CN102772364A - 帕立骨化醇的脂肪乳及其制剂和制备方法 - Google Patents

Abstract

一种帕立骨化醇的脂肪乳，含有注射用油、乳化剂、稳定剂、等渗调节剂、pH调节剂；乳滴的平均粒径为50nm～1000nm。所述的脂肪乳可制备成注射乳剂、冻干乳剂或胶囊。其中注射剂不使用有机溶剂，可减少注射时对血管的刺激性，还可避免有机溶剂造成的注射液包材的杂质浸出，确保产品的质量和安全，降低产品质量控制的难度。

Description

帕立骨化醇的脂肪乳及其制剂和制备方法

技术领域：

本发明涉及一种帕立骨化醇的新剂型，特别是涉及帕立骨化醇的脂肪乳，及用此脂肪乳制备的制剂。本发明还涉及上述脂肪乳及其制剂的制备方法。

背景技术：

帕立骨化醇(Paricalcitol)，化学名(1R，3R)-5-[(2E)-2-[(1R，3aS，7aR)-1-[(E，2R，5S)-6-Hydroxy-5，6-dimethylhept-3-en-2-y1]-7a-methyl-2，3，3a，5，6，7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1，3-diol，结构式如下：

帕立骨化醇为活性维生素D类似物，可有效抑制甲状旁腺激素(PTH)水平。有注射剂和胶囊上市。帕立骨化醇难溶于水，在氧化、光照、酸性条件下易降解，给静脉注射剂的制造带来较大的技术难度。

为解决溶解和稳定性问题，目前上市的注射剂含有50％有机溶剂(如专利US6136799和US6361758的注射剂含30％丙二醇和20％乙醇)，制剂中的有机溶剂对血管有较强的刺激性，注入血管时易引起注射部位疼痛，且反复多次注射还易造成血管静脉炎。

另外，帕立骨化醇注射剂采用氯化丁基胶塞包装时，有机溶剂可能造成胶塞材料中的杂质浸出，增加了药物的安全风险。尽管专利US20070166187A1认为氯化丁基胶塞包装可提高帕立骨化醇溶液的稳定性。但本发明人经多次实验发现，因注射剂处方中含有50％的有机溶剂，在热压灭菌和高温放置过程中，胶塞有不少杂质浸出。虽然选择覆膜的氯化丁基胶塞可以减少杂质浸出，但对胶塞的质量要求比较高，要保证每批注射剂杂质可控有一定困难。

专利CN100349573C公开了一种亲脂性药物(包含帕立骨化醇)的非胃肠道制剂及其应用。制剂处方包括药物、非离子增溶剂、亲脂性抗氧剂、有机溶剂、防腐剂和含水载体。非离子增溶剂可增大亲脂性药物在水中溶解，降低有机溶剂用量。但该专利所用的非离子增溶剂主要为吐温20，由于吐温类增溶剂具有溶血作用，并不适合实际应用于临床。

因此，现有的帕立骨化醇制剂技术虽然解决了药物的溶解和稳定性问题，但在安全性和刺激性上存在缺陷，有待开发一种新的注射用剂型，获得刺激性更小、更安全、稳定的帕立骨化醇静脉用制剂。

发明内容：

本发明的目的是开发一种帕立骨化醇新的剂型，可供静脉注射用。不使用乙醇、丙二醇等有机溶剂，以减少注射时对血管的刺激性，提高病人用药顺应性；还可避免有机溶剂造成的注射液包材(胶塞)的杂质浸出，在确保产品的质量和安全同时，降低产品质量控制的难度。

本发明提供了一种帕立骨化醇的脂肪乳，并用此脂肪乳制备注射用帕立骨化醇乳剂或冻干乳剂，可为甲状旁腺功能亢进患者提供刺激性更小，更安全稳定的静脉注射用帕立骨化醇制剂。

本发明的帕立骨化醇脂肪乳含有以下重量百分比(W/W)含量的组分：帕立骨化醇0.0001％～0.001％，注射用油5％～30％，乳化剂0.5％～5％，稳定剂0～3％，等渗调节剂0.1～15％，pH调节剂，用量为调节药物至pH 4～9；

