CN106137787B - 还原型辅酶q10的乳化组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包含还原型辅酶Q10和乳化剂的乳化组合物以及一种通过使用乳化剂乳化还原型辅酶Q10来制备还原型辅酶Q10的乳化组合物的方法。本发明还涉及一种用于稳定还原型辅酶Q10的方法。

Description

还原型辅酶Q10的乳化组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种包含还原型辅酶Q10和乳化剂的乳化组合物以及一种通过使用乳化剂乳化还原型辅酶Q10来制备还原型辅酶Q10的乳化组合物的方法。本发明还涉及一种用于稳定还原型辅酶Q10的方法。

背景技术

辅酶Q是广泛分布在从细菌到哺乳动物的活体中的必需成分，并且是活体内细胞中的线粒体的电子传递体系的重要组成部分。辅酶Q10(CoQ10)因其母核六位上的侧链的聚异戊二烯基的聚合度为10而得名。辅酶Q10除了在临床应用于心脏病、肝炎等疾病的辅助治疗等方面外，还逐渐应用于抗衰老、慢性疲劳综合症及皮肤损伤等领域，近年来更是将辅酶Q10添加到护肤化妆品中。辅酶Q10的另一种形式为还原型辅酶Q10，与氧化型辅酶Q10相比，其表现出更高的口服吸收性和生物利用度。通常，约40-90％的辅酶Q10在活体内以还原型形式存在。还原型辅酶Q10是细胞代谢呼吸激活剂和免疫增强剂，具有抗氧化、消除自由基等的特性，临床上广泛用于心脑血管疾病、神经系统疾病、高血压、高血脂、糖尿病、重症肝炎、美容护肤等方面，其效果是辅酶Q10的1.2倍甚至更高。但是还原型辅酶Q10的晶体在空气中稳定性不好，容易发生氧化反应，从而给产品存储、运输和应用带来极大不变。

为了解决现有技术中存在的问题，发明人通过广泛的研究和实验，开发了一种通过乳化还原型辅酶Q10来提高还原型辅酶Q10的稳定性的方法以及乳化的还原型辅酶Q10的组合物。与现有技术中的还原型辅酶Q10的晶体不同，本发明的乳化组合物为非晶体形式，并且稳定性大大提高。

发明内容

在第一方面，本发明涉及一种组合物，其包含还原型辅酶Q10和乳化剂以及任选存在的溶剂和/或任选存在的其他活性成分。

在第二方面，本发明涉及一种用于稳定还原型辅酶Q10的方法，所述方法包括：使还原型辅酶Q10与乳化剂接触。

在第三方面，本发明涉及一种用于制备包含还原型辅酶Q10和乳化剂的乳化组合物的方法，所述方法包括：在乳化剂的存在下使还原剂与辅酶Q10反应，以获得所述包含还原型辅酶Q10和乳化剂的乳化组合物。

具体实施方式

除非另外专门定义，本文使用的所有技术和科学术语都与相关领域普通技术人员的通常理解具有相同的含义。除非另外专门定义，本文中使用的比例(包括百分比)均按重量计。本文中对于制备方法和产品所列的各种实施方案例如各种反应条件，除非冲突，都可以互相组合，并且本发明涵盖这些实施方案的各种可能的组合。

辅酶Q10和还原型辅酶Q10

本文所用的术语“辅酶Q10”指具有由10个异戊二烯单元构成的异戊间二烯链作为侧链的苯醌衍生物。本发明的方法中所用的辅酶Q10没有特别的限制，例如可以使用从生物体如动物(如哺乳动物)或植物中提取的辅酶Q10，也可以使用通常工业合成的辅酶Q10，还可以使用通过发酵方法从诸如酵母的微生物发酵后提取的辅酶Q10。而且，各种来源的辅酶Q10可以单独使用，也可以以任意组合和任意比例混合使用。另外，由于自然界中同时存在以1-12个异戊二烯单元构成的异戊间二烯链作为侧链的辅酶(辅酶Q1-12)，因此只要不影响或实质上影响本发明的效果，本发明的方法和组合物中的辅酶Q10中也可以部分地包含具有不同长度的异戊间二烯链的类似物。

