a emulsão e espalhar a emulsão sobre a superfície ocular após sua aplicação no olho. A combinação de tensoativo pode compreender um tensoativo primário e um tensoativo secundário e é aquela que permite a formação de uma emulsão que é estável na fabricação e durante o armazenamento, mas desejavelmente metaestável quando aplicada à superfície ocular - isto é, uma que se diferencia rapidamente quando aplicada ao olho pelo qual uma película de óleo não turva é rapidamente formada sobre a superfície ocular e dissemina o éster de cera através de cada fase da emulsão. Uma emulsão estável durante a fabricação e armazenamento é aquela que pode se separar em fases separadas durante o repouso, mas pode ser reconstituída por simples agitação. Uma emulsão instável é aquela que se desfaz, normalmente formando uma película ou mancha de óleo que não pode ser eliminada com uma simples agitação. Em algumas modalidades, o tensoativo é um tensoativo não iônico, como polissorbato 80, Octoxinol 40 ou um difosfatidil glicerol, como dimiristoil fosfatidil glicerol. Em outras modalidades, o tensoativo é um tensoativo aniônico. O tensoativo aniônico pode ser um fosfolipídio polar aniônico, tal como um lisofosfatidil colina, um ácido fosfatídico, uma fosfatidil colina, uma fosfatidil etanolamina, um fosfatidil glicerol ou uma fosfatidil serina. Em uma modalidade preferida, o tensoativo aniônico é um difosfatidil glicerol. Em uma modalidade preferida, o tensoativo é uma mistura de dois tensoativos.

[00044] Uma emulsão metaestável durante o uso é desejável para os fins desta invenção. Embora seja utilizável para o alívio dos sintomas de olho seco, uma emulsão estável, ao contrário de uma emulsão metaestável, não se diferencia rapidamente quando aplicada à superfície ocular. Isso é indesejável pelas seguintes razões. Uma emulsão é tipicamente opticamente opaca devido à presença de duas fases distintas. Portanto, uma emulsão opaca sobre a superfície do olho pode causar desfoque. A duração do desfoque depende do tempo necessário para a emulsão se diferenciar e formar camadas separadas que replicam um filme lacrimal. Além disso, a emulsão é mais facilmente adicionada ao olho como uma gota padrão de um conta-gotas. O olho é capaz de reter um volume limitado de fluido de volume inferior a 25 µL. Um volume de 25 µL é substancialmente menor do que o volume de uma gota padrão. Portanto, se a emulsão for estável e não se diferenciar rapidamente após a aplicação no olho, o excesso de emulsão será eliminado do olho durante o piscar. A descarga da emulsão do olho resultará na descarga dos componentes eficazes da solução de tratamento do olho antes que um filme lacrimal de longa duração possa ser formado. Por esta razão, componentes eficazes podem não estar disponíveis em quantidade suficiente para formar o filme lacrimal desejado. Consequentemente, embora uma emulsão estável possa aliviar os sintomas de olho seco por um período limitado de tempo, é uma modalidade menos preferida da invenção.

[00045] Uma emulsão metaestável, como o termo é usado neste documento, é uma que é estável em armazenamento ou diferenciada em duas camadas separadas, mas é facilmente reconstituída por simples agitação antes do uso. Quando uma emulsão metaestável é adicionada ao olho como uma gota padrão, ela se diferencia rapidamente, permitindo a rápida formação de um filme de óleo sobre a superfície da córnea sem descarga excessiva de óleo por piscar. De preferência, a emulsão irá diferenciar em cerca de 10 piscadas após a aplicação no olho, de um modo mais preferido em um tempo de menos de cerca de 1 minuto. O embaçamento pode ocorrer durante o tempo necessário para mover a maior parte do excesso de líquido a ser eliminado do olho. Durante e após a diferenciação da emulsão, a formação do filme de óleo é auxiliada pelo uso da combinação de tensoativo que serve para ajudar a formar a emulsão e facilitar a propagação do óleo sobre a superfície do olho quando a emulsão se rompe. Consequentemente, uma emulsão metaestável é a modalidade preferida desta invenção.

[00046] As emulsões da invenção compreendem uma emulsão óleo em água. O óleo usado para formar a emulsão pode ser derivado de animais, plantas, nozes, petróleo, etc. Aqueles derivados de animais, sementes de plantas e nozes são semelhantes a gorduras e são principalmente glicerídeos ou ácidos graxos e, consequentemente, contêm um número significativo de grupos ácido e/ou éster tornando o mesmo polar e menos preferido para os fins da invenção. Exemplos desses óleos são óleo de cártamo, óleo de milho, óleo de canola, óleo de baleia e óleo de foca ou óleos quimicamente semelhantes. Alternativamente, os óleos derivados do petróleo são geralmente hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos que são essencialmente livres de substituição polar e, portanto, adequados para os fins da presente invenção, desde que o óleo seja refinado de modo a ser compatível com o tecido humano, como a superfície ocular. De preferência, o óleo é um óleo de hidrocarboneto linear possuindo de 10 a 150 átomos de carbono e de um modo mais preferido, o óleo é um hidrocarboneto de n-alcano ou isoalcano saturado tendo de 10 a 26 átomos de carbono. Hidrocarbonetos de alcenos insaturados podem ser usados, mas são menos estáveis quimicamente. Em uma modalidade preferida, o óleo é uma mistura de dois óleos de pesos moleculares diferentes. Em algumas modalidades, o óleo mineral é o óleo preferido para os fins desta invenção. Exemplos de óleos minerais preferidos são DRAKEOL® 15 e DRAKEOL® 35.

[00047] Óleos adicionais que podem ser usados para formular uma emulsão de óleo em água apropriada pode ser um óleo vegetal, como óleo de rícino, óleo de amêndoa, óleo de mircia, óleo de milho, óleo de amendoim, óleo de canola, óleo de cártamo, óleo de noz de cola, azeite de oliva leve, óleo de folha de louro ou outros óleos geralmente reconhecidos como seguros (GRAS) listados como sendo apropriados para formulação ocular. Alternativamente, o óleo pode ser adequado para formar lipossomas.

[00048] O componente de óleo dentro da emulsão pode variar dentro de limites razoáveis, desde que a quantidade de óleo retido no olho após sua aplicação no olho esteja dentro de volumes controlados e não exceda 25 µL. De preferência, o volume não excede 15 µL. De um modo mais preferido varia entre cerca de 1 e 10 µL e de um modo mais preferido varia entre cerca de 1 e 5 µL. Se a quantidade de óleo adicionada ao olho for superior a 15 µL, a camada de óleo na superfície do olho pode ser de espessura excessiva e resultar em embaçamento prolongado. Uma composição de tratamento contendo o óleo em uma concentração de pelo menos 0,1 por cento em peso da composição total fornece alguns benefícios. Uma concentração preferida para o óleo é de pelo menos 1,0 por cento do peso da composição de tratamento. De preferência, o teor de óleo da solução de tratamento varia entre cerca de 1 e 12,5 por cento em peso da composição.

[00049] Em uma modalidade preferencial, a cera de abelha é Cera Alba ou Cera Flava. Pode ser cera de abelha orgânica certificada pelo USDA ou cera de abelha natural convencional. Alternativamente, pode ser uma cera sintética que pode ser adquirida de uma variedade de fontes, incluindo Koster Keunen (Watertown, CT, EUA). Essas ceras podem conter produtos de hidrólise parcial durante a preparação da emulsão.

[00050] A quantidade de cera usada nas formulações aqui descritas pode variar. Em algumas modalidades, quando a porcentagem de óleo tende para a parte superior da faixa de ~7,5% em peso, a porcentagem em peso relativo de cera de abelha será menor, por exemplo, 0,5% em peso ou menos. Da mesma forma, quando o óleo tende para a parte inferior de sua faixa, a porcentagem de cera de abelha em peso relativo será maior de 0,75 a 1,25% em peso.

[00051] Outros aditivos podem estar presentes na composição de tratamento. Esses materiais incluem pequenas quantidades de lipídios e óleos neutros, tais como um ou mais triglicerídeos, ésteres parcialmente hidrolisados, ésteres de colesterol, isoprenoides de elevado peso molecular; estabilizadores, tensoativos adicionais; compostos anti-inflamatórios; mucomiméticos; conservantes; ajustadores de pH para fornecer uma composição de um modo preferido com um pH entre cerca de 6,5 e 7,8 e de um modo mais preferido entre cerca de 7,2 e 7,5; sal, tampão, glicerol ou açúcar em concentração suficiente para formar uma composição levemente hipotônica de modo que a emulsão não seja estável no ambiente ocular; etc., tudo como seria óbvio para aqueles técnicos no assunto.

5.1. FORMULAÇÕES COM MEDICAMENTOS

[00052] Outra classe útil de aditivos compreende medicamentos. Como consequência da estabilidade a longo prazo da película de óleo formada sobre a superfície do olho usando as composições de emulsão da invenção, a administração prolongada e melhorada do medicamento ao olho resulta devido ao aumento do tempo de contato do medicamento no olho. Os medicamentos adequados para administração ao olho usando as composições formadoras de filme da invenção são aqueles solúveis na fase aquosa ou oleosa da composição, embora seja preferível que o medicamento seja solúvel na fase oleosa. Medicamentos ilustrativos incluem antibióticos, agentes antivirais, agentes anti-inflamatórios e agentes antiglaucomatosos, como ilustrado em parte no pedido de patente europeia No. 0 092 453 publicado em 26 de outubro de 1983, seções 5.3.1 e 5.3.2, ou publicação PCT No. WO 2015/05531 publicado em 23 de abril de 2015, página 5, linhas 5 a 22, aqui incorporado por referência.