帕立骨化醇的优选含量为0.0001％～0.0005％，更优选为0.0002％～0.0005％；

其它成分的优选用量为：注射用油10％～20％，乳化剂1％～2％，稳定剂0.03～0.1％，用于制备注射乳剂的脂肪乳中等渗调节剂为3％～15％，用于制备冻干乳剂的脂肪乳中等渗调节剂为0.1％～3％)。

上述注射用油选自植物油、动物油、改性油中的一种或两种以上任意比例的混合物；其中，植物油选自注射用大豆油、麻油、红花油、玉米油、棉籽油、茶油、椰子油、橄榄油；动物油选自鱼油、海狗油、海狸油；改性油选自中链甘油三酸酯(MCT)、结构三酰甘油(STG)；优选注射用大豆油、MCT或两者的混合物，两者的用量比(W/W)为0.5～2∶1。

上述乳化剂选自大豆磷酯、蛋黄卵磷酯、胆固醇、泊洛沙姆F-68、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、乙酸单甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、氢化蓖麻油中的一种或两种以上任意比例的混合物；优选蛋黄卵磷酯或泊洛沙姆F-68的混合物，且蛋黄卵磷酯和泊洛沙姆F-68的用量比(W/W)为1～10∶1。

上述稳定剂选自油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸、脱氧胆酸钠中的两种或两种以上任意比例的混合物；优选以下任意一组：油酸+油酸钠、胆酸+胆酸钠，或脱氧胆酸+脱氧胆酸钠。

上述等渗调节剂选自甘油、甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖等中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选甘油。

所述pH调节剂选自氢氧化钠、枸椽酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碱性氨基酸等中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选氢氧化钠；

在帕立骨化醇脂肪乳冻干剂中，还可以含有重量百分比含量为10％～40％(W/W)的冻干保护剂，选自糖类冻干保护剂(如葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、右旋糖苷)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(PEG)等中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选糖类冻干保护剂。

