CN1056746C - 含有效成分的冻干乳液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用水再乳化成原始乳液的冻干的含有效成分的乳液组合物以及其制备方法。再分散乳液宜于胃肠外给用。

Description

含有效成分的冻干乳液
本发明涉及冻干乳液，该乳液可用水再分散成原始乳液。
本发明特别涉及含有效成分的脂肪乳液，其外部水相冷冻干燥除去并且可加水而自发再分散成其粒子大小分布与初始配方相对应的原始乳液。
乳液为分散体系，该体系由两种相互不可混溶的液体组成，其中内部分散相细分散在另一外部连续相中。
脂肪乳液为乳液体系，其中内部分散相由极细脂肪粒子组成，该粒子均匀分散在由水组成的外部相中。这种乳液配方优选胃肠外给用并且尤其宜于给不能经口吸收任何营养的病人静脉补充营养。
可静脉给用的脂肪乳液对其内含物质的相容性和脂肪粒子大小提出了很高的要求。脂肪组分优选为不饱和脂肪酸成分含量高的油如豆油，红花油和棉籽油，乳化剂优选用卵磷脂如蛋卵磷脂，大豆卵磷脂和大脑卵磷脂，而抗氧化剂优选用生育酚乙酸盐，还可用其它助剂。
为避免血压变化和血栓危险，脂肪粒子平均粒子大小应不超过1μm。
乳液制造方法通常是用混合器使加热的油相和水相预乳化，并且用高压均化器细乳化，然后用过热蒸汽灭菌。
″Handbook on Injectable Drugs″(American Society of HospitalPharmacists，Seite 237-244(1986)，Lawrence A.Trissel)说明了市场上可购得的配方。这些制剂中含有豆油或红花油，蛋卵磷脂，甘油和水并具有≤0.5μm的平均粒子大小。
脂肪乳液还可作为胃肠外亲脂药剂的载体，其目的是通过药剂从乳液体系缓释而提高其治疗活性和安全性。
根据其溶解性，乳液中的亲脂有效成分可部分或全部包埋在脂肪粒子中。因此，其药物动力学形式可严格通过最初释放有效成分的载体配方的药物动力学形态而确定。通过缓释，可避免有效成分局部浓度过高，因此可减少分解并延长作用时间。
特别优选的是前列腺素，尤其是前列腺素E1(PGE1)的这类乳液体系。PGE1为高效组织激素，可成功地用于例如治疗动脉血栓病。应用时，溶于生理盐水中的PGE1-α-环糊精复合体可在胃肠外，尤其是动脉内在尽可能靠近待治疗患病部位的地方输注。但是，动脉内输注时高的压力比和低的稀释效果对设备配置和医务人员的素质要求很高。因此，基本上优选进行静脉输注，不过由于PGE的局部刺激作用，可仅仅缓慢地以相对高的稀释比进行输注。总起来讲，在有效分成到达作用部位并且特别是在后续通过肺循环而达到有效成分受热分解之前在管内停留时间延长。与静脉内输注相比，动脉内输注对设备配置和输注速度的瞬时调控提出了很高的要求，一般只能稳定地由高水平医务人员进行输注，因此阻碍了广泛应用有效成分治疗动脉血栓病。
这一问题可通过将PGE1包埋入脂肪乳液而加以避免。通过有效成分缓释，可避免局部浓度过高，这可降低有效成分分解并延长作用时间，从而使这种配方宜于静脉内集合药团注射。
这种含有效成分的脂肪乳液的制造工艺基本上对应于脂肪乳液的o.a.制造工艺，不同的是在进行乳化之前将待包埋有效成分溶于油相中。这种含PGE的脂肪乳液尤其宜于克服目前应用PGE的上述缺点，但由于有效成分因水解造成的分解，这种乳液的贮存稳定性差，因此阻碍了广泛的可应用性。
稳定乳液中的有效成分的方法之一是从有效成分中分出易失去稳定性的物质，其例子可参见US-P 4,684,633，其中说明了在含前列腺素，豆油，卵磷脂，甘油和水的乳液组合物中用无磷脂酰乙醇胺的卵磷脂可使有效成分稳定化。但是，有效成分稳定化仅限于125℃下经过2.2分钟短时间灭菌的情况。缺乏长时间放置情况下的稳定性数据。这种配方还含水，因此基本上不能阻止因水解造成的有效成分分解。本质上的缺陷是这种稳定性首先只对已知有效成分有效，不能普遍适用。
除了对预制脂肪乳液中的有效成分进行稳定化之外，含全部有效成分的脂肪乳液可这样加以应用，即在用前临时配制，这方面的例子为EP 0 331 755，其中说明了盒装产品，由常见脂肪乳液和有效成分在水，液态聚烷二醇，液态烷基乙醇胺或液态含多羟基的醇中的溶液或由有效成分，糖和/或氨基酸组成的有效成分组合物组成，这些组分可用前临时组合并充分混合。无疑，需进行充分混合才能将有效成分分散在脂肪乳液中。例如，混合2-3分钟即可制成实施例5所述有效成分乳液。不过，应用中长时间混合是不合适的。
EP 0 331 755中例3所述涉及前列腺素的实施例说明了由前列腺素和三乙醇胺组成的有效成分组合物。但三乙醇胺在生理上并不是没有疑问之处，因此应尽可能避免其在药物配方，尤其是注射配方中的应用。