[00053] Alguns medicamentos oftálmicos comuns ou agentes ativos adequados para uso nesta invenção incluem, mas não estão limitados a, adenosina difosfato ribose, antazolina, apraclonidina, apraclonidina, atropina, azelastina, bepotastina, betaxolol, betaxolol, bimatoprost, brimonidina, brinzolamida, bromfenac, bromfenac, carteolol, cetrimida, cloranfenicol, ciprofloxacin, dexametasona, diclofenac, dorzolamida, emedastina, epinastina, epinastina, flurbiprofeno, sulfato de framicetina, gentamicina, gramicidina, água de hamamelis, homatropina, ácido hialurônico, furmarato de cetotifeno, latanoprost, levobunolol, levofloxacina, lodoxamida, loteprednol, moxifloxacina, nafazolina, nafazolina, maleato de nedocromil, ofloxacina, olopatadina, pegaptanib, feniramina, pilocarpina, pranoprofeno, prednisolona, ranibizumab, rimexolona, sódio, tetracaína, tetra- hidrozolina, tiomersal, timolol, tobramicina, trafluprost, travoprost, cetorolac trometamol, trometamol, xilometazolina e combinações de travoprost/timolol, dorzolamida/timolol, bimatoprost/timolol, brimonidina/ timolol, latanoprost/timolol, brinzolamida/timolol. Em uma modalidade preferida, os fármacos oftálmicos são solúveis em água ou em fase oleosa.

5.2 FORMULAÇÃO DA COMPOSIÇÃO PREFERIDA

[00054] Um exemplo de uma formulação preferida é a seguinte em percentagem em peso.

[00055] Éster de cera: 0,25% a 1,0%, faixa preferida:

0,01 a 1,25%. Em algumas modalidades, o éster de cera pode estar presente de 0,25% a 0,35%; 0,30% a 0,40%; 0,35% a 0,45%; 0,40% a 0,50%; 0,45% a 0,55%; 0,50% a 0,60%; 0,55% a 0,65%; 0,60% a 0,70%; 0,65% a 0,75%; 0,70% a 0,80%; 0,75% a 0,85%; 0,80% a 0,90%; 0,85% a 0,95%; 0,90% a 1,00%; 0,95% a 1,05%; 1,00% a 1,10%; 1,05% a 1,15%; 1,10% a 1,20%; ou 1,15% a 1,25%. Em algumas modalidades, o éster de cera pode ser uma cera de abelha, por exemplo, uma cera de abelha de ocorrência natural ou uma cera de abelha sintética.

[00056] Óleo: preferido 3,5% a 5,5% usando dois pesos diferentes de óleo (por exemplo, 1,0% de DRAKEOL® 15 e 4,5% de DRAKEOL® 35). Faixa: 1,0% a 6,5%. Em algumas modalidades, o óleo pode estar presente de 1,0% a 1,5%; 1,25% a 1,75%; 1,5% a 2,0%; 1,75% a 2,25%; 2,0% a 2,5%; 2,25% a 2,75%; 2,5% a 3,0%; 2,75% a 3,25%; 3,0% a 3,5%; 3,25% a 3,75%; 3,5% a 4,0%; 3,75% a 4,25%; 4,0% a 4,5%; 4,25% a 4,75%; 4,5% a 5,0%; 5,75% a 6,25%; ou 6,0% a 6,5%.

[00057] Polissorbato 80: preferido 0,4%: faixa: 0,2% a 0,7%. Em algumas modalidades, o Polissorbato 80 pode estar presente de 0,2% a 0,4%; 0,3% a 0,5%; 0,4% a 0,6%; 0,5% a 0,7%.

[00058] Em uma modalidade preferida, um segundo tensoativo é usado, que pode ser Octoxinol 40 ou fosfolipídio polar aniônico (APP). Se o segundo tensoativo for Octoxinol 40: preferido 0,3%. Faixa: 0,1% a 0,6%. Em algumas modalidades, o Octoxinol 40 pode estar presente de 0,1% a 0,2%; 0,15% a 0,25%; 0,2% a 0,3%; 0,25% a 0,35%; 0,3% a 0,4%; 0,35% a 0,45%; 0,4% a 0,5%; 0,45% a 0,55%; ou 0,5% a 0,6%. Se o segundo tensoativo for fosfolipídio polar aniônico (APP), é de um modo preferido um difosfatidil glicerol, tal como dimiristoil fosfatidil glicerol: preferido 0,25%. Faixa de 0,1% a 0,75%. Em algumas modalidades, o APP pode estar presente de 0,1% a 0,2%; 0,15% a 0,25%; 0,2% a 0,3%; 0,25% a 0,35%; 0,3% a 0,4%; 0,35% a 0,45%; 0,4% a 0,5%; 0,45% a 0,55%; 0,5% a 0,6%; 0,55% a 0,65%; 0,6% a 0,7%; ou 0,65% a 0,75%.

[00059] Fosfato Monobásico e Dibásico: 0,25% e 0,03% com faixa de 0,01% a 0,5%.

[00060] Cloreto de sódio: 0,67% na faixa de 0,60% a 0,75%.

[00061] pH da formulação de 7,6 +0,1, -0,6.

[00062] Osmolalidade: preferido 230 a 260 mOsmol/kg, faixa de 210 a 260 mOsmol/kg.

[00063] Água Deionizada

[00064] Opcionalmente EDTA. Se estiver presente, é preferido 0,01%, faixa de 0,007% a 0,02% em peso. Normalmente, o EDTA será usado se houver um conservante na formulação.

[00065] Opcionalmente, um composto anti-inflamatório, tal como levedura de cerveja desativada ou adenosina difosfato ribose, se presente, preferido 0,02% a 1% em peso.

[00066] Opcionalmente, um mucomimético, como HP Guar, um glicosilaminoglicano, como ácido hialurônico (HA) ou hialuronato de sódio podem ser incluídos. As concentrações típicas de HA para uma solução oftálmica variam de 0,1% a 0,4%. Outros aditivos, como um emoliente ou demulcente, podem ser incorporados. Exemplos não limitativos incluem polímeros de óxido de etileno, óxido de propileno ou óxido de butileno. Exemplos adicionais são carboximetilcelulose

(CMC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), ácido poliacrílico (PAA), polietilenoglicol, (PEG) propilenoglicol (PG) ou álcool polivinílico (PVA). Faixas de concentrações específicas para polióis líquidos: glicerina, 0,2% a 1%; polietilenoglicol 300, 0,2% a 1%; polietilenoglicol 400, 0,2% a 1%; propilenoglicol, 0,2% a 1%; ou álcool polivinílico, 0,1% a 4%. Faixas de concentrações específicas para derivados de celulose: carboximetilcelulose de sódio, 0,2% a 2,5%; hidroxietilcelulose, 0,2% a 2,5%; hidroxipropilmetilcelulose, 0,2% a 2,5%; e metilcelulose, 0,2% a 2,5%. Ver Pucker, AD et al., 2016, "Over the counter (OTC) artificial tear drops for dry eye syndrome", Cochrane Database Syst Rev. 23 de fevereiro; 2: CD009729.

[00067] As soluções oftálmicas são levadas ao pH apropriado pela utilização de um ácido como o HCl ou ácido cítrico ou uma base como o NaOH.

5.3. DEFINIÇÕES

[00068] Embora se acredite que os termos a seguir sejam bem compreendidos por aqueles técnicos no assunto, as seguintes definições são apresentadas para facilitar a explicação do assunto presentemente revelado.

[00069] Como usado neste documento, "éster de cera" significa um que tem cadeias de carbono longas ou muito longas e são sólidos até 60 ou 100 °C. Podem ser naturais de origem animal, vegetal, bacteriana, ou sintéticas, como a cera de abelha, a cera chinesa, a cera Shellac e a cera de espermacete. O éster de cera preferido é a cera de abelha, uma mistura de cera ou éster de cera de vários componentes com uma fórmula química aproximada típica de

C15H31COOC30H61. Para cera de abelha natural, os componentes primários são palmitato, palmitoleato e ésteres de oleato de álcoois alifáticos de cadeia longa, com a proporção de palmitato de triacontanila CH3(CH2)29O-CO-(CH2)14CH3 para ácido cerótico CH3(CH2)24COOH, o dois componentes principais, sendo aproximadamente 6:1. A composição química da cera de abelha é monoésteres, 30 a 55%; hidrocarbonetos, 10 a 18%; ácidos graxos livres, 10 a 15%; diésteres e ésteres complexos, 8 a 18%; hidroxi monoésteres, 3 a 6%; hidroxi poliésteres, 7 a 10%; álcoois graxos livres, 1 a 2%; componentes menores 2 a 7%. Ver Leray, Claude, “Waxes” Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 15 de setembro de 2016, John Wiley & Sons, volume 25, páginas 1 a 25; www.wikipedia.org “Beeswax” acessado em 27 de setembro de 2018. A cera de abelha natural também está disponível comercialmente como Cera Alba ou Cera Flava (White or Yellow Beeswax). Alternativamente, a cera de abelha pode ser uma cera de abelha sintética. Normalmente, uma cera de abelha sintética é uma mistura de ésteres graxos (C32 a C62), hidrocarbonetos de alto peso molecular (C21 a C34), ácidos graxos (C16 a C36) e álcoois graxos (C16 a C36). Para a cera de abelha sintética, os ésteres são os mais abundantes, os hidrocarbonetos a seguir, os ácidos e, a seguir, os álcoois. Exemplos de cera de abelha sintética podem ser encontrados em Anderson, patente No. US 4.151.001. Durante a preparação da emulsão, os ésteres de cera podem hidrolisar formando ácidos e/ou álcoois adicionais como parte do processo comercial.

