KR20220159986A - 이온 액체, 용매, 제제 및 경피흡수제 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 이온 액체, 용매, 제제 및 경피흡수제에 관한 것이다.
최근, 이온만으로 이루어진 액체인 이온 액체가 주목받고 있다. 이온 액체는 폭넓은 온도 범위에서 액체로서 존재하는 염이며, 융점이 낮고, 용해성이 높은 한편, 저휘발성이며 난연성이므로, 전기 화학 디바이스, 분리 추출 용매, 반응 용매를 비롯해서, 트라이볼러지(tribology) 및 바이오 관련 등, 각종 분야에의 응용이 기대되고 있다. 특히, 바이오 관련 분야에서는, 효소반응 용매, 약물 전달 및 단백질 리폴딩 등에의 이온 액체의 이용을 위하여 연구가 열심히 진행되고 있다.
이러한 이온 액체로서, 특허문헌 1에는 포스포늄형 양이온을 이용한 이온 액체(포스포늄형 이온 액체)가 제안되고, 특허문헌 2에는 유기 아민 화합물을 양이온에 이용한 이온 액체가 제안되어 있다.
상기 이온 액체 중, 포스포늄형 이온 액체는 자극성이 강하고, 또한 유기 아민 화합물을 이용하는 이온 액체는 독성이 높다. 이 때문에, 모두 바이오 관련 분야에의 응용이 곤란하다는 과제를 안고 있었다. 그래서, 독성이 낮은 이온 액체를 개발하기 위하여, 양이온에 아미노산을 이용하는 것도 검토되어 있다. 그러나, 양이온에 아미노산을 이용하면, 이온 액체가 친수성이 되고, 유기용매 및 소수성 약물에 대한 용해성이 낮아져, 용도가 크게 제한된다는 문제를 초래한다. 이와 같이, 종래의 이온 액체는 저독성과 용해성이 양립하고 있지 않고, 바이오 관련 분야에 있어서 충분히 활용할 수 없는 것이 실상이다.
본 발명은 전술한 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 독성이 낮고, 생체적합성이 우수하고, 또한, 친수성 물질 및 소수성 물질의 어느 것에 대해서나 높은 용해성을 나타내는 이온 액체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토를 행한 결과, 본 발명자들은, 지방산과 양이온성 기를 갖는 인지질을 조합시켜서 이온 액체를 구성하는 것에 의해, 독성이 낮고, 친수성 물질 및 소수성 물질의 어느 것에 대해서도 높은 용해성을 나타내는 이온 액체가 실현되는 것을 찾아내었다.
본 발명의 제1 관점에 따른 이온 액체는 하기 일반식 (1)로 표시되는 구조를 갖는다:
[일반식 (1)에 있어서, R은 치환 혹은 무치환의 알킬기 또는 치환 혹은 무치환의 알켄일기를 나타내고, 상기 알켄일기를 구성하는 에틸렌기 중 적어도 1개는 비닐렌기로 치환되어 있어도 된다. X+는 양이온성 기를 갖는 인지질을 나타낸다.]
이 경우, 상기 일반식 (1)의 X+가 양이온성 기를 갖는 글리세로인지질인 것으로 해도 된다.
또, 상기 일반식 (1)의 X+가 하기 일반식 (2)로 표시되는 구조를 갖는 것으로 해도 된다:
[일반식 (2)에 있어서, R1은 양이온성 기로 치환된 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 치환 혹은 무치환의 알킬기를 나타내고, R3은 치환 혹은 무치환의 알킬기를 나타낸다.]
또, 상기 일반식 (2)의 R3이 알킬카보닐옥시기로 치환된 알킬기인 것으로 해도 된다.
또한, 상기 일반식 (2)의 R3이 2개 이상의 알킬카보닐옥시기로 치환된 알킬기인 것으로 해도 된다.
또, 상기 일반식 (2)의 R2가 치환 혹은 무치환의 알킬기인 것으로 해도 된다.
또한, 상기 양이온성 기가 제4급 암모늄 기인 것으로 해도 된다.
또, 상기 일반식 (1)의 X+가 포스파티딜콜린의 유도체인 것으로 해도 된다.
또한, 상기 일반식 (1)의 R의 탄소수가 8 내지 22인 것으로 해도 된다.
또, 상기 일반식 (1)의 R이 불포화 결합을 갖는 것으로 해도 된다.
또한, 상기 일반식 (1)의 R이 폴리엔 구조를 갖는 것으로 해도 된다.
또, 상기 일반식 (1)의 R이 탄소원자와 수소원자만으로 이루어진 기인 것으로 해도 된다.
또한, 상기 본 발명의 제1 관점에 따른 이온 액체는 소수성인 것으로 해도 된다.
또, 상기 본 발명의 제1 관점에 따른 이온 액체는 하기 식으로 표시되는 구조를 갖는 것으로 해도 된다:
[식에 있어서, R은 치환 혹은 무치환의 알킬기 또는 치환 혹은 무치환의 알켄일기를 나타내고, 상기 알켄일기를 구성하는 에틸렌기 중 적어도 1개는 비닐렌기로 치환되어 있어도 된다.]
본 발명의 제2 관점에 따른 용매는, 상기 본 발명의 제1 관점에 따른 이온 액체를 포함한다.
본 발명의 제3 관점에 따른 제제는, 상기 본 발명의 제1 관점에 따른 이온 액체를 포함한다.
본 발명의 제4 관점에 따른 경피흡수제는, 상기 본 발명의 제1 관점에 따른 이온 액체를 포함한다.
상기 본 발명의 제4 관점에 따른 경피흡수제는, 솔비탄 지방산 에스터를 더 포함하는 것으로 해도 된다.
또, 상기 솔비탄 지방산 에스터는, 솔비탄 모노라우레이트인 것으로 해도 된다.
또한, 상기 일반식 (1)에 있어서의 R-COO-는, 리놀레산의 카복실기로부터 수소 이온이 해리된 카복실레이트 이온인 것으로 해도 된다.
본 발명의 이온 액체는, 독성이 낮고, 생체적합성이 우수하고, 또한, 친수성 물질 및 소수성 물질의 어느 것에 대해서도 높은 용해성을 나타낸다.
도 1은 실시예에서 합성한 이온 액체 1 내지 3의 NMR스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 2는 이온 액체 1과 아이소프로필 미리스테이트(IPM)를 혼합해서 조제한 액상 시료에 대해서, 동적광산란법(DLS)에 의해 측정한 입자 직경 분포를 나타내는 도면이다.
도 3은 이온 액체 1과 물을 혼합해서 조제한 액상 시료에 대해서, DLS에 의해 측정한 입자 직경 분포를 나타내는 도면이다.
도 4는 이온 액체 1 내지 3을 함유하는 샘플 용액 또는 각종 시약으로 처리한 표피 조직의 세포 생존율을 나타내는 도면이다.
도 5(A)는 DLS에 의해 측정한 실시예 1의 입자 직경 분포를 나타내는 도면이다. (B)는 투과형 전자현미경법(TEM)으로 촬상한 실시예 1의 화상을 나타내는 도면이다. (C)는 공초점 레이저 현미경법(CLSM)으로 촬상한 실시예 1의 화상을 나타내는 도면이다.
도 6(A)는 DLS에 의해 측정한 실시예 2의 입자 직경 분포를 나타내는 도면이다. (B)는 TEM으로 촬상한 실시예 2의 화상을 나타내는 도면이다. (C)는 CLSM으로 촬상한 실시예 2의 화상을 나타내는 도면이다.
도 7(A)는 DLS에 의해 측정한 실시예 3의 입자 직경 분포를 나타내는 도면이다. (B)는 TEM으로 촬상한 실시예 3의 화상을 나타내는 도면이다. (C)는 CLSM으로 촬상한 실시예 3의 화상을 나타내는 도면이다.
도 8은 CLSM으로 측정한 실시예 1 내지 3의 액적의 입자 직경 분포를 나타내는 도면이다.
도 9(A)는 DLS에 의해 측정한 90일째의 실시예 1의 입자 직경 분포를 나타내는 도면이다. (B)는 DLS에 의해 측정한 90일째의 실시예 2의 입자 직경 분포를 나타내는 도면이다. (C)는 DLS에 의해 측정한 90일째의 실시예 3의 입자 직경 분포를 나타내는 도면이다.
도 10(A)는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정한 실시예 1에 포함되는 류프로렐린 아세트산염(LA)의 양을 나타내는 도면이다. (B)는 HPLC로 측정한 실시예 2에 포함되는 LA의 양을 나타내는 도면이다. (C)는 HPLC로 측정한 실시예 3에 포함되는 LA의 양을 나타내는 도면이다.
