CN101596177A - 辅酶q10自乳化组合物及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种辅酶Q10自乳化组合物及其制备方法与应用。该组合物由下述质量份的物质组成：辅酶Q10 0.5－20、中链脂肪酸甘油三酯大于0小于等于30、磷脂0.5－50、表面活性剂5－50、助溶剂10－60；所述表面活性剂为亲水亲油平衡值大于等于10的表面活性剂，所述助溶剂为碳链中碳原子为1－3的醇。将上述组分在50－55℃加热、搅拌至混合均匀，即得辅酶Q10自乳化组合物；整个制备过程要求避光操作。本发明的辅酶Q10自乳化组合物在水性介质中可充分自乳化形成粒径在200nm以下的纳米乳，解决了辅酶Q10难溶性的问题，同时可明显提高辅酶Q10的生物利用度，改善辅酶Q10的稳定性，可用于辅酶Q10作为活性成分的药品、保健食品、以及化妆品添加剂使用。

Description

辅酶Q10自乳化组合物及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种辅酶Q10自乳化组合物及其制备方法与应用。

背景技术

辅酶Q(Coenzyme Q)又名泛醌(ubiquinone)，是一种脂溶性醌类化合物，它在自然界中分布广泛，主要存在于酵母、植物叶子、种子及动物的心、肝和肾的细胞中。其基本结构是含有类异戊二烯侧链的2，3-二甲氧基-5-甲基苯醌核，这里n＝1～14；在人体中的辅酶Q的n＝10，即辅酶Q10，1957年首次由Frederrick从牛心肌中分离得到。

辅酶Q10是线粒体呼吸链的重要成员之一，它与线粒体内膜结合，参与细胞氧化磷酸化及ATP生成过程。它是细胞自身的天然抗氧化剂，细胞代谢的激活剂，同时与网状内皮系统有关，能提高机体免疫力。

内源性辅酶Q10在人体内的总含量为0.5-1.5mg，在心脏、肝及胰中的水平较高，且在细胞内的分布以线粒体最多(45-50％)，在细胞浆中最少(5％-10％)。内源性辅酶Q10有结合蛋白质的功能，目前已发现有三种辅酶Q10结合蛋白：QPs、QPc、QPn。人到20岁时，体内辅酶Q10达到最高值，20岁以后逐渐降低。

临床研究发现，外源性辅酶Q10有抗氧化及细胞膜稳定作用，可使细胞内外环境得以维持；也能清除脂质过氧化产生的自由基，预防心肌缺血致线粒体畸变以及维持缺血心肌细胞钙离子通道的完整性等药理作用。临床研究表明，几乎所有心血管疾病患者以及某些非心血管疾病患者其组织细胞均有程度不等的辅酶Q10缺乏。动物实验证实，当组织内辅酶Q10含量减少至75％时，心脏功能即明显下降，补充外源性辅酶Q10后可纠正心肌病变组织辅酶Q10缺乏状态，从而使患者临床心功能症状得到改善。因此，辅酶Q10在治疗心血管疾病方面具有独特的疗效，临床上主要用于充血性心力衰竭、缺血性心脏病、冠心病、高血压、心律不齐、急慢性肝炎及癌症的辅助用药，此外对胆固醇增多症、颈部外伤后遗症、脑血管疾病、出血性休克、胃溃疡、十二脂肠溃疡、坏血病、坏死性牙周炎、肺气肿、支气管哮喘、听觉障碍、再生障碍性贫血等疾病也有疗效，并且在延缓衰老和提高免疫力方面有不可替代的作用和广阔的应用前景，而最近更发现它对艾滋病有显著的辅助疗效，是目前应用相当广泛的药物。

除临床应用以外，辅酶Q10可用作类似于维生素的营养性补充物或营养性助剂，有利于抵抗衰老、增强免疫力；或用来有效地治疗变应性疾病(allergic disease)或增加运动能力。此外，作为高效抗氧化剂，可用于化妆品和护肤产品中，具有抗皱、延缓皮肤衰老等作用。