根据其状态的不同，辅酶Q10可以分为还原型辅酶Q10(CoQ10H₂，泛醇)和氧化型辅酶Q10(CoQ10，泛醌)。例如在体内，当还原型辅酶Q10清除自由基，阻止脂质或蛋白的过氧化反应后，会生成氧化型辅酶Q10。显然，在本发明的方法中，作为反应物参与反应以生成还原型辅酶Q10的辅酶Q10指的是氧化型辅酶Q10。

n＝10，泛醌

n＝10，泛醇

本发明的方法

在一实施方案中，本发明涉及一种用于制备包含还原型辅酶Q10和乳化剂的乳化组合物的方法，所述方法包括：在乳化剂的存在下使还原剂与辅酶Q10反应，以获得所述包含还原型辅酶Q10和乳化剂的乳化组合物。

在具体的实施方案中，本发明涉及一种用于制备包含还原型辅酶Q10和乳化剂的乳化组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

1)将碱、溶剂和乳化剂混合以提供乳化体系，以及

2)向所述乳化体系中加入辅酶Q10和还原剂进行反应，以获得所述乳化组合物。

在优选的实施方案中，获得的乳化组合物中还包含其他活性物质，如硫辛酸(LA)。在进一步优选的实施方案中，通过本发明的方法制备的组合物中的还原型辅酶Q10以非晶体形式存在。

在上述制备方法的一实施方案中，还原剂与辅酶Q10的反应在100-110℃的温度下进行，优选105℃。

在上述制备方法的一实施方案中，辅酶Q10与乳化剂的重量比为2:1-4:1，优选2.5:1-4:1，最优选2.67:1或3.95:1。

在上述制备方法的一实施方案中，辅酶Q10与还原剂的重量比为1:1-2:1，优选1.6:1。

在上述制备方法的一实施方案中，辅酶Q10与还原剂的反应在碱性条件下进行。本发明的方法对提供碱性反应条件的碱没有特殊限制，例如可以使用碱金属或碱土金属的氢氧化物，如NaOH、KOH等，也可以使用碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钠(Na₂CO₃)或碳酸氢钠(NaHCO₃)，其中优选使用碳酸钠。在进一步优选的实施方案中，本发明的制备方法中使用的碱和还原剂以等摩尔量使用，因为碱的量过少会使得反应不完全，而碱过量可能发生副反应。

在上述制备方法的另一实施方案中，反应进行15min-90min，优选40min。

在一实施方案中，本发明的制备方法在常压条件(例如一个大气压)下进行。在优选的实施方案中，本发明的制备方法的反应在惰性气氛下进行，例如氮气气氛。

通过本发明的方法制备得到的包含还原型辅酶Q10的组合物可以直接使用，也可以从其中分离还原型辅酶Q10后使用。

本发明的制备方法中所用的各种组分、反应物和产物的定义和解释如下：

I.乳化剂

本文所用的术语“乳化剂”指能够改善乳浊液中各种构成相之间的表面张力，使之形成均匀稳定的分散体系或乳浊液的物质。乳化剂是表面活性物质，分子中同时具有亲水基团和亲脂基团，可以降低界面张力。在本发明的方法和组合物中，所用的乳化剂为药学、食品或化妆品可接受的乳化剂。

在一实施方案中，本发明的方法和组合物中的乳化剂为聚乙二醇(PEG)。可以使用的PEG的实例包括但不限于PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000及其混合物，其中优选PEG400。

同样，聚丙二醇(PPG)也适用于本发明的方法和组合物。优选的PPG的实例有PPG200、PPG400、PPG600、PPG800、PPG1000、PPG1500、PPG2000、PPG3000、PPG4000、PPG6000、PPG8000及其混合物。