此外，还迫切需要可避免因水解造成的PGE1分解，生理上毫无疑问且易于处理的乳液配方。这种配方应通过水基本上阻止贮存时水解造成的有效成分分解，通过加水又易再分散并且保证有效成分分布在初始乳液的脂肪相中。
这种配方的制造应通过含有效成分的脂肪乳液冻干而进行，这种无水配方可保证贮存稳定性并且临用前又可用水再分散成原始配方。但深入研究表明，乳液冻干会导致脂肪颗粒汇合并因而使其粒子增大，甚至会导致其完全破坏。通过加入冷冻保护剂重复进行了试图阻止乳液因冻干而这样汇合的各种试验。但试验结果表明，这种措施并不能阻止平均粒子大小增大[Lladser，M.et al.；The use ofsupports in the lyophilisation of oil-in-water emulsions，J.Pharm.Parmacol.20，450-455(1968)；Rambhan，D.et al.；Stability studieson lyophilized O/W emulsions，Indian J.Pharm.39，52-55(1977)]。Bensouda et al.还阐明，平均粒子大小因冻干而随乳液粒子的不断加大而增大[Bensouda，Y.et al.：Freeze-drying ofEmulsing-Influence of Congealing on Gramulometry Research of aCryoprotection Agent，Pharm.Acta Helv.64，40-44(1989)].但为了避免血栓，静脉给用的乳液的平均粒子大小应小于或等于1μm。不过，阻止粒子因冻干而增大似乎特别难，但从安全角度看这又是不得不考虑到的。
冻干后的可再分散乳液应宜于静脉给用，这种乳液在文献JP 96910/84和ZA 86 04 932中作了说明。JP 96 910/84说明了加冷冻保护剂如糖和糖醇以及水溶性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮，明胶和羟丙基纤维素而制造冻干乳液体系的方法。从其实施例中可得知，与初始乳液相比，再分散乳液的粒子直径全部都更大。ZA 96 04 032公开了冻干乳液组合物及其制备方法。在按已知方法制成常用脂肪乳液并加入形成骨架的糖后，将乳液喷成沸点低于-20℃的沸腾液体并将其冻干。但其实施例表明，与初始乳液相比，在这种情况下用水再分散之后脂肪粒子的平均粒子大小也增大了。
再用水配制后具有对应于初始配方的粒子分布的冻干乳液在目前还未能得到。
出人意料的是，现已发明了含有效成分的无水乳液组合物，其中含至少一种冷冻保护剂/骨架形成剂(Gerüstbildner)并且加水又可再分散成为原始含水和活性物质以及具有相应粒子大小分布的乳液。所谓无水，是指乳液组合物中不存在共存的外部水相。这种组合物可避免有效成分水解造成的分解并且具有很高的贮存稳定性。
这种乳液组合物优选还含亲水乳化剂和乙酰化甘油单酯。亲水乳化剂为表面活性剂，其乳化性基本上由其亲水基团决定并且优选由脂肪在水中形成乳液。
这种乳液组合物优选还含乙氧化甘油三酯或聚氧乙烯羟基脂肪酸酯和带不饱和双键的乙酰化甘油单酯。
特别优选的这种乳液组合物含有甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯(Macrogol甘油蓖麻油酸酯)或聚氧乙烯-660-12-羟基硬脂酸酯(Macrogol-660-12-羟基硬脂酸酯)及二乙酰化甘油单酯或由二乙酰化和部分乙酰化甘油单酯构成的混合物。
特别有利的是乙酰化甘油单酯，其中含2-40重量％，优选20重量％部分乙酰化甘油单酯。
按本发明的优选实施方式，亲水乳化剂和乙酰化甘油单酯的重量比为1∶10至2∶1，优选为2∶3。
按本发明无水乳液组合物的更优选实施方式，其中含至少一种选自前列腺素活性物质的有效成分，尤其是含PGE1。
按本发明组合物的进一步优选实施方式，其中含生理上允许的单，双或低聚糖，尤其是乳糖或糖醇如山梨糖醇和/或甘露糖醇作为冷冻保护剂/骨架形成剂。
按本发明组合物的更进一步优选实施方式，其中含有至少一种常用抗氧化剂，优先选自生育酚如α，β，γ或δ-生育酚，优选α-生育酚以及其生理上允许的盐如磷酸盐，琥珀酸盐和乙酸盐和/或生理上允许的缓冲盐。
按本发明组合物的尤其优选实施方式，再用水配制后其内部分散相平均粒子大小为0.1-5μm，优选0.1-3μm，更优选0.2-1.0μm。
按本发明无水组合物的特别优选实施方式，其中含有冷冻保护剂/骨架形成剂并且可通过加水而再分散成粒子大小分布相同的原始含水乳液。
本发明乳液组合物可从按制备药剂的常见方法和技术制成的乳液中冻干分出水相而得到。
因此，本发明目的还包括本发明含有效成分的无水乳液组合物制备方法，其特征在于以常见方式制成含有效成分的乳液后冻干分出外部水相。
