JPH0393717A

JPH0393717A - 生物細胞もしくは生物細胞の成分に基づく薬剤誘導組成物及び薬剤誘導方法

Info

Publication number: JPH0393717A
Application number: JP2236925A
Authority: JP
Inventors: Bernard Ecanow; バーナード　エキャナウ
Original assignee: Medaphore Inc
Current assignee: Medaphore Inc
Priority date: 1989-09-05
Filing date: 1990-09-05
Publication date: 1991-04-18
Also published as: EP0416575A3; EP0416575A2; NO903844D0; NO903844L; CA2024587A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、薬剤及び他の医学的に有用な組成物をヒト及
び動物の体内、もしくは、必要に応じて体表面に誘導す
るのに有効な組底物並びに咳組成物の誘導方法に関する
ものである。生物細胞の成分、たとえば、家禽、好まし
くは鶏の無精自然卵全体あるいはその一部は、本発明の
誘導組成物を調製するための主要かつ独自の要素を含む
。

本発明の誘導システムによって得られた最終薬剤生成物
は、薬学的に許容されるいかなる形態、もしくはそれ以
外の形態、もしくは前記異種形態の組み合わせとしても
調製することができる。本方法による最柊生戒物は、医
学的に許容されるいかなる経路、もしくはそれ以外の経
路、もしくは前記異種経路の組み合せによっても投与し
うる。

現在入手しうる大半の薬剤誘導組成物とは異なり、本発
明の誘導組成物は親化合物を有効に供給誘導することが
できる。この方法において、親化合物は好ましい出発薬
剤威分である。また、現在過剰のｐＨに調整されている
薬剤を、本発明の誘導ＩＪ１或物の使用により、身体と
同じかもしくはそれに近似のｐＨに調整することができ
る。

（従来の技術）医学的に有用な化合物の効果的な誘導には、可溶性、安
定性等の問題を克服した薬剤′が必要である。従って、
一般的に使用されている薬剤の大半は、脂溶性もしくは
、脂質易溶性であって、水性媒体にはほとんど溶けない
ことが知られている．一般に該薬剤の投与には水性賦形
剤の使用を必要とするので、従来の薬剤の水ｔｉｔ溶性
の特性は該薬剤の誘導において重大な困難をもたらす。

該薬剤の水難溶性を克服するため、現在のところほとん
どの脂溶性薬剤は、親化合物の塩類もしくは他の誘導体
を使用して調製されている，可溶性を維持するため、多
くの薬剤は過剰のｐｌ１を必要とするため、しばしば薬
剤の迷走的な誘導を引き起こした。さらに、現在の多《
の薬剤は、ｖａ環器系に注入した時、，ｔＩｌ織及び血
管に刺激を与える。また、多くの脂溶性薬剤は、それ自
体が刺激性及び毒性を有すると考えられる賦形剤や共溶
媒を用いて調製されている。一部の薬剤は、体内に注入
された時に、薬物の沈降物形成や不均一な吸収が起こる
ため、薬物濃度は希釈もしくは中和されていた．脂溶性薬剤の誘導上の問題は、以下に詳細に述べるよう
に、卵黄及び／もしくは卵白ならびにその他の組成物を
用いた独自の水性コアセルベートを主威分としたＩＩ戊
物を使用した本発明により克服される。同様の方法に基
づいた技法が、酸素運搬に有用なヘモグロビンの被包粒
子調製に関して本明細書中に開示されている。この技法
は、酸素運搬のために被包されていないヘモグロビンを
用いる場合に関連する毒性の問題を克服する。意外にも
、３０以上の或分要素を含む卵白及び／もしくは卵黄が
、本発明の組成物の製造にとっての好適な出発物質であ
ることが認められた。本発明に従った生理活性物質の予
期せぬ投与を行う場合でも、前述の成分すべては必要と
されない。この発見は、発明者が以前に開示したアルブ
ミン及びレシチンの使用に関する重要な改良である。本
発明の原理に従い、卵、特に鳥類の卵を出発物質として
使用することは、いくつかの利点がある。すなわち、卵
は自然に水和されており、そのｍ或自体は比較的安定し
ており、一般に汚濁物を含まないか、もしくは容易に汚
濁物を除去することができ、さらに本発明の方法もしく
はＩＪｌ威物に用いる前に何らの処理を必要としない。

卵白及び／もしくは卵黄もしくはそれらの混合物を、調
剤者にとって好ましい卵白対卵黄の比率で用いて本発明
に適用することができる。

本明細書において、卵もしくはその戒分、誘導体等の使
用という表現は、該卵等の主要供給源が自然の状態での
鳥類等の無精卵、特に無精鶏卵であることを意味するも
のとして用いられる。さらに、好ましい供給源は鶏卵で
あるが、本発明は、薬学的に許容される種、たとえば鳥
類、魚類等の無精自然卵の全部もしくは一部を用いた薬
剤の製造を含む．許容しうる種の有梢卵の使用も本発明
に従って有用である。

天然無精鶏卵の卵黄は、脂溶性薬剤、もしくは脂質に易
溶性である薬物、及びリポソーム被包薬剤の乳剤、マイ
クロ乳剤、懸濁液等を調製するところの優れた出発Ｍｉ
或物を含む。

卵黄はまた、赤血球代替物及びそれに基づいた酸素ｉｕ
ａ液体を調製するための有用な出発物質でもある。前記
液体は、重大な血液喪失、一酸化炭素中毒等の状態にお
ける蘇生法、移植前の器管の潅流、血管形成及びその他
の心臓治療処置、及び細胞及び＆ＩＩＩｌｉ培養培地に
おける使用において有用である。

卵白は、意外なことに、水不溶性薬物の有効な溶解剤で
あり、赤血球代替物の調製に有用な組成物であることが
発見された。本発明の方法は、当業者にとり既知の他の
方法によって調製される薬物の乳剤及び？ＡＢ液の安定
性及び誘導特性を改首するのにも有効である。

本発明の薬剤誘導システムに加えて、本発明の方法は下
記の酸素運搬組成物の生戒にも有用である。すなわち、
無毒性のマイクロカプセルに包まれた赤血球代替物、蘇
生液体、器官及び組織の潅流に有用な液体、及び細胞及
び組織培養に有用な培地である。本発明の合戒赤血球は
、ヒト赤血球に従って作威される。該合戊赤血球は、ヘ
モグロビンを含む天然赤血球細胞質の全＋？Ｉｔｃ戒分
を包含したコアセルベートを主威分とした基質とコアセ
ルベートを主或分とした被包フィルムを含むことが特徴
である。

開示された合戒赤血球の被包フイルムは、＆Ｉｌ威物が
循環器内に存在する間に、遊離ヘモグロビンが不適当な
時期に放出もしくは露出されるのを防ぐ。Ｗ　離ヘモグ
ロビンの放出もしくは露出は内毒素及び遊Ｎ基の毒性に
関連することが知られているため、この特徴は特に臨床
的な重要性を持つ．文献においても、血液中の遊離ヘモ
グロビンから生じる鉄毒性が報告されている。

本発明の組成物及び方法は、図面に示したように、各供
給源からの種々の形態のインシュリンの経口投与におい
て特に有用である．本発明の組成物及び方法の新規で予
期しなかった特性の一つが、第２図に示したような血中
グルコース濃度を急速に上昇させ、短時間の内に哺乳類
の血中グルコース濃度を一定にする生理活性威分として
インシュリンを含んだ組成物を本発明に従って調製した
ことである。

本発明の先行技術には下記のものがある。

すなわち、米国特許第４，３４３，３９３号は、酸素運
搬及び自然全血に固有の他の生理的機能を提供する二相
の異或分を含む物理化学的組成物に基づく合成血液代替
物の調製方法を開示し、米国特許第４．　４３９．　４
２４号は、アルプ５ン、水、塩化ナトリウム、燐脂質及
びストロマを含まないヘモグロビンに基づく合或血液組
成物を含み、米国特許第４．５５８，０３２号は、ゼラ
チン、アラビアゴム及びストロマを含まないヘモグロビ
ンを含む合威血液を開示し、米国特許第４，５３９．２
０４号は、ストロマを含まないヘモグロビン、２１ｍの
ゼラチン、脩飾液体ゼラチン及びレシチンを含む合戒血
液を開示し、米国特許第４，５４７．４９０号は、非極
性もしくは半極性溶媒中に、アルブξン、塩化ナトリウ
ム及びレシチンを含む水溶液から誘導したコアセルベー
トを主成分とする合成血液組成物を開示し、そして米国
特許第４．８４９．４０５号は、コアセルベートＭｉ戒
物からのインシュリンを経口的に投与する方法を開示し
ている。

さらに本発明者の係属中の出願としては、下記のものが
ある。すなわち、１９８６年８月１４日出願の米国特許
出願番号第８９６．８４４号、１９８７年１月８日出願
の米国特許出願番号第００１，８１４号、１９８７年３
月２６日出願の米国特許出願番号第０３１　．　２３７
号、１９８７年５月２６日出願の米国特許出廓番号第０
５４．１９３号、１９８７年５月２６日出願の米国特許
出願番号第０５４．１９４号、及び１９８８年１１月２
日出願の米国特許出願番号第２６７．７４９号である。

米国特許第，１，３９７，８７０号は、乳化レシチンで
被覆した過フン化炭化水素組成物を開示している。この
組成物は、その威分及び物理的薬剤形状のいずれにおい
ても、本発明のコアセルベート組成物とは無関係である
。さらに、過フフ化炭化水素は、本発明の＆Ｉｌ戒物と
異なり、潜在的毒性を有することが報告されている。米
国特許第４．６５２．２５７号は、磁界の使用及び重合
脂質の使用に基づく薬剤誘導組成物を開示しており、本
発明の生或物とは、組成物及び方法において有意に異な
っている。米国特許第４．１３３．８７４号はリポソー
ムの使用を開示している．リポソームは、本発明のコア
セルベート組成物もしくはコアセル゛ベー，トの物理化
学的特性にはほとんど関係がない。

デベヌート、モス、グールド（ＤｅＶｅｎｕｔｏ，Ｍｏ
ｓｓ，　Ｇｏｕｌｄ）ら、フロンティセリ及びグリーン
バーク（Ｐｒｏｎｔｉｃｅｌｌｉ　ａｎｄ　Ｇｒｅｅｎ
ｂｅｒｇ）によって開発された修飾ヘモグロビンを主成
分とする血液代替物が文献中に述べられている（参照：
　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｂｌｏｏｄ　Ｓｕｂｓｔｉ
ｔｕｔｅＲｅｓｅａｒｃｈ，アラン・リス（Ａｌａｎ　
Ｌｉｓｓ）、ニューヨーク、１９８３）。該文献は、過
フッ化炭化水素を主威分とした血液代替物についても述
べている。これら先行技術の血液代替物は、本明細書中
に開示する赤血球代替物及び関連生戒物とはほとんど組
戒的類似性あるいは方法の類似性を持たない。

（課題を解決するための手段）本発明は、ヒト及び動物の体内、もしくは所望により体
表面に、誘導するところの薬剤、生物製剤等のような医
学的に有用な組成物を提供する方法及び組成物、特にコ
アセルベートを主或分とするマイクロ被包ｔＩＩ或物に
関する。開示されている組成物は、薬物及び栄養素、微
量養分、ビタミン、その他の医学的に有用なｕｉ或物の
効果的な誘導システムを含むだけでなく、所望する時に
はこれらシステムは、薬物や栄養素、ビタミン等の不快
な臭いや味を解消して、生底物をより好ましいものにす
る方法で調製することもできる。該調製法を適用して、
生或物は開示されている方法に，１二ってカプセル被包
され、それにより実質的に味もしくは臭いが取り除かれ
る．任意に、この処理工程後に従来の着香剤を前記＆Ｉ
ｌ戒物乙こ添加することができる。

本方法の他の応用法により、合威「赤血球」が生戒され
る。蘇生法、器官潅流、血管形或及び他の心臓治療に有
用な液体を含んだ、「合成」赤血球に基づく酸素運搬液
体も木発’！Ｊｌにおいて提供される。酸素運ｔｏｎ胞
の培養培地も、本発明の方法で生産することができる。

本発明の最終生成物は、下記のいずれかの形態をとる。

すなわち、乳剤、懸濁液、マイクロＭ濁液、マイクロ乳
剤、ゲル、粉末及びその他の薬学的投与形態である．本
発明の利点を十分に発揮するためには、粒子の大きさが
重要な役割を泪しる．本発明の実施において、粒子の大
きさは生成物の機能に適合したものが用いられる．従っ
て、本方法の調剤は、約０．　１２５　’ｚク『１ンか
ら約ｔｏｏミクロンもしくはそれ以上の範囲の粒子を含
む．本発明に基づく最終生成物は、安定で、薬理効果を有し
、かつ薬学的に許容されるものである．旦と威公本発明の方法及び組成物は、家禽の卵の全部もしくは部
分的使用に基づいており、より詳細には、前記方法は、
鶏卵の卵黄及び／あるいは卵白の全部もしくは部分的使
用、もしくはそれらの液体あるいは粉末形態の誘導体、
もしくは前述したいかなる物質も含んだ混合物の使用に
基づいている。脂質、無機質、非必須タンパク質、ビタ
ミン及び／もしくは炭水化物、もしくは卵白及び／もし
くは卵黄の一部分は、いかなる組み合わせであっても、
本発明の原理に従い優れた薬剤誘導結果をもたらす一方
で、組成物から除去することもできる。これら組成物を
出発物質として使用して水性組成物を生成し、その後該
Ｕ威物を以下に述べる方法で処理して、一つもしくはそ
れ以上の生理的に活性な化合物を含むマイクロ被包され
た粒子を生産する。本発明の目的のために、好ましい卵
白及び卵黄戒分及びそれらの濃度を以下の第１表から第
３表に示す。

（参照：マックグロウーヒル（ＭｃＧｒａｗ一旧１１）
，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｆ’ｏｏｄ，　　
ＡｇｒｉｃｕｌＬｕｒｅ　ａｎｄＮｕｔｒｉｔｉｏｎ．
　　１９７Ｂ＋　第２２５頁）。