도 11(A)는 실시예 1 내지 3에 있어서의 LA의 봉입률을 나타내는 도면이다. (B)는 이온 액체 1, 2 또는 4를 포함하는 샘플에 있어서의 LA의 최대 담지량을 나타내는 도면이다.
도 12는 피부 침투 시험에 있어서의 리시버 상의 LA의 농도의 경시 변화를 나타내는 도면이다.
도 13은 피부 침투 시험에 있어서의 36시간 후의 경피 및 국소의 LA의 양을 나타내는 도면이다.
도 14는 생체내 약물동태시험에 있어서의 혈장 중의 LA의 농도를 나타내는 도면이다.
도 15는 이온 액체 1을 함유하는 제제로 처리한 표피 조직의 세포 생존율을 나타내는 도면이다.
도 16은 이온 액체 1을 함유하는 제제를 경피 투여한 마우스의 체중의 경시 변화를 나타내는 도면이다.
도 17은 이온 액체 1을 함유하는 제제를 경피 투여한 마우스의 각질층의 화상을 나타내는 도면이다.
도 2는 이온 액체 1과 아이소프로필 미리스테이트(IPM)를 혼합해서 조제한 액상 시료에 대해서, 동적광산란법(DLS)에 의해 측정한 입자 직경 분포를 나타내는 도면이다.
도 3은 이온 액체 1과 물을 혼합해서 조제한 액상 시료에 대해서, DLS에 의해 측정한 입자 직경 분포를 나타내는 도면이다.
도 4는 이온 액체 1 내지 3을 함유하는 샘플 용액 또는 각종 시약으로 처리한 표피 조직의 세포 생존율을 나타내는 도면이다.
도 5(A)는 DLS에 의해 측정한 실시예 1의 입자 직경 분포를 나타내는 도면이다. (B)는 투과형 전자현미경법(TEM)으로 촬상한 실시예 1의 화상을 나타내는 도면이다. (C)는 공초점 레이저 현미경법(CLSM)으로 촬상한 실시예 1의 화상을 나타내는 도면이다.
도 6(A)는 DLS에 의해 측정한 실시예 2의 입자 직경 분포를 나타내는 도면이다. (B)는 TEM으로 촬상한 실시예 2의 화상을 나타내는 도면이다. (C)는 CLSM으로 촬상한 실시예 2의 화상을 나타내는 도면이다.
도 7(A)는 DLS에 의해 측정한 실시예 3의 입자 직경 분포를 나타내는 도면이다. (B)는 TEM으로 촬상한 실시예 3의 화상을 나타내는 도면이다. (C)는 CLSM으로 촬상한 실시예 3의 화상을 나타내는 도면이다.
도 8은 CLSM으로 측정한 실시예 1 내지 3의 액적의 입자 직경 분포를 나타내는 도면이다.
도 9(A)는 DLS에 의해 측정한 90일째의 실시예 1의 입자 직경 분포를 나타내는 도면이다. (B)는 DLS에 의해 측정한 90일째의 실시예 2의 입자 직경 분포를 나타내는 도면이다. (C)는 DLS에 의해 측정한 90일째의 실시예 3의 입자 직경 분포를 나타내는 도면이다.
도 10(A)는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정한 실시예 1에 포함되는 류프로렐린 아세트산염(LA)의 양을 나타내는 도면이다. (B)는 HPLC로 측정한 실시예 2에 포함되는 LA의 양을 나타내는 도면이다. (C)는 HPLC로 측정한 실시예 3에 포함되는 LA의 양을 나타내는 도면이다.
도 11(A)는 실시예 1 내지 3에 있어서의 LA의 봉입률을 나타내는 도면이다. (B)는 이온 액체 1, 2 또는 4를 포함하는 샘플에 있어서의 LA의 최대 담지량을 나타내는 도면이다.
도 12는 피부 침투 시험에 있어서의 리시버 상의 LA의 농도의 경시 변화를 나타내는 도면이다.
도 13은 피부 침투 시험에 있어서의 36시간 후의 경피 및 국소의 LA의 양을 나타내는 도면이다.
도 14는 생체내 약물동태시험에 있어서의 혈장 중의 LA의 농도를 나타내는 도면이다.
도 15는 이온 액체 1을 함유하는 제제로 처리한 표피 조직의 세포 생존율을 나타내는 도면이다.
도 16은 이온 액체 1을 함유하는 제제를 경피 투여한 마우스의 체중의 경시 변화를 나타내는 도면이다.
도 17은 이온 액체 1을 함유하는 제제를 경피 투여한 마우스의 각질층의 화상을 나타내는 도면이다.
이하에 있어서, 본 발명의 실시형태에 대해서 상세히 설명한다. 이하에 기재하는 구성 요건의 설명은, 대표적인 실시형태 및 구체예에 의거해서 이루어질 경우가 있지만, 본 발명은 그러한 실시형태로 한정되지 않는다. 또, 본 명세서에 있어서 "내지"를 이용해서 나타내는 수치범위는 "내지" 전후에 기재되는 수치를 하한값 및 상한값으로서 포함하는 범위를 의미한다. 또한, 본 발명에 이용되는 화합물의 분자 내에 존재하는 수소원자의 동위체종은 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 분자 내의 수소원자가 모두 1H이어도 되고, 일부 또는 전부가 2H(중수소D)이어도 된다.
<이온 액체>
본 실시형태에 따른 이온 액체는 하기 일반식 (1)로 표시되는 구조를 갖는다:
일반식 (1)에 있어서, R은 치환 혹은 무치환의 알킬기 또는 치환 혹은 무치환의 알켄일기를 나타내고, 알켄일기를 구성하는 적어도 1개의 에틸렌기는 비닐렌기로 치환되어 있어도 된다.
R에 있어서의 알킬기는 직쇄상, 분지상 및 환상의 어느 것이어도 된다. R에 있어서의 알킬기의 바람직한 탄소수는 8 내지 22이고, 보다 바람직하게는 12 내지 22이다. 예를 들면, R에 있어서의 알킬기로서, 도데실기, 트라이데실기, 테트라데실기, 펜타데실기, 헥사데실기, 헵타데실기, 옥타데실기, 노나데실기, 아이코실기, 헨아이코실기 및 도코실기 등의 직쇄상 알킬기, 이들의 분지상 알킬기, 및 이들의 환상 알킬기 등을 예시할 수 있다. 알킬기로 치환할 수 있는 치환기로서, 아미노기, 벤질기 및 할로겐 원자(예를 들면 플루오린 원자) 등을 들 수 있다. 이들 치환기는 더욱 치환기로 치환되어 있어도 된다. 알킬기가 치환기로 치환되어 있을 때, 알킬기의 탄소수와 치환기의 탄소수의 합계는, 8 내지 22인 것이 바람직하고, 12 내지 22인 것이 보다 바람직하다.
R에 있어서의 알켄일기는 직쇄상 및 분지상의 어느 것이어도 된다. R에 있어서의 알켄일기의 바람직한 탄소수는 8 내지 22이고, 보다 바람직하게는 12 내지 22이다. 예를 들면, R에 있어서의 알켄일기로서, 도데세닐기, 트라이데세닐기, 테트라데세닐기, 펜타데세닐기, 헥사데세닐기, 헵타데세닐기, 옥타데세닐기, 노나데세닐기, 아이코세닐기, 헨아이코세닐기 및 도코세닐기등의 직쇄상 알켄일기 및 이들의 분지상 알켄일기 등을 예시할 수 있다. 알켄일기로 치환할 수 있는 치환기로서, 아미노기, 벤질기 및 할로겐 원자(예를 들면 플루오린 원자) 등을 들 수 있다. 이것들의 치환기는, 더욱 치환기로 치환되어 있어도 된다. 알켄일기가 치환기로 치환되어 있을 때, 알켄일기의 탄소수와 치환기의 탄소수의 합계는, 8 내지 22인 것이 바람직하고, 12 내지 22인 것이 보다 바람직하다. 또한, R에 있어서의 알켄일기는, 그의 적어도 1개의 에틸렌기가 비닐렌기로 치환되어서 폴리엔 구조가 형성되어 있어도 된다. 폴리엔 구조의 이중 결합의 수는, 바람직하게는 2 내지 6, 보다 바람직하게는 2 내지 4이다. 이중 결합의 위치는, 특별히 한정되지 않지만, 적어도 2개의 단결합을 분리시켜 이중 결합끼리 배치되어 있는 것이 바람직하다.
이들 중에서, R은 불포화 결합을 갖는 기인 것이 바람직하고, 치환 혹은 무치환의 알켄일기이거나 치환 혹은 무치환의 폴리엔 구조를 갖는 기인 것이 보다 바람직하다. 또한, R에 있어서의 알킬기, 알켄일기 및 폴리엔 구조를 갖는 기는 치환기로 치환되어 있어도 되지만, 그 경우에도, R은 탄소원자와 수소원자만으로 이루어지는 것이 바람직하다. 즉, 알킬기, 알켄일기 및 폴리엔 구조가 치환기로 치환되어 있을 경우, 그 치환기도 탄소원자와 수소원자만으로 이루어지는 것이 바람직하다.