尽管辅酶Q10应用越来越广泛，但其自身水不溶性、光不稳定性等性质限制了辅酶Q10更好地被利用。例如作为药物应用，目前国内外上市的辅酶Q10剂型很多，有口服剂型片剂和胶囊剂，注射剂，小水针等。其中片剂和胶囊剂经口服后都有首过效应，生物利用度较低；已上市的小水针采用表面活性剂吐温80增溶，但由于辅酶Q10是脂溶性药物，且辅酶Q10结构中存在醌基，对光和氧相当敏感，所以其稳定性不是很好，长期放置小水针会变浑浊甚至出现沉淀物，且在水溶液状态辅酶Q10更易被光和氧降解，从而影响产品的质量，给临床应用带来一定隐患。

因此，采用新的辅酶Q10组合物，或者采用新的方法增加辅酶Q10的水溶性，提高其生物利用度，降低个体差异的影响具有重要的意义。目前一些新的组合物或者新的方法已经被提出，如中国专利CN1226823公开的“含辅酶Q10的药物组合物”提供了一种含辅酶Q10作为活性成分的药物组合物，促进口服后辅酶Q10的吸收；日本专利JP59148718公开的“辅酶Q10成份”为获得好的口服吸收性和效果，采用冻干法将其制成微粒，但还是不能避免口服后的首过效应；中国专利CN101015524A公开的“辅酶Q10口服乳剂及其制备方法”、CN101214197公开的“一种辅酶Q10纳米微囊乳液及其制备方法和应用”、CN1256939C授权公开的“含有辅酶Q10的微乳剂预浓缩物和微乳剂”、CN1857239公开的“辅酶Q10注射乳剂及制备方法”、CN1823748公开的“辅酶Q₁₀脂质体的药物制剂及其制备工艺”等，是采用乳剂、微乳剂、脂质体等作为辅酶Q10的载体，制成口服制剂或注射用制剂，解决辅酶Q10难溶于水，生物利用度差的问题。但是由于磷脂水解等问题，这类含水相的制剂在贮存过程中会出现粒度增大、稳定性不好的问题，进一步制成冻干制剂虽然可以得到改善，但在冻干过程中可能出现团聚、融合、结构破坏等问题，而且还存在冻干重建的问题，这些都会严重影响了制剂的质量，进一步影响药物使用的功效性和安全性，从而限制了上述技术的应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种辅酶Q10自乳化组合物及其制备方法。

本发明所提供的辅酶Q10自乳化组合物，由下述质量份的物质组成：辅酶Q100.5-20、中链脂肪酸甘油三酯大于0小于等于30、磷脂0.5-50、表面活性剂5-50和助溶剂10-60。

其中，所述辅酶Q10的质量份优选0.5-10，更优选0.5-5；所述中链脂肪酸甘油三酯的质量份优选5-15；所述磷脂的质量份优选5-30；所述表面活性剂的质量份优选20-40；所述助溶剂的质量份优选10-50。

本发明中，所述中链脂肪酸甘油三酯是指含有8-12个支链碳原子的脂肪酸的甘油三酯的组合物，优选辛癸酸甘油三酯。

所述磷脂可为卵磷脂，如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂；也可为氢化卵磷脂，如大豆氢化卵磷脂、蛋黄氢化卵磷脂。同时，本发明中的磷脂还可选择溶于葵花籽油、或红花籽油、或中链脂肪酸甘油酯等油类物质的磷脂(卵磷脂或氢化卵磷脂)，也可选择用乙醇或丙二醇等短链醇(碳链中碳原子为1-3的醇)溶解的磷脂(卵磷脂或氢化卵磷脂)，如已经商品化的产品Phosal 35SB、Phosal 50PG、Phosal 53MCT、Phosal 50SA+、Phosal 75SA等。