在另一实施方案中，本发明的方法和组合物中所用的乳化剂为蔗糖脂肪酸酯(例如蔗糖脂肪酸单酯)。蔗糖脂肪酸酯是非离子表面活性剂，其是由蔗糖和脂肪酸通过酯化反应生成的产物。由于蔗糖含有8个羟基，因此经酯化后其可以生成从单酯到八酯的各种产物。适用于本发明的蔗糖脂肪酸酯中脂肪酸部分可以是C2-C26脂肪酸，例如高级脂肪酸(C6-C26)，如硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚麻酸、花生酸、EPA(二十碳五烯酸)、DHA(二十二碳六烯酸)、山萮酸、木质素酸等；或者低级脂肪酸(C2-C5)，如醋酸、丙酸、丁酸、异丁酸等，其中优选蔗糖与棕榈酸的酯(包括单酯至八酯及其混合物)。本领域技术人员应当理解，在本发明的方法和组合物中，可以使用单一的蔗糖脂肪酸酯，也可以使用任意比例的各种蔗糖脂肪酸酯的混合物，包括不同脂肪酸的不同形式的酯(例如单酯与其他酯如多酯)的混合物。在本发明的优选实施方案中，作为乳化剂使用蔗糖脂肪酸单酯，例如蔗糖与棕榈酸的单酯，如Compass Foods的Habo Monoester P90(CAS#26446-38-8，HLB(Hydrophile-Lipophile Balance，亲水疏水平衡值)为约18.5)。在其他的优选实施方案中，本发明的方法和组合物中可以使用单一的蔗糖脂肪酸单酯，也可以使用任意比例的各种蔗糖脂肪酸单酯的混合物。

由于糖的分子中包含多个羟基，能与脂肪酸形成相应的酯。因此，本领域技术人员应当理解，其他糖(例如葡萄糖、果糖、麦芽糖、乳糖、半乳糖、阿拉伯糖、甘露糖、木糖等)与脂肪酸的酯(包括单酯和各种多酯)也适用于本发明的方法和组合物。这样的酯中的脂肪酸部分的实例如上文所列的C2-C26脂肪酸，例如高级脂肪酸(C6-C26)，如硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚麻酸、花生酸、EPA(二十碳五烯酸)、DHA(二十二碳六烯酸)、山萮酸、木质素酸等；或者例如低级脂肪酸(C2-C5)，如醋酸、丙酸、丁酸、异丁酸等。同样，本领域技术人员应当理解，在本发明的方法和组合物中，可以使用单一的糖的脂肪酸酯，也可以使用任意比例的各种糖与脂肪酸酯的混合物，包括不同脂肪酸的不同形式的酯(例如单酯与多酯)的混合物。

本领域技术人员还应当理解，本发明的方法和组合物中所用的乳化剂可以为PEG与蔗糖脂肪酸酯(如蔗糖脂肪酸单酯)的组合。因此，在另一实施方案中，所述乳化剂选自PEG、蔗糖脂肪酸酯及其组合或混合物。在本发明的其他实施方案中，可以使用的乳化剂的其他实例包括但不限于司盘(SPAN)、吐温(TWEEN)、硬脂酰乳酸钠(或硬脂酰乳酸钙)、三聚甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、蔗糖酯、大豆磷脂、月桂酸单甘油酯或其任意比例的混合物。

在本文中，术语“乳化剂”和“表面活性剂”具有相同的含义并可以互换使用，并且指分子中同时具有亲水基团和亲脂基团的表面活性物质。乳化剂可以是阴离子型、阳离子型、两性离子型或非离子型的。“乳化剂”的定义和种类为本领域技术人员所熟知。

除了上文所列的那些以外，适用于本发明的乳化剂的实例还有：

1.聚乙氧基化的脂肪酸

优选的实例有PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-9油酸酯、PEG-10月桂酸酯、PEG-10油酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯和PEG-20油酸酯。其他实例参见下表。

2.PEG-脂肪酸二酯

优选的实例有PEG-20二月桂酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-20二硬脂酸酯、PEG-32二月桂酸酯和PEG-32二油酸酯。其他实例参见下表。

3.PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物

表面活性剂或乳化剂的混合物也可用于本发明，其包括两种或更多种乳化剂的混合物。实例参见下表。

	示例性来源	HLB
			PEG 4-150单,二月桂酸酯	Kessco PEG 200-6000单,二月桂酸酯(Stepan)	N/A
PEG 4-150单,二油酸酯	Kessco PEG 200-6000单,二油酸酯(Stepan)	N/A
			PEG 4-150单,二硬脂酸酯	Kessco PEG 200-6000单,二硬脂酸酯(Stepan)	N/A