里１真組成物生成物（〉当た　の栄養分カロリー水分（ｇ）タンパク′Ｒ（ｇ）アミノｒｌｌ　（ｇ）アルギニンアスパラギン酸シスチングルタミン酸グリシンヒスチジンインロイシンロイシンリジンメチオニンフェニルアラニンセリントレオニントリプトファンチロシンパリン脂質■ コレステロール脂肪＠　（ｇ）モノ不飽和ポリ不飽和飽和衾一理新鮮もしくは凍結１６３７４．５１２．０里二建覆ル５．０４４．６０．８００．７００．２６ｌ．４８０．４４０．３２０．８４１．０２０．８２０．４００．６５０．９２０．６６０．２３０．５５０．９８１１．０２．９９２．５９０．９８５．５ｏｌ．６５１．２０３．ｌ２３．７９３．０３ｌ．４７２．４ｌ３．４３２．４６０．８５２．０５３．６６４０．８燐Ｊ１１１簀無機質（灰分）（ｇ）カルシウム（頂ｇ）塩素（ｍｇ）鋼（ｍｇ）フッ素（鴫）ヨウ！（ｎｑＨ）ｒｋ（ｍｇ）マグネシウム（ｍｇ）マンガン（ｍｇ）燐（ｍｇ＞カリウム（＋ａｇ）ナトリウム（ｍｇ）硫黄（＋＋＋ｇ）亜鉛（ｍｇ）ビタミンＡ　（１０）ＤＩ！（μｇ）ビオチン（μｇ）コリン（ｇ）Ｄ　（１０）Ｅ　（ｍｇ）葉酸（ｍｇ）イノシトール（ｆｆｌｇ）ナイアシン（ｔａｇ）パントテンｆｉ！　（＋ａｇ）ビリドキシン（ｍｇ）リボフラビン（ｍω チア主ン（ｍｇ）炭水化物（ｇ）３．３１．０５４．０１００．００．１７０．０６１２．０２．１９．００．０４２１０．０１４９．０１１１．０２姶．０１．３ｌ２．４３．７２０１．０３７２．００．６３０．２２４５．０７．８３３．５０．　１５７８１．０５５４．０４１３．０８６７．０４．８１１４０．００．２８２２．５０．５３ ○．０２．０９．４お．００．ｌ２６７０．２５０．２９０．１０．７４２４０．０１．０４羽．７１，９７１Ｂ６．０７．４あ．０１２２．８０．３７１０．００．９３１．０８０．３７第２表組成物生成物（）当たりの栄養分カロリー水分（ｇ）タンパク質（ｇ）アミノ酸（ｇ）アルギニンアスパラギン酸シスチングルタミン酸グリシンヒスチジンイソロイシンロイシンリジンメチオニンフェニルアラニンセリントレオニントリブトファンチａシンパリンＴＩｌ賞（ｇ）コレステロール脂肪酸（ｇ）モノ不飽和ポリ不飽和飽和卵白新鮮もしくは凍結５１羽．６ｌＯ．００．６３０．６００．２５１．２４０．４００．２７０．７２０．８５０．６６０．４１０．６ＩＯ．６９０．５２０．２００．４６０．８８里一生４１２８．０８０．７５．０８４．８４２．０２１０．０１３．２３２．工８５．８ｌ６．８６５．３３３．３ｌ４．９２５．５７４．２０１．６ｌ３．７ｌ７．ｌ０燐脂質無機質（灰分）（ｇ）カルシウム（ｍｇ）塩素（＋ｎｇ）＄１（ｍｇ）フッ素（ｍｇ）ヨウ素（ｍｇ）鉄（ｍｇ）マグネシウム（ｍｇ）マンガン（ｍｇ）燐（ｍｇ）カリウム（ｆｆｌ紗ナトリウム（ｍｇ）硫黄（ｍω 亜鉛（ｍｇ）ビタミン＾（ＩＩＪ）Ｂｔｉ（μｇ）ビオチン（μｇ）コリン（ｇ）Ｄ　（ＩＵ）Ｅ　（ｍｇ）葉Ｗ１（ｍｇ）イノシトール（ｍｇ）ナイアシン（ｍｇ）パントテン酸（ｍｇ）ビリドキシン（＋ｉｇ）リボフラビン（ａｇ）チアミン（ｍｇ）炭水化物（ｇ）０．７６．０１３１．００．０４０．０２６．８０．３１１，０ ■７．０１４９．　０１７５．０２１１．００．Ｏｌ０．０１？．０１．６０．　１３０．２２０．２６０．８５．７４８．４１０５７．００．３２０．１６調．９０．２４圏．０１３７．０１２０２．０１４１２．０１７０２．００．８０．０８閏．５１２．９！．０５１．７８２．１思主真起盛惣憇一魚失鯉絢口財汚空■盪カロリー水分（ｇ）タンパク質（ｇ）アミノ酸（ｇ）アルギニンアスパラギン酸シスチングルタ尖ン酸グリシンヒスチジンイソロイシンロイシンリシンメチオニンフェニルアラニンセリントレオニントリプトファンチロシンパリン脂質（ｇ）コレステロール脂肪酸（ｇ）モノ不飽和ポリ不飽和飽和鯉月ル」ｇ曵３１２邪．０１４．０！．０工０．７７０．２４１．６９０．４９０．４１０．９７１．１９１．０１０．３４０．６４ｌ．２５０．８５０．２５０．６４ｌ．０２２８．９異一述６５６５，０３０．０２．工３１．６２０．５１３．５７ｌ．０３ｏ．８′７２．０５２．５１２．■３０．７２１．３５２．６４１．７９０．５３１．３５２．Ｉ５６０．７燐月Ｕ質無機質（灰分）（ｇ）カルシウム（ｍｇ）塩素（ｍｇ）ｍ　（ｍｇ）フッ素＜ｍｇ＞ヨウ素儲ｇ）鉄（ｍｇ）マグネシウム（ｎ＋ｇ）マンガン（ｍｇ）燐（ｍｇ）カリウム（ｍｇ）ナトリウム（＋ｎｇ）硫黄（ｍｇ）亜鉛（ｍｇ）ビタミンＡ　（ＩＵ）Ｂ＋ｚ（μｇ）ビオチン（μｇ）コリン（ｇ）Ｄ　（１０）Ｅ　（ｍｇ）葉ｒＲ（ＩＩｌｇ）イノシトール（ｍｇ）ナイアシン（ｔａｇ）パントテン＃ｉ　（ｍｇ）ビリドキシン（ｎｇ）リボフラビン（ｍｇ）チアミン（ｍｇ）炭水化物（ｇ）９．０１．６１４７．０６７．００．２５０．１２１６．０５．６１３．００．１１５８６．０１１０．０７８．０２１４．０３．８３２１０．００．８３５２．Ｏｌ．４９Ｌ５０．０６．０詔．２６．００．３ｌＯ．３５０．２７０．７２０．０３．４３０９．０１４１．００．５２０．２５３４．Ｏｌ１．８２７００．２３１２３１．０２３１．０１６４．０４４９．０８．０６７４１．Ｏｌ．７４１０９．０３．１３３１５．０１２．６４８．７ｌ２．６０．ａ５０．７４０．５７任意に、卵の各成分及びそれら濃度は、使用前に、調剤
者の裁量で修正することができ、特定の戒分を抽出して
除去したり、もしくは各成分の■を増減することができ
る。凍結及び解凍した卵もしくはその戒分、復元した乾
燥卵もしくはその威分は、自然卵白及び卵黄の好ましい
代替物である。「低温殺菌」処理された卵は本発明にお
いて使用できる。卵黄及び卵白の合戒等価物もまた本発
明において使用できる。

本発明の組成物の調製には、全卵から得た卵苗及び卵白
を直接使用することが好ましい。

しかしながら、任意に適当な濾過方法と、たとえば病原
体を除去する目的で１ミクロンまたはそれ以下から、及
びｌミクロンまたはそれ以上のフィルターサイズのフィ
ルターを用いて、卵黄及び卵白を濾過してもよい。

卵黄及び卵白成分及びそれらの誘専体は、液体もしくは
凍結乾燥形態もしくは許容できるそれらの混合物として
用いられる。任意に、本発明の薬剤誘導システムを作製
するのに卵黄を単独でもしくは卵白と組合せて使用する
場合には、燐脂質を卵黄に添加したり、卵黄の代りに燐
脂質を使用したり、もしくは燐脂質を卵黄と組合せて用
いてもよい。適当な燐脂質としては下記のものがる。す
なわち、天然及び合成レシチン、コアセルベート化レシ
チン、ケファリン、及びスフィンゴミエリン、ならびに
ホスファヂジン酸、ホスファチジルセリン、ホスファチ
ジルイノシトール、ホスファチジルコリン、及びホスフ
ァチジルエタノールアミン、卵ホスファチド、及びこれ
ら物質の組合セである。所望する場合には、これら組Ｉ
ｆｊ．物の凍結乾燥形態またはコアセルベート化形態、
もしくはこれら形態の組み合せを用いてもよい。

この方法では、卵黄及び、所望により、燐脂質もしくは
これらの組み合せを、乳化及び安定剤として、さらにフ
ィルム形或物質として用いられる。

本発明において、卵白が生成物戒分の一っである場合、
適当なタンパク組成物もしくはタンパク質の組合せを、
卵黄もしくはその一部分と共に使用する場合に限り、卵
白と組合〜仕て使用したり、卵白の代りに用いてもよい
。

適当なタンパク質としては、下記の化合物を含む。すな
わち、アルブミン、グロプリン、グルテリン、ゼラチン
、修飾液体ゼラチン、プロラミン、アルブミノイド、ヒ
ストン、プロタミン、そして燐タンパク質、核タンパク
質、ＩＪ！タンパク質を含む複合タンパク質、色素タン
パク質、リポタンパク質、プロテアンのような金屈タン
パク質゛及び講導タンパク質、メタプロテイン、複合タ
ンパク、プロテオース、ペプトン、もしくはペプチド、
ポリペプチド、及び／もしくは既知のコラーゲン、なら
びにこれら物質の組み合せである。本発明の方法におい
て、卵白中に存在するアルブミンもしくはその他のタン
パク質は、被包フィルムの成分として用いることができ
る。

本発明の方法において用いられる他の＆ＩＩＩＩｊ．物
は、下記の一つもしくはそれ以上の組成物を単独もしく
は組合せたものである。任意に、糖類を開示されている
赤血球代替物の調製に用いるヘモグロビン或分の、安定
剤として使用してもよい。

本明細書中において、ｔｉ類とは二糖類、オリゴ糖類、
及び多１！１１１を含む。単糖類としては、ブドウ糖、
果糖、及びガラクトース、ならびにマンニトール、キシ
リトール、イノシトール及びソルビトールのような糖ア
ルコールを含む。使用できる適当な糖頻としては、ショ
ＩＪ！，乳糖、及び麦芽糖などがある。これら化合物の
中では、シヨ糖が好ましい。適当なオリゴ糖類は、約３
〜約６モノマー単位を有ずる単糖頚のボリマーである。

多糖類としては、アルギン酸組成物、特にアルギン酸ナ
トリウムのようなゲル化多＄７！類、及び１９．５００
またはそれ以下から約７０．０００またはそれ以上の範
囲の平均分子量を有するデキストランなどがある。ヒド
ロエチルデンプン及びサイクロデキストリンは、本発明
の方法に有用なその他の多糖類化合物に含まれる。本発
明はまた、ヒドロエチルデンプン及び開示されている合
成赤血球に基づく生成物を含む．咳生成物は、酸素運ｗ
ｉ能力を備えた循環容積増桁剤として有用である。

平均分子量約１９．５００〜約４０．０００未満のデキ
ク、トリンが本発明の製剤にとって好ましい。

赤血球代替物については、約１９，５００の平均分了■
を有するデキストリンが好ましい。任意に、異なる分子
量のデキストリンの組合せを用いてもよい。本発明の方
法において、デキストリンはフィルム形成剤として用い
られる。

ｉ■成物、特に界面活１生剤を川いて、二川コアセルベ
ート組成物もしくはコアセルベートを主成分とした基質
、及び本発明の方法の基碇をなす被包フィルム組成物を
調製する。これら組成物は、溶媒として、並びに粒子基
質と粒子被包フィルムを形成するために使用される。単
独でもしくは本発明において薬学的に許容される組合せ
で用いられる界面活性剤は、陰イオン性剤、陽イオン性
剤、非イオン性剤及び画１′１剤として下記文献中で既
知である。（レξントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）のＰｈ
ａｒｍａｃｅｕ−ｔｉｃａｌ　Ｓｃｉａｎｃｃｓ＋　１
９７６）　．レミン１・ンのｒ’ｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，　２９５〜２９７頁は参照
により本明細書中に絹み込まれている。

本発明における応用法には、コアセルベート（濃１￥コ
ロイド）相もしくは平衡水（希薄コロイド）相もしくは
開示されているコアセルベート系の両方の相を使用する
ものがある．本発明において、コアセルベート相の密度
は平ｉＨ相の密度より大きくても、小さくてもよい。本
明細書において、「′ａ厚コロイド」相の語は、コアセ
ルベート系の水性コアセルベ−｝ｔｌを意味し、「希薄
コロイド』相の語は、前記系の水性平衡水相を意味する
。

薬剤誘募システムに関する本発明の方法において、薬学
的溶媒及び共溶媒組成物を単独でもしくは組み合せて使
用する。これら溶媒としては下記のものがある。すなわ
ち、リノール酸のような必須脂肪酸、その他の脂肪酸、
水、エチルアルコール、ベンゼン、クロロホルム、アセ
トン等の薬学的に許容される極性、半托性及び非極性溶
媒、ならびに、種子、堅果の戒分を含んだ植物及び野菜
、すなわち、ピーナツ、オリーブ等から誘導した油、及
び綿、サフラワー、亜麻、大豆、トウモロコシ、ゴマの
種子、及びそれらの組合せである。本発明の使用に適し
た他の溶媒及び共溶媒組成物は、調剤者の裁量により、
モノー、ジー及びトリグリセリド、もしくはそれらの混
合物及び混和物を含む。

本発明の方法に用いられる他の脂質は、合或及び半合成
のモノー、ジー、及び／もしくはトリグリセリド、もし
くは天然、合威もしくは半合成のトリグリド及びエステ
ル化によって調製されたトリグリセリドの分別により調
製されるグリセリドを含む。

使用できる任意の溶媒のトリステロールグリセリドめカ
テゴリーから明らかなように、脂ＩＪｊ化合物、すなわ
ちグリセロールの天然もしくは合威脂肪酸エステルは、
本発明の実施において有用な溶媒の別のカテゴリーを形
成ずる。本発明において、トリグリセリドは好ましい溶
媒もしくは共溶媒組成物を含む。

グリコールエーテル及びそれらの誘導体の単独もしくは
任意の組合せも、本発明の溶媒及び共溶媒として使用で
きる。好ましいグリコールは、約８，　０００の平均分
子量を有するポリエチレングリコールである。約１９０
〜９，０００の範四の分７−用を持つポリエチレングリ
コールも、選択的もしくはけ加的溶媒として使用できる
。

コレステロールのようなステロールは、前述した植物油
の代りに、もしくはそれと組み合わせて、任意に本発明
において使用できる。

本発明の合或「赤血球」調製物では、コレステロールは
選択的安定剤として使用できる。

ステロールの他の選択的使用、特に本発明の経口薬剤講
導剤型では、胆汁酸塩等も薬剤吸収を促進するために使
用できる。尿素は、合成「赤血球」調製物の選択的成分
として使用できる。

エヂル、メチル、及びプロビルセルロースのようなセル
ロースの誘導体は、徐放特性を有する最終薬剤組成物を
生産するために本発明で使用される化合物の一つである
。

カルナウバ蝋も、最柊薬剤誘導ｍ戒物に徐放特性及び他
の１１性を与えるところの薬剤誘導剤型の選択的戊分と
して、本発明で使用することができる。

必要に応して、プロビルバラベン、メ−Ｊ−ＪＬ，パラ
ベン、もしくはこれらの組み合せからなる無毒性防腐剤
及びその他の薬学的に許容される防腐剤を、本発明の調
剤工程で添加してもよい。防腐剤は、調剤者の裁量で、
極微量から約ｌｆｆ１￥量％もしくはそれ以上の範囲の
量を最柊薬剤組成物に添加する。無毒性アルコール、特
にエチルアルコールは、本方法に従いタンパク質沈降剤
として使用できる。

本発明の方法及び組成物によって誘導される栄養分には
、水溶性及び水不溶性ビタミン、微量元素、炭水化物、
アξノ酸及びその関連化合物、電解質、ならびに調剤者
の必要に応じた前記物質の混合物が含まれる。アジュバ
ンド組成物、すなわち、ビタミンＥなどのトコフェロー
ル、及び等張性とｐＨを正常値に調製するための化合物
も酸化を防ぐために非経口剤型に含まれる。カルニチン
は他の選択的添加物である。

本発明の組成物に用いられるアξノ酸は、血漿アミノ酸
レベルに有益な作用を及ぼすことが報告されている有技
鎖アミノ酸が好ましい。ケト類似体、オリゴ、及び合戒
によるポリペプチドのようなアミノ酸関連の化合物も｛
史用できる。

上記した水溶性化合物としては、ビタミンＣ、ビタミン
Ｂ群、及びクロム、鉄、銅、カルシウム、マグネシウム
、亜鉛、セレンを含む水溶性微量元素がある。

本発明の方法及びｔＩ１或物において使用できる炭水化
物としては、単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多＄１７
、そして調剤者が所望する前記物質の混合物を含む。

水不溶性ビタξンは、ビタξン八及びビタミンＤを含み
、本調製物において該ビタミンは、卵黄、もしくは前述
したコアセルベート組成物の濃厚コロイド相を使用して
調製される。

ストロマを含まないヘモグロビンのような酸Ｆｆ．運瞳
化合物、もしくは工１！１剤者の！３２量による比率で
の任意の酸素運搬化合物の薬学的に許容される組合せは
、赤血球代替物を製造するための本発明の組成物に含ま
れる。本方法において、好ましい酸素運搬化合物はヘモ
グロビンである。ヘモグロビンの供給源は、ヒト、ウシ
もしくは遺伝子工学または他の合成工程から誘導したヘ
モグロビン、もしくはそれらのいかなる組合せであって
もよく、下記のものを含む。すなわら、ストロマを含ま
ないヘモグロビン及びその誘導体、重合ヘモグロビン、
ピリドキシ化ヘモグロビン、及びビリドキシ化重合ヘモ
グロビンのような重合体、ストロマを含まない架橋ヘモ
グロビン、リポソームのような池の担体に架橋、または
包含されたヘモグロビン、もしくはヘモグロビン重合体
の活性化合物、ストロマを含まない滅菌ヘモグロビン、
その誘導体及び重合体、ならびに本発明の方法に従って
調製したストロマを含まないヘモグロビンなどである。

ストロマを含まないヘモグロビンもしくはヘモグロビン
のへ１、もしくはそれらの組合セは、本発明の方法にお
いて経口造血剤を調製するために用いられる。

本発明の合成「赤血球」内に赤血球細胞質成分を包む、
ために、ヘモグロビンモノマーは四量体ヘモグロビンと
して機能する。電解質は、開示されているｊ．條生液体
の調製時に使用される。電解質は、所望の蘇生物がヒト
全血と等張になるのに十分な量だけ添加する。調剤者の
哉幇で薬学的に適当な情の電解質を、以下に詳述する器
官潅流液体に添加してもよい。蘇生及び潅流液体の製造
では、下記の戊分を、単独もしくはいかなる組み合せで
も使用できる。該成分とは、すなわち、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム、リチウム、アンモ
ニウム、燐、塩化物、ヨウ化物、フン化物、硫酸塩、炭
酸塩、燐酸塩、乳酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩及びラク
ｌ・ビオン酸塩である。