所述表面活性剂可为药学上常用的亲水亲油平衡值(HLB值)大于等于10的表面活性剂，具体可为吐温20、吐温80和HS15(聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯)中的至少一种；所述助溶剂为碳链中碳原子为1-3的醇，如乙醇、丙二醇和甘油中的至少一种。

本发明所提供的辅酶Q10自乳化组合物的制备方法，是在氮气环境中，将下述质量份的物质：辅酶Q100.5-20、中链脂肪酸甘油三酯大于0小于等于30、磷脂0.5-50、表面活性剂5-50和助溶剂10-60，在50-55℃加热、搅拌至混合均匀，得到辅酶Q10自乳化组合物；整个制备过程要求避光。

用于本发明的辅酶Q10既可为还原型也可为氧化型。

上述方法得到的辅酶Q10自乳化组合物为棕红色油状液体，稳定性良好。该组合物在体外加水后温和搅拌的情况下或在体内胃肠蠕动的情况下，由于表面活性剂的存在，可自发乳化形成乳滴，其粒径在10～200nm左右。

本发明的另一个目的是提供辅酶Q10自乳化组合物的应用。

本发明所提供的辅酶Q10自乳化组合物可用于制备预防和/或治疗心血管疾病的药物。由于辅酶Q10自乳化组合物中辅酶Q10的溶解性得到提高，且该组合物可自发乳化为纳米粒子，从而增加了辅酶Q10的体内吸收，提高生物利用度。

本发明所提供的辅酶Q10自乳化组合物可用于制备保健品，如膳食补充剂，该保健品能起到增强人体免疫力、延缓衰老的功效。

本发明所提供的辅酶Q10自乳化组合物可作为化妆品添加剂用于制备化妆品。该化妆品具有延缓皮肤衰老，缓解皱纹加重，保护脆弱肌肤，促进细胞代谢，改善暗沉肌肤等效果。并且由于本发明的辅酶Q10自乳化组合物可自发乳化形成10～200nm乳滴，利用纳米粒子的小尺寸穿透效应，可增加辅酶Q10的吸收利用率和皮肤穿透性，使其效果更好发挥。

本发明的再一个目的是提供一种预防和/或治疗心血管疾病的药物。

该药物的活性成分为本发明所提供的辅酶Q10自乳化组合物。

需要的时候，在上述这些药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂、和着色剂等。

用本发明辅酶Q10自乳化组合物为活性成分制备的药物可以制成注射液、片剂、软胶囊、口服液、微丸、微球、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

本发明将难溶性的辅酶Q10与中链脂肪酸酯(如辛/癸酸甘油三酯)、磷脂(如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂)、表面活性剂(如吐温20、吐温80、HS15等)、以及选自丙二醇、甘油或其混合物的助溶剂混合，制成辅酶Q10自纳米乳化油性组合物。该无水组合物在水性介质中可充分自乳化形成粒径在200nm以下的纳米乳，解决了辅酶Q10难溶性的问题，同时可明显提高辅酶Q10的生物利用度，改善辅酶Q10的稳定性，可用于辅酶Q10作为活性成分的药品、保健食品、以及化妆品添加剂使用。同时该无水组合物具有制备简单、使用方便、稳定性良好等优点，有效解决了其它制剂贮存稳定性差、粒度指标不稳定等问题，对于辅酶Q10功效的发挥以及使用安全性具有很大的促进作用。

动物实验表明，灌胃给予本发明辅酶Q10自乳化组合物后，小鼠的运动耐力明显提高，游泳力竭时间明显延长；血清中SOD活力增加、MDA含量降低。

附图说明

图1为实施例7中小鼠游泳力竭时间测定结果的柱型图(n＝10)，其中，*表示p＜0.05。

图2为实施例7中小鼠血清SOD活力测定结果的柱形图(n＝10)。

图3为实施例7中小鼠血清MDA含量测定结果的柱形图(n＝10)。

具体实施方式

下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例1、辅酶Q10自乳化组合物的制备

处方：

辅酶Q10               0.5g

卵磷脂                10g

辛/癸酸甘油三酯       5g

吐温80                35g

甘油                  33g

丙二醇                16.5g

                          