R-COO-에는, 예를 들면, 지방산의 카복실기로부터 수소 이온이 해리된 카복실레이트 이온 또는 이의 유도체를 이용할 수 있다. 카복실레이트 이온을 생성하는 지방산은 포화 지방산이어도 불포화 지방산이어도 된다. 포화 지방산의 예로서, 미리스트산(C14:0), 팔미트산(C16:0), 스테아르산(C18:0)및 라우르산(C12:0) 등을 들 수 있고, 불포화 지방산의 예로서, 올레산(C18:1), 리놀레산(C18:2), α-리놀레산(C18:3), γ-리놀레산(C18:3), 아라키돈산(C20:4), 아이코사펜타엔산(C20:5), 도코사헥사엔산(C22:6) 및 에루스산(C22:1) 등을 들 수 있다. 여기서, 괄호 안의 수치는, 각 지방산의 탄소수와 이중 결합의 수이다. 예를 들면, 리놀레산의 (C18:2)은 탄소수가 18이고, 이중 결합의 수가 2개인 것을 나타낸다.
일반식 (1)에 있어서, X+는 양이온성 기를 갖는 인지질을 나타낸다. 여기서, "인지질"은 인산 에스터 구조를 포함하는 지질을 의미하고, "양이온성 기"는, 양의 전기를 띤 치환기를 의미한다. X+는 양이온성 기를 갖는 글리세로인지질인 것이 바람직하고, 포스파티딜콜린의 유도체인 것이 보다 바람직하다. 여기서, 포스파티딜콜린의 유도체란, 글리세롤 골격과, 글리세롤 골격의 1위 및 2위에 각각 결합한 치환 혹은 무치환의 알카노일기와, 글리세롤 골격의 3위에 결합한 인산 에스터기(-P(O)(OH)O-)와, 이 인산 에스터기에 결합한 콜린 잔기를 갖는 화합물을 지칭한다. 이 포스파티딜콜린 유도체에 있어서, 알카노일기 중 적어도 1개의 에틸렌기는 비닐렌기로 치환되어 있어도 되고, 인산 에스터기의 수산기의 수소원자는 치환 혹은 무치환의 알킬기로 치환되어 있어도 된다.
또, X+는 하기 일반식 (2)로 표시되는 구조를 갖는 인지질인 것이 바람직하고, 하기 일반식 (2)로 표시되는 구조를 갖는 글리세로인지질인 것이 보다 바람직하다:
일반식 (2)에 있어서, R1은 양이온성 기로 치환된 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 치환 혹은 무치환의 알킬기를 나타내고, R3은 치환 혹은 무치환의 알킬기를 나타낸다.
R1에 있어서의 알킬기는, 직쇄상, 분지상 및 환상의 어느 것이어도 된다. R1에 있어서의 알킬기의 바람직한 탄소수는 1 내지 20이고, 보다 바람직하게는 1 내지 10이고, 보다 바람직하게는 1 내지 6이다. 예를 들면, R1에 있어서의 알킬기로서, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 및 아이소프로필기 등을 예시할 수 있고, R1에 있어서의 알킬기는 에틸기인 것이 바람직하다.
R1에 있어서의 양이온성 기는 하기 일반식 (3)로 표시되는 암모늄기인 것이 바람직하다.
일반식 (3)에 있어서, R4는 수소원자 또는 치환 혹은 무치환의 알킬기를 나타내고, *는 알킬기에의 결합 위치를 나타낸다. 3개의 R4는 서로 동일해도 상이해도 된다. 3개의 R4 중, 치환 혹은 무치환의 알킬기인 것의 수는 특별히 제한되지 않고, R4의 전부가 수소원자 또는 치환 혹은 무치환의 알킬기이어도 되고, 그 중 1개 또는 2개가 수소원자이고, 나머지가 치환 혹은 무치환의 알킬기이어도 된다.
R4에 있어서의 알킬기는 직쇄상, 분지상 및 환상의 어느 것이어도 된다. R4에 있어서의 알킬기의 바람직한 탄소수는 1 내지 20이고, 보다 바람직하게는 1 내지 10이고, 보다 바람직하게는 1 내지 6이다. 예를 들면, R4에 있어서의 알킬기로서, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 및 아이소프로필기 등을 예시할 수 있고, R4에 있어서의 알킬기는 메틸기인 것이 바람직하다. 알킬기로 치환할 수 있는 치환기로서, 벤질기 및 할로겐 원자(예를 들면 플루오린 원자) 등을 들 수 있다. 이들 치환기는 더욱 치환기로 치환되어 있어도 된다.
R1에 있어서의 양이온성 기는, 제4급 암모늄기인 것이 바람직하고, 일반식 (5)로 표시되는 제4급 암모늄기(R4의 모두가 치환 혹은 무치환의 알킬기인 암모늄기)인 것이 보다 바람직하다. 또, 알킬기에 있어서의 양이온성 기의 치환 위치는 특별히 제한되지 않지만, 알킬기 말단의 탄소원자에 결합하는 수소원자가 양이온성 기로 치환되어 있는 것이 바람직하다.
일반식 (2)에 있어서, R2는 수소원자 또는 치환 혹은 무치환의 알킬기를 나타낸다. R2는 치환 혹은 무치환의 알킬기인 것이 바람직하다. R2에 있어서의 알킬기는 직쇄상, 분지상 및 환상의 어느 것이어도 된다. R2에 있어서의 알킬기의 바람직한 탄소수는 1 내지 20이고, 보다 바람직하게는 1 내지 10이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 6이다. 예를 들면, R2에 있어서의 알킬기로서, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 및 아이소프로필기 등을 예시할 수 있고, R2에 있어서의 알킬기는 에틸기인 것이 바람직하다. 알킬기로 치환할 수 있는 치환기로서, 벤질기 및 할로겐 원자(예를 들면 플루오린 원자) 등을 들 수 있다. 이들 치환기는 더욱 치환기로 치환되어 있어도 된다.
일반식 (2)에 있어서, R3은 치환 혹은 무치환의 알킬기를 나타낸다. R3에 있어서의 알킬기는, 직쇄상, 분지상 및 환상의 어느 것이어도 된다. R3에 있어서의 알킬기의 바람직한 탄소수는 1 내지 20이고, 보다 바람직하게는 1 내지 10이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 6이다. 예를 들면, R3에 있어서의 알킬기로서, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 및 아이소프로필기 등을 예시할 수 있고, R3에 있어서의 알킬기는, n-프로필기인 것이 바람직하다. 알킬기로 치환할 수 있는 치환기로서, 알킬카보닐옥시기, 벤질기 및 할로겐 원자(예를 들면 플루오린 원자) 등을 들 수 있다. 이것들의 치환기는 더욱 치환기로 치환되어 있어도 된다.
R3의 바람직한 예로서, 알킬카보닐옥시기로 치환된 알킬기를 들 수 있고, 보다 바람직한 R3은 2개 이상의 알킬카보닐옥시기로 치환된 알킬기이다. 여기서, 2개 이상의 알킬카보닐옥시기는 서로 동일해도 상이해도 되지만, 동일한 것이 바람직하다.
알킬기에 있어서의 알킬카보닐옥시기의 치환수는, 바람직하게는 2 내지 8개, 보다 바람직하게는 2 내지 4개이고, 가장 바람직한 것은 2개이다. 알킬기에 있어서의 알킬카보닐옥시기의 치환 위치는 특별히 제한되지 않지만, R3의 주쇄로서의 알킬기가 n―프로필기일 경우, 그의 말단의 탄소원자에 결합하는 수소원자와, 그 옆의 탄소원자에 결합하는 수소원자가 알킬카보닐옥시기로 치환된 것은 글리세로인지질에 상당하고, 특히 바람직한 인지질이다.
알킬카보닐옥시기에 있어서의 알킬기의 설명, 바람직한 범위 및 구체예에 대해서는, 상기 R에 있어서의 알킬기에 관한 설명, 바람직한 범위 및 구체예를 참조할 수 있다.
이하에 있어서, 일반식 (1)로 표시되는 구조를 갖는 이온 액체의 바람직한 화합물예를 제시한다. 단, 본 실시형태에 따른 이온 액체는 이 구체예에 의해서 한정적으로 해석되어야 하는 것은 아니다. 하기 식에 있어서, R-COO-는, 일반식 (1)에 있어서의 R-COO-와 동일한 의미이고, 그 구체예로서, 리놀레산, 올레산, 아세트산 또는 스테아르산의 각 카복실레이트 이온을 들 수 있다.