所述帕立骨化醇脂肪乳中乳滴的平均粒径为50nm～1000nm，优选粒径为50nm～400nm，粒径符合药典静脉注射要求。

本发明还开发了一种制备上述帕立骨化醇脂肪乳的方法，包括以下步骤：

a)将帕立骨化醇均匀分散于注射用油中形成油相；

b)将等渗调节剂溶于注射用水中形成水相；

c)将乳化剂和稳定剂分散于上述水相中，或将乳化剂和稳定剂分散于上述油相中；

d)将上述油相与上述水相混合，在40℃～90℃恒温水浴条件下高速机械分散，形成乳状液；

e)在上述乳状液中加入pH调节剂，将pH值调节为4～9，形成初乳；

f)在上述初乳中加入注射用水定容，进行高压均质化，得到均匀的脂肪乳。

在步骤f)中，所述高压均质化中的压力优选为400bar～4000bar。

在制备帕立骨化醇脂肪乳冻干剂时，还有加入冻干保护剂的步骤，可在以下三个时机中选择任一时机加入冻干剂：

1)步骤e)形成初乳之后、进行步骤f)之前；

2)步骤f)中，高压均质化之前；

3)步骤f)中，高压均质化之后。

本发明上述步骤c)中，稳定剂分散时，将酸溶于油相，钠溶于水相，这样形成的脂肪乳乳滴更稳定，不易聚集。

所得到的帕立骨化醇的脂肪乳可用于进一步制备注射乳剂、冻干乳剂或软胶囊：

1)将帕立骨化醇脂肪乳分装，充氮，封口，热压灭菌，即得注射乳剂，为水包油乳剂，制剂稳定性好，长期放置不分层，药物不析出；

2)将含有冻干保护剂的帕立骨化醇脂肪乳除菌过滤，分装，冷冻干燥，充氮，封口，即得冻干乳剂，有利于长期保存和便于运输，复溶后粒径也符合药典静脉注射要求；

3)将帕立骨化醇脂肪乳灌装在软胶囊中，即得软胶囊剂。

本发明提供的脂肪乳与市售帕立骨化醇注射液相比的优点如下：

1)不使用有机溶剂，减少了注射时对血管的刺激性

避免了乙醇、丙二醇等有机溶剂的使用，减少了注射时对血管的刺激性，提高病人用药顺应性；

2)避免了有机溶剂对注射液包材中杂质浸出

避免了有机溶剂对注射液包材(胶塞)的杂质浸出，在确保产品的质量和安全同时，降低了生产时质量控制难度；

3)药物的稳定性更好

由于药物包裹在油相里，再形成水包油型制剂，使得药物的稳定性更好。在本发明中采用了将稳定剂中有机酸及其钠盐分别加入油、水相的独特方式，改变了通常将有机酸及其盐共同加入单相的方式，使有机酸乳化剂的亲油端结合，有机酸钠与乳化剂的亲水端结合，从而可更好地稳定乳滴表面的表面活性剂保护膜，使得制备的脂肪乳乳滴粒径更稳定，不易聚集及增长，且在冻干过程中可更好地保护乳滴形状，使其不发生破裂。

具体实施方式

下面的实例将对本发明作进一步阐述，但并不限制本发明内容。

以下实验中，所述“高速剪切搅拌”为10000r/min进行10min；所述“均质”在高压均质机内进行。

制备帕立骨化醇注射乳剂

将以下实施例1-7制备的脂肪乳分别冷却后充氮灌装，于121℃热压灭菌15min，即得到7种帕立骨化醇注射乳剂。

实施例1 帕立骨化醇脂肪乳I的制备

将帕立骨化醇2mg加入到预热至60℃的注射用大豆油100g中，搅拌至溶解完全后加入油酸0.1g，得油相。将蛋黄卵磷脂5g，泊洛沙姆(F-68)5g，油酸钠0.3g及注射用甘油30g溶解于200ml预热至60℃的注射用水，混合均匀得水相。将油相缓慢加入水相中，高速剪切搅拌，得到乳状液，用0.2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至9.0，得到初乳。补加注射用水至1000ml，于400bar压力下均质8次，得到帕立骨化醇脂肪乳。

实施例2 帕立骨化醇脂肪乳II的制备

将帕立骨化醇1mg加入到预热至60℃的注射用大豆油/MCT(0.5∶1)50g中，搅拌至溶解完全，加入胆酸1.0g，搅拌溶解后得油相。将大豆磷脂20g，胆酸钠1.0g及山梨醇40g溶解于300ml预热至60℃的注射用水，混合均匀得水相。将水相缓慢加入油相中，高速剪切搅拌，得到乳状液，用0.2mol/L碳酸氢钠溶液调节pH至4，得到初乳。补加注射用水至1000ml，于600bar压力下均质10次，得到帕立骨化醇脂肪乳。

实施例3 帕立骨化醇脂肪乳III的制备

将帕立骨化醇5mg加入到预热至60℃的橄榄油/鱼油(1∶1)200g中，搅拌至溶解完全，再加入脱氧胆酸1.5g，搅拌溶解后得油相。将蛋黄卵磷脂40g，泊洛沙姆(F-68)10g，脱氧胆酸钠3g及甘露醇70g溶解于400ml预热至60℃的注射用水，混合均匀得水相。将油相缓慢加入水相中，高速剪切搅拌，得到乳状液，用0.2mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH至7.5。得到初乳。补加注射用水至1000ml，于1100bar压力下均质13次，得到帕立骨化醇脂肪乳。

实施例4 帕立骨化醇脂肪乳IV的制备

将帕立骨化醇10mg加入到预热至60℃的注射用大豆油/MCT(2∶1)150g中，搅拌至溶解完全，再加入油酸2g得油相。将蛋黄卵磷脂13.1g，泊洛沙姆(F-68)1.9g，油酸钠12g及木糖醇90g溶解于200ml预热至60℃的注射用水，混合均匀得水相。将水相缓慢加入油相中，高速剪切搅拌，得到乳状液，用0.2mol/L枸椽酸钠溶液调节pH至5.5，得到初乳。补加注射用水至1000ml，于1450bar压力下均质12次，得到帕立骨化醇脂肪乳。