                   制成100g

制法：

按处方量将辅酶Q10、卵磷酯、辛/癸酸甘油三酯、吐温80、甘油、丙二醇在水浴50～55℃下搅拌(避光、通N2保护)，混合均匀，过滤即得辅酶Q10自乳化组合物。将该组合物采用水相介质(生理盐水)进行乳化，得辅酶Q10纳米乳。在25±0.1℃条件下，用ZetaPALS激光动态光散射仪(美国Brookhaven仪器公司)测定纳米乳的粒径，测得其有效粒径为13.6nm，粒度分布均匀。

实施例2、辅酶Q10自乳化组合物的制备

处方：

辅酶Q10             5g

53MCT               20g

辛癸酸甘油三酯      10g

HS15                40g

甘油                15g

丙二醇              10g

                       

               制成100g

制法：

按配方量将辅酶Q10、53MCT(Phospholipid公司，德国)、辛/癸酸甘油三酯、HS15(BASF公司，德国)、甘油、丙二醇在水浴50～55℃下搅拌(避光、通N2保护)、混合均匀，过滤即得辅酶Q10自乳化组合物。将该组合物采用水相介质进行乳化，检测其有效粒径为15.5nm。

实施例3、辅酶Q10自乳化组合物的制备

处方：

辅酶Q10               5g

53MCT                 25g

辛癸酸甘油三酯        15g

吐温20                25g

甘油                  20g

丙二醇                10g

                          

                 制成100g

制法：

按配方量将辅酶Q10、53MCT(Phospholipid公司，德国)、辛/癸酸甘油三酯、吐温20、甘油、丙二醇在水浴50～55℃下搅拌(避光、通N2保护)、混合均匀，过滤即得辅酶Q10自乳化组合物。将该组合物采用水相介质进行乳化，检测其有效粒径为24.0nm。

实施例4、辅酶Q10自乳化组合物的制备

处方：

辅酶Q10           10g

50PG              30g

辛癸酸甘油三酯    10g

吐温20            35g

丙二醇            15g

                      

             制成100g

制法：

按配方量将辅酶Q10、50PG(Phospholipid公司，德国)、辛/癸酸甘油三酯、吐温20、甘油、丙二醇在水浴50～55℃下搅拌(避光、通N2保护)、混合均匀，过滤即得辅酶Q10自乳化组合物。将该组合物采用水相介质进行乳化，检测其有效粒径为63.5nm。

实施例5、辅酶Q10自乳化组合物的制备

处方：

辅酶Q10            20g

卵磷脂            10g

辛癸酸甘油三酯    10g

吐温20            25g

吐温80            25g

丙二醇            10g

                       

             制成100g

制法：

按配方量将辅酶Q10、卵磷脂、辛癸酸甘油三酯、吐温20、吐温80、丙二醇在水浴50～55℃下搅拌(避光、通N2保护)、混合均匀，过滤即得辅酶Q10自乳化组合物。将该组合物采用水相介质进行乳化，检测其有效粒径为132.5nm。

实施例6、辅酶Q10自乳化组合物的制备

处方：

辅酶Q10           15g

卵磷脂            2g

辛癸酸甘油三酯    10g

吐温20            20g

吐温80            20g

HS15              10g

甘油              23g

                      

             制成100g

制法：

按配方量将辅酶Q10、卵磷脂、辛/癸酸甘油三酯、吐温20、吐温80、、HS15(BASF公司，德国)、甘油在水浴50～55℃下搅拌(避光、通N2保护)、混合均匀，过滤即得辅酶Q10自乳化组合物。将该组合物采用水相介质进行乳化，检测其有效粒径为140.0nm。

实施例7、辅酶Q10自乳化组合物的药效试验

采用小鼠负重游泳模型，研究辅酶Q10自乳化组合物的抗疲劳、抗氧化作用，测定游泳力竭时间以及抗氧化相关生化指标(血清中超氧化物歧化酶活性、丙二醛含量变化)，对辅酶Q10自乳化组合物的相关作用进行评价。