[이온 액체의 특성]
다음에, 본 실시형태에 따른 이온 액체의 바람직한 특성에 대해서 설명한다.
(소수성)
본 실시형태에 따른 이온 액체는 소수성인 것이 바람직하다. 여기서, "소수성"이란, IPM에 0.1중량% 이상 용해되는 것을 의미한다.
본 실시형태에 따른 이온 액체는, IPM에, 0.1중량% 이상 용해되는 것(소수성인 것)이 바람직하고, 5중량% 이상 용해되는 것이 보다 바람직하고, 20중량% 이상 용해되는 것이 더욱 바람직하다. 여기서, 이온 액체가 IPM에 용해된다란, 이온 액체가 IPM 중에 균일계를 형성해서 용해되어 있는 것 외에, 역마이셀을 형성해서 용해되어 있는 것도 포함한다. 이온 액체가 IPM 중에서 역마이셀을 형성하고 있는 것은, DLS로 측정된 입자 직경 분포에 피크를 인지함으로써 확인할 수 있다.
본 실시형태에 따른 이온 액체는, 일반식 (1)로 표시되는 구조를 갖고 있고, R 및 X+에 알킬기 또는 알켄일기를 포함하므로, 용이하게 소수성으로 할 수 있다. 소수성인 이온 액체는, 소수성 용매, 유성 기재 및 소수성 약물 등에 대해서 높은 상용성을 나타냄으로써, 이들과 용이하게 혼합할 수 있다. 또한, 이온 액체는, 각질층의 투과 장벽에 대한 투과성이 높고, 용이하게 경피 흡수시킬 수 있다. 그 때문에, 소수성인 이온 액체는, 특히 경피흡수형 약물 전달 시스템(DDS)에 활용할 수 있다.
(마이셀 또는 리포솜 형성능)
본 실시형태에 따른 이온 액체는, 소수성임과 동시에, 예를 들면, 20%까지의 농도로 물과 혼합하고, 이 액상 혼합물의 입자 직경 분포를 DLS로 측정했을 때, 피크가 나타나는 것이 바람직하고, 그 피크는 0.01 내지 1㎛의 범위에 나타나는 것이 바람직하다. 입자 직경 분포에 나타나는 피크는, 그 액상 혼합물 중에 있어서, 이온 액체가 해당 입자 직경을 갖는 마이셀 또는 리포솜을 형성해서 용해되어 있는 것을 나타낸다. 이러한 이온 액체는, 소수성 용매에 대해서는 높은 상용성을 나타내서 용해되고, 친수성 용매 중에서는 마이셀 또는 리포솜을 형성해서 균일하게 분산(마이셀 용해)되므로, 소수성 용매 및 친수성 용매를 막론하고 양호한 용해성을 얻을 수 있다. 또한, 그 마이셀 또는 리포솜을 각종 용도에 이용할 수 있다. 예를 들면 마이셀 또는 리포솜을 형성한 이온 액체는, 그 내부에 각종 분자를 봉입함으로써, 약물 전달 시스템의 담체로서 적합하게 이용할 수 있다.
(융점)
본 실시형태에 따른 이온 액체는, 융점이 100℃ 이하인 것이 바람직하고, 60℃ 이하인 것이 보다 바람직하고, 40℃ 이하인 것이 더 바람직하다. 여기서, 융점은, 시차주사열량측정에 의한 융점인 것으로 한다. 융점이 상기 범위에 있는 이온 액체는, 넓은 온도 범위에서 액체 상태를 나타내므로, 용매로서 적합하게 이용할 수 있다.
<용매>
본 실시형태에 따른 용매는 본 실시형태에 따른 이온 액체를 포함한다. 본 실시형태에 따른 용매에 포함되는 이온 액체는, 일반식 (1)로 표시되는 화합물 중 1종류만으로 구성되어 있어도 되고, 2종류 이상을 함유하고 있어도 된다. 또한, 본 실시형태에 따른 용매는, 본 실시형태에 따른 이온 액체만으로 구성되어 있어도 되고, 그 밖의 용매를 포함하고 있어도 된다. 그 밖의 용매는 특별히 제한되지 않고, 공지의 용매로부터 적당히 선택할 수 있다.
본 실시형태에 따른 이온 액체는, 일반식 (1)로 표시되는 구조를 가지고 있고, R 및 X+에 알킬기 또는 알켄일기를 포함하므로 소수성 물질과의 상용성이 높고, 또한, 카복실레이트 이온과 양이온성 기를 갖는 것에 의해, 친수성 물질에 대해서는 계면활성제와 같은 거동을 나타낸다. 그 때문에, 본 실시형태에 따른 이온 액체는, 소수성 용매 또는 친수성 용매와 조합시켜서 균일하게 혼합할 수 있고, 또한, 소수성 용질 및 친수성 용질의 어느 것도 용해시킬 수 있다. 예를 들면, 일반적으로 약리활성물질은 용해되기 어려운 것이 많지만, 본 실시형태에 따른 이온 액체를 용매에 이용하면, 그러한 난용성의 약리활성물질도 용해되는 것이 가능하게 된다. 해당 이온 액체를 이용함으로써, 조합시키는 용매 및 용질을 막론하고 높은 용해성을 나타내는 용매를 실현할 수 있다. 또한, 생체적합성이 우수한 제제 및 경피흡수제를 실현할 수 있다.
<제제>
본 실시형태에 따른 제제는, 본 실시형태에 따른 이온 액체를 포함한다. 본 실시형태에 따른 제제가 포함하는 이온 액체는, 일반식 (1)로 표시되는 화합물 중 1종류이어도 되고, 2종류 이상이어도 된다. 또, 본 실시형태에 따른 제제는, 본 실시형태에 따른 이온 액체 이외에, 유효성분, 첨가제, 부형제 및 기초제 등, 제제에 통상 이용되는 성분을 포함하고 있어도 된다. 또한, 본 실시형태에 따른 제제의 형태는 특별히 제한되지 않고, 예를 들면, 내복약, 외용약 및 주사약 등의 어느 쪽의 형태이어도 된다.
본 실시형태에 따른 이온 액체는, 지방산을 기본 골격으로 하는 음이온과, 인지질을 기본 골격으로 하는 양이온을 조합시킨 것이며, 어느 쪽의 기본 골격도 생체 관련 물질인 것에 의해, 독성이 낮고, 생체적합성이 높다. 또한, 본 실시형태에 따른 이온 액체는, R 및 X+에 알킬기 또는 알켄일기를 포함하므로 소수성 물질과의 상용성이 높고, 또한, 카복실레이트 이온과 양이온성 기를 갖는 것에 의해, 친수성 물질에 대해서는 계면활성제와 같은 거동을 나타낸다. 그 때문에, 본 실시형태에 따른 이온 액체를 이용함으로써, 이온 액체의 장점을 구비하고, 그리고 안전한 제제를 용이하게 조제할 수 있다.
<경피흡수제>
본 실시형태에 따른 경피흡수제는, 본 실시형태에 따른 이온 액체를 포함한다. 본 실시형태에 따른 경피흡수제에 포함되는 이온 액체는, 일반식 (1)로 표시되는 화합물 중 1종류이어도 되고, 2종류 이상이어도 된다.
본 실시형태에 따른 이온 액체는, 독성이 낮고, 생체적합성이 높은 데다가, 알킬기 또는 알켄일기, 지질 구조를 분자 내에 포함하는 것에 의해 소수성을 나타내므로, 피부의 각질층을 투과시킬 수 있다. 그 때문에, 본 실시형태에 따른 이온 액체는, 이온 액체의 장점을 구비하는 동시에 안전하고, 양호한 경피흡수성을 나타내는 경피흡수제를 실현할 수 있다.
경피흡수제 제형은 특별히 제한되지 않고, 예를 들면, 액제(로션제 및 스프레이제 등), 연고제, 크림제, 겔제, 유액제 및 첩부제 등의 어느 쪽의 제형이어도 된다. 또, 경피흡수제는, 본 실시형태에 따른 이온 액체 이외에, 유효성분 및 기초제를 함유할 수 있다. 경피흡수제에 통상 이용되는 기재 중에서 적당히 선택해서 채용할 수 있다. 또한, 경피흡수제에는, 필요에 따라서, 외용제 등의 의약품, 의약품부외품 및 화장료 등에 이용되는 안정제, 보존제, 용해 보조제, 유화제, 현탁화제, pH 조정제 및 항산화제 등의 첨가제를 첨가해도 된다.