实施例5 帕立骨化醇脂肪乳V的制备

将帕立骨化醇20mg加入到预热至70℃的注射用大豆油/MCT(1∶1)300g中，搅拌至溶解完全，加入脱氧胆酸0.6g，搅拌溶解后得油相。将聚乙二醇硬脂酸酯5g，脱氧胆酸钠0.3g及注射用甘油50g溶解于300ml预热至70℃的注射用水，混合均匀得水相。将油相缓慢加入水相中，高速剪切搅拌，得到乳状液，用0.2mol/L碱性氨基酸溶液调节pH至6.5，得到初乳。补加注射用水至1000ml，于1750bar压力下均质14次，得到帕立骨化醇脂肪乳。

实施例6 帕立骨化醇脂肪乳VI的制备

将帕立骨化醇50mg加入到预热至70℃的注射用玉米油/结构三酰甘油(2∶1)120g中，搅拌至溶解完全，再加入胆酸3g，搅拌溶解后得油相。将蛋黄卵磷脂27.2g，泊洛沙姆(F-68)2.8g，胆酸钠6g及葡萄糖120g溶解于200ml预热至80℃的注射用水，混合均匀得水相。将水相缓慢加入油相中，高速剪切搅拌，得到乳状液，用0.2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至8.5，得到初乳。补加注射用水至1000ml，于3200bar压力下均质14次，得到帕立骨化醇脂肪乳。

实施例7 帕立骨化醇脂肪乳VII的制备

将帕立骨化醇30mg加入到预热至70℃的注射用大豆油/MCT(1.5∶1)180g中，搅拌至溶解完全，再加入油酸10g，搅拌溶解后得油相。将乙酸单甘油酯18g，油酸钠30g及注射用甘油150g溶解于350ml预热至70℃的注射用水，混合均匀得水相。将油相缓慢加入水相中，高速剪切搅拌，得到乳状液，用0.2mol/L枸椽酸钠溶液调节pH至8.5，得到初乳。补加注射用水至1000ml，于4000bar压力下均质17次，得到帕立骨化醇脂肪乳。

制备帕立骨化醇冻干乳剂

将以下实施例8-14制备的脂肪乳过0.22μm滤器分别进行无菌过滤，分装后，经冷冻干燥除去水分，充氮，封口，即得到7种干燥的帕立骨化醇冻干乳剂。

实施例8 帕立骨化醇脂肪乳VIII的制备

将帕立骨化醇2mg加入到预热至60℃的注射用大豆油100g中，搅拌至溶解完全，再加入油酸0.2g得油相。将蛋黄卵磷脂5g，泊洛沙姆(F-68)5g，油酸钠0.3g及注射用甘油1g溶解于150ml预热至60℃的注射用水，混合均匀得水相。将油相缓慢加入水相中，高速剪切搅拌，得到乳状液，加入100g甘露醇，搅拌使其充分溶解，用0.2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至9.0，得到初乳。补加注射用水至1000ml，于3000bar压力下均质8次，得到帕立骨化醇脂肪乳。

实施例9 帕立骨化醇脂肪乳IX的制备

将帕立骨化醇1mg加入到预热至60℃的注射用大豆油/MCT(0.5∶1)50g中，搅拌至溶解完全，再加入胆酸1.0g搅拌溶解后得油相。将大豆磷脂20g，胆酸钠1.0g及山梨醇3g溶解于200ml预热至60℃的注射用水，混合均匀得水相。将水相缓慢加入油相中，高速剪切搅拌，得到乳状液，用0.2mol/L碳酸氢钠溶液调节pH至4，得到初乳。初乳中再加入150g葡萄糖，搅拌使其充分溶解，补加注射用水至1000ml，于2600bar压力下均质10次，得到帕立骨化醇脂肪乳。

实施例10 帕立骨化醇脂肪乳X的制备

将帕立骨化醇5mg加入到预热至60℃的橄榄油/鱼油(1∶1)200g中，搅拌至溶解完全，再加入脱氧胆酸1.0g搅拌溶解后得油相。将蛋黄卵磷脂40g，泊洛沙姆(F-68)10g，脱氧胆酸钠3g及甘露醇6g溶解于200ml预热至60℃的注射用水，混合均匀得水相。将油相缓慢加入水相中，高速剪切搅拌，得到乳状液，用0.2mol/L磷酸氢二钠溶液调节pH至7.5，得到初乳。初乳中补加注射用水至1000ml，再加入200g山梨醇，搅拌使其充分溶解，于3100bar压力下均质12次，得到帕立骨化醇脂肪乳。