酸素運殿及び酸素放出を促進することが知られている酵
素も、本発明の蘇生液体組成物に含まれる。該酵素は、
本発明の組成物に添加される時に、本発明の方法に従っ
て調製されるストロマを含まないヘモグロビン溶液中に
存在する。調剤者の裁量で、合威「赤血球」の製造工程
で、単独もしくは組合せて用いられる酵素を調剤物に添
加してもよい。これら酵素としては、アデノシンニ燐酸
、アデノシン三燐酸、カタラーゼ、及び炭酸脱水酵素等
のグリコール系酎素が含まれる。グルタチオンのような
ヒト赤血球中に存在する抗酸化剤、ならびにアスコルビ
ン酸のような天然の非毒性合戒抗酸化剤、ビタミンＥの
ようなα一トコフェロール、ニコチンアミドアデニン、
及びニコチンアミドジヌクレオチド燐酸等を、本発明の
「赤血球」を製造するために調剤者の裁κで単独でもし
くは組み合せて使用することができる。

本発明の赤血球代替物を調製する時のヘモグロビン中の
鉄分の約９５％もしくはそれ以上が、第一鉄状態である
ことが好ましい。製造もしくは保存段階において、ヘモ
グロビンの第−ｙ：．両分が至適毘を下回る場合には、
在在する鉄分の約９５％もしくはそれ以上を第一鉄状態
に復元するために、ｔ；［１成物を下記のように処理す
ることができる。すなわち、ヘモグロビンもしくはヘモ
グロビンを含有する組成物を電子供与室に入れ、ヘモグ
ロビンが約５％もしくはそれ以下の第二鉄状態の鉄分（
メタヘモグロビン）を含むことが測定により認められる
まで電流を通電する。この処理工程において、印加電圧
は０．５ボルト未満から１２０ボルトもしくはそれ以上
とする。とりわけ、約９ボルトの電圧が好ましい。

本発明はまた、リポソーム被包ヘモグロビン調製物中に
所望の第一鉄両分を含有させるために、上述の電気的処
理方法の使用も考慮している。木’！ＩＩＩｍ書中に記
したヘモグロビンの電気処理工程は、以下に詳述する蘇
生液体、器官潅流液体及び細胞培養培地のような、ヘモ
グロビンを含む本発明の他の組成物にも、必要に応じて
適用できる。

本発明において開示されている電気処理工程は、ヘモグ
ロビン重合体もしくはその誘導体もしくはこれら物質の
組合せを含んだ合戊「赤血球」に必要に応じて適用でき
ると考えられる。該処理工程の適用は、酸素運搬を促進
するためにヘモグロビン重合体のｒｅ”ヲＦｅ２゜に還
元する必要がある時に行われる。記述されていろ電気的
処理方法は、本発明の重要な他の適用工程も含む。

所望に応じて、合戒「赤血球」に含まれる酵素をより活
性な状態（たとえば、一ＳＳ一ではな＜−Ｓｌ１）に復
元するために、該合戒「赤血球Ｊに電気的処理を施す。

該処理は、ヘモグロビンから遊乱基及び過酸化物を除去
し、開示されている「赤血球」代替物の被包フィルムか
ら不飽和分子を排除する機能も有する。

本発明の方法の前記電気的処理は、グリセリンのような
多価アルコールを必要とせずに、凍結天然赤血球及び凍
結天然全血の生存能力を維持するためにも使用できる。

この態様で使用する工程は合戒「赤血球」の調製工程と
同じものでよい。

（２）入成「赤血球　（Ｓ　ｎｔｈｏｃ　ｔｅｓ）の　
性本発明の方法に従って調製した赤血球代替物は、天然
赤血球と実質的に同じ酸素摂取及び酸素放出ならびに酸
素一二酸化炭素交換特性を持ち、さらに本発明の酸素運
搬組成物の基本成分である。

本発明の赤血球代替物の適量を、生理食塩水等の適当な
液体中に分散させ、組成物の，ｐ１１、等張性及び粘度
をほぼ規定標準に調製する時、該調製物は酸素を運搬及
び放出し、補乳類、特にヒトの正常腫瘍学的圧力を復元
及び維持する。この調製物の界面張力は、約１〜約５ダ
インで、この張ツノによりｉｌ　ＥＭ製物は微小循環及
び脈管系の狭窄もしくは虚脱した脈管を通過することが
できる。調製物の循環滞留時間は、約６時間〜約７２時
間もしくはそれ以上の時間である。所望する粒子サイズ
、及び被包フィルム構造を生産する本発明の工程を用い
て滞留時間を変更することができる。該合成「赤血ｆＩ
　Ｊを、リンガー溶液もしくは生理食塩水のような適当
な液体溶媒に分散させる時、本発明のコアセルベート組
成物の平衡水相は適当な星で組成物中に含まれ、さらに
該組成物が正１：９な酸素運殿及び受容体への腫張学的
圧力を回復もしくは維持するのに有用な蘇生液体を提供
するよう、ｐｌｌ及び等張性を調整する。

本発明の池の重要な特徴に従い、該蘇生液体は、移植目
的で保存される器官及び組織の生存能力を伸ばすのに十
分な酸素及び他の生理学的に有用な成分を運搬できる潅
流液体としても使用できる。

所望により、該潅流液体は、保存中の器官を通して液体
を循環させるように設計された装置と組み合せて使用し
てもよく、もしくはそれ自体を保存溶媒として使用して
もよい。

本発明の方法の１つの態様において、本発明の赤血球を
、動物及びヒト由来の正常及び病理細胞の培養に適した
新規の酸素運搬細胞培養培地を生産するために添加する
ことができる。

本発明の他の重要な態様に従い、本発四の方法に従って
調製した適当な第一鉄ヘモグロビン化合物、好ましくは
開示されている赤血球代替物を、許容できる経口賦形剤
、特に本発明のコアセルベート組成物の濃厚コロイド相
中に医学的に適切な量を拡散させ、経口造血剤として調
剤してもよい。所望により、本発明の方法によって調製
した許容できる第一鉄化合物は、経口造血組成物を生産
するために川いられるヘモグロビンの第一鉄の代りに、
もしくは該第一鉄と組み合せて使用することができる。

これら第一鉄化合物は、グルコン酸塩、硫酸塩、乳酸塩
、及びコハク酸塩、もしくはこれら塩類の組み合せを含
む。

本明細書全体を通して使用される語句を以下に定義する
。本発明の方法は、コアセルベート化の工程を通して誘
導される組成物の使用を含む。本明細書の目的において
、コアセルベート化は、単相水溶液を、該水溶液が平衡
な２つもしくはそれ以上の液体水層に分離するように、
ｌもしくはそれ以上の界面活性剤または他のコアセルベ
ート化剤で処理する工程を意味するものと定義され、前
記層はコアセルベート系もしくはコアセルベート組成物
を含む。該層（もしくは相）は適当に分離することがで
き、また、活性成分のための担体賦形剤として、溶媒系
として及び／もしくはフィルム形或組成物として有用で
ある。以下に述べる調製物では、１つの相を組成物の＃
Ａ製において使用しており、他の組成物の調製において
は両相が使用されている。層のｌつが濃厚コロイドにな
った時に溶液から層が形成される。この層をコアセルベ
ート相と称する。ｆａＷ．コロイド層と平衡しているも
う一方の層は、希薄コロイド層で、平衡水相として知ら
れている。コアセルベート相は、主として「構造化され
た」水からなる非極性組成物を含み、卵白及び／もしく
は卵黄のほとんど、そして界面活性剤及び大量の原料水
に添加される他の戒分を含む。本方法では、平衡水相は
、主として水からなる極性組成物を含の、卵白及び／も
しくは卵黄の一部分及び界面活性剤及び水溶液に添加さ
れる他の成分を含有する。コアセルベート相は、無定形
性状もしくは結晶組織（時として液晶と称される）であ
り、本発明の平衡水相は、主として、極性でかつ水溶性
の活性或分を含む調製物において用いられる。

「薬剤」の語は、連邦食品医薬品化粧品法の定義に従っ
て使用しており、該法令ではこの語を、「公式米国薬局
方、ホメオパシー薬局方、もしくは公式国民処方集もし
くはそれらの補遺にて認められている物品」と定義して
いる。本明細書中にて使用する「薬剤」の語は同時にペ
ンシルバニア州薬局法の定義にも従う。該法令は下記の
ように規定している。

すなわち、「゜“薬剤”の語は下記のものを意味する。

（１）ヒトもしくは他の動物の疾患の診断、治癒、緩和
、治療、もしくは予防のために用いられる、公式米国薬
局方、米国公式ホメオパシー薬局方、もしくは公式国民
処方集、もしくはそれらの補遺にて認められている物品
、及び（２）ヒトもしくは池の動物の疾患の診断、治癒、緩和
、治療、もしくは予防のために用いられる池のすべての
物品、及び（３）ヒトもしくは他の動物の身体の構造もしくは１体
の何らかの機能に影響を及ぼす吻晶、及び、（４）上記（１）　（２）　（３）に規定された物品の
威分として用いられる物品、ただし、装置もしくはそれ
らの構或要素、部品、もしくは付届品は含まない。」　
（続一州薬局法）（参考：レミントンのＰｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａ！　Ｓｃｉｅｎｃａｓ．　１９７０．　１
８４３Ｑ。）本明細書中で使用する「薬剤」の語は、脂
？’８　ｔ’ｔ薬剤、脂質易溶性薬剤、水溶性薬剤、及
び本発明の方法に従って調製する前に可溶化もしくは安
定化のために有機溶媒もしくは他の溶媒を必要とする薬
剤を含む。本明細書中で使用する「粒子」の語は、生理
学的に活性な化合物、及びたとえばステロールのような
一般的に任意のその他の化合物が熔解または分散してい
るコアセルベート系のコアセルベート相、平衡相もしく
はそれらの混合物を含む基質を含んだ被包もしくは非被
包のコアセルベートを主成分とした粒子を意味する。粒
子の外側夫面は、粒子の内側と同しもしくは、より大き
な構造であってもよい。本方法の組成物は、個々の大き
さが、たとえば０．００１ミクロンというサブミクロン
の大きさから１００ミクロンもしくはそれ以上の範囲に
ある粒子を含む。

「生物製剤」の語は、疾患状態を有効に治療もしくは診
断するために投与されるもので、生物学的供給源もしく
は合或等価物から直接もしくは間接的に誘導される化合
物もしくは組成物を意味するものとしてもちいられる。

本明ＩＩ書中で使用する「経口的」、「経皮的」、「非
経口的」、「限科的」及び「吸入的」の語は、従来の定
義に従って使用される。

本明細書での、「眼科的」という語の使用は、この方法
及び経路によって体内に導入される最終生成物が、１１
Ｒの状態を治療するのに有用な薬剤の詔導に限定される
ことを意味しない。

同作に、木発明の吸入による誘導方法は、現７Ｆ一般に
吸入手段により投与されている薬剤及びその他のＸ、■
成物の誘導に限定されるものて２よない。本発明吐、抗
生物質、インシュリン、他のポリペプチド、及び現在の
ところ特に注射等の手段によって段与されているその他
の薬剤を含んだ広＃’ｖ　［７１１の薬剤を誘導するた
めの吸入薬剤を十分に考慮に入れている。

本明ＩＩ書において、非経口薬剤は注射によって投与さ
れ、既知の注射経路すべてを含んでいる。さらに、本発
明は大量非経口投与により、容おが約１００ｍｌ〜約３
．０００ｍｌの範囲の液体が、通常１回の注入によって
投与される非経口薬剤を含む。本明細書はまた、少量非
経口投与により、容量が約０．１ｍｌ〜約１００ｍｌの
範囲の液体が投与される非経口組成物を含む。本発明の
実施には、大量非経口投与製剤への少量非経口投与製剤
の添加も含む。該添加は、両製剤を互いに希釈すること
になるが３！！続的な混合薬剤の投与を可能にするもの
である。

「組織吸収的」の語は、ゲル、クリーム、溶液、もしく
は他の適当な形状の糺或物の適用される粘膜組織への吸
収能力を意味する。

本明細書中で使用する「栄養分」の語は、ヒト及び動物
の或長及び発育を助長もしくは促進する化合物を意味し
、ビタミン、タンパク質、アミノ酸、無機質、脂肪、炭
水化物等のｔ．［１成物を含む。本発明において、該組
成物は、過栄養により、経口的にもしくは他の許容しう
る手段によって投与される。

下記の薬剤は、本発明の組成物及び方法により有効に誘
導することができる薬学的化合物を含む。

すなわち、心臓血管薬、オータコイド、腎機能及び電解
質代謝に影響を及ぼす薬剤、シナプス及び神経一奏効体
接合部位に作用する薬剤、そして不安緩解剤、抗うつ薬
、及び抗精神病薬を含めた向精神薬、子宮運動性に影響
を及ばず薬剤、局所的に活性な薬剤、駆虫薬、抗菌剤、
キサンチン、抗腫瘍薬、免疫仰制剤、免疫調節薬、ホル
モン及びホルモン拮抗薬、脂溶性及び水溶性ビタミン及
びそれらビタミンの組合せ、揮発性麻酔薬、局所麻酔薬
、医学的に適切な催眠性の睡眠薬、及びクロラール水和
物のようなクロラール誘導体の鎮静薬、ならびに診断目
的に有用な薬剤である。

本発明の組成物に有用な薬剤は、下記の生理学的に活性
な化合物を含む。

すなわち、シナプス及び神経一奏効体接合部位に作用す
る薬剤、心臓血管薬、オータコイド、腎機能及び電解質
代謝に影響を及ぼす薬剤、そして不安緩解剤、抗うつ薬
、及び抗梢神病薬を含めた向精神薬、子宮運動性に影響
を及ぼす薬剤、局所的に活性な薬剤、駆虫薬、抗菌剤、
キサンチン、抗ＩＩ！！瘍薬、免疫抑制剤、免疫調節薬
、ホルモン及びホルモン拮抗薬、脂溶性及び水溶性ビタ
ごン及びそれらビタミンの組み合せである。

下記の薬剤は、本発明の組成物及び方法によって有効に
誘導することができる医学的に有用な化合物の例である
。下記の一般的薬剤分類及び該薬剤の例は側々の薬剤を
対象としているが、本発明の組戊物においてはいずれか
の薬剤を組み合せて用いることもできる。

揮発性麻酔薬、すなわち、メチルエーテル、ジビニルエ
ーテル、フルオロキセン、ハロタン、工１・ミデート、
麻酔性ステロイド、エンフルラン、イノフルラン、及び
それら麻酔薬の組み合せ。ベントトールナトリウム、ア
ミクールナトリウムのような静脈内麻酔薬。

コカイン、プロ力イン、リドカイン、ブピパカイン、ク
ロロプロ力イン、ジブカイン、エチドカイン、メピバカ
イン、ブリロカイン、シクロメチ力イン、ヘキシル力イ
ン及びプラモキシン、及びそれら麻酔薬を組み合せた局
所麻酔薬。

クロラール水和物のようなクロラール誘導体、ジアゼパ
ム及びクロラゼペートのようなペンゾジアゼピン、ロキ
サビン、モリンドン、クロラール水和物、クロラールベ
タイン、エトクロルビノール、エチルメート、グルテチ
ミド、メプロバメート、メタクアロン、マチプリロン、
パラアルデヒド、及びトリクロ口・ス等のサブクラスの
薬剤、及びこれら薬剤を組み合−せた催眠薬及び鎮静薬
。

下記の梢神障害を治療するために用いられる薬剤。すな
わち、ドロベリドール及びハロペリドールのようなプチ
ロフェノン、クロルプロマジンのようなフェノチアジン
、クロルプ口チキセンのようなチオキサンチン、ならび
にイミプラミン、デシブラミン、アミトリプチリン、ノ
ルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、及び
イソカルボキサジド専の三環系化合物を含む抗うつ薬、
フェネルジン及びトラニルシプロミンのようなＭＡＯ阻
害剤、及びそれら薬剤の組み合せである。

下記の不安性疾患を治療するために用いられる薬剤。す
なわち、メプロバメート、ジアゼパムのようなペンゾジ
アゼパム組成物、クロラジアゼボキシド、オキサゼパム
、クロラザペ−１・、及びそれら組成物の組み合せであ
る。

下記のｓ濶性疾患を治療するために用いられる薬剤。ず
なわら、フェニトイン、メフエニトイン、工１・トイン
、プリξドン、カルバマゼピン、エトスクシミド、メト
スクシミド、フェンスクシミド、バルプロ酸、バルプロ
エー１・、１〜リメタジオン、バラメクジオン、及びフ
エナセルミド、及びそれら薬剤の組み合−已である。

下記の麻薬性鎮痛藁及び拮抗薬。すなわち、モルヒネ及
びその他のアヘンアルカロイド、メペリジン及びその関
連物質、メタドン及びその閃連物質、ナキサロンのよう
な麻薬性拮抗薬、及び実用可能なそれら薬剤の組み合せ
である。同様に、Ｌドーパ、アマンタジン及びそれら物
質の組み合せによる中枢神経作用性筋肉弛緩薬として有
用な薬剤も含まれる。