[00070] Ao longo do presente relatório descritivo, os termos "cerca de" e/ou "aproximadamente" podem ser usados em conjunto com valores numéricos e/ou faixas. O termo "cerca de" é entendido como significando aqueles valores próximos a um valor citado. Por exemplo, "cerca de 40 [unidades]" pode significar dentro de ± 25% de 40 (por exemplo, de 30 a 50), dentro de ± 20%, ± 15%, ± 10%, ± 9%, ± 8%, ± 7 %, ± 6%, ± 5%, ± 4%, ± 3%, ± 2%, ± 1%, menos que ± 1%, ou qualquer outro valor ou faixa de valores nele ou abaixo. Alternativamente, dependendo do contexto, o termo "cerca de" pode significar ± meio desvio padrão, ± um desvio padrão ou ± dois desvios padrão. Além disso, as frases "menos do que cerca de [um valor]" ou "mais do que cerca de [um valor]" devem ser entendidas em vista da definição do termo "cerca de" aqui fornecida. Os termos "cerca de" e "aproximadamente" podem ser usados indistintamente.

[00071] Ao longo do presente relatório descritivo, faixas numéricas são fornecidas para certas quantidades. Deve ser entendido que essas faixas compreendem todas as suas subfaixas. Assim, a faixa "de 50 a 80" inclui todas as faixas possíveis (por exemplo, 51 a 79, 52 a 78, 53 a 77, 54 a 76, 55 a 75, 60 a 70, etc.). Além disso, todos os valores dentro de uma determinada faixa podem ser um ponto final para a faixa assim englobada (por exemplo, a faixa 50 a 80 inclui as faixas com pontos finais, como 55 a 80, 50 a 75, etc.).

[00072] Conforme usado neste documento, o verbo "compreender" como usado nesta descrição e nas reivindicações e suas conjugações são usados em seu sentido não limitativo para significar que os itens após a palavra estão incluídos, mas os itens não mencionados especificamente não estão excluídos.

[00073] Ao longo do relatório descritivo, a palavra "compreendendo" ou variações, como "compreende" ou "compreendem", serão entendidas como implicando a inclusão de um elemento declarado, número inteiro ou etapa, ou grupo de elementos, números inteiros ou etapas, mas não a exclusão de qualquer outro elemento, número inteiro ou etapa, ou grupo de elementos, números inteiros ou etapas. A presente revelação pode adequadamente "compreender", "consistir em", ou" consistir essencialmente em", as etapas, elementos e/ou reagentes descritos nas reivindicações.

[00074] É ainda observado que as reivindicações podem ser elaboradas para excluir qualquer elemento opcional. Como tal, esta declaração se destina a servir como base antecedente para o uso de terminologia exclusiva como "somente", "apenas" e semelhantes em conexão com a citação de elementos de reivindicação, ou o uso de uma limitação "negativa".

[00075] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm os mesmos significados como comumente entendidos por alguém técnico no assunto à qual esta revelação pertence. Métodos, dispositivos e materiais preferidos são descritos, embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos neste documento possam ser usados na prática ou teste da presente revelação. Todas as referências citadas neste documento são incorporadas por referência na sua totalidade.

5.4 METODOLOGIAS PARA AVALIAR O FILME LACRIMAL

[00076] Há uma série de métodos para diagnosticar o olho seco, incluindo sintomas relatados pelo paciente e testes oculares para avaliar o filme lacrimal. Alguns expressaram preocupação com a falta de um padrão-ouro de diagnóstico. Veja Pucker et al. 2016

[00077] Um método é o interferômetro de superfície ocular LIPIVIEW® II. É um instrumento de diagnóstico sem contato aprovado pela FDA que mede a espessura da camada de lipídio, taxas de intermitência e imagens da glândula Meibomiana. TearScience, Morrisville, NC, EUA. Consulte Eom et al, 2013, “Correlation between quantitative measurements of tear film lipid layer thickness and Meibomian gland loss in patients with obstructive Meibomian gland dysfunctioin and normal controls” Am J Ophthalmol. 155 (6) 1104 a 1110; King-Smith et al., 2010, “Application of a novel interferometric method to investigate the relation between lipid layer thickness and tear film thinning” Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010; 51 (5): 2418 a 2423; King-Smith et al., 2009, “The contribution of lipid layer movement to tear film thinning and breakup” Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009; 50 (6): 2747 a 2756; Blackie et al., 2009, “The relationship between dry eye symptoms and lipid layer thickness” Cornea 28 (7) 789 a 794. Ver também Korb et al, patentes US Nos. 9.545.197; 8.915.592; 8.746.883; e

8.591.033, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência.

[00078] Outro método para medir o filme lacrimal é o tempo de ruptura da lágrima (TBUT). Neste teste, um corante de fluoresceína é usado para manchar o olho enquanto o paciente não pisca. O tempo para a ruptura do filme lacrimal é registrado onde > 10 segundos é considerado normal, 5 a 10 segundos é marginal e < 5 segundos é baixo. Wang e Craig, 2018, “Comparative evaluation of clinical methods of tear film stability assessment: a randomized crossover trial” JAMA Ophthalmol. 136 (3): 291 a 294.

5.4.1. PADRÕES DE INTERFERÊNCIA PARA AVALIAR O

FILME LACRIMAL

[00079] Ainda outro método para analisar o filme lacrimal usando luz e os padrões de interferência observados é descrito abaixo. Neste método, um filme lacrimal é formado sobre a superfície ocular pela adição de uma gota padrão de solução de tratamento (40 a 50 µL). Depois disso, o filme lacrimal formado é avaliado projetando uma fonte de luz na superfície ocular e visualizando as imagens refletidas da fonte de luz em uma tela de vídeo. A fonte de luz e sua localização são configuradas para iluminar uma área de superfície na superfície ocular de aproximadamente 10 mm2. Padrões de interferência são formados, cujas cores são indicativas da espessura da camada de óleo sobre a superfície ocular. A cor das ondas é correlacionada com padrões de espessura de filme conhecida. Desta forma, o filme lacrimal é avaliado ao longo de um período de tempo real e primeiro classificado de acordo com a seguinte escala. Ver também Yokoi et al., 1996, “Correlation of tear lipid layer interference patterns with the diagnostic and severity of dry eye” Am J Ophthalmol 122 818 a 824. A espessura do filme lipídico determinada pelos padrões de interferência na coluna Características do Filme da Tabela 1 abaixo são conhecidos por se correlacionar com a espessura real do filme lipídico no filme lacrimal. A espessura do filme lipídico real, por sua vez, se correlaciona com a espessura total do filme lacrimal no olho. Ver a Fig. 1 para as diferentes camadas do filme lacrimal. Tabela 1 Classificação Características do filme Qualidade Ondas coloridas - especialmente verdes e azuis. As ondas se estendem da A pálpebra inferior até acima da borda Excelente pupilar inferior. A espessura do filme é superior a 170 nm.

Ondas coloridas - vermelhas, marrons, amarelas, mas sem azuis. As ondas se estendem da pálpebra inferior até B Muito bom acima da borda pupilar inferior.

Espessura do filme de aproximadamente 140 nm.

Ondas coloridas - apenas o amarelo está presente. As ondas se estendem da C pálpebra inferior até a borda pupilar Bom inferior. Espessura do filme de aproximadamente 90 nm.

Ondas visíveis, mas sem cor presente ou sem cor diferente do branco acinzentado. As ondas se estendem da D Fraco pálpebra inferior até a borda pupilar inferior. Espessura do filme inferior a 55 nm.

Sem ondas e sem cor. Ausência de F Pobre qualquer movimento observável do filme lacrimal. Espessura do filme inferior a 25 nm.

[00080] Com relação às categorias acima, deve-se reconhecer que, devido à extensa degradação de filmes finos avaliados para as categorias D e F, a espessura do filme é uma aproximação grosseira. Tendo avaliado o filme lacrimal conforme descrito acima, um formato numérico é então utilizado para expressar a mudança na espessura do filme lacrimal. Um grau numérico de 1,0 indica uma mudança de grau de uma letra - por exemplo, se um achado de linha de base C antes da aplicação de uma gota de composição de tratamento melhorasse o filme lacrimal para uma classificação B, um grau numérico de 1,0 seria dado. Uma nota numérica de 2,0 indicaria uma melhoria de nota de duas letras; e uma nota numérica de 3,0 indicaria uma melhoria de nota de três letras. Para muitos dos exemplos a seguir: uma nota numérica de 3,0 representa uma melhoria de D para A, a melhoria máxima de acordo com o método de teste usado porque os indivíduos com uma nota de F foram selecionados e eliminados do teste. Essas escalas são usadas nas tabelas.

[00081] Em alguns dos exemplos, uma classificação superior a 3,0 é fornecida. Em tais casos, os filmes formados eram excepcionais e fora de escala. Na maioria dos exemplos, a avaliação dos filmes lacrimais formados usando a composição de tratamento foi ao longo de um período de quatro horas para determinar o tempo de residência do filme no olho. Portanto, com o tempo, a classificação numérica diminui, mas em todos os casos, a classificação numérica é baseada no filme lacrimal de linha de base antes da adição da composição de tratamento.

[00082] Os exemplos a seguir ilustram ainda mais a revelação e não se destinam a limitar o escopo. Em particular, deve ser entendido que esta revelação não está limitada a modalidades particulares descritas, como tal, é claro, variam. Também deve ser entendido que a terminologia usada neste documento tem a finalidade de descrever modalidades particulares apenas e não se destina a ser limitativa, uma vez que o escopo da presente revelação será limitado apenas pelas reivindicações anexas.