4.聚乙二醇甘油脂肪酸酯

优选的实例有PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-20甘油油酸酯和PEG-30甘油油酸酯。其他实例参见下表。

	示例性来源	HLB
			PEG-20甘油月桂酸酯	Tagat L(Goldschmidt)	16
PEG-30甘油月桂酸酯	Tagat L2(Goldschmidt)	16
			PEG-15甘油月桂酸酯	Glycerox L系列(Croda)	15
PEG-40甘油硬脂酸酯	Glycerox L系列(Croda)	15
			PEG-20甘油硬脂酸酯	Capmul EMG(ABITEC),	13
PEG-20甘油油酸酯	Tagat O(Goldschmidt)	>10
			PEG-30甘油油酸酯	Tagat O2(Goldschmidt)	>10

5.醇-油酯交换产物

优选的实例有PEG-35蓖麻油(Incrocas-35)、PEG-40氢化蓖麻油(CremophorRH40)、PEG-25三油酸酯(TAGAT TO)、PEG-60玉米甘油酯(Crovol M70)、PEG-60杏仁油(Crovol A70)、PEG-40棕榈仁油(Crovol PK70)、PEG-50蓖麻油(Emalex C-50)、PEG-50氢化蓖麻油(Emalex HC-50)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol)和PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(Softigen 767)。另外的优选实例包括PEG-5氢化蓖麻油、PEG-7氢化蓖麻油、PEG-9氢化蓖麻油、PEG-玉米油(Labrifil M 2125CS)、Peg-6扁桃油(Labrifil M 1944CS)、PEG-6橄榄油(Labrifil M 1980CS)、PEG-6花生油(Labrifil M 1969CS)、PEG-6氢化棕榈仁油(LabrifilM 2130BS)、PEG-6三油精(Labrifil b M 2735CS)、PEG-8玉米油(Labrifil WL2609BS)、PEG-20玉米甘油酯(Crovel M40)和PEG-20杏仁甘油酯(Crovel A40)。其他实例参见下表。

维生素的衍生物如生育酚PEG-100琥珀酸酯(TPGS)也是合适的乳化剂。

6.聚甘油化的脂肪酸

脂肪酸的聚甘油酯也适用于用于本发明。优选的实例包括聚甘油油酸酯(PlurolOleique)、聚甘油-2二油酸酯(Nikkol DGDO)和聚甘油-10三油酸酯、聚甘油-10月桂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-L)、聚甘油-10油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-0)和聚甘油-10单油酸酯、二油酸酯(Caprool PEG 860)。聚甘油聚蓖麻醇酸酯也是优选的。其他实例参见下表。

7.丙二醇脂肪酸酯

丙二醇与脂肪酸的酯也适用于本发明。优选的实例包括丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol FCC)、丙二醇蓖麻醇酸酯(Propymuls)、丙二醇单油酸酯(Myverol P-06)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(Captex 200)和丙二醇二辛酸酯(Captex 800)。其他实例参见下表。

8.甘油一酯-甘油二酯

优选的实例包括甘油单油酸酯(Peceol)、甘油蓖麻醇酸酯、甘油月桂酸酯、甘油二月桂酸酯(Capmul GDL)、甘油二油酸酯(Capmul GDO)、甘油单/二油酸酯(Capmul GMO-K)、甘油辛酸酯/癸酸酯(Capmul MCM)、辛酸单/二甘油酯(Imwitor 988)以及单乙酰化-和二乙酰化的单甘油酯(Myvacet 9-45)。

9.固醇和固醇衍生物

固醇和固醇的衍生物也适用于本发明，其中优选的衍生物包括聚乙二醇衍生物，特别是胆固醇，例如PEG-24胆固醇醚(Solulan C-24)。

	示例性来源	HLB
			胆固醇，谷甾醇，羊毛甾醇		<10
PEG-24胆固醇醚	Solulan C-24(Amerchol)	>10
			PEG-30胆甾烷醇	Nikkol DHC(Nikko)	>10
植物甾醇	GENEROL系列(Henkel)	<10
			PEG-25植物甾醇	Nikkol BPSH-25(Nikko)	>10
PEG-5豆甾醇	Nikkol BPS-5(Nikko)	<10
			PEG-10豆甾醇	Nikkol BPS-10(Nikko)	<10
PEG-20豆甾醇	Nikkol BPS-20(Nikko)	<10
			PEG-30豆甾醇	Nikkol BPS-30(Nikko)	>10