下記の物質を含む非ステロイド系抗炎症薬。

すなわち、サリチル酸塩及びサリチル酸塩組成物、ビシ
ナル及びゲミナル有機燐酸塩、フェニルブタゾン、イン
ドメタシン、オキシフエンプタゾン、アンチピリン、ア
ミノピリン、アパゾン、アセトアミノフェン、フェナセ
チン、スリンダック、フルフェナメート、メフェナメー
ト、トルメチン、イブプロフェン、−Ｊ−　７”ロキセ
ン、フェノプロフエン、フルルビプロフェン、ケトプロ
フェン、コルヒチン及びアロプリノールのようなゲンチ
シン酸塩、及びアセチルシステインのような加水分解酵
素，同↑Ｅに、下記から選択した交感神経興奮？、すな
わち、エビネフリン及びイソブロテレノールのようなカ
テコールアミン、メタンフェタミン、ヒドロキシアンフ
エタξンを含むアンフェタミン、エフエドリン、メフエ
ンテルミン、メタラミノール、フエニレフリン、メトキ
サミン、メトキシフヱナミン、メタプロテレノール、及
びテルプタリン、及びそれら物質の組み合せ、フエノキ
シベンザミンのようなαアドレナリン阻害剤、プロプラ
ノロールのようなβアドレナリン阻害剤を含むアドレナ
リン阻害剤、グアネチジン及びプレチリウムのようなア
ドレナリン作用性ニューロン阻害剤、及びそれら物質の
有用な組み合せである。

さらに有用な物質として、天然及び合戒ヒスタξン、５
−ヒドロキシトリプタミン、及びそれらの組合せがある
。同様に、ヒスタ旦ン（１１■）一受容体阻害剤から選
択されるオータコイド拮抗薬、及び麦角アルカロイド、
リセルグ酸誘導体、サイプロヘブタジン等の５一ヒドロ
キシトリプタミン拮抗薬、ならびに互いに融和住を有す
るこれら薬剤の組み合せがある。また、下記の利尿化合
物、すなわち、アセタゾールアミド、ヒドロクロロチア
ジド及びメチクロチアジドのようなペンゾサイアジアジ
ド、エタクリン酸剤、フロセミド、ブメタニド、ムゾリ
ミン、スビロノラクトン、トリアムテレン、アミロライ
ド、チクリナフェン及びインダクリン酸、及びそれら物
質の組み合せである。

さらに下記の物質を含む抗菌薬、抗ウィルス薬及び抗生
物質化合物がある。すなわち、エリスロマイシン、スル
ホンアミド、セファロスポリン、アミノグリコシド、テ
トラサイクリン、リファマイシン、リンコマイシン、ポ
リミキシン、クロラムフェニコール、イソニアジド、ビ
アジナミド、サイクロセリン、ビオマイシン、クリンダ
マイシン、スベクチノマイシン、パンコマイシン、ナイ
スクチン、アンホテリシンＤ、グリセオフルビン、アマ
ンタジン、メチサゾン、ビダラビン、イドクスウリジン
、アシクロビール、インターフェロン、及びそれら物質
の実施可能な組み合せである。

下記の様々なＩＴ１１’Ｑの化合物を含む抗ＨｒＩＩ１
薬。

すなわち、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル
、ミトロソース、トリアゼン、葉酸類似体、ピリミジン
類似体、プリン類似体、ビン力アルカロイド、ｌ−アス
パラギナーゼ、ダクチノマイシン、ダ電ンノノレビシン
、ドキソルビシン、プレオマイシン、ミトラマイシン、
マイ１・マイシン、白金配位化合物、置換された尿素、
プロ力ルバジン、ミトーテン、タモキシフェン、及びそ
れら物質の組み合せである。

下記のホルモン。すなわち、戒長ホルモン、プ口ラクヂ
ン、胎盤性ラクトゲン、黄体化ホルモン、卵胞刺激ホル
モン、甲状腺刺激ホルモン、絨毛性性腺刺激ホルモン、
絨毛性甲状腺刺激ホルモン、副腎皮質ホルモン、α及び
βメラニン細胞刺激ホルモン、β及びγリボト口ピン、
エンドルフィン、エンケファリン、エストロゲン、プロ
ゲスチン、アンドロゲン、アナボリックステ口イド、Ｆ
’ｆＴコルチコイド、ｖ！質コルチコイド誘導体、イン
シュリン、グルカゴン、副甲状腺ホルモン、甲状腺ホル
モン、プロスタグランジン、カルシトリオール及びカル
シトニンである。同様に、サイクロスポリン及びサイク
ロスポリンのような作用を有することが知られているタ
ンパク質等の免疫調節薬も含まれる。

Ωとｋ１凹」℃臥本発明の最終生戊物は、乳剤、懸濁液、マイクロ乳剤、
粉末、マイクロ懸濁液、泡沫、液体、ゲル、錠剤、カプ
セル、もしくは調剤者のｔ＆量でその他の薬学的に許容
しうる剤型もしくは上記剤型の組み合せを含む適当な薬
学的に許容しうる投与形態を有する活性威分がマイクロ
被包されたコアセルベートを主成分とする基質粒子を含
むや前記活性成分は、いかなる薬剤または複数の薬剤の組み
合せ、もしくは生物製剤または複数の生物製剤の組み合
せ、もしくは薬剤と生物製剤の組み合七でもよく、また
活性或分は、ワクチンもしくは診断及び免疫学的検定法
に用いられるマーカー組成物中に存在する抗原性化合物
でもよい。マイクロ被包された粒子が、調剤者の裁量で
含有或分の活性を維持もしくは向上するところの、防腐
剤、抗酸化剤、電解質等の化合物も含むことができるの
は明らかである。

本方法において、各マイクロ粒子は、好ましくは一枚の
被包フィルム、もしくは所望に応じて、半液体またはゲ
ル様から半固体または固体の様々な構造を有する複数の
フィルムで被包された活性戒分を含むコアセルベートを
主成分とした基質粒子を含む。コアセルベートを主成分
とした基質粒子には基本的に、コアセルベート相水、平
衡相水も′シクは両者の混合物、及び粒子の総重量の１
％〜約９９％、好ましくは２５％未満相当の卵成分、界
面活性剤、及び薬剤を可溶化して二相のコアセルベート
化合物を形成するのに用いられるその他の成分が含まれ
る。本発明の１つの態様において、粒子表面は、生理学
的に活性な化合物を含む粒子内部とは異なる物理化学的
状態にあるため粒子表面にはフィルム様の特性が付与さ
れている。本発明の最柊生戒物は、単一粒子もしくは様
々な種類の粒子の組み合せの速やかなもしくは持続的な
放出ができる．最終生成物製品もしくは半最終生成物の
粒子は、所望に応じ、小独の大きさが０．１２５ミクロ
ンまたはそれ以下から１００ミクロンまたはそれ以上の
範囲の大きさになるように調製することができる。本発
明の方法に従い、マイクロ被包された＝１アセルベート
を主成分とした基質粒子を、生理学的に適当なサイズ、
特に薬剤粒子及び栄養分調製物粒子の場合には、身体へ
の有効な吸収に好適なサイズに調製する。

最終生成物は、均一もしくは異なるサイズの粒了を含む
ことができる。

最終もしくは半最終粒子は、１００〜２００標準濃度の
エチルアルコールのような非毒性アルコールを用いるこ
とにより、所望に応じて措築される。

最終もしくは半最終粒子を、任意に加熱等の物理的工程
で処理して、コアセルベートを主成分とした基質粒子の
表面及び／もしくは該粒子の被包フィルムを形或するこ
とができる，たとえば、被包フィルムを有するもしくは有さない粒子
を、約４０゜Ｃ〜約１００゜Ｃで約５秒間〜約２分間加
熱して所望の構造を持たすことにより構築してもよい。

採用される加熱の程度は、加熱する活性或分の感度なら
びに所望する粒了・及び／もしくは粒子フィルムの構造
によって決定される。

また任意に、被包フィルムを有するもしくは有さない粒
子を、組成物の構造状態を向上させるために、架橋剤、
たとえばアルデヒドのようなアルコール以外の化学物質
を用いて処理してもよい。たとえば、約１％（重量／体
積）のグルタルアルデヒドを組成物中に混合することが
できる。所望する構造が得られた時に、架橋剤のすべて
が除去されるまで、マイクロ粒子を従来の方法により蒸
留水で洗浄する。生成物を従来法によって乾燥させ、保
存するかもしくは適当な薬型に調剤することができる。

本方法の調製物のｐｌ１を決定するパラメータは、生理
学的融合性、薬剤の投与方法、及び安定性、活性等に関
しての活性或分のｐｌ１への感度を含む。一般的には、
約７．４のｐＨが好ましい。しかしながら、必要に応じ
て、最終生戒物が生１１１１１学的に許容されるのであ
れば、調製物のｐＨを７．４から変動できる。

本発明に基づく最終生戊物は、眼科的、経口的、局所的
、経皮的、非経口的、ｕｉ織吸収的、及び吸入法、もし
くは医学的に適当なこれら投与経路の組み合せによって
、ヒト及び動物に適切に投与することができる。本発明
の局所的及び経皮的生或物と薬剤化合物の皮膚への浸透
を促進する超音波装置もしくはその池の装；咲と併用す
ることが好ましい。皮膚−ヒに空洞化形或効果をもたら
すことにより薬剤の吸収を促進する装置が好ましい。

本発明の目的は薬剤誘導システムを提供することであり
、その適用対象の１つとして、水不溶性薬剤、脂溶性薬
剤、水溶性薬剤、及び脂質易溶性である薬剤、及びそれ
ら薬剤の組み合せの誘導方法及び組成物を含む。

本発明の他の目的は、１つまたはそれ以上の生理学的に
活性な化合物が、本発明のコアセルベートを主威分とす
る基質粒子中に組み込まれる前に液体溶媒もしくは担体
中に溶解もしくは分散している薬剤誘導組成物ならびに
該組成物を作製する方法を提供することである。

本発明の他の目的は、生理学的に活性な化合物が、本発
明に従って調製されるマイクロ被包されたコアセルベー
トを主成分とする基質粒子に包含されることにより安定
化され、改良された誘導組成物ならびに該組成物の製造
方法を提供することである。

さらに、従来の投与形態で誘導するために調製でき、さ
らに体内もしくは体表面に導入することができる、マイ
クロ被包された薬剤を提供することが本発明の他の目的
である。

本発明の他の目的は、赤血球代替物を含むマイクロ被包
されたコアセルベートを主或分とする基質粒子、ならび
に該組成物と関連調製物を製造する方法を提供すること
である。

本発明の他の目的は、′木発明の赤血球代替物の使用し
て蘇生液体を提供することである。

さらに、本発明に従って製造されるコアセルベートを主
成分とする基質粒子中に赤血球代替物を包む酸素運搬器
官及び！［ｌ織潴流液体を提供することが本発明の他の
目的である．さらに、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの細胞及び組
織培養のための酸素運ＶＩｔ組成物を提供することが木
発明の他の目的である．本発明の上記目的ならびに利点は、好ましい実施態杵に
関する下記の詳細な説明から、さらに明らかになるであ
ろう。

（実施態様）木明ｍ書にて開示されている誘４システム及びその適用
の好ましい実施！ＩＭ様及び実施方法を下記に示した。

同様に該実施態様及び実施方法には調剤者が随時使用で
きる任意の方法も含む。本発明の半最終及び最終生戒物
は、いかなる投与製剤及びいかなる投与方法にも適する
よう調製することができる．本発明の方法及び組成物に従い、組成物中に包含される
活性戒分、すなわち薬剤、生物製剤、栄養分等の景は、
調剤者の裁量で加減できる。下記の詳細な説明において
、特に規定しない限り、活性威分の「必要量」もしくは
「所望量』の語は、最終生底物中に所望量もしくは標準
用量の活性成分を付与する量を示すことを理解すべきで
ある。Ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉ−ｃｉａｎ’ｓ　　Ｄｅｓｋ
　　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　　（Ｍｅｄｉｃａｌ　　Ｅｃ
ｏｎｏｏ＋ｉｃｓ＋Ｏｒａｄｃｌｌ，　Ｎ．Ｊ．＋　１
９８９）＋　グッドマンとギルマン（Ｇｏｏｄｍａｎ　
Ｌ．　ａｎｄ　Ｇｉｌｍａｎ　Ａ＋）＋　Ｔｈｅ　Ｐｈ
ａｒｍａ−ｃｏｌｏｌｉｃａｌ　Ｉｌａｓｉｓ　ｏｆ　
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，　Ｍａｃ旧１１−ａｎ，第
７版、及び八ＭＡロｒｕｇ　ＥｖａｌｕａＬｉｏｎ＋第
５版、１９８６　（＾ｍｅｒｉｃａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ
　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）は、戒分量の標準用量及び
その他の適切な戒分用量の手引として使用でき、参考文
献として本明細書中に参照することにより組み込まれて
いる。一般に、必須出発威分量は最終生戊物中に存在す
る薬剤の量にほぼ等しいであろう。その他の調製物では
、調剤者の裁量で、薬剤もしくはその他の戒分の必須出
発或分量は、最柊生戒物中に存在する戒分量よりも約０
．５％〜約７５％多くてもよい。また、調剤者の任意で
、特に本発明の誘導調製物が包含成分の生物学的利用能
、安定性及びその他の特性を改良するような値であれば
、活性或分の必要量は標準用量のいかなる分数値であっ
てもよい。

開示されている蘇生液体の場合、「赤血球」或分は、約
５〜約５０重量％のストロマを含まないヘモグロビンを
有するが、特にこの値はｔり１４重量％が好ましい。潅
流液体の場合、潅流液体の「赤血球」中のヘモグロビン
威分含量は、約５〜約５０重量％であるが、特に約１４
重早％が好ましい。開示されている血管形或処置に使用
される酸素ｉｍ搬液体の場合、ストロマを含まないヘモ
グロビン或分含量は、約２〜約１５重量％であるが、特
に約７重量％が好ましい。

（１）　　　口　　　び　　　　　　　　　ｉ２薬剤誘
導に関連する本発明の実施において、塩基化合物もしく
はその塩を出発物質として使用してもよいが、特に親薬
剤化合物の使用が好ましい。特殊な例として、一部の薬
剤は、本発明の方法に従って調製する前に、可溶化、融
解、塩基薬剤への転換もしくはその他の処理を必要とす
る。

開示されている方法の最初の工程は、経口投与に適した
薬剤或分を含むマイクロ被包されたコアセルベートを主
成分とする粒子を含んだ有用な塩基性半最終組成物を生
戒する．好ましい実施においては、これら調製物を、半
最終生戒物に改良を加えるために、特に上記のマイクロ
粒子の表面フィルム及び／もしくは基質表面に所望する
構造を持たすｋめに、さらに処理する。本明ＩＩＩ書に
て開示されている方法は、経口誘導調製物の調製に適し
た様々な処置方法を提供する。経口薬剤組成物の調製方
法の説明を下記に示す。

活性戒分の出発戒分量は、調製工程の特徴に従い、最終
生戒物用量に等しいかもしくはそれより多くてもよい。

たとえば、最終生戒物を吹き付け乾燥する場合、薬剤量
の多少のｔｉ失が生じる。そのような場合は、調剤者の
裁量で、薬剤の出発量を増加してもよい。

（１）１つまたはそれ以上の脂溶性もしくは水不溶性薬
剤もしくは他の同様の医学的に有用な威分を、好ましく
は５ミクロンまたはそれ以下の孔径を有するフィルター
を用いて濾過した。卵１個分の卵黄と卵白を含む混合物
中に分散させる。任意に、卵黄及び卵自の量は、調剤者
の裁量で卵１個に含まれる早以上もしくは、以下として
もよい。

使用する薬剤の量は、最終生成物中に所望単位用量が１
すえられるような量とする。

本方法の＝Ｐ４整物において使用する卵白の量は、約０
．１から約３個またはそれ以上の個数の卵に含まれる卵
白の量とする。任意に、アルブミン、コアセルベート化
アルブミン、及び凍結乾燥アルブミンを単独もしくは組
み合せた約０．１％〜約４％（重量／体積）またはそれ
以上のタンパク化合物を、卵白の代わりにもしくは卵白
と共に用いてもよい。

木発門において使用する卵黄の堅は、調剤者の裁９で、
約０．１から約３個またはそれ以上の個数の卵に含まれ
る卵黄の量とする。｛ｔ意に、レシヂン、卵ホスファチ
ド、コアセルベート化卵レシチン、凍結乾燥レシチンを
単独もしくは組み合せた燐脂質を添加して、卵菌と共に
もしくは卵黄の代替物として使用してもよい。添加もし
くは代用する燐脂質の量は、約０．５０％〜約４％（重
量／体積）またはそれ以上である．卵白の代りに代替物
を使用する場合、卵黄もしくはそのＢＭ　Ｑ体は、コア
セルベート組成物を形成する時に調製物中に存在しなけ
ればならない。同様に、卵黄の代りに代替物を使用する
のならば、卵白もしくはその誘導体が、コアセルベート
組成物を形成する特に調製物中に存在しなければならな
い。