在水相中溶入亲水有效成分，在含乳化剂和脂肪的相中溶入亲脂有效成分可制成本发明乳液组合物。另一方面，也可在进行冻干前夕才加入有效成分，这尤其适用于易水解和/或热不稳定的活性物质。因此，按有利实施方式，应使本发明含有效成分的组合物制备方法适应有效成分的物化性质。按本发明方法的优选实施方式，乳化前将至少一种有效成分溶于水相或含乳化剂和脂肪的相中或冷冻干燥之前将至少一种有效成分加入乳液。其中应注意到，冻干之前应保证有效成分分布在分散体系中，这可通过常用方法如比重渗析，差示渗析和超滤法进行检测。
制备例
实施例1
乳液制备
将3.42g柠檬酸一水合物，1.57g柠酸三钠盐二水合物和60.0g乳糖加热溶于475g注射用水中。然后将12.0g聚氧乙烯-660-12-羟基硬脂酸酯和18.0g羟值2 5的二乙酰化甘油单酯在约30℃和惰性气氛(氮气下)溶于30.0g无水乙醇中。
将水相转入装有调温装置，搅拌器和齿环分散器(Ultraturrax，IKA-Werke，Jahnke & Kunkel GmbH，Staufen，Deutschland)的适宜预灭菌反应器(IKA-Laborreakor LR-A 1000，IKA-Werke，Jahnke & Kunkel GmbH，Staufen，Deutschland)中并于＜1mbar真空下搅拌加热到80℃。在保持真空和搅拌情况下经注射导管直接将醇溶乳化剂-脂相缓慢注入水相中，其中同时用Ultraturrax充分均化。然后在持续搅拌和维持真空情况下冷却到室温，在此期间多次按约1分钟的间隔用齿环分散棒充分进行均化。冷却的乳液转入预灭菌瓶中并存在冷藏柜中直到进一步处理时用。
为加入有效成分，将163.9mg PGE1-α-环糊精溶于5ml注射用水中后放在500ml预灭菌量瓶中并在注入已制成的乳液而达到500ml后取样进行粒子测定。含有效成分的溶液在无菌条件下用约1cm高度的总体器为2ml/单剂量的分格装置装入预灭菌瓶中。瓶充满后加塞，放在冻干器中并于-45℃冻结5小时。后续冻干方法按下表进行。
时间        初始温度    最终温度    压力
(小时)      (℃)        (℃)        (μbar)
30          -40         -40         100
10          -40         25          100
15          25          25          1
然后消除真空，同时导入氮气，这些瓶通过液压下沉瓶塞而封闭并在其打开后于无晶核条件下送入冻干器中。
得到干燥并且外观均匀的糊状物，再加水又自发分散并形成乳液。
实施例2
1.5g柠檬酸一水合物，2.34g柠檬酸三钠盐二水合物和60g乳糖加热溶于476g注射用水中。另外，在稍为加热和氮气氛下将12.0g甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯和18.0g羟值为4的二乙酰化甘油单酯溶于30g无水乙醇中。然后按照实施例1所述方法制成乳液，加入有效成分，取样进行粒子分析并冻干。
如同实施例1制成干燥并且外观均匀的糊状产品，加水又能自发分散成乳液。
粒子大小分布
为检测冻干和再分散对粒子大小的影响，可用激光散射法确定冻干前以及冻干并用水再分散之后乳液滴的体积分布[MalvernMaster Sizer，Serie 3.01，Malvern Instruments Limited，Spring LaneSouth，Malvern，Worcestershire WR14 1AQ，UK)。体积分布已显示特别关键的较大粒子变化最小，因为这些粒子很显然构成了总体积的更大一部分。下表中列出了按本发明实施例制成的乳液粒子大小测定结果，其中包括显示体积分布特征的最大粒子尺寸，这些粒子与各项下的更小粒子包括总体积的10％，50％，90％或99％。
                      与各项下更小尺寸粒子一起构成以
                      下体积组分的最大粒子大小(μm)
                      10％    50％    90％    99％实施例1
冻干前                0.20    0.39    0.98    5.07
冻干并用水再分散后    0.19    0.35    1.02    3.22实施例2
冻干前                0.19    0.38    1.09    4.56
冻干并用水再分散后    0.20    0.40    1.17    4.56
很显然，加水再分散后的乳液粒子大小与初始乳液的粒子大小是一致的。

Claims (17)