6. EXEMPLOS

6.1. FORMULAÇÕES CONTENDO DE ÉSTER DE CERA

[00083] Esta seção discute vários objetivos principais: formulações oftálmicas para melhorar a estabilidade do filme lacrimal; um método controlado e reproduzível para a fabricação de partículas de éster de cera coloidal a serem incorporadas na emulsão final de níveis de 0,1 a 1,5% em peso e a formação de uma emulsão metaestável atendendo aos requisitos para uso sem receita (OTC).

[00084] Formulações prontamente reemulsificáveis foram preparadas substituindo o sal de fosfolipídio 1,2- dimiristoil-sn-glicero-3-(fosfo-rac-(1-glicerol) (DMPG dissódico) por monoestearato de glicerila (GMS), e um método reprodutível para a formação de partículas de cera para adição a essas emulsões foi estabelecido.

6.1.1. ESTABILIDADE DO FILME LACRIMAL PARA PRODUTOS

CONTENDO ÉSTER DE CERA

[00085] Neste conjunto de experimentos, uma emulsão de óleo em água contendo éster de cera foi comparada a vários outros produtos disponíveis comercialmente.

[00086] Uma solução oftálmica contendo cera de abelha:

H714: 5,0 Dr-21, 10,0% de leite de abelha (cera de abelha, óleo de gergelim, lecitina, metil parabeno e água) (Koster Keunan), 0,18 Tween-80, 0,1 EDTA e b.a./NaCl a 100 mOsm.

[00087] Solução de polímero solúvel em água No. 1: *DUASORB* (sistema polimérico contendo 0,1% de Dextran 70, 0,3% de hidroxipropilmetilcelulose 2910), 0,001% de poliquaternium-1, borato de sódio, KCl, NaCl, H2O e HCl e/ou NaOH.

6.1.2. SOLUÇÃO DE POLÍMERO SOLÚVEL EM ÁGUA NO. 1 VERSUS ÉSTER DE CERA PARA EFICÁCIA DO FILME LACRIMAL.

[00088] O desempenho do filme lacrimal foi avaliado usando os experimentos de olho contralateral padrão pela observação dos padrões de interferência, conforme descrito na Seção 5.4.1 acima. Método de Distribuição

[00089] Uma gota completa padrão de aproximadamente 50 µL foi aplicada aos olhos de cinco indivíduos. Resultados

[00090] A formulação de éster de cera H714 versus a solução de polímero solúvel em água No. 1: H714 teve um desempenho muito bom na análise de interferência da espessura do filme lacrimal. Inicialmente, o H714 obteve 2,5 notas acima da linha de base nas primeiras duas horas e retornou à linha de base após três horas. Em um conjunto de experimentos, a solução de polímero solúvel em água, por outro lado, estava 2,0 graus acima da linha de base inicialmente, mas desbotou rapidamente em 30 minutos. Em outro conjunto de experimentos, após a instilação, tanto o H714 quanto o polímero solúvel em água estavam em cerca de

1,8 graus acima da linha de base. Após 15 minutos, a solução de polímero solúvel em água No. 1 voltou virtualmente à linha de base, enquanto H714 (~1% de cera de abelha) permaneceu no olho por mais de duas horas. O polímero solúvel em água No. 1 que mostrou uma alteração de pontuação inicial de 2,0 mostrou um retorno à linha de base essencialmente em 1 hora (ver Fig. 2).

[00091] Em outro experimento, a formulação H714 foi testada contra uma segunda formulação solúvel em água. A formulação de éster de cera mostrou um aumento de 2 pontos inicialmente e retornou à linha de base (menos de 0,5 alteração de pontuação) entre 3 e 4 horas. O polímero solúvel em água de fórmula No. 2 depois de mostrar apenas uma alteração de pontuação de aproximadamente 0,7 inicialmente, e retornou para uma alteração de pontuação abaixo de 0,5 em menos de 30 minutos (Ver Fig. 3). Em um terceiro experimento, a formulação de éster de cera foi avaliada em relação ao polímero solúvel em água No. 1. Inicialmente, ambas as formulações apresentaram um aumento de pontuação de 1,8 graus. A fórmula solúvel em água retornou essencialmente à linha de base em 15 minutos, enquanto a formulação de éster de cera manteve sua melhora de pontuação para além de 3 horas (ver Fig. 4). Os resultados da análise do filme lacrimal para a formulação contendo cera, H714 versus solução de polímero solúvel em água No. 1 são mostrados na Fig. 4. A figura mostra que o produto contendo éster de cera protege o filme lacrimal por significativamente mais tempo do que os produtos de solução de polímero solúvel em água comercialmente disponíveis. A Fig. 5 mostra um composto dos resultados mostrados na Fig.

3 e Fig. 4. Os dados demonstram que os produtos contendo éster de cera fornecem uma duração substancialmente mais longa de proteção da película lacrimal do que os outros produtos comercialmente disponíveis. Em outras palavras, as formulações de éster de cera fornecem lubrificação ocular durável por mais de 3 horas.

[00092] Qualitativamente, a aparência das segundas soluções de polímero solúvel em água era natural ao longo do período de teste, enquanto a aparência de H714 variou de natural a pérola a fina e sintética, dependendo do indivíduo. Em 15 minutos, no entanto, o produto H714 produziu ondas de aparência natural, coloridas e altas em todos os indivíduos. Nenhum borrão foi relatado com qualquer uma das formulações de éster de cera, mas 2/5 dos indivíduos relataram uma picada leve após a administração de H714.

6.1.3. EMULSÕES

[00093] Os objetivos da pesquisa inicial eram atender a diversos requisitos, incluindo a remoção do DMPG sódico (permitindo sua substituição por outro tensoativo) e a minimização ou eliminação do EDTA dissódico para aumentar o conforto do usuário. Para tanto, o componente EDTA dissódico foi excluído das formulações investigadas.

[00094] Trabalhos anteriores indicaram que DMPG sódico desempenhou um papel crucial na criação da emulsão metaestável. Assim, um tensoativo diferente pode ser usado para substituir o DMPG sódico a fim de formar uma emulsão comercialmente aceitável.

[00095] Experimentos iniciais mostraram que emulsões "estáveis" de óleo mineral podem ser fabricadas otimizando o nível de equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de uma mistura de tensoativo de SPAN-80® e polissorbato-80, juntamente com a otimização da concentração e parâmetros de processamento (temperatura, homogeneização). O produto era uma emulsão "estável" do ponto de vista da degradação química, mas não necessariamente do ponto de vista cinético coloidal. Na verdade, é desejado que a emulsão seja metaestável no que diz respeito à separação de fases.

[00096] Em estudos descritos abaixo, a formulação de emulsão foi usada como o sistema modelo no qual os componentes foram substituídos conforme necessário para atender aos requisitos comerciais.

6.1.4. EMULSÕES SEM FOSFOLIPÍDIO (SUBSTITUIÇÃO DE DMPG SÓDICO POR GMS)

[00097] As emulsões foram preparadas substituindo o Na- DMPG por GMS em concentrações de tensoativo de 0,15 e 0,30% em peso com base na composição total. (Nesses experimentos, o EDTA dissódico não foi adicionado à formulação). A proporção de Myrj-52 e GMS foi variada para ajustar o HLB calculado da mistura de tensoativo. A fase emulsionada consistiu em ~5,0% em peso de óleo mineral Drakeol-35. As composições da amostra estão listadas na Tabela 2. A fase aquosa continha 0,67 g de NaCl e 0,05 g de Na2HPO4 (anidro) por 100 ml da fase aquosa. Tabela 2: Composições de amostra e valores de HLB calculados para emulsões sem DMPG sódico Myrj-52 Drakeol 35 Conteúdo de HLB GMS g g g tensoativo 1 11,1 0,094 0,065 5,700 0,15% 2 12,0 0,102 0,054 5,334 0,15%

3 13,0 0,112 0,042 5,508 0,15% 4 13,7 0,127 0,037 5,404 0,15% 11 14,2 0,130 0,030 5,284 0,15% 12 15,1 0,139 0,020 5,284 0,15% 13 14 16,1 0,298 0,017 5,309 0,30% 15 15,0 0,279 0,042 5,300 0,30% 16 14,0 0,258 0,065 5,283 0,30% 17 12,9 0,233 0,091 5,308 0,31% 18 12,0 0,207 0,108 5,303 0,30%

[00098] As condições descritas produziram emulsões que foram prontamente re-emulsionadas após a separação de fases. Em geral, um valor crescente do HLB calculado leva a uma separação de fase mais completa em repouso, conforme indicado por uma diminuição na turbidez da fase aquosa. Após um período prolongado, parte do óleo nas formulações mostradas na Tabela 2 não permaneceu no estado disperso.

[00099] Uma vez que as composições listadas na Tabela 2 parecem promissoras, investigações adicionais foram realizadas para determinar os efeitos das concentrações aumentadas de tensoativo, 0,1% em peso de EDTA dissódico e um óleo mineral leve adicionado à formulação.

6.1.5. EMULSÕES COM ÉSTERES DE CERA (PARTÍCULAS DISPERSAS EM FASE AQUOSA)

[000100] Misturas de partículas de cera de abelha em emulsão e dispersas foram preparadas pela adição de dispersões de partículas de cera de abelha (em meio de alta força iônica) para emulsões previamente preparadas com as composições mostradas na Tabela 2. As concentrações de cera de abelha (BW) resultantes nas misturas são mostradas em

Tabela 3. Tabela 3: Carregamento de cera de abelha de emulsão após a mistura de emulsões com dispersões de partículas de éster de cera. Conteúdo de HLB Conteúdo de tensoativo

BW 11,05 0,11% 0,13% 11,99 0,11% 0,12% 13,03 0,10% 0,12% 13,70 0,10% 0,13% 15,11 0,09% 0,13% 16,13 0,09% 0,26% 15,04 0,09% 0,26% 14,04 0,09% 0,26% 12,91 0,10% 0,26% 12,03 0,09% 0,26%

[000101] Foi constatado que as partículas de BW dispersas em uma fase aquosa que era semelhante em composição à fase contínua da emulsão poderiam ser misturadas com as emulsões com sucesso sem agregação das partículas de BW.