（２）好ましくは、可溶化及び界面活性特性を有する脂
質化合物を工程（１）の生成物中に混合する。該脂質化
合物は、油脂、脂肪、必須脂肪酸、もしくは脂溶性界面
活性剤でもよい。好ましい脂質化合物は、精製植物性モ
ノグリセリド及びジグリセリドの混合物、特にモノオレ
イン酸グリセロールもしくはモノオレイン酸グリセロー
ルとモノステアリン酸グリセロールの組合せである。

該脂質化合物を、最柊生戒物の総重量の約１％〜約２％
の量で添加する。

（３）コロイドミル、マイクロフルイダイザーもしくは
他の同様の装置で該組成物を約２〜杓２０分間処理し、
所望の粒子サイズを有するコアセルベートを主成分とす
る基質粒子を形或する。一般的には、約１０分間のコロ
イドミル処理で十分である。

（４）前記処理工程（３）において、組成物構築剤もし
くはコアセルベート化剤の滴、好ましくは純粋グレイン
アルコールもしくは他の非毒性アルコールで、好ましく
は、１００標準濃度またはそれ以上の濃度の適当なアル
コールを咳＆Ｉ１戒物に添加する。コロイドミル処理工
程の間に添加するアルコールの里は、調剤者が所望する
粒子基質の構造及び、特に、粒子表面フィルムの構造に
依存する。

本方法において使用するアルコールの量は、製剤者の所
望及びそのアルコール濃度に応じて約２０ｍ１〜約２０
０ｍ　ｌの範囲とする。約５０ｍ　ｌの純粋グレインア
ルコールは、組戚物に好ましい構造をもたらす。工程（
４）で得られるマイクロ粒子の構造は、工程（４）で使
用するアルコールもしくは他の組成物構築剤の量及び濃
度により、所望に応じ゜ζ半液体もしくはゲルから半固
体もしくは固体の種々の形態にできろう所望の場合には、約０．１％〜約５％（重量／体禎）ま
たはそれ以上の量のコレステロールのようなステ口ール
をコロイドミル処理工程で調製物に添加して、マイクロ
被包粒子の表面構造を強化する・ことができる。

（５）工程（４）の生成物を滅菌水で完全に洗浄し、所
望により従来の手法によって乾燥及び／もしくは凍結乾
燥する。必要に応じて、該生成物を濾過して所望する粒
子サイズを有するＩＩＩ威物、もしくは様々な粒子サイ
ズの組成物から措戒される混合物を調製できる。該生成
物は、薬剤もしくは他の活性或分を含むコアセルベート
相水、平衡相水もしくはそれら相水の組合せ、もしくは
マイクロ被包された粒子を有する経口組成物を含む。

上記した方法の有用な改良法は、卵黄及び／もしくは卵
白成分と組合・仕たモノー、ジーもしくはトリグリセリ
ドの使用も含む。

（１）この場合、薬剤戊分もしくは、他の医学的に有用
な化合物を最終生戒物中に該或分もしくは化合物の所望
単位用量が与えられる量だけ、中鎖グリセリド（Ｃ＆〜
Ｃ＋２脂肪酸鎖）中に分散させる。分散させる薬剤、該
薬剤の安定性及び可溶性により、グリセリドに対する薬
剤の比率は異なる。薬剤の量は、重量でグリセリドの量
の約５倍以上もしくはそれ以下である。たとえば、分散
を促進するためにコロイドミルを用いて、約４ｇのエリ
スロマイシンを約１ｇの中鎖グリセリド中に分散させて
もよい。ジグリセリドの成分量は、薬剤の可溶性もしく
は調剤者の裁量で加減できる。

（２）得られた｝Ｊｌ　１ｙ．物を、好ましくは濾過し
た卵１個分の卵黄中に混合する。任意に、約ｌ％〜２％
（重景／休積）のコアセルベート化卵レシチンのような
燐脂質を調製物中に添加するか、もしくは卵黄の代りに
用いてもよい。また任意に、約１％〜２％（重堵／体積
）のアルブミンもしくは卵白、好ましくはｉＩ！過した
卵白を該組成物に添加してもよい。

（３）得られた生底物を、その後コロイドξルにおいて
約５〜１０分間処理し、その処理工程においてｖ１２５
〜３０ＩＩ＋１のエチルアルコールを滴下して添加する
。また上記工程（３）の生成物を濾過して、所望のサイ
ズもしくは様々なサイズを有するマイクロ被包された薬
剤粒子も得ることができる。工程（３）の生戒物は、適
当な経口投与形態で投与でき、もしくは調製特の使用に
備えて１１！桔乾燥できる組成物を含む。

，｛：方法はまた、水溶性薬剤の経口誘導のための調製
物も提供する。調製工程は下記の通りである。

（１）薬剤の一定量を好ましくは濾過した１個分の卵白
中に分散させる。薬剤の量は、最終生戒物中に所望用量
を与える量とする。

住意に、卵自の量は調剤者の裁量で加減できる。また、
燐脂質、すなわち卵黄、レシチン、好ましくはコアセル
ベート化レシチンのような適当な分散剤の約０．５％（
重量／体積）〜約１０％（重量／体積）またはそれ以上
の量を工程（１）の生戒物に添加してもよい。また任意
に、アルブミン、コアセノレベート化アＪレフ′ミン、
ｉ唐タンパク質、ゼラチン、もしくはこれら物質の組み
合わせ等の界面活性特性を有する適当な水溶性タンパク
物質の約０．５％〜約５％またはそれ以上の量を工程（
１）の生戒物に添加しても、もしくは卵白の代りに用い
てもよい。

また任意に、ビタξンＣもしくはトコフェロール、すな
わちビタくンＥ等の抗酸化剤、もしくは抗酸化剤の許容
しうる組合せを添加してもよい。本方法において使用す
る゛抗酸化剤の是は、極微量から約５％（！ｉ景／体積
〉の範囲である。

（２）好ましくは１５０標ＮＡｍ度またはそれ以上の濃
度を有するアルコール、好ましくは純粋グレインアルコ
ールもしくは他のアルコール等の構築剤約２５＋ａｌを
滴下により添加しながら、該組成物をコロイドξルで約
５〜ｌＯ分間処理する。任意に、コレステロールのよう
なステロールの約０．１％（重量／体積）〜約５％（重
量／体積）の量を工程（２）において添加して、フィル
ム構造を強化してもよい。

（３）メチルバラベン、もしくはプロビルバラベン、も
しくはそれらの組み合せ等の防腐剤の極微量から約１０
ｍｌの量をコロイドミル処理工程（２）において添加す
ることが好ましい。工程（３）に続いて、最終生成物を
凍結乾燥するか、もしくは、好ましくは約４〜約ｌＯ℃
の冷蔵下で保存するか、もしくは適当な経口投与形態で
投与してもよい。

また、本方法の工程（２）は、所望する持続的徐放特性
を持ったマイクロ粒子の製造時に必要なだけ反復するこ
とができる。

上述した方法によって生戒したマイクロ被包薬剤粒了は
、半最柊生戒物とみなす。しかし、該半最終生成物は有
用な経口薬剤誘導組成物を含む。また、これら調製物の
マイクロ粒子を濾過して、一定のサイズを越えるすべて
の粒子を除去してもよい。任意に、これら方法の半最終
生戒物は、以下に詳細に述べる本発明の局所的、眼科的
、組織吸収的、経皮的もしくは吸入用組成物を調製する
ための出発物質セして用いてもよい。

本発明の実施にあたっては、上述した方法の半最終件成
物を下記のように処理してＷｋ終化合物を含んだ被包薬
剤組底物を生或することが望ましい。

（１）上述した１つまたはそれ以上の方法によって調製
した半最終生成物（コアセルベート相水及び／もしくは
平衡相水中で可溶化された薬剤を含有するマイクロ被包
されたコアセルベートを主或分とする基質粒子）、好ま
しくは凍結乾燥したマイクロ被包粒子を好まし《は濾過
した卵１個分の卵白中に混合する。マイクロ被包された
薬剤粒子は、最終生或物中に所望する薬剤単位用量を与
える量だけ用いる。

｛ｔ意に、アルブξン、コアセルベート化アルブミン等
のタンパク化合物約０．１％〜約４％（重量／体積）を
、卵白と共に、もしくは卵白の代りに用いてもよい。工
程（１）で使用する戒分量は、調剤者の裁量で加減して
もよい。

（２）アルコール、好ましくは少なくとも１８０標準濃
度のグレインアルコールのような構築剤約２５〜５０ｍ
ｌを添加しながら、該化合物をテイシューマイザー（Ｔ
ｉｓｓｕｅｍｉｚｅｒ）もしくは他のコロイドミルで、
約５〜約ｌＯ分間処理する。任意に、コレステロールの
ようなステロールの約０．１％（Ｕ量／体積）〜約５％
（重量／体禎）の量を工程（２）において添加し、フィ
ルム構造を強化してもよい。好ましくない方法ではある
が、工程（２）の順序は逆であってもよい。すなわち、
該ステロールを２５〜５０＋ｓｌの１８０標準濃度グレ
インアルコール中で混合し、上述したようにコロイドミ
ルで処理するのである。

（３）工程（２）の生戒物を滅菌水で完全に洗浄し、従
来の乾燥方法を用いて乾燥する。吹き付け乾燥をする時
には、該吹き付け乾燥処理の前に、粒子をまず蒸留水、
アルコール等の適当な溶媒中に分散させる。該乾燥工程
後の製剤中には、所望の薬剤、栄養分もしくは他の有用
な生理学的活性成分を包含したマイクロ被包粒子を有す
る最終生戒物が得られる。

本方法によって生成した組成物は下記の特性を有する。

すなわち、これら方法にまり生成される粒子の大きさは
、０．１２５ミクロン未満から１００ミクロンまたはそ
れ以上である。

■戒物の吸収を促進するか、もしくは調剤者の所望サイ
ズｔこ適合する大きさが好ましい。

最柊生戒物は、単一サイズの粒子もしくは様々なサイズ
の粒子の混合物から構戒されていてもよい。木方法に従
った生或物のマイクロ流仙化及び適当な大きさの孔を有
するフィルターを用いた濾過工程の使用は、好ましいサ
イズのマイクロ粒子を生成する。

第１図に示した例では、２．４単位量のインシュリンが
、下記に示した卵白と卵黄の複合物質に被包されている
。

亘基Ａ泡インシュリンｌ（ｔｉ或）インシュリン　　　　　　　　　　０．　１ｇコアセル
ベート卵レシチン　　　　５滴コアセルベート卵アルプ
ミン　　１００ｍｌメチルパラベン　　　　　　　　　
１８ｍｇプロビルパラベン　　　　　　　　２ｍｇ１９
０標ｔ１１Ｓｖｐ４度グレインアルコール　７０ｍ　ｌ
上記組底物は、下記のようにして調製された。

（１）ウシ膵臓インシュリン０．１ｇをコアセルベート
卵アルプミン１　００ｍ　ｌに、シグマ配合機中で低速
度で３分間混合しながら添加する。

（２）コアセルベート卵レシチン５滴ヲ（一滴ずつ）上
記（１）の生或物に、シグマ配合機中で低速度で３分間
混合しながら添加する。

（３）引き続き混合した後、残りの溶液（メチルパラベ
ン！．８ｇとプロビルバラベン０．　２ｇを１００ｍｌ
のグレインアルコールに溶かしたも（７））ｌｍｌと１
９０標準濃度グレインアルコール７０ｍｌを上記（２）
の生或物に添加する。

（４）上記（３）の生成物を冷凍室に３時間置く。

（５）上記（４）の生成物を凍結乾燥する。

ｒ入　句インシュリン２（措戒）インシュリン　　　　　　　　　　０．　１ｇコアセル
ベート卵レシチン　　　　３滴コアセルベート卵アルプ
ξン　　　５０ｍ　ｌメチルバラベン　　　　　　　　
　９ｍｇプロビルパラベン　　　　　　　　ｌｍｇ１９
０標準濃度グレインアルコール　５０ｍ　１上記組成物
は、下記のようにして調製された。

（１）ウシ膵臓インシュリン０．　１ｇをコアセルベー
ト卵アルブξン５０ｍｌに添加し、ガラス捧でよく混合
した。

（２）コアセルベート卵レシチン３滴を（針を付けてい
ない注射器を用いて）上記（１）の生戒物に添加し、ガ
ラス捧でよく混合した。

懸濁液をティシュマイザー中で３分間混合した。

（３）残りの溶液（メチルパラベン１．８ｇとプロビル
パラベン０．２ｇを１００ｍｌのグレインアルコールに
溶かしたもの）　０．５ｍｌ　と１９０標準濃度グレイ
ンアルコール４９．５ｍｌを上記（２）の生或物に、低
速度で３分間ティシュマイズ゛しながら添加する。

（４）上記（３）の生戒物を冷凍室に一晩置く。

（５）上記（４）の生或物を凍結乾燥する。

（６）上記（５）の生或物をＮｏ．２０の篩、乳鉢、及
び乳棒を用いて篩掛けと混合を行う。

（７）上記（６）の生戒物をスパチュラを用いて混合す
る．粉末の重量は６．５ｇであり、また粉末の粒子径はずべ
てＵ．Ｓ，Ｎｏ．２０の篩を通る大きさであった。

被包インシュリン１は、１３匹のネズミに経口投与され
た。また、被包インシュリン２は、体温調整した６匹の
ネズξにインシュリンを溶媒と共にカテーテルを用いて
ネズミの胃に投与した。非被包インシュリンは、通常は
注射投与されるインシュリンであり、体温調整した３匹
のネズミにインシュリンを溶媒と共にカテーテルを用い
てネズミの胃に経口的に投与した。ネズミの血中のグル
コース濃度は投与後の様々な時間において測定され、そ
して平均し・ベルが算出され、グルコース濃度と投与後
の経過時間との関係を第１図に示した。

図示したように、本発明の被包インシュリン（新規被包
インシュリン１及び新規被包インシュリン２）では最初
の１時間でネズミの血中グルコース濃度が３０％以上減
少したのに対し、非被包インシュリンでは、グルコース
減少効果はみられず、最初の１時間でネズミの血中グル
コース濃度が約１５％増加した。新規被包インシュリン
ｌのみ最初の１時間以降についても測定を行ったが、グ
ルコース濃度は２時問目と３時間目の間で実質的な増加
を示したが、３時間目から４時間目までの間で再び減少
仲向を示した。被包インシュリンの投−リ弔の増畢、も
しくは本発明のフィルム硬化技法に従った持続徐放特性
を持ったインシュリンは、好ましいインシュリンの経時
的放出をもたらす。

第２図には、注射投与による２．４単位量の非被包イン
シュリン、経口投与による２．４単位量の被包インシュ
リン、及び本発明に従って被包された、経口投与による
２．４単位量のインシュリンそれぞれを１０匹のネズミ
に適用した結果を示した。まず、ネズミは体内でのイン
シュリン自然分泌を抑制するために薬剤処理された。イ
ンシュリンは、溶媒と共にカテーテルを用いてネズミの
胃に経口的に投与された。ネズミの血中のグルコース濃
度は投与後の様々な時間において測定され、そして平均
レベルが算出され、グルコース濃度と投与後の経過時間
との関係を第２図に示した．第２図にみられるように、
注射により投与されたインシュリンは、咄乳類が低血糖
症を起こす程度の血中グルコース濃度の（約ｌＯ分以内
で）急速な減少を示した。経口投与された非被包インシ
ュリンは、最初の６０分もしくは９０分での２，連な血
中グルコース濃度の増加は抑えられているが、その時間
（該最初の６０分もしくは９０分）を過ぎて、もなお、
血中グルコース濃度が増加しようとしている．本発明に
従い経口投与された被包インシュリンは、グルコース濃
度が減少するようになるまで約２５分を要するが、その
後、被検ネズミに対して経口投与時のグルコース濃度１
２０＋＊ｇ／ｄ　１相当のグルコースを徐々に放出する
ようになる。本発明に従って被包されたインシュリンを
経口投与された被検ネズミは最初、注射により投与され
た非被包インシュリンよりも高いグルコース濃度を示し
、グルコース曲線もグルコース濃度の定常状態をもたら
す本発明のインシュリンＩｆｆ戒物とほぼ同じであるが
、本発明の組成物のグルコース濃度の緩やかで均一な減
少特性は、低血糖症や血中グルコースの急速な減少によ
り生じる他の疾患を防ぐことができろ。

インシュリンの放出の迅速化を所望するのであれば、本
発明に従ったインシュリンを含んだ徐放性粒子と表面硬
化剤を配合していないインシュリンを含んだ粒子と組み
合わせてもよい。