10.聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯

各种PEG-失水山梨醇脂肪酸酯也适用于本发明，其中优选的实例包括PEG-20失水山梨醇单月桂酸酯(Tween-20)、PEG-20失水山梨醇单硬脂酸酯(Tween-60)和PEG-20失水山梨醇单油酸酯(Twee-80)。

11.聚乙二醇烷基醚

聚乙二醇和烷基醇的醚也适用于本发明，其中优选的实例包括PEG-3油基醚(Volpo3)和PEG-4月桂基醚(Brij 30)。

	示例性来源	HLB
			PEG-2油基醚，oleth-2	Brij 92/93(Atlas/ICI)	4.9
PEG-3油基醚，oleth-3	Volpo 3(Croda)	<10
			PEG-5油基醚，oleth-5	Volpo 5(Croda)	<10
PEG-10油基醚，oleth-10	Volpo 10(Croda),Brij 96/97(Atlas/ICI)	12
			PEG-20油基醚，oleth-20	Volpo 20(Croda),Brij 98/99(Atlas/ICI)	15
PEG-4月桂基醚，laureth-4	Brij 30(Atlas/ICI)	9.7
			PEG-9月桂基醚		>10
PEG-23月桂基醚，laureth-23	Brij 35(Atlas/ICI)	17
			PEG-2鲸蜡基醚	Brij 52(ICI)	5.3
PEG-10鲸蜡基醚	Brij 56(ICI)	13
			PEG-20鲸蜡基醚	Brij 58(ICI)	16
PEG-2硬脂基醚	Brij 72(ICI)	4.9
			PEG-10硬脂基醚	Brij 76(ICI)	12
PEG-20硬脂基醚	Brij 78(ICI)	1
			PEG-100硬脂基醚	Brij 100(ICI)	>10

12.糖酯

糖的酯也适用于本发明，其中优选的实例包括蔗糖单棕榈酸酯和蔗糖单月桂酸酯。

13.聚乙二醇烷基酚

PEG-烷基酚的实例有

14.聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物

优选的实例包括Synperonic PE系列(ICI)；Pluronic系列(BASF)、Emkalyx、Lutrol(BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare和Plurodac。这些聚合物的总称为“泊洛沙姆”(CAS 9003-11-6)。这些聚合物具有式HO(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_aH，其中“a”和“b”分别指示聚氧乙烯和聚氧丙烯单元的数目。泊洛沙姆108、188、217、238、288、338和407和泊洛沙姆124、182、183、212、331和335是优选的。下表中按照通用名列出化合物，并给出相应的“a”和“b”值。

15.失水山梨醇脂肪酸酯

脂肪酸的失水山梨醇酯也适用于本发明，其中优选的实例包括失水山梨醇单月桂酸酯(Arlacel 20)、失水山梨醇单棕榈酸酯(Span-40)、失水山梨醇单油酸酯(Span-80)、失水山梨醇单硬脂酸酯和失水山梨醇三硬脂酸酯。

16.低级醇脂肪酸酯

低级醇(C₂-C₄)和脂肪酸(C₈-C₁₈)的酯也适用于本发明，其中优选的实例包括油酸乙酯(Crodamol EO)、肉豆蔻酸异丙酯(Crodamol IPM)和棕榈酸异丙酯(Crodamol IPP)。

	示例性来源	HLB
			油酸乙酯	Crodamol EO(Croda),Nikkol EOO(Nikko)	<10
肉豆蔻酸异丙酯	Crodamol IPM(Croda)	<10
			棕榈酸异丙酯	Crodamol IPP(Croda)	<10
亚油酸乙酯	Nikkol VF-E(Nikko)	<10
			亚油酸异丙酯	Nikkol VF-IP(Nikko)	<10