6.2 EMULSÕES CONTENDO ÉSTER DE CERA E AUTOCLAVAGEM

[000102] Devido às limitações de muitos dos produtos existentes para olho seco, vários métodos para a preparação do produto de segunda geração foram investigados. Um exemplo foi preparado por uma técnica de co-emulsificação. Embora este fosse um produto clinicamente viável, conforme mencionado acima, esta amostra não exibiu características de estabilidade comercial adequadas.

[000103] Em geral, notou-se que as emulsões oculares, que apresentaram bons resultados clínicos e estabilidade adequada no autoclave, falham quando autoclavadas com adição de ésteres de cera como os revelados acima. Em um experimento típico, a falha consistiu na agregação bruta da cera com a exclusão do éster da cera como uma fase separada: as partículas de cera de abelha não permanecem dispersas após a autoclavagem ser concluída. Se ocorrer agregação, as concentrações aplicadas ao olho tornam-se erráticas e as partículas de cera podem irritar os olhos.

[000104] Para estabelecer a causa desta falha, o comportamento das emulsões e dispersões de partículas de cera de abelha foi investigado separadamente, com o objetivo final de formar uma mistura adequada para testes clínicos. Este trabalho levou a um método para fabricar um éster de cera contendo emulsão ocular de "segunda geração" com estabilidade e desempenho aprimorados.

[000105] A pesquisa indicou que o método usado para produzir um produto precisará ser modificado para fazer com sucesso uma emulsão contendo éster de cera que também seja estável em armazenamento. O procedimento modificado consiste na preparação separada e autoclavagem da dispersão de partículas de éster de cera e componentes da emulsão, seguida por uma etapa de mistura asséptica para garantir a esterilidade do produto. As diferentes etapas são descritas separadamente abaixo.

6.2.1. PROCESSAMENTO DE COMPONENTE DE EMULSÃO DE

ÉSTER DE CERA

[000106] Como não foi possível criar com uma única etapa de autoclavagem o produto de emulsão contendo éster de cera final, foi desenvolvido um método de preparação em duas etapas, com uma etapa final de mistura estéril, que combinou os componentes. Isso foi feito para evitar que a química da emulsão influenciasse a estabilidade das partículas de éster de cera em condições de autoclave.

[000107] Devido ao efeito de diluição mútua, que ocorre durante a mistura, o componente da emulsão foi preparado como descrito acima, mas com concentrações de todos os conteúdos dobradas em relação à água. O aumento da concentração da mistura de óleo emulsionado afetou o comportamento das emulsões no autoclave, onde o aumento da carga (quantidades dos componentes da emulsão dispersos) acabou levando à falha da emulsão durante a autoclavagem. A Fig. 6 mostra uma sobreposição das distribuições de tamanho de partícula obtidas a partir de emulsões concentradas 2x (linha sólida), 3x (linha tracejada) e 4x (círculos abertos) antes (painel superior) e depois (painel inferior) da autoclavagem.

[000108] A Fig. 6 mostra que amostras de emulsão de cera de abelha duplamente ou triplamente concentradas com estabilidade adequada em autoclave podem ser preparadas e, em seguida, diluídas com dispersões de éster de cera estáveis para atingir uma concentração de éster de cera desejada nas amostras. O principal resultado dessas constatações é que um método de produção pode ser definido em que as emulsões são preparadas na forma concentrada, autoclavadas e, em seguida, misturadas assepticamente em uma etapa de embalagem final com uma dispersão de partículas de cera previamente autoclavada. As consequências da autoclavagem são um aumento concomitante dependente da concentração no tamanho médio da distribuição do tamanho de partícula, resultando em metaestabilidade aumentada.

[000109] A etapa de mistura final (com a dispersão de éster de cera descrita abaixo) dilui os componentes da emulsão de volta às concentrações finais desejadas e fornece as partículas de cera para a emulsão ocular de "segunda geração". Esta etapa também fornece um método para 'ajuste fino' das concentrações relativas de éster de cera e óleo mineral para fornecer um desempenho clínico ideal.

6.2.2. FORMULAÇÃO DE DISPERSÕES DE PARTÍCULAS DE

ÉSTER DE CERA

[000110] As dispersões de partículas de cera foram preparadas por homogeneização de cera de abelha derretida (-1,0%) em água destilada com Octoxinol-40 adicionado (-0,2%) a ~75 °C, por exemplo. O alto ponto de nuvem de octoxinol-40 (> 100 °C) significa que sua eficiência de emulsificação aumenta em temperaturas mais altas por uma diminuição em sua solubilidade em água (redução efetiva do valor de HLB). Portanto, em condições de autoclave, espera- se que o Octoxinol-40 estabilize as gotículas de cera derretida, repartindo do estado dissolvido na fase aquosa nas superfícies das partículas/gotículas e evitando a floculação.

[000111] Uma vez que o ponto de fusão da cera de abelha é ~63 °C, ela é completamente derretida em condições de autoclave e a dispersão consiste em gotículas de cera de abelha em água e tensoativo. À medida que a temperatura da amostra aumenta continuamente durante o processo de autoclavagem, o Octoxinol-40 torna-se cada vez mais insolúvel em água e tende a migrar em direção à superfície da partícula (interface gota/aquosa) ajudando a estabilizar a gota de cera de abelha derretida. No entanto, nas baixas concentrações de tensoativo utilizadas nesses experimentos, este mecanismo por si só pode não fornecer estabilização suficiente para essas partículas/gotículas.

[000112] Experimentos anteriores mostraram que partículas de cera de abelha submicrônicas em água são altamente carregadas negativamente (alto valor negativo do potencial zeta), e a repulsão eletrostática resultante é uma contribuição substancial para sua estabilização. Na verdade, as partículas de tamanho submicrônico podem ser autoclavadas com apenas uma pequena mudança em sua distribuição de tamanho de partícula. No entanto, não há tensoativo presente nessas dispersões. Este fato demonstra a importância do modelo de repulsão eletrostática como mecanismo de estabilização, mesmo na ausência de tensoativo.

[000113] As distribuições de tamanho das partículas de tamanho submicrônico antes (linha preta) e depois (linha vermelha) da autoclavagem são mostradas na Fig. 7. No entanto, devido ao processamento complicado, não se espera que as partículas de tamanho submicrônico sejam úteis em um produto comercial para olho seco com efeitos duradouros.

[000114] As dispersões de partículas de grande porte não podem ser preparadas na ausência de tensoativo adicionado. O mecanismo operacional de formação de partículas é diferente de um modelo simples de nucleação e crescimento de partículas usado na formação de dispersões de tamanho submicrônico. Neste caso, é utilizada uma técnica de emulsificação, onde o tensoativo adicionado estabiliza as gotas de cera de abelha em crescimento durante a sequência de homogeneização. O tensoativo também é importante na prevenção da agregação de gotículas durante o período de resfriamento após a autoclavagem.

[000115] Além das considerações químicas, os métodos de processamento assumem um papel crítico: o sucesso ou o fracasso na autoclavagem dessas partículas é totalmente dependente do método utilizado. A química do sistema produz dispersões de partículas que são estáveis no autoclave (como gotículas de cera de abelha derretida), mas que se agregam irreversivelmente uma vez que a diminuição da temperatura da amostra durante o resfriamento da amostra se aproxima do ponto de fusão (temperatura de cristalização) da cera de abelha.

[000116] Embora os valores de potencial zeta não possam ser medidos em condições de autoclave, é visualmente observado que as partículas de cera de abelha/dispersões de gotículas permanecem estáveis a 121 °C (com agitação suave) quando dispersas em água. A Fig. 8 mostra as distribuições de tamanho de partícula típicas das partículas de éster de cera em água e Octoxinol-40 (obtido pelo processo de emulsificação) antes e depois da autoclavagem.

[000117] Tendo em vista a importância da carga das partículas de cera na sua estabilidade, o teor de sal também passa a ser um parâmetro essencial. Ou seja, em alta força iônica (concentração de sal) as partículas tendem a se agregar, o que no caso da cera mole resulta em coalescência irreversível em condições de autoclave (mesmo na presença de algum tensoativo). A consequência desse achado é que as partículas de cera de abelha não podem ser autoclavadas em uma fase aquosa, que contém grandes concentrações de sal (sistemas de alta força iônica).

6.2.3. MISTURA DE EMULSÃO

[000118] A etapa de mistura (emulsões concentradas e dispersões de cera de abelha) garante que as quantidades adequadas podem ser combinadas para atingir as concentrações finais desejadas de óleo mineral, cera de abelha e outros componentes no produto submetido. Este procedimento também permite a variação do teor total de cera de abelha no produto final, enquanto mantém uma composição constante do componente da emulsão. Essencialmente, neste procedimento, a emulsão é formulada com níveis aumentados de componentes, enquanto as partículas de cera de abelha são emulsionadas em água destilada com um tensoativo adicionado. As concentrações dos vários componentes nas duas frações (antes da autoclavagem) podem ser ajustadas para permitir uma variação relativamente ampla das composições finais da emulsão.