さらに、本発明の方法は、赤血球代替物、及び蘇生液体
、潅流液体、及びそれら液体に基づいた細胞培養培地の
ような酸素運搬組成物を生成ずる。

本発明の方法によって生成したマイクロ粒子を被包する
フィルムは、所望する厚さの単一コアセルベートを主威
分とした層か、もしくは所望する場合には、フィルムは
複数層であってもよい。本方法の被包工程は、所望のｔ
ｑ続的もしくは薬剤徐放特性を有する粒子を生或するた
めに反復することができる。

最柊生戒物は、必要に応じて、単一の薬剤放出速度もし
くは様々な放出速度を有するマイクロ粒子の混合物を含
む。粒子基質の表面及び／もしくは被包フィルムの構造
は、必要に応じて、半液体もしくはゲル様から半固体、
さらに実質的固体までと多様に変化する。本発明に従っ
た製造工程において使用するアルコールもしくは他の化
学的構築剤の量、及び好ましいコレステロールの量は、
基本構築剤の量によって定まる。さらに、一部の処理工
程、たとえばコロイドミル処理で生じる熱も、基質粒子
表面及び／もしくは適用フイルムに構築作用を及ぼす。

適当な経口賦形薬剤及び薬学的に許容しうる投与薬剤、
たとえば乳剤、マイクロ乳剤、懸濁液、錠剤、オブラー
ト、カプセル等の中で、単位用量のマイクロ被包された
薬剤粒子が凍結乾燥及び／もしくは調剤されうる．また
、上記方法によって生成した半最終及び最柊生戒物を、
以下に詳細に述べる本発明の局所的、Ｓ，■織吸収的、
経皮的、点眼的及び吸入用薬剤調製物の出発或分として
用いてもよい。

本発明のマイクロ被包された非経口薬剤調製物を調製す
るために、好ましくは該調製物の戒分を下記範囲内の景
で使用する。薬剤もしくは他の活性或分は、最終もしく
は半最柊生成物中に所望単位用董を与えるような量とす
る。卵黄は、好ましくは約２〜約５ミクロンの孔径を有
するフィルターに通して濾過したものを、Ｘ：÷７２ｍ
ｌ〜約１５０ｍｌとする。卵白は、好ましくは約２〜約
５ミクロンの孔径を有するフィルターに通して濾過した
ものを約２５〜約７５ｍｌとする。托意に、約０．２ｇ
〜約１５ｇのアルギン酸ナトリウムを添加する。前述し
たコアセルベート系のＦｆＷ−コロイド相及び／もしく
は希薄コロイド相（平衡水）の内、コアセルベート（濃
厚コロイド）相は約５０〜約３５０ｍｌ，平衡（希薄コ
ロイド）相は約３０〜２００ｍｌとする。メヂルパラベ
ンは、約０．０１　ｇ〜約１．０ｇトし、プロビルパラ
ベンは、約０．ＯＯ１ｇ〜約０．０８５ｇとする。本発
明の好ましい実施のためには、メチルパラベン対プロビ
ルパラベンの重量比は約１対約１０とし、グレインアル
コールの標準濃度は、好ましくは１８０もしくはそれ以
上で、体積は約１００ｍｌ〜約３００ｍ　ｌとする。調
剤者の裁量でこれらの量は適宜調製できる。

均質化工程は本発明の方法の重要な特徴である，ティシ
ュマイザーもしくはマイクロフルイダイザー（ＭｉＣｒ
ｏｆ　ｌｕｉｄｉｚｅｒ）もしくは前記両装置と同様の
装置を、必要に応じて本発明の均質化工程で使用できる
。

下記は、薬剤、生物活性タンパク質及びその池の医学的
に有用なｉ■戒物のための非経口誘導組成物を生成する
有用な方法の説明である。

（１）メチルバラベン約０．　１ｇを約８０’Ｃにまで
加熱した蒸留水約２０ｍ　Ｉ中に溶解する。

（２）プロビルパラベン約ｏ．　Ｉｇを約１００゜Ｃに
まで加熱した蒸留水約１００ｍｌ中に溶解する。

防腐剤として使用する両パラベンの濃度は、所望に応じ
て加減できる。両調製品を室温になるまで放訳する。

（３）所望屏をわずかに上回る薬剤威分を卵白約５０ｍ
　ｌに添加する。ティシュマイザーを用いて約３０分間
該生成物を均質化する。

（４）工程（１）の生戒物約１．５〜約５ｍｌ及び工程
（２）の生戒物約０．５〜約２ｍｌを工程（３）の生戒
物中に添加する。メチルパラベン溶液約２．２ｍｌ及び
プロビルバラベン溶液約１ｍｌ使用することが好ましい
。

（５）アルコール約５０〜約１００ｍｌを添加しながら
、ティシュマイザーを用いて約１０分間、工程（４）生
戒物を均質化する。この工程において発生する泡沫を廃
棄する。任意に、ＩＮ塩酸もしくは水酸化ナトリウムを
用いて該生成物のｐｌ１を約７．４に調製してもよい。

この組成物は、非経口調製物に有用な活壮成分を含有す
るマイクロ被包されたコアセルベートを主成分とする基
質粒子を含む。

上記した方法の修正法も、有用な非経口調製物を生戒ず
る。この態様では、下記の工程を用いる。

（１）メヂルバラベン約０．０１　ｇを約８０℃にまで
加熱した菖留水約２０ｍｌ中に溶解する。

（２）プロビルパラベン約０．００１ｇを約１００゜Ｃ
にまで加熱した蒸留水約１００ｍｌ中に溶解する。

両パラベンの濃度は所望に応じて加減できる。両調製品
を室温になるまで放置する。

（３）所望量をわずかに上回る薬剤或分を卵白約６０ｍ
ｌに添加する。ティッシューマイザを用いて約３０分間
該生底物を均質化する。

（４）工程（１）の生成物約１．５〜約５＋ａｌ及び工
程（２）の生或１′ｙＪ約０．５〜２ｍｌを工程（３）
の生成物中に添加する。アルコール約５０〜１００　ｍ
ｌを添加しながら、メチルパラベン溶液約２．２ｍｌ及
びプロビルパラベン溶液約１ｍｌを使用することが好ま
しい。

（５〉　ティシュマイザーを用いて約１０分間工程（４
）の生或物を均質化する。この工程において発生する泡
沫を廃棄する。必要に応じてＩＮ塩酸もしくは水酸化ナ
トリウムを用いて、該生戒物のｐｌＩを約７．４に調整
してもよい。この組成物は任意の非経口生戒物、もしく
はさらに下記のように処理することができる生成物を含
む。

（６）卵黄約５〜約７．５　ｍｌを工程（４）の生戒物
中に添加する。生じた組成物をテイシュマイザーを用い
て約１５分間均質化する。必要であればＩＮ塩酸もしく
は水酸化ナトリウムを用いて、該生成物のｐＨを約７．
４に調整する。この組成物は、非経口調整物において有
用な活性戒分を含有するマイクロ被包されたコアセルベ
ートを主成分とする基質粒子を含む。任意に、所望する
孔径を有するフィルターを用いて該生成物を濾過するこ
とで、いかなるサイズの粒子も生或できる。

非経口薬剤組成物を調製するための有用な池の方法は下
記の工程を含む．（１）プロピレングリコールＥ　８０００を約８０ｇ１
分子量約ｔｏ．ｏｏｏ〜杓４０．０００、特に約１９．
５００の分子量が好ましいデキストリン約２００ｇ、蒸
留水約８００ｍｌを使用して調製した二相コアセルベー
ト組成物のコアセルベー｝相！４］４５ｍｌに必要量の
薬剤を混合する。該Ｍｉ戒物をティシュマイザーで約１
０〜約１５分間処理する。

（２）メチルパラベン約０．１ｇ及びプロビルパラベン
約０．０１　ｇを濾過した卵白約６Ｏｎ＋　１中に分散
させ、均質な組成物が得られるまで該生成物を処理する
．上記分散効果を促進するためには、いかなる粉砕・混
合工程を用いてもよい。

（３）均質な懸濁液が得られるまでティシュマイザーも
しくはその他の装置で組成物を均質化しながら、好まし
くは過剰の工程（２）の生成物を工程（１）の生成物中
に添加する。

（４）均質な懸濁液が得られるまで生成物をティシュマ
イザー中で処理しながら、好ましくは過剰のアルコール
約１００ｍｌを工程（３）の組成物に添加する。工程（
４）の終了後、濾過した卵黄約１２ｍｌを工程（４〉の
生成物中に添加し、ティシュマイザーを用いて約１５分
間該／′ｔ戒物を均質化する。必要であればＩＮ塩酸も
しくは水酸化ナトリウムを使用して該ｔＪ１戒物のｐＨ
を約７．４に調整する。該生或物は、非経口用に適した
薬剤を配合したマイクロ被包されたコアセルベートを主
或分とする基質粒子を含む．非経口薬剤調製物を調製する他の方法は下記の工程を含
む。

（１）エチルセルロース約２ｇを、好ましくは約１９０
標型濃度のグレインアルコール約５０ｍｔ中に？８解す
る。

（２）水溶性薬剤の必要量を蒸留水約２０ｍｌ中に溶解
する。

（３）工程（２）の生成物を滴下によって卵黄約５ｇ中
に添加する。この添加工程の間に、ティシュマイザーで
該組成物を処理する。

（４）ティシュマイザーを使用して約１０分間生成物の
均質化を継続しながら、工程（３）の組底物を滴下によ
って卵白約６ｇ中に添加する。

（５）工程（４）の生或物を工程（１）の生戒物に添加
し、均質な懸濁液が生成されるまでティシュマイデーを
用いて該組成物を均質化する。

（６）必要であれば塩酸もしくは水酸化ナトリウムを使
用して該３，■成物のｐｎを約７．４に調整する。該生
成物は、非経口薬剤調製物として溶液中の粒子内に薬剤
を配合したマイクロ被包されたコアセルベートを主或分
とする基質粒子を含む。

本方法の他の改良法は下記の工程を含む。

（１）エチルセルロース約２ｇを、好ましくは１９０標
準濃度のグレインアルコール約５０ｍｌ中に溶解して混
合する。

（２）所要量の薬剤を、薬剤或分が完全に溶解するまで
グレインアルコール約５ｍｌずつを適宜添加することに
より、薬剤を溶解するのに必要な最小量のグレインアル
コール中に溶解する。

（３）ティシュマイザーを用いて工程（１）及び（２）
の生成物を約ｌＯ分間混合する。

（４）卵白約１５ｍｌを工程（３）の生或物に添加し、
得られた生成物をティシュマイザーで約１０分間処理す
る。

（５）必要であればＩＮ塩酸もしくは水酸化ナトリウム
を使用してｐＨを約７．４に調整する。

（６）工程（５）の生或物を凍結乾燥する。

（７）諌結乾燥した生戒物を生理食塩水に添加して、最
終非経口組成物を生或する。

非経口調製物の持続的徐放性薬剤を調製する方法は下記
の工程を含む。

（１）上記した非経口もしくは経口調製物から調製した
最終マイクロ被包生成物の所望量を、卵１個分の卵白中
、もしくは任意に、アルブミン約６０＋ＩＩＩ中もしく
は卵アルプ柔ンと卵白との適当な組み合せ約６０ｍ　ｌ
中に分散させる。組み合せにおけるアルプミンもしくは
好ましい卵白の量は、調剤者の裁量で加減できる。

（２）工程（１）の生或物をティシュマイザーで約１０
分間処理する。

（３）この均質化工程の間に、約１９０標準濃度のグレ
インアルコール約２００ｍ　ｌを滴下により咳組成物に
添加する。

（４）この均質化工程の間に、ボリエチレングリコール
約５ｍｌ中のメチルパラベン約０．０４ｇ及びプロビル
バラベン約０．０１ｇを添加する。工程（４）の終了時
に、該生成物を凍結乾燥し、使用時まで保存するか、も
しくは下記の工程によりさらに処理する。

（５）最終生戒物中に必要な単位用量を与えるだけの量
の工程〈４）の生成物を生理食塩水もしくはその他の薬
学的に許容しうる溶媒中に分散させる。

（６）分散工程の後、必要であれば塩酸もしくは水酸化
ナトリウムのいずれかを用いて該組成物のｐｌｌを約７
．４に調整する。

（７）また所望する場合には、該生成物の粘度を調剤者
の裁量で調整する。

（８）任意に、適当な孔径を有するフィルターを用いて
咳組成物を濾過し、所望するミクロンもしくはサブミク
ロンサイズを有さないすべての粒子を除去してもよい。

（９）工程（８）の生或物に、持続特性もしくは徐放特
性を持たすために、上述の工程（１）〜（４）を反復使
用して処理することができる。工程（８）及び工程（９
）の最終生戒物は、乳剤、マイクロ乳剤、懸濁液、もし
くはマイクロ懸濁液、もしくは非経口使用に適した他の
製剤として投与することができる。

套Ｌ』訓Ｕむ彫艷覚点眼用調製物の出発物質は、本発明の経口もしくは非経
口生戊物を調製する方法によって生成される徐放性調製
物を含んだ半最終もしくは最終生成物から構成される。

最終経口薬剤組成物が好ましい。点眼投与に適した組成
物は下記の工程を用いて調製する。

（１）出発物質のマイクロ被包薬剤粒子の必要量を等張
性生理食塩水約１０ｍｌ中に分散させる。等張性生理食
塩水の量は、調剤者の裁量で加減できる。

（２）好ましくは、組成物を濾過して、２ミクロン以上
の被包粒子すべてを除去する。

（３）必要であれば塩酸もしくは水酸化ナトリウムを使
用して、組成物のｐｎを約７．３に調整する。咳最柊生
成物を滴下して眼に投与する，単位用量は、必要に応じ
て薬剤戊分の約０．０５％〜約１０％またはそれ以上と
する。

眼の疾患状態に対して特異的な薬剤に加えて、該最終生
成物は、点眼経路によって循環系に入り、体内の池の部
位で有益な全身作用を及ぼずことができる薬剤もしくは
他の医学的に有用な組成物の必要量を含むように調製す
ることもできる。

歪旧助』引邑叩翳製艷開示されている組織吸収用組成物の出発物質は、本発明
の方法によって調製される１つまたはそれ以上の薬剤を
含む経口的もしくはノｒ経Ｌ１的半最終もしくは最終マ
イクロ被包粒子から溝戒される。これら方法の生戒物の
組み合せも任意に使用できる。

経口的調製方法により調製される最終マイクロ粒子が好
ましい。出発物質のマイクロ被包薬剤の量は、最終生戒
物中に所望する薬剤の単位用量だけ与える量である。

（１）迅速的放出性もしくは持続・的徐放性マイクロ被
包薬剤粒子もしくはこれら粒子の組み合せを含む出発物
質を、薬学的に許容しうる軟膏、クリーム、ゲル、もし
くはコアセルベートを主成分としたゲル中に最柊調製物
中に所望する単位用量を与えるだけの里を分散させる。

コアセルベートを主成分としたゲル、特にアルブミンー
レシチン、もしくはゼラチンーレシチン、もしくは２つ
のゼラヂンを主成分としたコアセルベート組成物由来の
ものが好ましい。

（２〉溶媒中への出発物質の分散は、従来の混合もしく
は均質化法にて達或される。

（３）必要であればＩＮ塩酸もしくは水酸化ナトリウム
を用いて該産物のｐｉを約７．４、もしくは逍用卸織の
ｐｌ＋に調整する。最柊生戒物を直接標的組織に適用す
る。また、約１％（重量／体積）尿素、もしくは約１％
（重量／体積）グアニジン、もしくは約１％（重量／体
積）カルチニン、もしくは他の同抹の化合物もしくはそ
れら物質の組み合せ等の補剤化合物を、分散工程にて該
生或物に添加してもよい．１ミクロンまたはそれ以下の
マイクロ被包粒子が本方法の最柊生戒物にとって好まし
《、かつ該粒子は所望の孔径を有するフィルターを用い
て出発物質を濾過することにより得られる．同様にｌミ
クｔ１ン以上の粒子も本方法において有用である。

（４）　ｌｉｔ’ヴ己む彫挫艷吸入によって薬剤及び他の医学的に有効なｔＪｌ戒物を
誘導するのに有用な調製物を調製するために、下記の方
法を用いる。

（１）本発明の経口的もしくは非経口的方法によって調
製される半最終もしくは最終マイク＋コ陳包粒子を、５
％（重撥／体積）、好ましくは１０％（重量／ｉｉＰｉ
製物体積）で約０．５Ｉ１１〜約２０ｍ　ｌの単位用債
が、最終生Ｔｙ．物に与えられる蟹だけ、生理食塩水も
しくは他の許脊しうる溶媒中に分散させる。

（２）必要であれば、塩酸もしくは水酸化ナトリウムを
用いて、工程（１）の後に該生戒物のｐｌ１を約７．４
に調整する。粒子サイズは調剤者の裁里で、０．　１２
５ミクロン未満から約１００ミクロンまたはそれ以上と
する。本方法の最柊生成物は、上記方法によって調製さ
れる迅速的放出性及び／もしくは持続的徐放性マイクロ
粒子を含み、ネブライザーもしくは定狙吸入装置によっ
て投与することができる。