경피흡수제는, 계면활성제와 같이 기능하는 이온 액체에 부가해서, 보조 계면활성제를 더 포함해도 된다. 보조 계면활성제는, 예를 들면, 솔비탄 지방산 에스터이다. 솔비탄 지방산 에스터로서는, 솔비탄 모노라우레이트, 솔비탄 모노스테아레이트, 솔비탄 트라이스테아레이트, 솔비탄 모노올레에이트, 솔비탄 트라이올레에이트, 솔비탄 세스퀴올레에이트 및 솔비탄 모노팔미테이트 등을 들 수 있다. 솔비탄 지방산 에스터는, 적합하게는, 솔비탄 모노라우레이트(span-20)이다.
경피흡수제에 있어서의 보조 계면활성제의 함유량은 적당히 설정되지만, 예를 들어, 1 내지 10 질량체적(w/v)%, 2 내지 8w/v%, 3 내지 7w/v%, 4 내지 6w/v%, 바람직하게는 5w/v%이다. 경피흡수제에 있어서의 이온 액체의 함유량은 적당히 설정되지만, 예를 들어, 1 내지 10 질량체적(w/v)%, 2 내지 8w/v%, 3 내지 7w/v%, 4 내지 6w/v%, 바람직하게는 5w/v%이다. 경피흡수제에 포함되는 상기 이온 액체와 보조 계면활성제의 질량비는, 예를 들면, 1:0.6, 1:0.7, 1:0.8, 1:0.9, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1 또는 0.9:1이어도 되고, 바람직하게는 1:1이다.
이온 액체가 경피흡수제에 포함될 경우, 바람직하게는, 상기 일반식 (1)에 있어서의 R-COO-가 리놀레산의 카복실기로부터 수소 이온이 해리된 카복실레이트 이온이다.
실시예
이하에 실시예와 비교예를 제시해서 본 발명의 특징을 더욱 구체적으로 설명한다. 이하의 실시예에 나타낸 재료, 사용량, 비율, 처리 내용 및 처리 순서 등은, 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 한 적당히 변경할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 이하에 나타낸 구체예에 의해 한정적으로 해석되어야 하는 것은 아니다. 또, 융점의 측정은 시차열열중량 동시 측정 장치(히타치 하이테크놀러지즈사(Hitachi High-Technologies Corporation) 제품, TG/DTA 7300)를 이용해서 행하고, DLS 측정은 제타사이저(Zetasizer)(말번 파날라이티칼사(Malvern Panalytical Corporation) 제품, Malvern-UK. 나노시리즈)를 이용해서 행하였다.
[1] 이온 액체의 합성
(합성예 1) 이온 액체 1의 합성
1,2-다이미리스토일-sn-글리세로-3-포스파티딜콜린(DMPC), 트라이플루오로메탄설폰산 에틸(ETFM)(1몰 당량) 및 클로로폼(초탈수)을 용기에 넣고, 질소분위기하, 45℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응액을, 차광한 질소 분위기하에서 하룻밤 건조시킴으로써, 중간체 1(1,2-다이미리스토일-sn-글리세로-3-에틸포스파티딜콜린(EDMPC)의 트라이플루오로 메탄 설폰산염)을 얻었다.
[0074]
중간체 1을 클로로폼에 용해시킨 후, 0.2N 염산을 가해서 상분리 반응을 행함으로써, 중간체 2(EDMPC 염화물)를 함유하는 하층과 트라이플루오로메탄설폰산을 함유하는 상층(수상)을 얻었다. 이 중, 상층을 제거하고, 하층을 milli-Q 워터로 세정해서 미반응 염산을 제거한 후, 클로로폼과 과잉의 물을, 증발기 및 냉장 건조기에서 제거함으로써 중간체 2를 얻었다.
중간체 2에 리놀레산(1몰 당량) 및 클로로폼(초탈수)를 첨가하고, 차광한 건조 질소분위기하, 45℃에서 하룻밤 교반해서 반응시킴으로써, 목적하는 이온 액체 1을 얻었다. 얻어진 이온 액체 1의 NMR 스펙트럼을 도 1에 나타낸다.
(합성예 2, 3) 이온 액체 2, 3 및 4의 합성
리놀레산 대신에, 올레산, 아세트산 또는 스테아르산을 이용하는 것 이외에는, 합성예 1과 마찬가지로 해서, 올레산의 카복실레이트 이온을 포함하는 이온 액체 2, 아세트산의 카복실레이트 이온을 포함하는 이온 액체 3 및 스테아르산의 카복실레이트 이온을 포함하는 이온 액체 4를 합성하였다. 얻어진 이온 액체 2, 3의 NMR스펙트럼을 도 1에 나타낸다.
[2] 평가
합성한 이온 액체 1 내지 3에 대해서, 융점의 측정, DLS 측정, 용해성 및 독성의 평가를 행하였다. 또, 이하에서는, 이온 액체 1을 [EDMPC][Lin], 이온 액체 2를 [EDMPC][Ole], 이온 액체 3을 [EDMPC][Act], 이온 액체 4를 [EDMPC][Ste]로 표기할 경우가 있다.
(융점의 측정)
시차주사열량측정법으로 융점을 측정한 바, 이온 액체 1에서 14.8℃, 이온 액체 2에서 34.5℃, 이온 액체 3에서 47.5℃이며, 모두 50℃ 미만의 낮은 융점을 나타냈다.
(DLS 측정)
각 이온 액체를 5중량% 농도로 IPM 또는 물과 혼합해서 각 2종류의 액상 시료를 조제하고, 각각 DLS에 의해 입자 직경 분포를 측정하였다. 대표로서, 이온 액체 1의 IPM 중에서의 입자 직경 분포를 도 2에 나타내고, 수중에서의 입자 직경 분포를 도 3에 나타낸다. 도 2 및 도 3에 나타낸 바와 같이, IPM을 용매로 하는 액상 시료, 물을 용매로 하는 액상 시료의 어느 것에 있어서도, 특정 입경에 있어서 피크가 확인되었다. 또, 그 밖의 이온 액체의 액상 시료에 대해서도, 마찬가지로 피크를 갖는 입자 직경 분포가 측정되었다. 물에서의 입자 직경 분포에 피크가 관측된 것은, 이온 액체 1 내지 3이 소수성이며, 수중에서는 계면활성제와 같은 거동을 나타내어 마이셀을 형성하고, 균일하게 분산(마이셀 용해)된 것을 나타낸다. 또한, IPM의 입자 직경 분포에도 피크가 확인되므로, 이온 액체 1 내지 3이 소수성 용매 중에서 역마이셀을 형성할 가능성도 시사되었다.
(용해성의 평가)
각종 용매에 대한 이온 액체의 용해성을 실온에서 평가하였다. 구체적으로는, 이온 액체 1 내지 3을, 각각 용매와 함께 유리관에 넣고, 보텍스(vortex) 믹서에서 1 내지 2분간 교반해서 혼합하였다. 이때, 이온 액체 1 내지 3과 용매의 비율은 중량비로 50:50으로 하였다. 얻어진 액체(액체 시료)의 용해성과 투명도를 육안으로 관찰하고, 하기 기준으로 평가하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
○: 이온 액체가 균일하게 용해되어 있어, 액체 시료의 투명도가 높다
△: 이온 액체는 균일하게 용해되어 있지만, 액체 시료가 백탁하고 있다
×: 이온 액체와 용매가 분리되어, 이온 액체가 용매 중에 용해되지 않는다
또한, 비교로서 중간체 2([EDMPC][Cl])에 대해서도 마찬가지 평가를 행하였다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 염소 이온을 음이온으로 하는 중간체 2는, IPM 및 아이소프로필 알코올에는 용해되지만, 물을 함유하는 용매(물, 인산완충 식염수)나 비극성 용매(n-헥산, 사이클로헥산, 헵테인, 톨루엔)에는 용해되지 않았다. 한편, 지방산의 카복실레이트 이온을 음이온으로 이용한 이온 액체 1 내지 3은, 모두 각종 용매에 대하여 높은 용해성을 나타냈다. 또, 물 및 인산완충 식염수를 용매에 이용한 액체 시료가 백탁된 것은, 이들 용매 중에서는, 각 이온 액체가 마이셀을 형성해서 용해되었기 때문인 것으로 여겨진다. 이것으로부터, 양이온성 기를 갖는 인지질에 지방산의 카복실레이트 이온을 조합시킴으로써, 수계 용매나 비극성 용매에 대한 용해성도 개선되어서, 비극성 용매 및 극성 용매, 소수성 용매 및 친수성 용매를 막론하고 높은 용해성을 나타내게 되는 것을 알 수 있었다.
(세포독성시험)
세포독성시험은, 인간 인공표피(재팬·티슈·엔지니어링사(Japan Tissue Engineering Co. Ltd.) 제품: LabCyte EPI-MODEL 12 cells)를 대상으로 해서, MTT 세포 생존율 검정을 이용해서 행하였다. MTT 세포 생존율 검정은, 황색의 MTT[3-(4,5-다이메틸-티아졸-2-일)-2,5-다이페닐테트라졸륨브로마이드]가, 세포내 미토콘드리아의 탈수소효소에 의해 청색의 포마잔(formazan)으로 변화되는 것을 이용해서 세포 생존율을 측정하는 방법이다. 포마잔 생산량이 많을수록(570㎚에 있어서의 흡광도가 클수록) 세포 생존율이 높은 것을 나타낸다.