1、实验动物及分组

雄性昆明种小鼠，体重(20±2)g。小鼠适应性喂养3d后，随机分为2组，即对照组(生理盐水组)和辅酶Q10自乳化组合物组(以实施例3的组合物给药，以辅酶Q10计，给药剂量为50mg/kg体重)。连续灌胃第30天时进行运动耐力试验并测定相应指标。

2、实验方法

运动耐力实验：以负重游泳的方式建立疲劳模型，于末次灌胃30min后，在小鼠尾根部负重5％(g/g)体重的铅丝，放入水温为25±1℃、水深不低于30cm的自制游泳箱中，进行耐力试验。以秒表记时，游泳开始至沉入水底(不少于8s)的时间为小鼠负重游泳时间(s)。

血清中超氧化物歧化酶(SOD)活力、丙二醛(MDA)含量的测定：

末次灌胃30min后，将小鼠置于水温为30℃的游泳箱中不负重游泳90min后，摘眼球采血，分离血清，测定血中SOD活力和MDA含量。SOD和MDA测定方法按试剂盒说明书操作。

3、实验结果

各组小鼠在给药30天后，游泳力竭时间、SOD活力、MDA含量测定结果见表，各测定结果的柱形图分别如图1、2、3所示。结果表明，与对照组相比，灌胃给予辅酶Q10自乳化组合物后，小鼠的运动耐力明显提高，游泳力竭时间明显延长(p＜0.05)；血清中SOD活力增加、MDA含量降低。

表1各项指标测定结果

Claims (10)

1、一种辅酶Q10自乳化组合物，由下述质量份的物质组成：辅酶Q100.5-20、中链脂肪酸甘油三酯大于0小于等于30、磷脂0.5-50、表面活性剂5-50和助溶剂10-60；

所述表面活性剂为亲水亲油平衡值大于等于10的表面活性剂，所述助溶剂为碳链中碳原子为1-3的醇。

2、根据权利要求1所述的辅酶Q10自乳化组合物，其特征在于：所述辅酶Q10的质量份为0.5-10，优选0.5-5；所述中链脂肪酸甘油三酯的质量份为5-15；所述磷脂的质量份为5-30；所述表面活性剂的质量份为20-40；所述助溶剂的质量份为10-50。

3、根据权利要求1或2所述的辅酶Q10自乳化组合物，其特征在于：所述表面活性剂为吐温20、吐温80和HS15中的至少一种。

4、根据权利要求1-3中任一所述的辅酶Q10自乳化组合物，其特征在于：所述中链脂肪酸甘油三酯为辛癸酸甘油三酯；所述助溶剂为乙醇、丙二醇和甘油中的至少一种；所述磷脂为卵磷脂和/或氢化卵磷脂。

5、根据权利要求1-4中任一所述的辅酶Q10自乳化组合物，其特征在于：所述辅酶Q10为还原型辅酶Q10或氧化型辅酶Q10。

6、权利要求1-5中任一所述辅酶Q10自乳化组合物的制备方法，其特征在于：在氮气环境中，将权利要求1-5中任一所述质量份的辅酶Q10、中链脂肪酸甘油三酯、磷脂、表面活性剂以及助溶剂在50-55℃加热、搅拌至混合均匀，得到辅酶Q10自乳化组合物；整个制备过程要求避光操作。

7、权利要求1-5中任一所述的辅酶Q10自乳化组合物在制备预防和/或治疗心血管疾病药物中的应用。

8、权利要求1-5中任一所述的辅酶Q10自乳化组合物在制备保健品中的应用。

9、权利要求1-5中任一所述的辅酶Q10自乳化组合物作为化妆品添加剂的应用。

10、一种预防和/或治疗心血管疾病的药物，其活性成分为权利要求1-5中任一所述的辅酶Q10自乳化组合物。

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