｛モ意に、下記方法を用いる。

上述の粒子を、ボリエチレングリコール８０００を８０
ｇ、平均分子量１９，５００のデキストリン２００ｇ及
び蒸留水８００Ｂからなるコアセルベート系のコアセル
ベート相約２０ｌＩｌｌ中に分散させる。生じた生或物
は、ネプライザーもしくは定量吸入装置によって投与で
きる。

旦Ｌ径皮里咀果急本発明の経皮用調製物の出発物質は、経口的もしくは非
経口的もしくはそれら経路の組み合わせにより投与され
るマイクロ被包薬剤生戒物を製造する方法によって調製
されるところの活性或分が配合された半最終もしくは最
終マイクロ被包粒子を含む。任意に、約１％（重量／容
量）尿素、約１％（重量／容量）グアニジン、もしくは
その他の化合物、及び薬剤運陵を促進することが知られ
ている前述の化合物の組み合せを出発物質に添加しても
よい。

（１）マイクロ被包された薬剤粒子の必要量を溶媒全体
に薬剤粒子を均一に分散させる適当な混合方法を用いて
、適当な経皮用調製物の溶媒中に混合する。許容しうる
溶媒として、クリーム、軟膏、ゲル、好ましくはコアセ
ルベートを主或分としたゲル、特にアルブミンーレシチ
ンもしくはゼラチンーレシチンもしくは２つのゼラチン
を主或分としたコアセルベート組成物から誘導したコア
セルベートゲル調製物がある。

使用するマイクロ被包薬剤粒子の量は、所望するｑｔ位
用量、たとえば１％（重量／体積）（１０ｍｇ／ｍｌ）
　、２％（重量／体積）（２０ｍｇ／ｍ！）もしくはそ
れ以上またはそれ以下の単位量もしくは適用量を調製物
に与えるような量とする。

（２）溶媒のｐｌ１は、皮膚のｐＨ、もしくは薬剤の安
定性を維持でき、しかも皮膚のｐｌｌに近いρ１１に羽
製ずることが好ましい。任意に、調剤者は該組成物を、
活性薬剤戒分の効果的な経皮用運搬に適したｐｌ＋に調
製してもよい．（３）必要用沿を含有する最終薬剤誘導
組成物は、直接皮膚に適用するか、もしくは適当な積層
物、もしくは適当な医療用テープもし，くは他の許容し
うる装置中に組込んで皮膚に適用することができる。該
最終生戒物は、皮膚を通して薬剤運１般を促進するため
に、適用される皮膚領域に空洞化作用を生じさせる超音
波もしくは他の音波装置と合せて使用することが好まし
い。任意に、経皮用調製物は、局所用医薬調製物として
直接投与してもよい。

旦と岨振明裂ｎ医学的に有用な組成物の泡沫調製物は、本発明の半最終
もしくは最終マイクロ被包経口用もしくは非経口用組成
物の製造工程の修正法で調製できる。該修正法は下記の
工程を含む。

（１）半最終もしくは最終経口用もしくは非経口用薬剤
調製物を調製する方法において、最後のコ口イドミル処
理工程の前に、活性或分の安定性を維持するために塩酸
もしくは水酸化ナトリウムで組成物のｐｌｌを調整する
。仔意に、１％（重ｆｆｉ／体積）尿素、１％（重Ｉ７
！／体禎）グアニジン等、及びそれら物質のＩＪｌ１７
１合セである補剤組成物の合計約１％（重計／体梢）量
だけ、薬剤吸収を促進するために添加してもよい。

（２）調製物を濾過して約０．１２５〜約０．５ξクロ
ンより大きいすべての粒子を除去する。

（３）マイクロ乳剤が、エアロゾル泡沫中に分散したマ
イクロ被包粒子を含む組成物になるまで、窒素のような
生理学的に許容しうるガスを組成物中に起泡させる。

旦と金友工克裏理工本発明はまた、合成「赤血球」の製造法も提１』（する
。該最柊生戒物は蘇生液体として有用である。さらに、
開示されている酸素運殿組成物は、ＩＪＩ織及び器官潅
流液体として、また血管形或及びその関連処置に有効な
液体として、さらに細胞及び！Ｉｌ織培養培地における
酸素運搬組成物として有用である。

ストロマを含まないヘモグロビンは、本発明の合或「赤
血球」の必須或分である。「赤血球」法は、ヒトから誘
導したヘモグロビン、ならびにウシ及び遺伝子工学を含
んだ薬学的に許容される供給源から誘導したヘモグロビ
ンの使用を含む．本実施態様の組成物は、以下に述べる
方法によって調製したストロマを含まないヘモグロビン
を使用することが好ましい。また、ピリドキシ化重合ヘ
モグロビン、リポソーム被包ヘモグロビン等の修正ヘモ
グロビンを、ストロマを含まないヘモグロビンの代りに
使用してもよい。また任意に、上述したヘモグロビンの
組合せを本方法に使用してもよい。ｉｆｆ！ｉ子工学由
来ヘモグロビン調製物、修正ヘモグロビン調製物もしく
はその他の態様のヘモグロビン調製物を使用する場合、
酵素、抗酸化剤及び赤血球細胞質のその他の戒分を、正
常な天然赤血球濃度に近い量だけ最終「赤血球Ｊ代替物
に添加することが好ましい。さらに、本方法で使用する
ヘモグロビン戒分を、本方法の処理工程で用いる前に凍
結乾燥してもよい。

本発明の合或「赤血球」の好ましいサイズは１ミクロン
またはそれ以下である。最終「赤血球」生戒物はコアセ
ルベートを主戊分とするフィルムによって被包されたコ
アセルベートを主成分とする５’ｌである。該基質は、
ストロマを含まないヘモグロビン、抗酸化剤、酵素及び
赤血球細胞質中に通常存在するその他の成分を含む。任
意に、調剤者は調製工程で下記の如き他の化合物を添加
してもよい。

すなわち、燐脂質、コレステロールのようなステロール
、及びアルブξン、好ましくはコアセルベー１・化卵ア
ルブミンのようなタンパク質である。その他の任意の添
加物としては、抗酸化剤、他の酵素、電解質、及びヒト
赤血球中に通常存在するその他の化合物等がある。

このような添加物は、天然赤血球もしくは血漿中の濃度
に近い量とする。

本発明の合或「赤血球」の調製方法は下記の通りである
。

（１）約８００ｍ　ｌの溶血生戒物を生じ、かつ下記に
示した処理を施した後に約１４重景％のストロマを含ま
ないヘモグロビンを含むだけの量の新鮮もしくは日時を
経たヒト赤血球を溶血する。このヘモグロビン濃度は任
意に加減できる。また、赤血球を溶血するための従来の
方法が使用できる。

（２）工程（１）の生或物を約２０＋　００Ｏｒｐｍで
約１５〜２０分間遠心分８Ｉする。

（３〉約０．３多クロンの孔径を有するフィルターを使
用して、工程（２）の生底物を濾過し、赤血球細胞質の
溶液を得る．フィルター床に残ったストロマ及び他の残
渣を廃棄する。

（４）ポリエチレングリコール（平均分子量約８０００
）　８０ｇ及びデキストリン（平均分子量約１９．５０
０）　２００ｇを工程（３）の生成物（赤血球細胞質溶
液）約８００ｍｌに添加する。

（５）ティシュマイザーを用いて工程（４）の生成物を
約２０〜３０分間混合する。

（６）工程（５）の生成物を、孔径約０．２ξクロンの
フィルターで濾過する。フィルター床の残留物を廃棄し
、好ましくは冷蔵条件（４゜Ｃ〜１０゜Ｃ）下で濾液を
１２〜２４時間保存ずる。

（７）保存期間中に組成物が、コアセルベート｛口及び
平衡水相の二相に分離する。相分離がなくなるまで保存
を継続することが好ましい。該生成した相を分離漏斗に
よって分剛する。上部またはコアセルベート相は無色か
らかすかな桃色を呈する。下部または平ｉ％ｉ水相は一
般に赤色で、天然ヒト赤血球の細胞質中に存在ずるずべ
ての戒分を含む。

（８）この段階で、約０．１％〜約３％（重量／体積）
、特に約１％（重量／体積）の星の濾過した卵黄をコア
セルベート相に添加することが好ましい。任意に、濾過
した卵黄の代りに燐脂質を使用してもよい。また、約０
．５％〜約５０％（重量／体積）のステロール、好まし
くはコレステロールをコアセルベー１・相に添加し、約
０．５％〜約１０％（重撥／体積）の濾過した卵白を平
衡水相に添加してもよい。この濾過した卵白の代りに薬
学的に許容しうるアルプミンを用いてもよい。

（９）工程（８）の生戒物をマイクロフルイダイザーに
おいて約２０分間処理する。得られた生或物は、コアセ
ルベート相中に分散した赤血球細胞￥ｒＩｙ．分を含む
平衡水相から楕威されたマイクロ乳剤である。該マイク
ロ乳剤は、ヒト及び動物用の蘇生液体として機能する合
或「赤血球」を含む。必要に応じて、該組成物のｐＪＩ
は、ＩＮ塩酸もしくは水酸化ナトリウムで約７．４に調
整することができる。工程（９）の生成物の粘度は生理
学的に適切である。しかしながら、特定の必要性を満た
すために、正常生理食塩水もしくは他の適当な生理学的
に許容しうる添加物を添加することにより、適宜修正し
てもよい。

本明細書において「蘇生液体」の語句が、酸素をｉｕｉ
・誘導し、該生底物の受容体において生理学的に適切な
Ｉｌｆｆｉｍ学的圧力を回復・維持するように調製され
た液体を意味することは理解されている。

本発明の丈施に従えば、上述した蘇生液体組成物は器官
及びＩＪＩＩｉａ潅流液体としても機能すう。また該組
成物自体で、酸素、ならびに移植前に保存されるヒト及
び他の咄乳類の器宜及び組織のピ１在性を紺持するのに
右用であることが知られている電解質等のその他の生理
学的に３Ｔ！要な化合物を提供するのに用いることがで
きる。開示されている潅流液体のｐｉ｛、枯度、及び電
解質バランスの数値は、上記方法を使用して調剤者の裁
量で、調整してもよい。木発四の潅流液体のヘモグロビ
ン濃度は、潅流液体中の赤血球代替物の量を加減して調
製できる。所望に応じて、酸素運搬化合物及び酸素放出
化合物ならびに他の有用な化合物′を、＃１続的もしく
は断続的に開示した潅流液体に導入してもよい。

上記蘇生液体は、心臓手術及び血管形成処置を受けてい
る患者に、酸素及び他の有用な生理学的化合物、すなわ
ち薬剤等を供給する」二でも有用である。

上記蘇生液体はまた循環量増量剤としても有川である。

該増量剤の適用において、調剤者は組成物のヘモグロビ
ン濃度を好ましいパーセントに低下させて、組成物の酸
素運搬能力を調整できる。この態様の主な目的は適切な
血圧及び血液量の回復である。

本実施Ｂ様の赤血球代替物を用いて、細胞及び組織培養
培地を調製することができる．上記培地を調製するため
に、ヒトもしくは胎児血清、もしくは許容しうる他の組
織培養培地もしくはそれら物質を組み合せた培地１００
ｍｌ中に、酸素が組成物中で起泡した時に所望の酸素圧
力が生じるだけの量の開示赤血球代替物を分散させる。

この適用において、赤血球代替物は約１４重量％のヘモ
グロビンを含んだものが用いられる。ヘモグロビン濃度
は、調剤者の裁墳で、１４重量％から加減させてもよい
。

（実施例）尖ｂ叫牡エリスロマイシン約２５０ｍｇを、濾過した卵ｌ明分の
卵白及び卵黄を含む混合物中に分１１ｋする。前記操作
で得られた調製物の総重量の約２％に相当する量の融解
モノオレイン酸グリセロールを該調製物に添加・混合す
る。

次に、得られた！ｎＪｉ！物を濾過した卵白約３０ｇ中
に分散させ、十分に混合する。次に、咳組成物をコロイ
ドミル中で約５分間処理する。

この処ｌｌ工程の間に、エチルアルコール約２５ｍｌを
生戒物にゆっくり添加する。この処理工程はエリスロマ
イシンのマイクロ被包された粒子を生戒する。該マイク
ロ被包粒子を滅菌水で洗浄し、その後乾燥する。

最終生成物は、液体中で使用するか、もしくは経口用の
錠剤、カプセル、オブラート等として調製することがで
きる。

ｚ益班主下記の点以外は、実施例ｌの方法に従う。

実施例１の生或物を濾過した卵１個分の卵白中に分ｎｔ
させる。この工程後、調製物をコロイドξル巾で約ｌＯ
分間処理する。この処理工程の間にエチルアルコール約
２０ｍｌを滴下して添加する。これら工程の後、マイク
ロ被包薬剤粒子を含んだ該生戒物を遠心分熟し、微粒子
を分離し、滅閑水で洗浄し、従来の手法で乾燥した。

最終生成物は、錠剤、懸濁液等の従来の経口投り．薬剤
中に所望用量だけ使用されることにより、経口用調製物
として使用することができる。

失聾一涯主コロイドξル処理工程の間ｉこ２％（重量／体積）のコ
レステロールを該生成物に添加することを除いて、実施
例ｌの方法に従った。

失迦津Ｏユ分散を促進するためにコロイドξルを用いて、エリスロ
マイシン塩基７．５ｇを融解モノステアリン酸グリセロ
ール４ｇ中に分散させる。

次に、得られた組成物を、濾過した卵黄１０ｍｌ及び蒸
留水２０ｍ　ｌ中に混合し、ティシュマイザーで２０分
間処理する。得られた生或物にエリスロマイシン塩基７
．５ｇを添加し、１９０標準濃度グレインアルコール５
０ｍ　ｌを滴下により添加しながらティシュマイザーで
１５分間混合するウここで得られた生成物を約１８時間
冷蔵し、そしてロトベイパー等で生或物からアルコール
を蒸発させる。

生戒した組成物は、従来の経口的投与剤型としても使用
できるエリスロマイシンの経口投与剤型を含む。

工施汎エエリスロマイシンの代りに２％ピロカルビンを使用する
こと以外は、実施例１の方法に従った。さらに、生或物
を濾過して０．５ミクロンより大きい粒子を除去する。

該生成物を等張液中に分散させた後、必要であればＩＮ
塩酸もしくは水酸化ナトリウムで調製物のｐＨを約７．
４に調整した。最終生戒物は有用な点眼用調製物を含む
。

夫狙聞ｉ濾過した卵苗に２％（重量／体積）のレシチンを添加す
ること以外は、実施例ｌの方法に従った。

夫斑廻ユエリス口マイシンの代りに２％ビロカルピンを使用する
こと、及びピロカルピンの最終マイクロ被包粒子のサイ
ズが０．５ミクロンまたはそれ以下であることを除いて
、実施例２の方法に従った。最終生戒物を等張液中に分
散させ、その後、必要であれば、ＩＮ塩酸もしくは水酸
化ナトリウムでｐＨを約７．３に調整する。最終生戒物
は、点ＩＩ用調製物を含む。

丈１０東灸実施例２の生成物を卵１個分の卵白と混合すること以外
は、実施例２の方法に従った。

生成物をコロイドミル中で約２５分間処理し、その間１
８０標型濃度のエチルアルコール約３５ｍ１をゆっくり
と添加する。

次に、蒸発によってアルコールを除去し、粒子を滅菌水
で洗浄して風乾する。得られた生成物はエリスロマイシ
ンのマイクロ被包粒子を含む。０．５ミクロンを超える
粒子をすべて除去するように処理する。生成物２ｓｏｍ
ｅをアルブミンーレシチンを主成分とするコアセルベー
トゲル５００ｍｇに加えて、エリスロマイシンのマイク
ロ粒子がゲル全体に均質に分散ずるまで混合ずる。

最終生成物は組織吸収用調製物として有用な組成物を含
む。

尖旌聞エコロイドミル処理工程のエチルアルコールの添加前にｌ
％（重量／体積）のコレステロールを加えることを除い
て、実施例２の方法に従った。

災益聞則エリスロマイシンの代りにアセチルシステインの２０％
溶液を使用することを除いて、実施例２の方法に従った
。１ミクロンまたはすれ以下のマ・ｆクロ粒子を含む最
柊生戒物を生理食塩水中に分散させる。生底物のｐｌｌ
を７．３に調整した後の該生戊物は吸入による投与が可
能な薬剤を含む。