[000119] O mecanismo envolvido na agregação irreversível da cera (quebra da cera) em condições de autoclave parece envolver a presença de concentrações de sal relativamente altas (aproximadamente isotônicas). Essa alta carga iônica serve para diminuir significativamente o potencial zeta das partículas de éster de cera, o que essencialmente remove um importante mecanismo de estabilização quando essas dispersões são submetidas a condições de autoclave. A presença do Octoxinol-40 ajuda a estabilizar as emulsões de cera de abelha nas altas temperaturas presentes na autoclave.

[000120] A análise de difração a laser mostra que as emulsões não estão sujeitas a quantidades significativas de agregação de partículas quando preparadas desta forma. Esta é a principal razão pela qual se espera que as emulsões misturadas apresentem boas características de estabilidade a longo prazo.

[000121] Ambos os componentes foram então autoclavados separadamente e misturados em proporções iguais (em massa) para render o produto final contendo 0,5% em peso ou 1,0% em peso éster de cera.

7. DECLARAÇÕES GENERALIZADAS DA REVELAÇÃO

[000122] As seguintes declarações numeradas fornecem uma descrição geral da revelação e não se destinam a limitar as reivindicações anexas.

[000123] Declaração 1: Esta revelação fornece uma solução oftálmica que compreende uma emulsão de óleo em água que compreende água; um óleo; um tensoativo; um presente em uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 1,5 por cento em peso; e em que a solução oftálmica (i) forma uma emulsão metaestável que se separa em uma fase oleosa e uma fase aquosa em contato com o olho; e (ii) fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 12 horas no olho. A solução oftálmica fornece uma espessura de filme lacrimal estável e apropriadamente normal que pode ser demonstrada por interferometria ou tempo de ruptura do filme lacrimal (TBUT) ou outros métodos de diagnóstico.

[000124] Declaração 2: esta revelação fornece a solução oftálmica da Declaração 1, em que em contato com um olho interage com: (iii) uma camada de lipídio; (iv) uma camada aquosa; (v) uma camada de mucina; (vi) uma interface entre a camada de lipídio e a camada aquosa; e (vii) uma interface entre a camada aquosa e a camada de mucina do olho e/ou das células da córnea.

[000125] Declaração 3: esta revelação fornece a solução oftálmica de qualquer uma das Declarações 1 a 2, em que o éster de cera é uma cera de abelha natural ou sintética, como Cera Alba ou Cera Flava.

[000126] Declaração 4: esta revelação fornece a solução oftálmica de qualquer uma das Declarações 1 a 3, em que o éster de cera está presente em uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 1,25 por cento em peso.

[000127] Declaração 5: esta revelação fornece a solução oftálmica de qualquer uma das Declarações 1 a 4, em que o óleo é uma mistura de um óleo de peso molecular mais leve e um óleo de peso molecular mais pesado.

[000128] Declaração 6: esta revelação fornece a solução oftálmica de qualquer uma das Declarações 1 a 5, em que o óleo mineral está presente em uma concentração de cerca de 1,0 a cerca de 7,5 por cento em peso.

[000129] Declaração 7: A solução oftálmica da Declaração 6, em que o óleo é um óleo mineral.

[000130] Declaração 8: A solução oftálmica da Declaração 6, em que o óleo é um óleo vegetal.

[000131] Declaração 9: A solução oftálmica de qualquer Declaração 1 a 8, em que o tensoativo compreende um fosfolipídio.

[000132] Declaração 10: A solução oftálmica de qualquer uma das Declarações 1 a 9, em que o tensoativo compreende um tensoativo não iônico.

[000133] Declaração 11: A solução oftálmica de qualquer uma das Declarações 1 a 10, em que o tensoativo é uma mistura de dois ou mais tensoativos.

[000134] Declaração 12: A solução oftálmica da Declaração 10, em que a mistura de dois ou mais tensoativos compreende um Polissorbato 80, um Octoxinol 40 ou um fosfolipídio polar aniônico (APP).

[000135] Declaração 13: A solução oftálmica da Declaração 1, em que (i) o óleo é uma mistura de um peso molecular mais leve e um óleo de peso molecular mais pesado e está presente em uma concentração de cerca de 1 a cerca de 5,5 por cento em peso; (ii) a mistura tensoativo de um Polissorbato 80 em uma concentração de cerca de 0,35 a cerca de 0,45 por cento em peso e um dimiristoil fosfatidil glicerol em uma concentração de cerca de 0,3 a cerca de 0,4 por cento em peso; (iii) a cera de abelha é Cera Alba ou Cera Flava em uma concentração de cerca de 0,25 a cerca de 1,0 por cento em peso; e a solução oftálmica tem uma osmolalidade de cerca de 230 a cerca de 260 mOsmol/kg.

[000136] Declaração 14: A solução oftálmica de qualquer uma das Declarações 1 a 13, compreendendo ainda um medicamento.

[000137] Declaração 15: A solução oftálmica de qualquer uma das Declarações 1 a 14, embalada em um recipiente estéril multiuso ou de uso único.

[000138] Declaração 16: A solução oftálmica de qualquer uma das Declarações 1 a 15, embalada em um recipiente multidose não preservado (MDNP).

[000139] Declaração 17: A solução oftálmica de qualquer uma das Declarações 1 a 14, compreendendo ainda um conservante, tal como complexo oxicloro estabilizado (PURITE®) ou polihexametileno biguanida (PHMB) ou Poliquaternium-1 (Alcon).

[000140] Declaração 18: A solução oftálmica de qualquer uma das Declarações 1 a 14, para uso como uma solução de reumedecimento e/ou lubrificação para uma prótese ocular.

[000141] Declaração 19: Uma solução oftálmica que compreende uma emulsão de óleo em água compreendendo água; um óleo; um tensoativo; uma cera de abelha compreendendo ésteres de cera e éster parcialmente hidrolisado; em que ésteres de cera e ésteres parcialmente hidrolisados na solução oftálmica ligando uma camada de mucina, uma camada aquosa e uma camada de lipídios em um olho de um indivíduo e agem para manter a integridade de uma camada intersticial entre a camada de mucina e a camada aquosa, uma camada intersticial entre a camada aquosa e a camada de lipídio.

[000142] Declaração 20: A solução oftálmica da Declaração 18, em que os ésteres de cera atuam para aumentar a espessura da camada de mucina, da camada aquosa ou da camada de lipídio.

[000143] Declaração 21: A solução oftálmica da Declaração 19, em que os ésteres de cera atuam para aumentar a camada de mucina, a camada aquosa e a camada de lipídio.

[000144] Declaração 22: A solução oftálmica de qualquer uma das Declarações 19 a 21, em que a ligação e a homeostase habilitadas pelos ésteres de cera permitem que a camada de mucina, a camada aquosa e a camada de lipídio de um filme lacrimal interajam entre si, permitindo que o filme lacrimal permaneça no olho por longos períodos de tempo.

[000145] Declaração 23: Um método para administrar um medicamento ou agente ativo a um indivíduo que compreende administrar a um olho do indivíduo uma solução oftálmica que compreende um medicamento e uma emulsão de óleo em água que compreende água; um óleo; um tensoativo; uma cera de abelha; e em que a solução oftálmica (i) forma uma emulsão metaestável que se separa em uma fase oleosa e uma fase aquosa em contato com o olho; e (ii) fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 12 horas no olho.

[000146] Declaração 24: O método da Declaração 23, em que o medicamento é um medicamento solúvel em água.

[000147] Declaração 25: O método da Declaração 23, em que o medicamento é um medicamento solúvel em óleo.

[000148] Declaração 26: Um método para aliviar os sintomas de olho seco, que compreende o contato de um olho com uma solução oftálmica compreendendo uma emulsão de óleo em água cuja emulsão compreende: água; um óleo; um tensoativo; uma combinação de cera de abelha ou éster de cera; e em que a solução oftálmica (i) forma uma emulsão metaestável que se separa em uma fase oleosa e uma fase aquosa em contato com o olho; e (ii) fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 12 horas no olho.

[000149] Declaração 27: O método da Declaração 26 em que, em contato com um olho, a solução oftálmica interage com: (iii) uma camada de lipídio; (iv) uma camada aquosa; (v) uma camada de mucina; (vi) uma interface entre a camada de lipídio e a camada aquosa; e (vii) uma interface entre a camada aquosa e a camada de mucina do olho.

[000150] Declaração 28: O método de qualquer uma das

Declarações 26 a 27, em que a cera de abelha é Cera Alba ou Cera Flava.

[000151] Declaração 29: O método de qualquer uma das Declarações 26 a 28, em que o óleo é uma mistura de um óleo de peso molecular mais leve e um óleo de peso molecular mais pesado.

[000152] Declaração 30: O método de qualquer uma das Declarações 26 a 29, em que o óleo está presente em uma concentração de cerca de 1,0 a cerca de 7,5 por cento em peso.

[000153] Declaração 31: O método da Declaração 30, em que o óleo é um óleo mineral.

[000154] Declaração 32: O método da Declaração 30, em que o óleo é um óleo vegetal.

[000155] Declaração 33: O método de qualquer uma das Declarações 26 a 30, em que o tensoativo é uma mistura de dois ou mais tensoativos.

[000156] Declaração 34: O método da Declaração 26, em que (i) o óleo é uma mistura de um óleo de peso molecular mais leve e um óleo de peso molecular mais pesado e está presente em uma concentração de cerca de 1,0 a cerca de 5,5 por cento em peso; (ii) o tensoativo é uma mistura de um Polissorbato 80 em uma concentração de cerca de 0,35 a cerca de 0,45 por cento em peso e um dimiristoil fosfatidil glicerol em uma concentração de cerca de 0,3 a cerca de 0,4 por cento em peso; (iii) a cera de abelha é Cera Alba ou Cera Flava em uma concentração de cerca de 0,25 a cerca de 1,0 por cento em peso; e a solução oftálmica tem uma osmolalidade de cerca de 230 a cerca de 260 mOsmol/kg.