实施例11 帕立骨化醇脂肪乳XI的制备

将帕立骨化醇10mg加入到预热至60℃的注射用大豆油/MCT(2∶1)150g中，搅拌至溶解完全，再加入油酸12g搅拌溶解后得油相。将蛋黄卵磷脂13.1g，泊洛沙姆(F-68)1.9g，油酸钠2g及木糖醇10g溶解于200ml预热至60℃的注射用水，混合均匀得水相。将水相缓慢加入油相中，高速剪切搅拌，得到乳状液，用0.2mol/L枸椽酸钠溶液调节pH至5.5，得到初乳，初乳中加入350g蔗糖，搅拌使其充分溶解，补加注射用水至1000ml，于2950bar压力下均质10次，得到帕立骨化醇脂肪乳。

实施例12 帕立骨化醇脂肪乳XH的制备

将帕立骨化醇20mg加入到预热至70℃的注射用大豆油/MCT(1∶1)300g中，搅拌至溶解完全，再加入脱氧胆酸1.0g搅拌溶解后得油相。将聚乙二醇硬脂酸酯5g，脱氧胆酸钠0.6g及注射用甘油20g溶解于300ml预热至70℃的注射用水，混合均匀得水相。将油相缓慢加入水相中，高速剪切搅拌，得到乳状液，加入400g乳糖，搅拌使其充分溶解，用0.2mol/L碱性氨基酸溶液调节pH至6.5，得到初乳，初乳中补加注射用水至1000ml，于2750bar压力下均质15次，得到帕立骨化醇脂肪乳。

实施例13 帕立骨化醇脂肪乳XIII的制备

将帕立骨化醇50mg加入到预热至70℃的注射用玉米油/结构三酰甘油(2∶1)120g中，搅拌至溶解完全，再加入胆酸1.5g搅拌溶解后得油相。将蛋黄卵磷脂27.2g，泊洛沙姆(F-68)2.8g，胆酸钠6g及葡萄糖15g溶解于200ml预热至80℃的注射用水，混合均匀得水相。将水相缓慢加入油相中，高速剪切搅拌，得到乳状液，用0.2mol/L氢氧化钠溶液调节pH至8.5，得到初乳，初乳中补加注射用水至1000ml，于3300bar压力下均质16次，加入300g聚乙二醇(PEG)，搅拌使其充分溶解，得到帕立骨化醇脂肪乳。

实施例14 帕立骨化醇脂肪乳XIV的制备

将帕立骨化醇30mg加入到预热至70℃的注射用大豆油/MCT(1.5∶1)180g中，搅拌至溶解完全，再加入油酸3.0g搅拌溶解后得油相。将乙酸单甘油酯18g，油酸钠30g及注射用甘油30g溶解于350ml预热至70℃的注射用水，混合均匀得水相。将油相缓慢加入水相中，高速剪切搅拌，得到乳状液，用0.2mol/L枸椽酸钠溶液调节pH至8.5，得到初乳。初乳中补加注射用水至1000ml，加入250g聚乙烯吡咯烷酮，搅拌使其充分溶解，于4000bar压力下均质16次，得到帕立骨化醇脂肪乳。

实验例1 帕立骨化醇脂肪乳物理性状试验

用马尔文ZS90激光粒度仪测定了上述实施例1-7中制备的帕立骨化醇脂肪乳的外观、离心稳定性、粒径、粒度分布情况。

结果见表1；

表1 实施例1-7中帕立骨化醇脂肪乳物理性状

实施例8-14中制备的帕立骨化醇脂肪乳的外观、离心稳定性、粒径、粒度分布情况，结果见表2。

表2 实施例8-14中帕立骨化醇脂肪乳物理性状

以上结果表明，实施例1-7制得的帕立骨化醇脂肪乳的平均粒径在50-1000nm之间，符合药典静脉注射的要求。

实验例2 帕立骨化醇脂肪乳稳定性试验

一、实验目的

对帕立骨化醇注射乳剂、帕立骨化醇冻干乳剂和帕立骨化醇注射液的进行稳定性试验，结果见表3-5。

二、样品制备

帕立骨化醇注射液：称取5mg帕立骨化醇，溶解于300ml注射级丙二醇和200ml注射级乙醇混合有机溶剂，再加注射用水至1000ml，采用低硼硅西林瓶分装，复特氟隆膜丁基胶塞压塞，轧铝盖，于121℃热压灭菌15min；