구체적으로는, 우선, 이온 액체 1 내지 3을 IPM 중에 용해시켜 샘플 용액을 조제하였다. 여기서, 각 샘플 용액에 있어서의 이온 액체의 농도는 5중량%, 10중량%, 20중량%, 50중량% 또는 100중량%로 하였다.
한편, 검정 배지(500㎕)를 주입한 24웰 플레이트를 준비하고, 각 웰 내에, 인간 표피세포의 배양컵을 장착하였다. 이 24웰 플레이트를, 5% CO2의 가습분위기하, 37℃에서 24시간 인큐베이션한 후, 샘플 용액(25㎕)과, 대조로서의 인산완충 식염수(PBS: 25㎕)를 각 배양컵 내에 주입하고, 5% CO2의 가습분위기하, 37℃에서 24시간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 각 배양컵으로부터 샘플 용액을 제거하고, 둘베코 인산완충 생리식염수로 컵 내의 조직 표면을 15회 세정하였다. 계속해서, 0.5㎎/㎖의 MTT 검정 배지(500㎕)를 각 배양컵 내에 주입하고, 5% CO2 분위기하, 37℃에서 3시간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 배양컵으로부터 표피 조직을 꺼내고, 2-프로판올(300㎕)을 넣은 마이크로튜브 중에 옮기고, 실온의 암 조건하에서 48시간 방치함으로써 표피 조직에서 발색한 포마잔을 2-프로판올 중에 추출하였다. 이 조직 추출액(100㎕)과 2-프로판올(블랭크)을 96웰 ELISA 플레이트의 각웰 내에 주입하고, 각각 650㎚ 및 570㎚에서 흡광도를 측정하고, 하기 식에 의해 세포 생존율을 산출하였다.
세포 생존율(%) =[A(샘플 용액)/A(PBS)]×100
식에 있어서, A(샘플 용액)는 각 샘플 용액으로 처리한 조직 추출액의 570㎚에 있어서의 흡광도를 나타내고, A(PBS)는 인산완충 식염수로 처리한 조직 추출액의 570㎚에 있어서의 흡광도를 나타낸다.
상기한 바와 같이 해서, 3회 시험을 행하고, 그 세포 생존율의 평균치와 표준편차(SD)를 구한 결과를 도 4에 나타낸다. 도 4에 있어서, 횡축을 따라서 기재한 약칭 및 이온 액체는, 표피 조직의 처리에 이용한 시약의 종류 또는 샘플 용액에 함유시킨 이온 액체를 나타낸다. 또한, [콜린][Ole], emim Tf2SA, SDS는 각각 비교예이며, [콜린][Ole]는 콜린과 올레산의 이온 액체를 나타내고, emim Tf2SA는 시판의 이온 액체(1-에틸-3-메틸이미다졸륨 비스(트라이플루오로에틸설포닐)아마이드)를 나타내고, SDS는 라우릴황산나트륨(음이온성 계면활성제)을 나타낸다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 이온 액체 1 내지 3은, 20중량%의 농도로 사용해도 높은 세포 생존율이 얻어지고 있고, 독성에 문제가 없는 것을 알 수 있었다. 또한, 이온 액체 1, 2에 대해서는, 100% 농도에서의 세포 생존율도 측정했지만, 이 경우에도 20% SDS보다 매우 높은 세포 생존율이 얻어졌다. 이들 결과로부터, 양이온성 기를 갖는 인지질과 지방산의 카복실레이트 이온을 조합시킨 이온 액체는, 독성이 극히 낮은 것이 나타났다.
이온 액체 1, 2 및 4에 관해서, 피부를 개재해서 LA를 투여하기 위한 경피흡수제에의 적용을 아래와 같이 검토하였다. 또, 이하에서의 통계 해석은, Dagnett의 다원비교법 및 prism6(GraphPad Software사 제품)에 의거하는 2원 배치분산분석 및 터키 검정으로 행하였다. 통계적인 유의차는 *p <0.05, **p <0.01, ***p <0.001, ****p <0.0001 및 *****p <0.00001로 하였다.
(샘플의 조제)
3.0㎎/㎖의 LA 수용액 2㎖와 12.5㎎/㎖의 이온 액체 1, 이온 액체 2 또는 이온 액체 4의 사이클로헥산 용액 4㎖를, 호모지나이저(POLYTRON사 제품, high-speed homogenizer, PT2500E)를 이용해서, 26000rpm으로 2분간, 균질화하였다. 얻어진 용액을 동결 건조시킴으로써 물과 사이클로헥산을 제거하여, 분말 형태의 이온 액체-펩타이드 복합체를 얻었다. 이온 액체-펩타이드 복합체를 5% span-20을 포함하는 1㎖의 IPM 용액 중에서 12시간 교반하여, 이온 액체/오일-나노 분산계(IL/O-ND)를 얻었다.
(IL/O-ND의 특성 해석)
실시예 1, 2 또는 3을 샘플로 해서 입자 직경, 다분산성 인덱스(PDI) 및 피크 강도를 DLS에서 평가하였다. 각 샘플에 대해서 10회의 측정값의 평균을 입자 직경으로 하였다. 입자의 크기 및 형상을 TEM으로 분석하였다. TEM에서는, 2㎕의 샘플을 탄소-구리 필름 TEM 그리드에 배치하고, 2분간 인큐베이션해서 필름에 샘플을 흡수시켰다. 사이클로헥산을 이용해서 IPM을 세정하고, 더욱 2분간 인큐베이션하였다. 침착시킨 복합체를 2% 아세트산우라닐 용액으로 염색하였다. 그리고, TEM-2010(니혼덴시사(JEOL Ltd.) 제품)을 이용해서, 120kV로 샘플의 화상을 관찰하였다. 샘플의 액적의 직경 및 형상의 형태학적 분석을, LSM700(Carl Zeiss사 제품)을 이용한 CLSM에 의해 명시야에서 행하였다. CLSM에서는 화상을 63oil×3분해능으로 촬상하였다.
도 5(A), 도 6(A) 및 도 7(A)는, 각각 실시예 1, 2 및 3의 DLS의 결과를 나타낸다. 실시예 1, 2 및 3의 액적의 입자 직경은 각각 251㎚, 220㎚ 및 265㎚였다. 도 5(B), 도 6(B) 및 도 7(B)는 각각 TEM으로 촬상한 실시예 1, 2 및 3의 화상을 나타낸다. TEM의 화상에서는, 실시예 1 내지 3의 입자에는 약간 변형되어 있는 것이 관찰되었다. 도 5(C), 도 6(C) 및 도 7(C)는, 각각 CLSM으로 촬상한 실시예 1, 2 및 3의 화상을 나타낸다. CLSM의 화상에서는, 실시예 1 내지 3은 균일한 입자를 형성하고 있고, 나노 입자를 형성함으로써 입자가 자유롭게 확산되고 있었다. DLS로 측정한 입자 직경, PDI 및 피크 강도를 표 2에 나타낸다. 도 8은 CLSM에서 측정한 실시예 1 내지 3의 액적의 직경을 나타낸다. CLSM에서 측정한 입자 직경은 200 내지 300㎚에 분포되어 있어, DLS의 결과를 지지하고 있었다.
(IL/O-ND의 안정성의 평가)
저온(-4℃), 실온(25℃) 및 고온(37℃)에서 보관한 샘플에 대해서, DLS 및 HPLC에서, 90일간에 걸쳐서 입자 직경을 측정하고, LA를 정량함으로써, IL/O-ND에 있어서의 LA의 물리화학적인 안정성을 평가하였다. 입자 직경에 관해서는, 전술한 바와 마찬가지로 DLS에 의해 액적의 크기를 측정하였다.
HPLC에 의한 평가에서는, 0.01 내지 0.1㎍/㎖의 농도의 희석액(1% TFA를 포함하는 25% 아세토나이트릴 수용액)을 이용해서 얻어진 LA의 선형 상관 곡선을 고려하였다. LA의 농도를 0.1㎍/㎖로 한 희석액을 10000rpm으로 30분간, 원심분리함으로써 시험 샘플을 조제하였다. HPLC의 측정에는, HPLC시스템(니혼분코사(JASCO Corporation) 제품)을 사용하였다. HaOH/HCl로 pH 6.5로 조정한, 0.0087M의 제1 인산암모늄과 아세토나이트릴을 77:23의 체적비로 포함하는 용액을 이동상으로 하였다. 크로마토그래프 분리는 Inert sustain ODS 칼럼(150×4.6㎜, 5㎛, 지엘사이언스사(G.L. Science Inc.) 제품)을 이용해서 30℃에서 행하였다. 주입된 100㎕의 시험 샘플을 220㎚에 있어서 이동상의 유속 1.0㎖/분으로 분리하였다.
