WO2023286120A1 - 経皮吸収剤 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to transdermal absorbers.
- Type 2 diabetes is characterized by insulin resistance and relative insulin deficiency. Insulin deficiency is due to functional defects in ⁇ -cells and decreased insulin signaling in their target tissues. Insulin administration, a treatment for diabetes, maintains blood sugar levels in patients and is deeply essential for prolonging life. So far, insulin administration has been mainly performed by subcutaneous injection, and administration by injection after each meal is required. Subcutaneous injection is painful and there are concerns about nerve damage and the like, and establishment of a less burdensome and safe administration method is desired.
- the present invention has been made in view of the above circumstances, and provides a percutaneous absorption agent that enables safe transdermal administration of a hydrophilic peptide drug such as insulin and that is excellent in long-term sustained release.
- the present invention includes the following aspects.
- a transdermal absorbent in which an ionic liquid is finely dispersed in an oil phase The transdermal absorption agent, wherein the ionic liquid contains a hydrophilic peptide drug, choline, and a carboxylate ion obtained by dissociating a hydrogen ion from a carboxy group of a fatty acid.
- the central part of the particles of the ionic liquid finely dispersed in the oil phase is one or more selected from the group consisting of a hydrophilic peptide drug, choline propionate, choline lactate, and choline formate;
- the transdermal absorbent according to (1) or (2) which consists of: (4) The percutaneous absorption agent according to any one of (1) to (3), wherein the hydrophilic peptide drug is insulin.
- a hydrophilic peptide drug such as insulin can be safely administered percutaneously, and is excellent in long-term sustained release.
- FIG. 1 shows the results of examining the phase behavior of three biocompatible surfactant ionic liquid-based three-phase systems in Example 1.
- FIG. A is choline-stearic acid ([Chl][C18:0])
- B is choline-oleic acid ([Chl][C18:1])
- C is choline-linoleic acid ([Chl][C18:2]) was used as a surfactant and Span-20 as a co-surfactant at a mass ratio of 3:2 at 25°C.
- 1 is a graph showing the measurement results of the particle size of an ionic liquid-in-oil (IL-in-oil) microemulsion formulation (MEF) by a dynamic light scattering (DLS) method in Example 1.
- IL-in-oil ionic liquid-in-oil
- MEF dynamic light scattering
- FIG. 1 is a transmission electron microscope (TEM) image (left side) and a confocal laser scanning microscope (CLSM) image of MEFs in Example 1.
- FIG. 4 is a graph comparing particle sizes of insulin-containing MEFs stored for different times in Example 1.
- FIG. 4 is a graph comparing particle sizes of insulin-containing MEFs stored at different temperatures in Example 1.
- FIG. 1 is a graph showing the transdermal permeation amount of insulin in an in vitro skin permeation test using each formulation in Example 1.
- FIG. 1 is a graph showing the total amount of transdermal permeation and topically delivered insulin in an in vitro skin permeation test using each formulation in Example 1.
- FIG. 1 is a confocal image (magnification: 10 times, scale bar: 50 ⁇ m) of Yucatan micropig skin (YMPS) treated with each agent including FITC-insulin in Example 1.
- FIG. 2 shows CLSM images of ear skin of mice treated with drugs including FITC-insulin in Example 1.
- FIG. 4 is a graph showing Fourier transform infrared spectroscopy spectra of the stratum corneum of YMPS treated with each agent including insulin in Example 1.
- FIG. The peaks around 2850 cm ⁇ 1 (left graph) and 2920 cm ⁇ 1 (right graph) due to CH 2 symmetric and asymmetric vibrational modes of stratum corneum lipids are shown, respectively.
- FIG. 1 is a graph showing the effect of surfactant ionic liquid-based MEFs in lowering blood glucose levels in diabetic mice after transdermal delivery in Example 1.
- FIG. The graph on the left shows changes in blood glucose levels over time in mice, and the graph on the right shows the blood glucose lowering effect of each formulation compared to baseline levels.
- 1 is a graph showing efficacy of insulin-containing MEFs in non-diabetic mice after transdermal delivery of various formulations in Example 1.
- FIG. 1 is a graph showing efficacy of insulin-containing MEFs in non-diabetic mice after transdermal delivery of various formulations in Example 1.