[000157] Declaração 35: O método da Declaração 26, em que (i) o óleo é uma mistura de um óleo de peso molecular mais leve e um óleo de peso molecular mais pesado e está presente em uma concentração de cerca de 1,0 a cerca de 5,5 por cento em peso; (ii) o tensoativo é uma mistura de um Polissorbato 80 em uma concentração de cerca de 0,35 a cerca de 0,45 por cento em peso e um dimiristoil fosfatidil glicerol em uma concentração de cerca de 0,3 a cerca de 0,4 por cento em peso; (iii) a cera de abelha artificial, uma combinação de ésteres de cera e ésteres de cera parcialmente hidrolisados em uma concentração de cerca de 0,25 a cerca de 1,0 por cento em peso; e a solução oftálmica tem uma osmolalidade de cerca de 230 a cerca de 260 mOsmol/kg.

[000158] Declaração 35: O método de qualquer uma das Declarações 26 a 34, em que a solução oftálmica é embalada em um recipiente estéril multiuso ou recipiente estéril de uso único.

[000159] Declaração 36. O método de qualquer uma das Declarações 25 a 35, em que a solução oftálmica é embalada em um recipiente multidose não preservado (MDNP).

[000160] Declaração 37. Método de preparação de uma solução oftálmica que fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 12 horas no olho, em que a solução é uma emulsão de óleo em água metaestável, em que o método compreende: preparar uma dispersão de cera compreendendo uma cera de abelha ou cera de abelha artificial e um tensoativo em uma solução de água deionizada; preparar uma emulsão de óleo em água compreendendo um óleo em uma solução de água deionizada; autoclavar separadamente a dispersão de cera de abelha e a emulsão óleo em água; e misturar assepticamente a dispersão de cera de abelha autoclavada e a emulsão de óleo em água de modo a preparar a solução oftálmica de emulsão de óleo em água metaestável que fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 12 horas no olho.

[000161] Declaração 38: O método da Declaração 37, em que em contato com um olho a solução oftálmica penetra: (iii) uma camada de lipídio; (iv) uma camada aquosa; (v) uma camada de mucina; (vi) uma interface entre a camada de lipídio e a camada aquosa; e (vii) uma interface entre a camada aquosa e a camada de mucina do olho.

[000162] Declaração 39: O método de qualquer uma das Declarações 37 a 38, em que a cera de abelha é Cera Alba ou Cera Flava.

[000163] Declaração 40: O método de qualquer uma das declarações 37 a 38, em que a cera é uma cera de abelha artificial.

[000164] Declaração 41: O método de qualquer uma das Declarações 37 a 40, em que o óleo é uma mistura de um óleo de peso molecular mais leve e um óleo de peso molecular mais pesado.

[000165] Declaração 42: O método de qualquer uma das Declarações 37 a 40, em que o tensoativo é uma mistura de dois ou mais tensoativos.

[000166] Declaração 41: O método da Declaração 37, em que (i) o óleo é uma mistura de um óleo de peso molecular mais leve e um óleo de peso molecular mais pesado e está presente em uma concentração de cerca de 1,0 a cerca de 5,5 por cento em peso; (ii) o tensoativo é uma mistura de um Polissorbato 80 em uma concentração de cerca de 0,35 a cerca de 0,45 por cento em peso e um dimiristoil fosfatidil glicerol em uma concentração de cerca de 0,3 a cerca de 0,4 por cento em peso; (iii) a cera de abelha é Cera Alba ou Cera Flava em uma concentração de cerca de 0,25 a cerca de 1,0 por cento em peso; e a solução oftálmica tem uma osmolalidade de cerca de 230 a cerca de 260 mOsmol/kg.

[000167] Declaração 43: O método de qualquer uma das Declarações 37 a 42, em que a solução oftálmica é embalada em um recipiente estéril multiuso ou recipiente estéril de uso único.

[000168] Declaração 44: O método de qualquer uma das Declarações 37 a 42, em que a solução oftálmica é embalada em um recipiente multidose não preservado (MDNP).

[000169] Declaração 45: Um método de preparação de uma solução oftálmica que compreende uma emulsão de óleo em água compreendendo água; um óleo; um tensoativo; cera de abelha ou cera de abelha artificial compreendendo ésteres de cera; em que ésteres de cera ou produtos de hidrólise na solução oftálmica se ligam a uma camada de mucina, uma camada aquosa e uma camada de lipídios em um olho de um indivíduo e agem para manter a integridade de uma camada intersticial entre a camada de mucina e a camada aquosa, e uma camada intersticial entre a camada aquosa e a camada de lipídio.

[000170] Declaração 46: O método da Declaração 45, em que os ésteres de cera ou produtos de hidrólise atuam para aumentar a espessura da camada de mucina, da camada aquosa ou da camada de lipídio.

[000171] Declaração 47: O método de qualquer uma das Declarações 45 a 46, em que os ésteres de cera atuam para aumentar a espessura da camada de mucina, da camada aquosa e da camada de lipídio.

[000172] Declaração 48: O método de qualquer uma das Declarações 45 a 46, em que a ligação e a homeostase habilitadas pelos ésteres de cera ou produtos de hidrólise permitem que a camada de mucina, a camada aquosa e a camada de lipídio de um filme lacrimal interajam com cada um outro permitindo que o filme lacrimal permaneça estável no olho por longos períodos de tempo.

[000173] Declaração 49: Método para administrar um medicamento a um indivíduo, que compreende administrar a um olho do indivíduo uma solução oftálmica que compreende um medicamento e uma emulsão de óleo em água compreendendo: (a) água; (b) um óleo; (c) um tensoativo; (d) uma cera de abelha; e (e) em que a solução oftálmica (i) forma uma emulsão metaestável que se separa em uma fase oleosa e uma fase aquosa em contato com um olho; e (ii) fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 12 horas no olho, fornecendo uma espessura de filme lacrimal estável e apropriadamente normal que pode ser demonstrada por interferometria ou tempo de ruptura do filme lacrimal (TBUT) ou outros métodos de diagnóstico.

[000174] Deve ser entendido que a descrição acima é apenas representativa de modalidades ilustrativas e exemplos. Para conveniência do leitor, a descrição acima enfocou um número limitado de exemplos representativos de todas as modalidades possíveis, exemplos que ensinam os princípios da revelação. A descrição não tentou enumerar exaustivamente todas as variações possíveis ou mesmo combinações dessas variações descritas. Essas modalidades alternativas podem não ter sido apresentadas para uma parte específica da revelação, ou que outras modalidades alternativas não descritas podem estar disponíveis para uma parte, não deve ser considerado uma isenção de responsabilidade dessas modalidades alternativas. Alguém técnico no assunto reconhecerá que muitas dessas modalidades não descritas envolvem diferenças em tecnologia e materiais, em vez de diferenças na aplicação dos princípios da revelação. Por conseguinte, a revelação não se destina a ser limitada a menos do que o escopo estabelecido nas seguintes reivindicações e equivalentes.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[000175] Todas as referências, artigos, publicações, patentes, publicações de patentes e pedidos de patentes citados neste documento são incorporados por referência em sua totalidade para todos os fins. No entanto, a menção de qualquer referência, artigo, publicação, patente, publicação de patente e pedido de patente citada neste documento não é, e não deve ser considerada como um reconhecimento ou qualquer forma de sugestão de que constituem uma técnica anterior válida ou fazem parte do conhecimento geral comum em qualquer país do mundo. Deve ser entendido que, embora a revelação tenha sido descrita em conjunto com a descrição detalhada da mesma, a descrição anterior se destina a ilustrar e não limitar o escopo. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações estabelecidas abaixo. Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes citados neste relatório descritivo são aqui incorporados por referência, como se cada publicação individual ou pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Solução oftálmica caracterizada pelo fato de compreender uma emulsão de óleo em água compreendendo (a) água; (b) um óleo; (c) um tensoativo; (d) um éster de cera presente em uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 1,5 por cento em peso; e (e) em que a solução oftálmica (i) forma uma emulsão metaestável que se separa em uma fase oleosa e uma fase aquosa em contato com um olho; e (ii) fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 12 horas no olho.

2. Solução oftálmica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que em contato com um olho penetra: (iii) uma camada de lipídio; (iv) uma camada aquosa; (v) uma camada de mucina; (vi) uma interface entre a camada de lipídio e a camada aquosa; e (vii) uma interface entre a camada aquosa e a camada de mucina do olho e/ou as células da córnea.

3. Solução oftálmica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o éster de cera está presente em uma concentração de cerca de 0,2 a cerca de 1,25 por cento em peso.

4. Solução oftálmica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o éster de cera é uma cera de abelha sintética ou uma cera de abelha natural.

5. Solução oftálmica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o éster de cera é Cera Alba ou Cera Flava.

6. Solução oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o óleo é uma mistura de um óleo de peso molecular mais leve e um óleo de peso molecular mais pesado.

7. Solução oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o óleo está presente em uma concentração de cerca de 1,0 a cerca de 7,5 por cento em peso.

8. Solução oftálmica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o óleo é um óleo mineral.

9. Solução oftálmica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o óleo é um óleo vegetal.

10. Solução oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o tensoativo compreende um tensoativo não iônico.

11. Solução oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é uma mistura de dois ou mais tensoativos.

12. Solução oftálmica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a mistura de dois ou mais tensoativos compreende um Polissorbato 80, um Octoxinol 40 ou um fosfolipídio polar aniônico (APP).