DLS의 결과에 따르면, 실시예 1, 2 및 3의 입자 직경은, 실온에서는 적어도 90일까지는 일정(200 내지 300㎚)했지만, 고온에서는 50 내지 60㎚만큼 작아지고, 저온에서는 700 내지 1000㎚만큼 커지는 경향을 보였다. 도 9(A), (B) 및 (C)에 각각 실시예 1, 2 및 3의 90일째의 입자 직경을 나타낸다.
도 10(A), (B) 및 (C)는 각각 HPLC로 측정한 실시예 1, 2 및 3에 포함되는 LA의 양을 나타낸다. LA의 양은, 저온에서는 다소 감소하는 경향이 있었지만 유의한 변화는 아니고, 어느 쪽의 온도에서도 거의 변화는 없고, 안정적이었다.
(IL/O-ND에의 LA의 봉입량의 평가)
LA를 봉입한 IL/O-ND용액을 10000rpm으로 30분간 원심분리하여, 상청액을 얻었다. 상청액에 누설된 미봉입의 LA 농도를 HPLC로 측정함으로써, IL/O-ND에 봉입된 LA의 양을 평가하였다. LA의 표준용액으로 작성한 검량선에 의거해서, 상청액 중에 누설된 미봉입의 LA농도를 결정하고, IL/O-ND에의 LA의 봉입률을 산출하였다. 또, 비교예 1로서 3㎎/㎖ LA 및 5% span-20을 함유하는 IPM과, 비교예 2로서 3㎎/㎖ LA 및 5% 이온 액체 1을 함유하는 IPM을 이용하였다.
(IL/O-ND에 있어서의 LA의 최대용량의 평가)
IL/O-ND에 있어서의 LA의 담지 용량의 최대치를 평가하기 위하여, 과잉량의 LA를, 5% 이온 액체 1, 2 또는 4와 5% span-20을 함유하는 IPM에 가하고, 계속적으로 교반하였다. IL/O-ND에 담지되지 않은 LA를, 원심처리를 이용해서 제거하였다. 샘플에 있어서의 LA의 농도를 HPLC로 측정하였다. 비교예 3으로서 5% span-20을 함유하는 IPM과, 비교예 4로서 5% 이온 액체 1을 함유하는 IPM을 이용하였다.
도 11(A)는 실시예 1 내지 3에 있어서의 LA의 봉입률을 나타낸다. 이온 액체 1, 2 또는 4와 보조 계면활성제를 IPM에 가함으로써, 나노 입자에의 LA의 봉입률을 유의하게 향상시킬 수 있었다. 도 11(B)는, 이온 액체 1, 2 또는 4를 포함하는 샘플에 있어서의 LA의 최대 담지량을 나타낸다. 이온 액체 1, 2 및 4는 나노 입자에의 LA의 담지량을 유의하게 향상시킬 수 있었다.
(피부 침투 시험)
표 3에 나타낸 조성물에 대해서, 마우스 피부를 배치한 프란츠 확산 셀(Franz diffusion cell)을 이용해서 피부 투과 시험을 행하였다. 또, 비교예 5는 계면활성제로서 화학침투촉진제인 다이에틸렌글리콜 모노에틸에터(DGME)를 포함한다. 리시버 챔버를 5㎖의 HEPES 버퍼(MilliQ에 31M의 농도로 HEPES염을 용해시키고 NaOH와 HCl 용액으로 pH 7.4로 조정)로 채운 프란츠 확산 셀에 마우스 피부(Hos-HR-1, 호시노 시험 동물사육소(Hoshino Laboratory Animals) 제품)의 단편(2×2㎠)을 배치하였다. 도너 구획으로 하는 면도한 마우스 피부 부분에 250㎕의 조성물을 첨가하고, 순환수욕을 이용해서 계를 32.5℃로 유지하고, 자력을 개재한 교반자의 회전으로 리시버 상을 교반하였다.
1, 3, 6, 9, 24 및 36시간의 시점에서, 조성물(300㎕)을 도너 구획에 가하는 한편, 300㎕의 매체를 흡인하여, 리시버 상을 치환하였다. 경피(피부를 통과한) 및 국소(피부내)의 LA를 HPLC로 정량하였다. 피부 내의 LA의 정량에서는, 36시간 후에 도너 구획의 고정을 해제하고, 피부 표면을 20% 에탄올 용액으로 복수회 세정하였다. 피부를 16개로 잘라 나누고, 희석액 중에서 12시간 교반함으로써 LA를 추출하였다. 추출한 용액을 10 내지 100배로 희석시키고, LA의 농도를 HPLC로 측정하였다.
도 12에 나타낸 바와 같이, 리시버 상의 LA의 농도는, 24시간 후에 가장 높아지고, 실시예 1을 제외하고, 서서히 감소하였다. 실시예 1은 36시간 후에도 LA의 농도가 증가하였다. 도 13은 36시간 후의 경피 및 국소의 LA의 양을 나타낸다. 실시예 1에 의해서 가장 많은 LA가 피부에 침투하고, 경피 수송되고 있었다.
피부 침투 동태 파라미터를 지연 시간(lag time) 및 최소 제곱법으로 평가하였다. 경피 플럭스(J) 및 침투계수(Kp)를 Kp=J/Cd에 의거해서 구하였다. Cd는 도너 제제에 있어서의 LA의 농도(㎍/㎖)이다. 지연 시간(tL)을 X축상의 절편으로부터 구하고, 확산계수(D)를 D = I2/6 tL로부터 구하였다. I는 마우스의 피부의 두께 0.0041㎝이다. 피부분배계수(Kskin)를 Kskin = (J×I)/(D×Cd)로부터 산출하였다. 피부 침투 동태 파라미터를 표 4에 나타낸다.
(피부의 각질층에 대한 IL/O-ND의 영향)
돼지(YMPC, 호시노 시험 동물사육소 제품)의 동결 피부를 실온으로 되돌리고, 건조 피부를 60℃에서 60 내지 120초간 따뜻하게 하고, 피부로부터 표피층을 벗겨냈다. 0.25% 트립신 및 1mM 에틸렌다이아민 4아세트산(EDTA) 용액에, 채취한 표피 시트를, 각질층 측을 위로 향하게 하여 실온에서 24시간 부유시켰다. 단리시킨 각질층을 물로 세정하고, 더욱 24시간 건조시켰다. 각질층의 절편을 유리 튜브 내에서 실온에서 30분간, 시험 샘플(IPM, 이온 액체 1, 2, 4, tween-80, DGME 또는 PBS)에 침지시켰다. 각질층 시트를 20% 에탄올로 세정하고, 1시간 건조시켰다. 퓨리에 변환 적외 분광(FTIR) 스펙트럼법에 의해 각질층 시트를 분석하였다. 또, 대조로서 미처리 각질층을 사용하였다.
지질 매트릭스의 조직(라멜라 구조의 콜레스테롤, 지방산 및 세라마이드) 및 각질층의 케라틴성 단백질 구조는 경피 DDS의 주된 장벽이 되고, 피부의 심층부에의 약제의 확산 속도에 영향을 준다. 각질층의 FTIR 스펙트럼은, 2825 내지 2975㎝-1에 지질 신축 영역 및 1475 내지 1725㎝-1에 단백질의 아마이드 구조를 나타내는 흡수를 나타냈다. 피부층에 대한 IL/O-ND의 영향을 표 5에 나타낸다. 스펙트럼에서는, 아마이드 구조 또는 케라틴 단백질의 흡수가 아마이드-I;-C=O에 관해서 1550㎝-1 및 아마이드-II;NH-C=O에 관해서 1650㎝-1의 시프트가 표시되고, 2845㎝-1 및 2923㎝-1은 CH2 대칭 및 CH2 비대칭에 따른 지질의 진동 신축의 탄수화물에 속하는 것이다. 각질층의 해체는, 피부를 통과하는 약제의 분자 확산에 직접 관련된다. 케라틴성 단백질의 α-헬릭스 콜로이드 및 β-시트 구조의 변형 능력이 촉진되어, 약제의 침투가 향상된다. 이들 시프트가 이온 액체에서 촉진된 것은, 이온 액체의 지용성의 양이온 및 지방산의 음이온에 의한다.