１施聞旦アセチルシステインの代りにｌＯ％アセチルシステイン
とネオマイシン１　００ｎ＋ｇの組み合せを用いたこと
を除いて、実施例１０の方法に従った。

失旗貝旦非経口薬剤誘導組成物を調製するために、下記の工程を
使用する。

（１）カルナウバ蝋約３ｇをクロロホルム約２２５ｍｌ
中に溶解する。

（２）得られた調製物を約６５〜７０’Ｃに加温しなが
ら水浴中のエリスロマイシン２５０ｍｇ中で組成物が明
黄色の液体になるまで撹拌する。

卯ｌ個分の卵黄を調製物に添加し、均質な分散状態にな
るまでコロイドミル中で処理する。

（３）卵１個分の卵白を調製物に添加し、コロイドミル
処理をｌ５分間継続する。この処理工程の問に、エチル
アルコール約２５０ｍ　ｌを滴下によって加え、さらに
ポリエチレングリコール約１ｍｌ中のメチルバラベン０
．０３ｇもこのコｎイドミル処理工程で添加する。

生成物を濾過して１ミクロンを超えるサイズの粒子をす
べて除去し，、凍結乾燥した。

大庭班Ｕ非経口生戒物の持続性徐放性組成物を製造するために、
実施例１２の生成物を卵１個分の卵白中に分散させる。

次に、コロイドミルにおいて１５分間処理し、その間に
エチルアルコール約２５０ｍ　ｌを滴下により添加する
。ポリエヂレングリコール約１ｍｌ中のメチルパラベン
約０．０３ｇをコロイドミル処理工程で添加する。生或
物を非経口用溶楳中に分１１！１させる。

次に組成物のｐ｝ｌを約７．３に調整する。該生成物は
非経口組成物として投与できる。

実旅梱エリスロマイシンの代りにアセチルシステインの２０％
溶液を使用すること以外は、実施例２の方法に従った。

１ミクロンまたはそれ以下のマイクロ粒子を含む最終生
底物を生理食塩水中に分散させる。生成物のｐｌ１を７
．３に調整した後の生或物は吸入による投与が可能な薬
物を含む。

丈旌斑長アセチルシステインの代りにｌＯ％アセチルシステイン
とネオマイシン１００ｍｇの組み合せを用いたことを除
いて、実施例ｌ４の方法に従った。

丈１ｕ庄４合威「赤血球」代替物を調製する方法は下記の通りであ
る。

（１）凍結ヒト赤血球８５０ｎ＋　１を溶血する。この
工程の後、生成物を濾過してすべての赤血球ストロマを
除去する。フィルター床には約０＋　３　”−クロンま
たはそれ以下の孔径を有するものを使用する。

（２）ポリエチレングリコール（平均分子量約８０００
）　８０ｇ及びデキストリン（平均分子量約１９．５０
０）　２００ｇを赤血球細胞質溶液８００ｍ　ｌに添加
する。ティシュマイザーを用いて生威物を３０分間混合
する。

（３）得られた生或物を、直径約０．２　ミクロンの孔
径を有するフィルターを用いて濾過する。フィルター床
の残留物を廃棄し、濾液を、好ましくは４゜Ｃの冷蔵下
で約２４時間保存する，（４）保存朋間中に、組成物は二相に分離する。

分離漏斗にＪ；って相を分離する。上部相をコアセルベ
−１・相と称する。下部相は平衡水相と称する。濾過し
た卵黄を、好ましくは約１％（重量／体積）の量だけコ
アセルベートｔ口に添加する。

（５）生成物をマイクロフルイダイザーにおいて約２０
分間処理する。得られた生或物は、コアセルベート相中
に分散した赤血球細胞質成分を含んだ平衡水相から構成
されたマイクロ乳剤を含む。該マイクロ乳剤は合戒「赤
血球」代替物を含む。

尖旌明旦５％（重ｆｆｌ，４積）のコレステロールをコアセルベ
−１・相に添加することを除いて、実施例１６の方法に
従った。

実益択■ ５％（重ｇ．／体積）の濾過した卵白を平衡水相に添加
することを除いて、実施例１６の方法に従った。

失益班旦マイクロフルイダイズ工程の前に１％（重量／体積）の
尿素を生成物に添加すること以外は、実施例１６の方法
に従った。

実韮男迎モノオレイン酸グリセロール１５ｇを７５゜Ｃで融解す
る。ガラス棒を用いてリドカイン６ｇを融解したモノオ
レイン酸グリセロール中に混合する。生成物を３０゜Ｃ
に冷却し、濾過した卵黄６ｍｌを加えて、得られた生成
物をコロイドミル中で２５分間処理する。

次に、濾過した卵白６ｍｌを生戒物に添加し、コロイド
ミル中で１５分間処理する．次に、必要であれば水酸化
ナトリウムを用いて生底物のｐｌ＋を８．０に調整する
。得られた生成物をコロイドミル中で約１５分間処理す
る。この処理工程の間に、１８０標準濃度グレインアル
コール２０ｍ　ｌを滴下により添加する。この工程で得
られた生成物を凍結乾燥する。

最後に、生戒物を、リドカインの２％非経口用溶液を調
製するのに必要なだけの量の滅菌水で希釈する。

丈ｌｕ牝ひ実施例２０の凍結乾燥した生戒物が出発物質を含むこと
以外は、実施例２０の方法に従った。

実』目址坐経口造血剤を調製する方法は下記の工程を含む。

（１）凍結乾燥したストロマを含まないヘモグロビン５
ｇを濾過した卵ｌコ１０ｇ中に混合し、コロイドミルで
２０分間処理する。濾過した卵′ｆＴ６ＩＸを生或物に
添加し、コロイドミル中で１０分間処理する。１８０標
準濃度エチルアルコール５０ｍ　ｌを滴下により添加し
ながら、さらに１５分間コロイドミル処理工程をｍ続す
る。

（２）　　０．３ミクロンの孔径を有するフィルター床
を用いて生底物を濾過する．フィルター床から沈殿物を
除去し、アルコールすべてが除去されるまで滅菌水で十
分に洗浄する。

得られた組成物を所望用量だけ適当な経口投与剤型、す
なわちカプセル中に含有するか、もしくは液体等とする
ことで経口造血剤を調製することができる．実益孤跨薬剤、生理活性タンパク質及び他の医学的に有用な組成
物のための非経口誘導組成物を調製するために、下記の
工程を用いる。

（１）メチルパラベン０．１ｇを８０゜Ｃに加熱した菖
留水２Ｏｍ　ｌ中に溶解する。

（２）プロビルパラベン０．１ｇを１００゜Ｃに加熱し
た蒸留水１００ｍｌ中に溶解する。両調製物を室温まで
冷却させる。

（３〉　エリスロマイシン２５０ｍｇを卵白６０ｍ　ｌ
に添加する。ティシュマイザーを用いて３０分間生戒物
を均質化する。次に工程（１）の生成物２．Ｏｎ＋１及
び工程（２）の生戒物１．Ｏｍｌを上記卵白及びエリス
ロマイシン組成物中に添加する。

（４）得られた生底物をティシュマイザーを用いて１０
分間均質化する。この工程の間に、１９０標ｔＰ濃度エ
ヂルアルコール１００ｍｌを滴下により添加する。調製
物中に発生する泡沫は廃棄する。該組成物は、注射投与
用薬剤に含有することのできるエリスロマイシンが配合
されたマイクロ被包粒子を含む。

裏旌炎■ 最終均質化工程の前に、濾過した卵黄５ｍｌを生成物に
添加すること以外は、実施例２３の方法に従った。

失旗聞国非経口薬剤組成物を調製する他の有用な方法は下記の工
程を含む。

（１）エリスロマイシン２５０ｍｇを、プロピレングリ
コールＥ　８０００が８０ｇ、平均分子量約１９．５０
０のデキストリン２００ｇ及び蒸留水８００ｌＩＩｌヲ
用いて調製した二相コアセルベート組戊物由来のコアセ
ルベート相４５＋ａ　ｌ中で混合する。混合物をティシ
ュマイザーにおいて１０分間処理する。メチルバラベン
０．１ｇ及びプロビルパラベン０．０１ｇを濾過した卵
白６０ｍ　Ｉ中に分散させ、得られた生戒物を、均質な
組成物が得られるまでティシュマイザー中で処理する。

（２）ティシュマイザーで組成物の均質化を継続しなが
ら、パラベンー卵白組底物をエリスロマイシンー卵白組
成物に、好ましくは少しずつ添加する。この処理工程の
間に、１９（Ｎｆｆｉ準濃度グレインアルコール１００
ｍｌを滴下により該組成物に添加する。均質な懸濁液が
生或されるまでこの工程を継続する。

この二［程の終了時、濾過した卵黄１２ｍ！を添加し、
得られた生戒物をティシュマイザーもしくは他の同様の
装置を使用して均質化する。この工程の間にｐｌ１を７
．４に調整する。

尖施斑出下記の方法で経口用調整物を調製する。

（１）エチルセルロース２ｇを１９０標準濃度エチルア
ルコール５０ｍ　ｌ中に溶解し、混合する。

（２）エリスロマイシン２５０ｍｇを、薬剤を溶解する
のに必要な最小量の１９０標準濃度グレインアルコール
中に溶解する。この操作は、薬剤が溶液状になるまで、
アルコール５＋ｎｌまたはそれ以下の量で薬剤を溶解す
ることによって行った．（３）ティシュマイザーを用いて、溶解したエチルセル
ロースと溶解したエリスロマイシンを１０分間混合する
．（４）得られた生戒物に卵白１５＋ｎｌを添加し、ティ
シュマイザーを用いて均質化する。そして、ここで得ら
れた生成物を凍結乾燥装置で処理する。最終生戒物はエ
リスロマイシンの有用な経口投与薬剤を含む。

実益聞塗カルナウバ蝋３ｇをクロロホルム２２５＋ｏｌ中に溶解
する。得られた生戒物を６５〜７０℃の水溶中で加温し
ながら、エリスロマイシン２５０ｍｇを加えて、Ｍｉ戒
物が明黄色の液体になるまで撹拌する。卵１個分の卵黄
を調製物に添加し、均一な分散状態が得られるまでコロ
イドミル中で処理する。

次に、卵１個分の卵白を調製物に添加し、約ｌＯ〜約１
５分間コロイドミル処理を継続する。

この処理工程の間に、１９０標準濃度のグレインアルコ
ール約２５Ｏｎ＋　１を滴下して加え、さらにポリエチ
レングリコールｌｍｌ中のメチルバラベン０．０３　ｇ
を添加する。得られた生或物は、薬剤が配合されたマイ
クロ被包されたコアセルベートを主成分とする基質粒子
を含む。アルコールがすべて除去されるまで、蒸留水中
で生成物を洗浄する。

次に、その生或物を生理食塩水５００ｍ　ｌ中に分散さ
せ、組成物のｐＨを約７．３に調整する。

そしてこのｔＪｌ戒物を凍結乾燥する。この組成物を保
存しても、もしくは懸濁液または乳剤として調製しても
よい。

又施員幽実施例２７の生或物に持続的徐放特性を与えるために、
最終マイクロ被包生戒物２５０ｍｇを卵１個分の卵白中
に分散させ、コロイドミルで５〜１５分間処理する。こ
の処理工程の間に、エチルアルコール約２５０ｍ　ｌを
滴下により添加する。同様に、ポリエチレングリコール
ｌｍｌ中のメチルパラベン０．０３ｇを、このコロイド
≧ル処理工程の間に添加する。生理食塩水に分散させた
後、組成物のｐＨを７．４に調整し、凍結乾燥して、使
用時まで保存する。

去施■迎市販の栄養補助剤（たとえばＶＩＶＯＮＥＸ（登録商Ｗ
））２０．を卵１個分の卵白中で混合する。

栄養補助剤が完全に分散されるまで、調製物をコロイド
ミル中で処理する。アルコール２００ｍ　ｌを滴下によ
り調製物に添加し終えるまで、すなわち約１５分間、コ
ロイドξル処理を継続する。さらに５分間コロイドミル
処理を継続する。

次に、生戒物を約１　．　５００ｒｐｎ＋で約１０分間
遠心分ａＩずる。Ｂ型ゼラチン約１５ｇを水に溶解して
４０゜Ｃに加熱する．ゼラチンを約３０゜Ｃまで冷却す
る．遠心分離工程で生じた沈殿物をゼラチンに添加し、
得られた生戒物をコロイドミル巾で約１０分間処理する
．次に、メチルパラベン溶ｅ．ｌ＋ＩＩ１を生戒物に添加
し、約２４時間冷蔵する。この工程後、生成物をコロイ
ドミル中で約３０分間処理し、次に吹き付け乾燥して、
栄養補助剤の最終マイクロ被包粒子を生成する。

失旌■迎実施例２の生成物１０Ｂをアルブミンーレシチンのコア
セルベートを主成分とする基剤ゲル１ｇ中に混合する。

溶媒全体に薬剤粒子が均一に分散するまで混合を継続す
る。次に、生或物のｐｌｌを前腕の皮膚のｐ｝Ｉに適合
するように調整する。ｐ　ｎ　３１ＷＩ整後の組成物は
、包含された薬剤の経皮的な誘導に対して有用である。

許容しうる賦形剤としては、クリーム、軟膏、ゲル等が
ある。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の新規被包インシュリンｌ、新規被包
インシュリン２、及び従来の非被包インシュリンの血中
グルコース濃度の低減効果を示すグラフ、及び第２図は、経口投与された本発明の被包インシュリン、
経口投与された非被包インシュリン、及び注射投与され
た非被包インシュリンの血中グルコース濃度の！Ｉｌ節
効果を示すグラフである，０−一つ　　新規被包イン／１リン１　２．４単位量　
（１．］ＰＡＤ●一一●　　新規被包イ／／ユリン２　
２．４単位量　（６例〉ｚＸ１ど＼　　非被包インンコ
リノ　　　２４単位量　（３例）第１図

Claims

【特許請求の範囲】

（１）卵の卵白部分、卵黄部分、及びこれらの混合物か
らなるグループから選択された卵成分を含んだコアセル
ベートを主成分とする基質の粒子内に医学的に有効な物
質を含み、かつ前記粒子上に表層構造を有することを特
徴とする、経口的、組織吸収的、経皮的、局所的、吸入
的もしくは非経口的投与によって、哺乳動物の体内で医
学的に有効な１つもしくはそれ以上の物質を導入及び運
搬するのに有用な組成物。
（２）前記粒子が、該粒子を被包する被包フィルムをさ
らに含む請求項１に記載の組成物。
（３）前記被包フィルムが、アルブミンを含む請求項２
に記載の組成物。
（４）前記被包フィルムが、卵白から形成される請求項
２に記載の組成物。
（５）前記卵成分が、無精鶏卵から得られた卵黄である
請求項１に記載の組成物。
（６）前記医学的に有効な物質が、脂溶性薬剤である請
求項１に記載の組成物。
（７）前記被包フィルムが、受容者の体内で薬剤の適切
な放出ができるように硬化されている請求項２に記載の
組成物。
（８）卵白、卵黄、及びこれらの混合物からなるグルー
プから選択された生物細胞物質の粒子内に含まれ、もし
くは組み込まれた医学的に有効な物質を含むことを特徴
とする、経口的、組織吸収的、吸入的、もしくは非経口
的投与によって、哺乳動物の体内で医学的に有効な１つ
もしくはそれ以上の物質を導入及び運搬するのに有用な
組成物。
（９）前記生物細胞物質の粒子が、該生物細胞物質を被
包する被包フィルムを含む請求項８に記載の組成物。
（１０）前記被包フィルムが、アルブミンを含む請求項
９に記載の組成物。
（１１）前記被包フィルムが、卵白から形成される請求
項９に記載の組成物。
（１２）前記生物細胞物質が、無精鶏卵から得られたも
のである請求項８に記載の組成物。
（１３）前記医学的に有効な物質が、脂溶性薬剤である
請求項８に記載の組成物。
（１４）前記被包フィルムが、体内で薬剤が徐放するよ
うに硬化されている請求項９に記載の組成物。
（１５）前記被包フィルムが、該フィルム中に医学的に
有効な量の薬剤を含む請求項９に記載の組成物。
（１６）前記被包フィルム中の薬剤が、卵黄中の薬剤と
は相違している請求項１５に記載の組成物。
（１７）哺乳動物の体内で、１つもしくはそれ以上の生
理活性物質を導入及び運搬するのに有用な組成物の調製
方法であって下記の工程を含む。（ａ）卵白、卵黄、及びこれらの混合物からなるグルー
プから選択された生物細胞物質中に、有効な量の生理活性物質を分散させて、活性物質−
細胞混合物を生成させ、（ｂ）前記活性物質−細胞混合物を卵白中に分散させて
、活性物質−細胞−フィルム形成物質混合物を生成させ、及び、（ｃ）生理活性物質を包埋し、もしくは該生理活性物質
と結合しているフィルム層により被包された細胞粒子をマイクロ乳化するのに十分な量で、前記活性物質−細胞−フィルム形成物質混合物をマイクロ乳化する。
（１８）前記生物細胞物質が卵黄で、前記フィルム形成
物質が卵白である請求項１７に記載の方法。
（１９）前記生理活性物質が、脂溶性薬剤である請求項
１７に記載の方法。