13. Solução oftálmica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que (i) o óleo é uma mistura de um peso molecular mais leve e um óleo de peso molecular mais pesado e está presente em uma concentração de cerca de 1 a cerca de 5,5 por cento em peso; (ii) a mistura de tensoativo é de um Polissorbato 80 em uma concentração de cerca de 0,35 a cerca de 0,45 por cento em peso e um dimiristoil fosfatidil glicerol em uma concentração de cerca de 0,3 a cerca de 0,4 por cento em peso; (iii) o éster de cera é uma cera de abelha natural em uma concentração de cerca de 0,25 a cerca de 1,0 por cento em peso; e a solução oftálmica tem uma osmolalidade de cerca de 230 a cerca de 260 mOsmol/kg.

14. Solução oftálmica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que (i) o óleo é uma mistura de um peso molecular mais leve e um óleo de peso molecular mais pesado e está presente em uma concentração de cerca de 1 a cerca de 5,5 por cento em peso; (ii) a mistura de tensoativo é de um Polissorbato 80 em uma concentração de cerca de 0,35 a cerca de 0,45 por cento em peso e um dimiristoil fosfatidil glicerol em uma concentração de cerca de 0,3 a cerca de 0,4 por cento em peso; (iii) o éster de cera é uma cera de abelha sintética em uma concentração de cerca de 0,25 a cerca de 1,0 por cento em peso; e a solução oftálmica tem uma osmolalidade de cerca de 230 a cerca de 260 mOsmol/kg.

15. Solução oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um medicamento ou agentes ativos.

16. Solução oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de ser embalada em um recipiente estéril multiuso ou recipiente estéril de uso único.

17. Solução oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de ser embalada em um recipiente multidose não preservado (MDNP).

18. Solução oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um conservante, tal como complexo de oxicloro estabilizado (PURITE®) ou polihexametileno biguanida (PHMB) ou Poliquaternium-1 (Polyquad).

19. Solução oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de ser para uso como uma solução reumidificante e/ou lubrificante para uma prótese ocular.

20. Solução oftálmica caracterizada pelo fato de compreender uma emulsão de óleo em água que compreende (a) água; (b) um óleo; (c) um tensoativo; (d) um éster de cera presente em uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 1,5 por cento em peso; (e) em que ésteres de cera na solução oftálmica se ligam a uma camada de mucina, uma camada aquosa e uma camada de lipídio em um olho de um indivíduo e atuam para manter ou aumentar a integridade de uma camada intersticial entre a camada de mucina e a camada aquosa, uma camada intersticial entre a camada aquosa e a camada de lipídio.

21. Solução oftálmica, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que os ésteres de cera atuam para aumentar a espessura da camada de mucina, da camada aquosa ou da camada de lipídio.

22. Solução oftálmica, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que os ésteres de cera atuam para aumentar a espessura da camada de mucina, da camada aquosa e da camada de lipídio.

23. Solução oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 22, caracterizada pelo fato de que a ligação e a homeostase possibilitadas pelos ésteres de cera ou produtos de hidrólise permitem que a camada de mucina, a camada aquosa e a camada de lipídio de um filme lacrimal interajam entre si, permitindo que o filme lacrimal permaneça no olho por longos períodos de tempo.

24. Método para a distribuição de um medicamento ou agente ativo a um indivíduo caracterizado pelo fato de compreender administrar a um olho do indivíduo uma solução oftálmica que compreende um medicamento e uma emulsão de óleo em água compreendendo (a) água; (b) um óleo; (c) um tensoativo; (d) um éster de cera presente em uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 1,5 por cento em peso; e (e) em que a solução oftálmica (i) forma uma emulsão metaestável que se separa em uma fase oleosa e uma fase aquosa em contato com um olho; e (ii) fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 12 horas no olho.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o medicamento é um medicamento solúvel em água.

26. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o medicamento é um medicamento solúvel em óleo.

27. Método para aliviar os sintomas de olho seco, caracterizado pelo fato de compreender contatar um olho com uma solução oftálmica compreendendo uma emulsão de óleo em água cuja emulsão compreende:

(a) água; (b) um óleo; (c) um tensoativo; (d) um éster de cera presente em uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 1,5 por cento em peso; e (e) em que a solução oftálmica (i) forma uma emulsão metaestável que se separa em uma fase oleosa e uma fase aquosa em contato com um olho; e (ii) fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 12 horas no olho.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que em contato com um olho a solução oftálmica interage com: (iii) uma camada de lipídio; (iv) uma camada aquosa; (v) uma camada de mucina; (vi) uma interface entre a camada de lipídio e a camada aquosa; e (vii) uma interface entre a camada aquosa e a camada de mucina do olho e as células da córnea desprotegidas.

29. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o éster de cera é uma cera de abelha natural ou uma cera de abelha sintética.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizado pelo fato de que o óleo é uma mistura de um óleo de peso molecular mais leve e um óleo de peso molecular mais pesado.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizado pelo fato de que o óleo está presente em uma concentração de cerca de 1,0 a cerca de 7,5 por cento em peso.

32. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o óleo é um óleo mineral.

33. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o óleo é um óleo vegetal.

34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizado pelo fato de que o tensoativo é uma mistura de dois ou mais tensoativos.

35. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que (i) o óleo é uma mistura de um óleo de peso molecular mais leve e um óleo de peso molecular mais pesado e está presente em uma concentração de cerca de 1,0 a cerca de 5,5 por cento em peso; (ii) o tensoativo é uma mistura de um Polissorbato 80 em uma concentração de cerca de 0,35 a cerca de 0,45 por cento em peso e um dimiristoil fosfatidil glicerol em uma concentração de cerca de 0,3 a cerca de 0,4 por cento em peso; (iii) o éster de cera é uma cera de abelha natural ou sintética presente em uma concentração de cerca de 0,25 a cerca de 1,0 por cento em peso; e a solução oftálmica tem uma osmolalidade de cerca de 230 a cerca de 260 mOsmol/kg.

36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizado pelo fato de que a solução oftálmica é embalada em um recipiente estéril multiuso ou recipiente estéril de uso único.

37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizado pelo fato de que a solução oftálmica é embalada em um recipiente multidose não preservado (MDNP).

38. Método de preparação de uma solução oftálmica que fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 12 horas no olho, em que a solução é uma emulsão de óleo em água metaestável, em que o método caracterizado pelo fato de compreender: (a) preparar um éster de cera e um tensoativo em uma solução de água deionizada; (b) preparar uma emulsão de óleo em água compreendendo um óleo em uma solução de água deionizada; (c) autoclavar separadamente a dispersão de cera de abelha e a emulsão de óleo em água; (d) e misturar assepticamente a dispersão de cera de abelha autoclavada e a emulsão de óleo em água de modo a preparar a solução oftálmica de emulsão de óleo em água metaestável que fornece lubrificação por cerca de 2 a cerca de 12 horas no olho.

39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que, em contato com um olho, a solução oftálmica penetra: (iii) uma camada de lipídio; (iv) uma camada aquosa; (v) uma camada de mucina; (vi) uma interface entre a camada de lipídio e a camada aquosa; e (vii) uma interface entre a camada aquosa e a camada de mucina do olho.

40. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o éster de cera é uma cera de abelha natural.

41. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a cera de abelha é uma cera de abelha sintética.

42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 41, caracterizado pelo fato de que o óleo é uma mistura de um óleo de peso molecular mais leve e um óleo de peso molecular mais pesado.

43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 41, caracterizado pelo fato de que o tensoativo é uma mistura de dois ou mais tensoativos.

44. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que (i) o óleo é uma mistura de um óleo de peso molecular mais leve e um óleo de peso molecular mais pesado e está presente em uma concentração de cerca de 1,0 a cerca de 5,5 por cento em peso; (ii) o tensoativo é uma mistura de um Polissorbato 80 em uma concentração de cerca de 0,35 a cerca de 0,45 por cento em peso e um dimiristoil fosfatidil glicerol em uma concentração de cerca de 0,3 a cerca de 0,4 por cento em peso; (iii) o éster de cera é uma cera de abelha natural ou uma cera de abelha sintética presente em uma concentração de cerca de 0,25 a cerca de 1,0 por cento em peso; e a solução oftálmica tem uma osmolalidade de cerca de 230 a cerca de 260 mOsmol/kg.

45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 41, caracterizado pelo fato de que a solução oftálmica é embalada em um recipiente estéril multiuso ou recipiente estéril de uso único.

46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 41, caracterizado pelo fato de que a solução oftálmica é embalada em um recipiente multidose não preservado (MDNP).

47. Método de preparação de uma solução oftálmica caracterizado pelo fato de compreender uma emulsão de óleo em água, que compreende (a) água; (b) um óleo; (c) um tensoativo;

(d) ésteres de cera; (e) em que ésteres de cera na solução oftálmica se ligam a uma camada de mucina, uma camada aquosa e uma camada de lipídios em um olho de um indivíduo e agem para manter a integridade de uma camada intersticial entre a camada de mucina e a camada aquosa, e uma camada intersticial entre a camada aquosa e a camada de lipídio.

48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que os ésteres de cera agem para aumentar a espessura da camada de mucina, da camada aquosa ou da camada de lipídio.

49. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que os ésteres de cera agem para aumentar a espessura da camada de mucina, a camada aquosa e a camada de lipídio.

50. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que a ligação e a homeostase possibilitadas pelos ésteres de cera permitem que a camada de mucina, a camada aquosa e a camada de lipídio de um filme lacrimal interajam entre si, permitindo que o filme lacrimal permaneça no olho por longos períodos de tempo.