1.含有效成分的无水乳液组合物，其特征在于其中含至少一种有效成分，至少一种生理上允许的单，双或低聚糖，甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯或聚氧乙烯-660-12-羟基硬脂酸酯和二乙酰化甘油单酯或由二乙酰化和部分乙酰化甘油单酯组成的混合物，其中甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯或聚氧乙烯-660-12-羟基硬脂酸酯和二乙酰化甘油单酯或由二乙酰化和部分乙酰化甘油单酯组成的混合物相互之重量比为1∶10至2∶1。
2.如权利要求1的含有效成分的无水乳液组合物，其特征在于乙酰化甘油单酯含2-40重量％部分乙酰化甘油单酯。
3.如权利要求2的含有效成分的无水乳液组合物，其特征在于乙酰化甘油单酯含20重量％部分乙酰化甘油单酯。
4.如权利要求1的含有效成分的无水乳液组合物，其特征在于亲水乳化剂和乙酰化甘油单酯之重量比为2∶3。
5.如权利要求1的含有效成分的无水乳液组合物，其特征在于其中含至少一种选自前列腺素的活性物质。
6.如权利要求5的含有效成分的无水乳液组合物，其特征在于其中含PGE1。
7.如权利要求1的含有效成分的无水乳液组合物，其特征在于其中包括乳糖或糖醇。
8.如权利要求7的含有效成分的无水乳液组合物，其特征在于其中包括山梨糖醇和/或甘露糖醇。
9.如权利要求1的含有效成分的无水乳液组合物，其特征在于其中含至少一种常用抗氧化剂。
10.如权利要求9的含有效成分的无水乳液组合物，其特征在于抗氧化剂选自生育酚及其生理上允许的盐。
11.如权利要求10的含有效成分的无水乳液组合物，其特征在于抗氧化剂选自α，β，γ或δ-生育酚及其生理上允许的盐。
12.如权利要求11的含有效成分的无水乳液组合物，其特征在于抗氧化剂是α-生育酚及其生理上允许的盐。
13.如权利要求10-12中任何一项的含有效成分的无水乳液组合物，其特征在于生理上允许的盐是磷酸盐，琥珀酸盐和乙酸盐和/或生理上允许的缓冲盐。
14.如权利要求1的含有效成分的无水乳液组合物，其特征在于用水再配制后内部分散相的平均粒径为0.1-3μm。
15.如权利要求14的含有效成分的无水乳液组合物，其特征在于用水再配制后内部分散相的平均粒径为0.2直至约1.0μm。
16.如权利要求1-15的含有效成分的无水乳液组合物的制备方法，其特征在于按常见方式制成含有效成分的乳液，然后冻干除去其外部水相。
17.如权利要求16的含有效成分的乳液组合物的制备方法，其特征在于在乳化之前将至少一种有效成分溶于水相或含乳化剂和脂肪的相中或在其冷冻干燥之前将至少一种有效成分送入乳液。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4244122C1 (de) * 1992-12-24 1994-06-01 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Lyophilisierte, wirkstoffhaltige Emulsion zur intravenösen Applikation
US5693337A (en) * 1994-07-13 1997-12-02 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion
CA2231682A1 (en) * 1995-09-13 1997-03-20 Junzo Seki Pge1-containing freeze-dried preparation and the production thereof
KR100195348B1 (ko) * 1996-10-31 1999-06-15 장용택 안정한 프로스타글란딘 e1-함유 주사제 조성물
US20030206862A1 (en) * 1998-02-07 2003-11-06 Thomas Gieselmann Contrast medium based on polyoxyethylene-660-12-hydroxystearate and anionic phospholipids
ATE355856T1 (de) * 1998-07-30 2007-03-15 Point Biomedical Corp Neuer wirkstoffträger für die gefriertrocknung von wässrigen suspensionen von mikropartikeln
KR20010100194A (ko) * 2000-03-13 2001-11-14 박호군 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법