17.离子型乳化剂

优选的离子型乳化剂包括油酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠、二辛基磺化琥珀酸钠、胆酸钠和牛磺胆酸钠等。本领域技术人员应当理解，可以使用任何生物可接受的抗衡离子。例如，虽然将脂肪酸示例为钠盐，但也可以使用其他阳离子抗衡离子，例如碱金属阳离子(如钾)或铵。

	HLB
		脂肪酸盐	>10
己酸钠
		辛酸钠
癸酸钠
		月桂酸钠
肉豆蔻酸钠
		肉豆蔻油酸钠
棕榈酸钠
		棕榈油酸钠
油酸钠	18
		蓖麻醇酸钠
亚油酸钠
		亚麻酸钠
硬脂酸钠
		月桂基(十二烷基)硫酸钠	40
十四烷基硫酸钠
		月桂基肌氨酸钠
二辛基磺基琥珀酸钠(多库酯钠)
		胆汁盐	>10

胆酸钠
		牛磺胆酸钠
甘胆酸钠
		去氧胆酸钠
牛磺去氧胆酸钠
		甘氨去氧胆酸钠
熊去氧胆酸钠
		鹅去氧胆酸钠
牛磺鹅去氧胆酸钠
		二醇鹅去氧胆酸钠
胆烷基肌氨酸钠
		N-甲基牛磺胆酸钠
磷脂
		卵/豆卵磷脂
溶血卵/豆卵磷脂
		羟基化的卵磷脂
溶血磷脂酰胆碱
		心磷脂
鞘磷脂
		磷脂酰胆碱
磷脂酰乙醇胺
		磷脂酸
磷脂酰甘油
		磷脂酰丝氨酸
磷酸酯
		聚氧乙烯-10油基醚磷酸二乙醇铵
脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物与磷酸或酸酐的酯交换产物
		羧酸盐
醚羧酸盐
		琥珀酸化的甘油一酯
硬脂基富马酸钠
		硬脂酰丙二醇琥珀氢钠
单/二乙酰化酒石酸的甘油一酯和甘油二酯
		柠檬酸甘油一酯，甘油二酯

脂肪酸的甘油-乳酸酯
		酰基乳酸酯
脂肪酸的乳酸酯
		硬脂酰-2-乳酸钙/钠
硬脂酰乳酸钙/钠
		藻酸盐
藻酸丙二酯
		硫酸盐和磺酸盐
乙氧基化的烷基硫酸盐
		烷基苯磺酸盐
烯烃磺酸盐
		酰基羟乙磺酸盐
酰基牛磺酸盐
		烷基甘油醚磺酸盐
辛基磺基琥珀酸二钠
		十一烷基酰氨基-MEA-磺基琥珀酸二钠
阳离子型	>10
		十六烷基三溴化铵
癸基三甲基溴化铵
		十六烷基三甲基溴化铵
十二烷基氯化铵
		烷基苄基二孟基铵盐
二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄铵盐
		烷基吡啶翁盐
甜菜碱(三烷基甘氨酸)：
		月桂基甜菜碱(N-月桂基，N,N-二孟基甘氨酸)
乙氧基化的胺:
		聚氧乙烯-15椰油胺

本领域技术人员还应当理解，上文所列的各种乳化剂的混合物也适用于本发明的方法和组合物。

II.还原剂

在本发明的方法中，对所用的还原剂没有特别的限制，只要其与辅酶Q10的反应及获得的反应产物是相容的。在一实施方案中，所用的还原剂为二氢硫辛酸(DHLA)。使用DHLA的优势在于，作为还原剂，其不但可以将氧化型辅酶Q10还原为还原型辅酶Q10，而且DHLA经氧化后得到的产物硫辛酸(LA)也保留在组合物中。硫辛酸同样也具有很高的保健功能和医用价值，例如其可以用于美容护肤、预防癌症，预防各种慢性疾病、抗脂肪肝、降低血浆胆固醇等。硫辛酸还能参与体内的氧化还原反应，可以保护巯基酶免受重金属离子的毒害。