- FIG. 1 is a graph showing the results of evaluating the bioactivity of insulin stored in the form of MEFs for different periods of time at room temperature and 4° C. in Example 1.
- FIG. 1 is a graph showing the results of an in vitro skin irritation test using LabCyte EPI-MODEL-24 in Example 1.
- FIG. 1 is a graph showing the weight change rate of mice as a measure of safety and toxicity in Example 1.
- FIG. 1 is a stained image (magnification: 40 times, scale bar: 100 ⁇ m) showing the results of an in vivo histological test on Balb/C mouse skin in Example 1.
- the ionic liquid is finely dispersed in the oil phase.
- the ionic liquid contains a hydrophilic peptide drug, choline, and carboxylate ions obtained by dissociating hydrogen ions from the carboxyl groups of fatty acids.
- transdermal delivery of hydrophilic peptide drugs such as insulin can be achieved by dissolving or dispersing in an ionic liquid.
- an ionic liquid composed of choline and fatty acid, which are already known to have biocompatibility, so that toxicity is low and Can be administered safely.
- Transdermal administration gradually increases the concentration of the hydrophilic peptide drug in blood, and can maintain a high concentration of the hydrophilic peptide drug in blood for a longer period of time than subcutaneous administration by injection.
- the percutaneous absorbable agent of the present embodiment having the above configuration, can safely administer a hydrophilic peptide drug such as insulin percutaneously, and is excellent in long-term sustained release.
- Hydrophilic peptide drugs include, for example, physiologically active peptides, antibodies, antigens and the like.
- physiologically active peptides include interferons; hormones such as insulin; neuropeptides and the like.
- the antigen is not particularly limited as long as it is dispersible in an aqueous phase, is a substance that induces an immune response, and induces immunogenicity.
- Immunogenic substances, cancer antigens, etc. are used. Specifically, for example, proteins and peptides such as physiologically active substances (e.g., lysozyme derived from chicken egg white, cedar pollinosis antigenic region peptides, etc.), haptenized substances bound to proteins and peptides, live or inactivated (dead) ) or their partial decomposition products, inactivated (killed) cancer cells (whole) or their partial decomposition products, nucleic acids, and the like.
- physiologically active substances e.g., lysozyme derived from chicken egg white, cedar pollinosis antigenic region peptides, etc.
- haptenized substances bound to proteins and peptides live or inactivated (dead) ) or their partial decomposition products, inactiv
- antigens can be used as antigens by imparting antigenicity by means of haptenization or the like.
- Antigens may be of either animal or plant origin.
- antigens may be poultry and livestock antigens or pet antigens, may be bovine antigens, chicken antigens or swine antigens, may be derived from arthropods such as mites, or insects. good too.
- Antigens may also be derived from food.
- these antigens may be single molecules or hydrophilic water-soluble nanocarriers such as nanogels (cholesterol-modified pullulan) encapsulating hydrophobic antigens and the like.
- these antigens may be mixed with water-soluble hydrophilic adjuvants such as CpG oligodeoxynucleotides or hydrophobic adjuvants such as imiquimod.
- hydrophilic peptide drugs other than the above include, for example, collagen; ingredients for quasi-drugs such as growth factors such as epidermal growth factor, insulin-like growth factor, fibroblast growth factor, and brain-derived neurotrophic factor, and cosmetics. ingredients, etc.
- these hydrophilic peptide drugs may be contained singly or in combination of two or more.
- the hydrophilic peptide drug is preferably insulin.
- the ionic liquid contains choline and carboxylate ions, which are hydrogen ions dissociated from the carboxy groups of fatty acids.
- Choline is a quaternary ammonium cation represented by formula (I) below. Choline is usually present in a state bound to counter anions such as chloride ions, hydroxide ions and tartrate ions.
- a fatty acid that produces a carboxylate ion may be a saturated fatty acid or a fatty acid.
- saturated fatty acids include myristic acid (C14:0), palmitic acid (C16:0), stearic acid (C18:0), lauric acid (C12:0) and the like.