帕立骨化醇脂肪乳：实施例5的帕立骨化醇脂肪乳V冷却后充氮灌装，于121℃热压灭菌15min；

帕立骨化醇冻干乳剂样品：实施例11的帕立骨化醇脂肪乳XI过0.22μm滤器进行无菌过滤，分装后，经冷冻干燥除去水分，充氮，封口，即得。

各样品包装与市售帕立骨化醇注射液包装一致。

三、考察条件

进行6个月加速稳定性考察，温度40℃±2℃，湿度RH75％±5％。

检测条件：C18色谱柱(4.6mm×25cm)，检测波长252nm，流动相：甲醇：水(4：1)，流速2ml/min。

表3 帕立骨化醇注射乳剂样品加速稳定性试验结果

表4 帕立骨化醇冻干乳剂样品加速稳定性试验结果

表5 帕立骨化醇注射液样品加速稳定性试验结果

四、实验结论

以上结果表明，帕立骨化醇注射乳剂、帕立骨化醇冻干乳剂和帕立骨化醇注射液三种制剂在加速试验条件下都较稳定，但帕立骨化醇注射液的总杂质，特别是保留时间为6min和23min的两个杂质的增长都较注射乳剂和冻干乳剂明显。

实验例3 血管刺激性对比试验

一、实验目的

对本发明的帕立骨化醇注射乳剂、帕立骨化醇冻干乳剂和含有机溶剂的帕立骨化醇注射液进行血管刺激性试验对比。

二、样品

帕立骨化醇注射乳剂样品、帕立骨化醇冻干乳剂样品和帕立骨化醇注射液样品同上述稳定性试验用样品；注射乳剂空白样品为帕立骨化醇注射乳剂样品不加帕立骨化醇制得，冻干乳剂空白样品为帕立骨化醇冻干乳剂样品不加帕立骨化醇制得，注射液空白样品为帕立骨化醇注射剂样品不加帕立骨化醇制得。

三、试验方法

取新西兰家兔24只，随机分成6组。第一组按0.275μg/kg家兔右耳缘静脉注射帕立骨化醇注射乳剂样品，第二组注射相同给药体积的注射乳剂空白样品作为对照，两组分别左耳缘静脉注射等体积生理盐水作自身阴性对照。第三组将帕立骨化醇冻干乳剂样品复溶后按0.275μg/kg给家兔右耳缘静脉注射，第四组注射相同给药体积的冻干乳剂空白样品作为对照，两组分别左耳缘静脉注射等体积生理盐水作自身阴性对照。第五组按0.275μg/kg家兔右耳缘静脉注射帕立骨化醇注射液样品，第六组注射相同给药体积的注射液空白样品作为对照，第五、六组家兔左耳缘静脉注射等体积生理盐水作自身阴性对照。各组每天给药1次，连续给药5天，肉眼观察注射部位及周围组织是否有红肿、充血等刺激现象。末次给药后，将注射部位及周围组织做病理切片，进行组织学检查，结果见表6。

表6 血管刺激性试验结果

四、试验结论

本发明提供的帕立骨化醇注射乳剂和帕立骨化醇冻干乳剂的血管刺激性相似，都较含有机溶剂的帕立骨化醇注射液的刺激性小。

Claims (10)

1.一种帕立骨化醇的脂肪乳，含有以下成分(W/W)：帕立骨化醇0.0001％～0.001％，注射用油5％～30％，乳化剂0.5％～5％，稳定剂0～3％，等渗调节剂0.1％～15％，pH调节剂；乳滴的平均粒径为50nm～1000nm；