因此，在进一步的实施方案中，本发明还涉及包含还原型辅酶Q10与硫辛酸(LA)以及任选存在的溶剂的组合物。在进一步优选的实施方案中，本发明涉及包含还原型辅酶Q10、硫辛酸(LA)和乳化剂以及任选存在的溶剂的组合物。优选地，所述组合物为乳化组合物。更优选地，所述组合物中的还原型辅酶Q10以非晶体形式存在。

III.溶剂

在本发明的方法和组合物中，所用的溶剂为水性溶剂。例如，水性溶剂可以选自水、醇(例如C₁-C₆醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等)、多元醇(如丙二醇、丙三醇等)、丙酮、醚、酯及其任意组合或混合物。在本发明的优选实施方案中，所用的溶剂为水。

本发明的组合物

在一实施方案中，本发明涉及一种组合物，其包含还原型辅酶Q10和乳化剂以及任选存在的溶剂。本文所用的术语“任选(地)”指可以存在或不存在。例如，所述“任选存在的溶剂”指本发明的组合物可以包含溶剂，也可以不包含溶剂。

在另一实施方案中，本发明的组合物还可以包含其他活性物质。所述其他活性物质指的是除了还原型辅酶Q10之外的活性物质。在进一步的实施方案中，本发明的组合物中的其他活性物质的实例包括但不限于硫辛酸(LA)、VC(维生素C)、VC棕榈酸酯等。在优选实施方案中，本发明的组合物中的其他活性物质为硫辛酸(LA)。

优选地，本发明的组合物中的还原型辅酶Q10以非晶体形式存在。

本发明的有利效果

本发明的方法通过乳化剂形成乳化状态的体系，在该体系中进行反应，能够得到还原型辅酶Q10的乳化组合物。由于该组合物中的有效物质能够与水形成油/水(O/W)结构，降低了还原型辅酶Q10和任选存在的其他活性物质(如LA)与空气的接触，从而大大地提高了产品的稳定性。此外，本发明的方法操作方便，对反应条件和设备的要求很低，具有明显的经济成本优势，同时获得产物的收率和纯度都很高，适合在大规模条件下进行工业生产。

另外，本发明人通过研究还发现，还原型辅酶Q10与硫辛酸和乳化剂的组合可以实现协同增效作用。例如这两种活性物质在乳化剂的存在下，不但能够表现出相当高的稳定性，还能实现更好的生物利用度。