이온 액체 1의 리놀레산(C18:2)의 불포화 이중 결합의 탄소가 각질층의 수소결합의 변형의 촉진에 크게 영향을 준다. 이들 시프트는, 각질층의 지질의 조직화를 특징지우는 고쉬형/트랜스형 구조(Gauche/trans conformation)와 관련되고, 지질 장벽 기능의 저하를 시사한다. 이온 액체 1에 있어서의 CH2 대칭 및 CH2 비대칭의 시프트(shift)가 최대인 것은, 이온 액체 1이 효율적으로 장벽 기능을 손상시켜, 경피 DDS에 적합한 것을 나타내고 있다.
(IL/O-ND의 약물동태에의 효과)
1군당 5마리의 6군으로 무작위로 나눈 BALB/C 마우스(암컷, 6주령, 20±2g, 큐도사(Kyudo Co., Ltd.) 제품)로, IL/O-ND의 약물동태시험을 행하였다. 마우스의 등부분의 털을 제거하고, 2일 후에, 1마리당 300㎕의 표 6에 나타낸 제제(90㎍ LA/마우스)를 1cm×1cm의 패치를 이용해서 청결한 피부에 투여하였다. 90㎍의 LA를 포함하는 300㎕의 PBS를 피하에 주사한 마우스를 양성 대조로 하였다. 소정 시간 경과 후에 후안와의 혈액을 마우스의 눈으로부터 약 200㎕ 채취하였다. 주사 투여군으로부터도 혈액을 소정 시간 경과 후에 채취하였다. 혈액 검체를 10000rpm으로 20분간 원심분리함으로써 혈청을 취득하였다. 혈장 중의 LA의 농도를 다음과 같이 효소결합 면역흡착 검사법(ELISA)으로 결정하였다.
100㎕의 4% 인산을 첨가한 100㎕의 혈장을 보텍싱하고, WCX-SPE 칼럼에 적용하였다. WCX SPE 칼럼을 200㎕의 5% 수산화암모늄에 이어서 20% 아세토나이트릴로 세정하고, 1% TFA를 포함하는 아세토나이트릴/물(75/25) 용액 100㎕로 LA를 용출시켰다. 용출된 LA를 마이크로증발기로 증발시켜, 100㎕의 물에 용출시키고, LHRH(leuprolide) ELISA 키트(A18102, BMA Biomedicals, Peninsula laboratories)의 프로토콜에 의거해서 ELISA로 평가하였다. 샘플의 450㎚의 흡광도를 측정함으로써, 혈장 중의 LA의 농도를 결정하였다.
도 14는 혈장 중의 LA의 농도의 경시 변화를 나타낸다. 표 6에 약물동태 파라미터를 나타낸다. 경피에 의한 LA의 투여는 주사보다도 양호하였다. 주사에 의한 투여에서는, 투여 30분에서 혈장 중의 LA의 농도가 크게 증가하고, 4시간 후 이후에는 감소하고 있었다. 한편, 경피, 특히 실시예 1에 의한 투여는, 36시간 후까지 서서히 혈장 중의 LA의 농도가 증가하였다. 실시예 1은 패치를 이용한 경피 DDS에 적합하다는 것이 나타났다.
(생체적합성의 평가)
표 7에 나타낸 제제에 대해서, MTT 세포 생존율 검정을 전술한 바와 마찬가지로 행하였다. 또, 표 7에 있어서의 e-TFSA는 1-도데실-3-메틸이미다졸륨 비스(트라이플루오로메틸설포닐)이미드를 나타내고, e-TF2N은 1-도데실-3-메틸이미다졸륨 비스(트라이플루오로에틸설포닐)이미드를 나타낸다.
또한, 암컷 BALB/C 마우스(큐도사 제품)를 이용해서 생체내에서의 각 제제의 생체적합성을 평가하였다. 300 ㎕/마우스로 제제를, 5일의 간격을 두고 3회, 패치로 피부로부터 투여하였다. 각 투여에서는 패치를 24시간 피부 위에 유지하였다. 마지막 날까지 1일 걸러 체중을 측정하고, 실험의 최후에, 조직학적 해석을 위하여 피부를 채취하였다. 조직학적 샘플의 조제 및 염색에서는, 물과 50% 2-프로판올에 피부를 노출시킨 후, 4% 폼알데하이드 용액 중에서 2 내지 3시간, -30℃에서 동결하였다. 피부로부터 약 20㎛의 두께의 절편을 얻어, 슬라이드에 고정하였다. 절편을 아세톤, 에탄올 및 물로 세정하고, 불필요한 잔사를 제거한 절편을 헤마톡실린 용액으로 6시간 염색하고, 물로 세정하고, 에오신 용액으로 더욱 20 내지 30분간 염색하였다. 물로 세정하고, 에탄올로 탈수한 후, 절편을 유리로 커버하고, 컬러 현미경(BZ-9000, 키엔스사(KEYENCE CORPORATION) 제품)으로 관찰하였다.
도 15는 세포의 생존율을 나타낸다. 비교예 6, 비교예 8, 비교예 9에 부가해서, 실시예 1에서의 세포의 생존율은 100%에 가까웠다. 한편, 비교예 5, 비교예 10, 11 및 12는 각각 59%, 53%, 18% 및 6%였다. 이 결과에 의해서, 실시예 1의 시험관내에서의 생체적합성이 나타났다.
도 16은 1일 걸러 측정한 마우스의 체중을 나타낸다. 모두 15일까지는 체중에 큰 변화는 없었지만, 비교예 11은 첫회의 투여 후에 마우스가 사망하고, 피부가 거무스름하게 파괴되어 있었다. 도 17은 형광현미경에 의해서 20배 확대해서 촬상한 각질층을 나타낸다. 미처리, 실시예 1, 비교예 6 및 9의 각질층에 손상은 보이지 않았다. 비교예 5 및 비교예 10에서는, 약간의 손상이 보이고, 비교예 11 및 비교예 12에서는, 피부의 양쪽의 층에 손상이 관찰되었다. 이상으로부터, 실시예 1은, 생체에 있어서도 생체적합성이 높고, 안전하기 때문에, 의약제제, 특히 경피흡수제에 유용한 것이 나타났다.
본 발명은, 본 발명의 광의의 정신과 범위를 일탈하는 일 없이, 여러 가지 실시형태 및 변형이 가능하게 되는 것이다. 또, 전술한 실시형태는, 이 발명을 설명하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 즉, 본 발명의 범위는, 실시형태가 아니라, 청구범위에 의해 나타내진다. 그리고, 청구범위 내 및 그것과 동등한 발명의 의의의 범위 내에서 시행되는 여러 가지 변형이, 이 발명의 범위 내로 간주된다.
본 출원은, 2020년 3월 26일자로 출원된, 일본국 특허출원 2020-056457호에 의거한다. 본 명세서 중에 일본국 특허출원 2020-056457호의 명세서, 청구범위, 도면 전체를 참조로서 받아들이는 것으로 한다.
본 발명의 이온 액체는, 독성이 낮고, 생체적합성이 우수하고, 또한, 친수성 물질 및 소수성 물질의 어느 것에 대해서도 높은 용해성을 나타내므로, 바이오 관련 분야를 포함한 각종 분야에 있어서 안전하게 이용할 수 있다. 이 때문에, 본 발명은 산업상 이용 가능성이 높다.
Claims (20)
- 제1항에 있어서,
상기 일반식 (1)의 X+가 양이온성 기를 갖는 글리세로인지질인, 이온 액체. - 제3항에 있어서,
상기 일반식 (2)의 R3이 알킬카보닐옥시기로 치환된 알킬기인, 이온 액체. - 제4항에 있어서,
상기 일반식 (2)의 R3이 2개 이상의 알킬카보닐옥시기로 치환된 알킬기인, 이온 액체. - 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (2)의 R2가 치환 혹은 무치환의 알킬기인, 이온 액체. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 양이온성 기가 제4급 암모늄 기인, 이온 액체. - 제2항에 있어서,
상기 일반식 (1)의 X+가 포스파티딜콜린의 유도체인, 이온 액체. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (1)의 R의 탄소수가 8 내지 22인, 이온 액체. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (1)의 R이 불포화 결합을 갖는, 이온 액체. - 제10항에 있어서,
상기 일반식 (1)의 R이 폴리엔 구조를 갖는, 이온 액체. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (1)의 R이 탄소원자와 수소원자만으로 이루어진 기인, 이온 액체. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
소수성인, 이온 액체. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 이온 액체를 포함하는 용매.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 이온 액체를 포함하는 제제.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 이온 액체를 포함하는 경피흡수제.
- 제17항에 있어서,
솔비탄 지방산 에스터를 더 포함하는, 경피흡수제. - 제18항에 있어서,
상기 솔비탄 지방산 에스터는 솔비탄모노라우레이트인, 경피흡수제. - 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 (1)에 있어서의 R-COO-는, 리놀레산의 카복실기로부터 수소 이온이 해리된 카복실레이트 이온인, 경피흡수제.
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