所述注射用油选自植物油、动物油、改性油中的一种或两种以上任意比例的混合物；其中，植物油选自注射用大豆油、麻油、红花油、玉米油、棉籽油、茶油、椰子油、橄榄油；动物油选自鱼油、海狗油、海狸油；改性油选自中链甘油三酸酯、结构三酰甘油；

所述乳化剂选自大豆磷酯、蛋黄卵磷酯、胆固醇、泊洛沙姆F-68、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、乙酸单甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、氢化蓖麻油中的一种或两种以上任意比例的混合物；

所述稳定剂选自油酸、油酸钠、胆酸、胆酸钠、脱氧胆酸、脱氧胆酸钠中的两种或两种以上任意比例的混合物；

所述等渗调节剂选自甘油、甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖中的一种或两种以上任意比例的混合物；

所述pH调节剂选自氢氧化钠、枸椽酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碱性氨基酸中的一种或两种以上任意比例的混合物；pH调节剂用量为调节脂肪乳pH至4～9。

2.权利要求1所述的脂肪乳，含帕立骨化醇0.0001％～0.0005％(W/W)；

所述注射用油选自注射用大豆油、玉米油、橄榄油、鱼油、中链甘油三酸酯、结构三酰甘油中的一种或两种以上任意比例的混合物；

所述乳化剂选自大豆磷酯、蛋黄卵磷酯、泊洛沙姆F-68、聚乙二醇硬脂酸酯、乙酸单甘油酯中的一种或两种以上任意比例的混合物；

所述等渗调节剂选自甘油、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。

3.权利要求1所述的脂肪乳，所述注射用油选自注射用大豆油、中链甘油三酸酯或两者的混合物，所述混合物中大豆油、中链甘油三酸酯的用量比(W/W)为0.5～2∶1；

所述乳化剂选自蛋黄卵磷酯和泊洛沙姆F-68的混合物，且蛋黄卵磷酯和泊洛沙姆F-68的用量比(W/W)为1～10∶1；

所述稳定剂选自以下任意一组：油酸+油酸钠、胆酸+胆酸钠，或脱氧胆酸+脱氧胆酸钠；

所述等渗调节剂是甘油；所述pH调节剂是氢氧化钠；

乳滴的平均粒径为50nm～400nm。

4.权利要求1～3中任一所述的脂肪乳，各成分的含量(W/W)为：帕立骨化醇0.0002％～0.0005％，注射用油10％～20％，乳化剂1％～2％，稳定剂0.03％～0.1％；用于制备注射乳剂的脂肪乳中等渗调节剂为3％～15％；用于制备冻干乳剂的脂肪乳中等渗调节剂为0.1％～3％。

5.用权利要求1～3中任一所述的脂肪乳制备的制剂，是注射乳剂、冻干乳剂或胶囊。

6.用权利要求4所述的脂肪乳制备的制剂，是注射乳剂、冻干乳剂或胶囊。

7.权利要求1所述的脂肪乳，含有10％～40％(W/W)的冻干保护剂，所述冻干保护剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。

8.一种帕立骨化醇脂肪乳的制备方法，包括以下步骤：

a)将帕立骨化醇均匀分散于注射用油中形成油相；

b)将等渗调节剂溶于注射用水中形成水相；

c)将乳化剂和稳定剂分散于上述水相中，或将乳化剂和稳定剂分散于上述油相中；

d)将上述油相与上述水相混合，在40℃～90℃恒温条件下高速机械分散，形成乳状液；

e)在上述乳状液中加入pH调节剂，将pH值调节为4～9，形成初乳；

f)在上述初乳中加入注射用水定容，进行高压均质化，得到均匀的脂肪乳，所述高压均质化中的压力为400bar～4000bar。

9.一种帕立骨化醇冻干乳剂的制备方法，按权利要求8所述的制备方法，在以下三个时机中选择任一时机加入冻干保护剂，制成冻干乳剂：

1)步骤e)形成初乳之后、进行步骤f)之前；

2)步骤f)中，高压均质化之前；

3)步骤f)中，高压均质化之后。

10.一种帕立骨化醇注射乳剂的制备方法，将按权利要求8所述制备方法得到的帕立骨化醇脂肪乳分装，充氮，封口，热压灭菌。