实施例

本发明的实施例中，所用的试剂和仪器设备的信息和来源如下：

Na₂CO₃：国药集团化学试剂有限公司

PEG400：国药集团化学试剂有限公司

超声仪：KQ5200型，昆山市超声仪器有限公司

HPLC：600E，WATERS

蔗糖脂肪酸单酯：Habo Monoester P90，Compass Foods(CAS#26446-38-8)HLB为

约18.5

实施例1：PEG乳化

操作步骤(参数见表1)：

1)称量Na₂CO₃、H₂O和PEG400，加入圆底烧瓶中，超声混合均匀；

2)向烧瓶中添加辅酶Q10和二氢硫辛酸(DHLA)；

3)向体系中充入氮气，在一定温度下反应；

4)待反应体系成乳白色后(反应时间为40min)，使其温度降到室温(25℃)，进行检测。

实验结果：

1)产物呈乳白色、膏状；

2)HPLC检测：产物体系中未检测到原料辅酶Q10和其他未知杂质，还原型辅酶Q10占总辅酶比例大于95％；

3)还原型辅酶Q10占组合物比例达35％。

表1

反应批号

Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>

H<sub>2</sub>O

PEG400

辅酶Q10

DHLA

反应温度

EPC-100-29-1

1.4g

5.0g

3.0g

8.0g

5.0g

105℃-110℃

实施例2：蔗糖脂肪酸单酯乳化

操作步骤(参数见表2)：

1)称量Na₂CO₃、H₂O和蔗糖脂肪酸单酯，加入圆底烧瓶中，超声混合均匀；

2)向烧瓶中添加辅酶Q10和二氢硫辛酸(DHLA)；

3)向体系中充入氮气，在一定温度下反应；

4)待反应体系成乳白色后(反应时间为40min)，使其温度降到室温(25℃)，进行检测。

实验结果：

1)产物呈乳白色浆状，流动性好；

2)HPLC检测，产物体系中未检测到原料辅酶Q10和其他未知杂质，还原型辅酶Q10占总辅酶比例大于95％；

3)还原型辅酶Q10占组合物比例达30％。

表2

比较例1：晶体还原型辅酶Q10

为了证实通过本发明的方法获得的产物的稳定性，还制备了晶体还原型辅酶Q10对比样品(参数见表3)：

1)称量Na₂CO₃加入圆底烧瓶，超声混合均匀；

2)向烧瓶中添加辅酶Q10和二氢硫辛酸并加入无水乙醇；

3)向体系中充入氮气，在一定温度下反应；

4)反应体系呈无色透明或有白色沉淀析出时终止反应，进行检测。

实验结果：

1)产品呈白色晶体状；

2)还原型辅酶Q10占总辅酶比例95％以上。

表3

反应批号

Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>

H<sub>2</sub>O

无水乙醇

CoQ10

DHLA

反应温度

EPC-100-34-01

0.14g

1.0g

15ml

0.79g

0.50g

50℃-60℃

比较例2：晶体还原型辅酶Q10与硫辛酸(LA)的组合

为了证实通过本发明的方法获得的产物的稳定性，还制备了晶体还原型辅酶Q10与硫辛酸的组合的对比样品：在氮气气氛下混合比较例1中制备的还原型辅酶Q10与硫辛酸(LA)，混合比例为8:5(重量比)。

比较例3：晶体还原型辅酶Q10、硫辛酸(LA)和水的组合

为了证实通过本发明的方法获得的产物的稳定性，还制备了晶体还原型辅酶Q10与硫辛酸和水的组合的对比样品：在氮气气氛下混合比较例1中制备的还原型辅酶Q10、硫辛酸(LA)和水，混合比例为8:5:1(重量比)。

实施例3：稳定性比较

如下进行稳定性比较实验：

1)称取相同量(0.2g)的实施例1-2以及比较例1-3的样品；

2)将各样品在室温(25℃)条件下暴露于空气中，避光阳光直射；

3)定时观察，并记录样品颜色和状态。

表4

从以上结果可知，比较例1-3的产品在室温下在4小时后几乎全部被氧化，而通过本发明的方法制备的还原型辅酶Q10组合物在60小时后仍然保持非常稳定，仅有表面出现少量氧化变色的情况。可见，通过本发明的方法制备的包含还原型辅酶Q10组合物的稳定性明显优于晶体还原型辅酶Q10或相关的组合物。

除非另有说明，本说明书(包括权利要求书)中使用的所有表示成分、处理条件等的量的数字应当理解为在所有条件下受到术语“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，数值参数为近似值，并且可以根据通过本发明试图获得的期望特性而变化。除非另有说明，一系列元素之前的术语“至少”应当理解为指该系列中的每个元素。本领域技术人员会认识到或者能够利用不超过常规实验确定本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同物。所附权利要求书意图涵盖这类等同物。

本领域技术人员会清楚，可以进行本发明的许多修改和变化而不背离其精神和范围。本文所述的具体实施方案仅通过实例的方式提供，并不意味着以任何方式限制。本发明的真正范围和精神通过所附权利要求书示出，说明书和实施例仅是示例性的。

Claims (2)

1.一种组合物，其包含还原型辅酶Q10和乳化剂以及作为溶剂的水，所述还原型辅酶Q10为非晶体形式；

所述组合物还包含硫辛酸(LA)；

所述乳化剂选自PEG、蔗糖脂肪酸酯及其组合；

所述还原型辅酶Q10与乳化剂的质量比为2:1-4:1。

2.一种用于制备包含非晶体形式的还原型辅酶Q10和乳化剂的乳化组合物的方法，所述方法包括：在乳化剂和水的存在下使还原剂与辅酶Q10反应，以获得所述包含非晶体形式的还原型辅酶Q10和乳化剂的乳化组合物，其中所述还原剂为二氢硫辛酸(DHLA)；

所述乳化组合物还包含硫辛酸(LA)；

所述乳化剂选自PEG、蔗糖脂肪酸酯及其组合；

所述辅酶Q10与乳化剂的质量比为2:1-4:1。