CN100362993C (zh) * 2005-01-07 2008-01-23 四川思达康药业有限公司 一种丹参酮乳剂及其制备方法
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
DE102008015366A1 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Merck Patent Gmbh Lyophilisierte Nanoemulsion
ES2385995B2 (es) * 2011-01-10 2013-05-21 Universidade De Santiago De Compostela Nanocápsulas con cubierta polimérica

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0159237A1 (en) * 1984-03-30 1985-10-23 LABORATOIRE L. LAFON Société anonyme dite: Galenical form for oral administration and its method of preparation by lyophilization of an oil-in-water emulsion
WO1992017162A1 (en) * 1991-04-05 1992-10-15 Warner-Lambert Company Lyophilized emulsion

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60239417A (ja) * 1984-05-15 1985-11-28 Sankyo Co Ltd エマルシヨン凍結乾燥製剤の製法
IL78930A0 (en) * 1985-07-29 1986-09-30 Abbott Lab Lyophilized emulsion compositions for parenteral administration
IL91664A (en) * 1988-09-28 1993-05-13 Yissum Res Dev Co Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release
AU5741590A (en) * 1989-05-04 1990-11-29 Southern Research Institute Improved encapsulation process and products therefrom
HU217808B (hu) * 1990-11-06 2000-04-28 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Eljárás liofilizált készítmény előállítására
JPH0543450A (ja) * 1991-08-09 1993-02-23 Green Cross Corp:The 凍結乾燥製剤
DE4244122C1 (de) * 1992-12-24 1994-06-01 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Lyophilisierte, wirkstoffhaltige Emulsion zur intravenösen Applikation
US5576016A (en) * 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0159237A1 (en) * 1984-03-30 1985-10-23 LABORATOIRE L. LAFON Société anonyme dite: Galenical form for oral administration and its method of preparation by lyophilization of an oil-in-water emulsion
WO1992017162A1 (en) * 1991-04-05 1992-10-15 Warner-Lambert Company Lyophilized emulsion

Also Published As

Publication number Publication date
CA2152186A1 (en) 1994-07-07
ATE183385T1 (de) 1999-09-15
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