- unsaturated fatty acids include, for example, oleic acid (C18:1), linoleic acid (C18:2), ⁇ -linolenic acid (C18:3), ⁇ -linolenic acid (C18:3), arachidonic acid (C20 :4), icosapentaenoic acid (C20:5), docosahexaenoic acid (C22:6), erucic acid (C22:1) and the like.
- the numbers in parentheses are the number of carbon atoms and the number of double bonds in each fatty acid.
- (C18:2) of linoleic acid indicates that the number of carbon atoms is 18 and the number of double bonds is two.
- oleic acid (C18:1) or linoleic acid (C18:2) is preferred, and linoleic acid (C18:2) is more preferred as the fatty acid that produces carboxylate ions.
- the carboxylate ion which is a hydrogen ion dissociated from the carboxy group of the fatty acid, increases the fluidity of lipids by increasing the hydration state of the lipid bilayer of the stratum corneum, as shown in the examples below. can further improve the permeability of hydrophilic peptide drugs.
- fatty acids containing more double bonds can form more fluidity or torsion in the lipid bilayer of the stratum corneum, and can further improve the permeability of hydrophilic peptide drugs such as insulin. .
- the fine particles of the ionic liquid are ionic liquids composed of choline and carboxylate ions in which hydrogen ions are dissociated from the carboxy groups of short-chain fatty acids containing hydrophilic peptide drugs (hereinafter referred to as "hydrophilic
- the center is an ionic liquid consisting of carboxylate ions and choline (hereinafter referred to as " It is preferably a structure covered with a surface-active ionic liquid. By having this structure, the hydrophilic peptide drug can be held in a stable state at the center of the ionic liquid microparticles.
- Short-chain fatty acids are fatty acids having 6 or less carbon atoms, and examples include formic acid, acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, butyric acid, isovaleric acid, valeric acid, caproic acid, lactic acid, and succinic acid.
- preferred short-chain fatty acids are formic acid, propionic acid, and lactic acid. That is, the core of the ionic liquid particles finely dispersed in the oil phase consists of a hydrophilic peptide drug and one or more selected from the group consisting of choline propionate, choline lactate, and choline formate. is preferred.
- the surfactant ionic liquid is preferably hydrophobic.
- hydrophobic means that it dissolves in isopropyl myristate (IPM) in an amount of 0.1% by mass or more.
- the surface-active ionic liquid preferably dissolves in the IPM in an amount of 0.1% by mass or more (it is hydrophobic), more preferably 5% by mass or more, and even more preferably 20% by mass or more.
- the surface-active ionic liquid dissolves in the IPM means that the surface-active ionic liquid forms a homogeneous system and dissolves in the IPM, and also forms a reverse micelle or microemulsion and dissolves. Also includes The fact that the surface-active ionic liquid forms reverse micelles in the IPM can be confirmed by observing a peak in the particle size distribution measured by DLS.
- the hydrophilic ionic liquid is preferably hydrophilic.
- hydrophilic means being soluble in water in an amount of 0.1% by mass or more.
- the hydrophilic ionic liquid preferably dissolves in water in an amount of 0.1% by mass or more (it is hydrophilic), more preferably in an amount of 5% by mass or more, and even more preferably in an amount of 20% by mass or more. Since the hydrophilic ionic liquid is hydrophilic, it can dissolve the hydrophilic peptide drug.
- the hydrophilic ionic liquid dissolves in water means that the hydrophilic ionic liquid forms a homogeneous system and dissolves in water, and also dissolves while forming a reverse micelle or microemulsion. include. The fact that the hydrophilic ionic liquid forms reverse micelles in water can be confirmed by observing a peak in the particle size distribution measured by DLS.
- hydrophilic ionic liquids exhibit surfactant-like behavior for hydrophilic ionic liquids containing hydrophilic peptide drugs. Therefore, the hydrophilic ionic liquid containing the hydrophilic peptide drug can be placed in the center of the ionic liquid microparticles.
- the carboxylate ion which is a hydrogen ion dissociated from the carboxy group of the long-chain fatty acid in the surface-active ionic liquid, contains an alkyl group or alkenyl group having 11 or more carbon atoms, so it can be easily made hydrophobic.
- Hydrophobic surface-active ionic liquids exhibit high compatibility with hydrophobic solvents, oil bases, hydrophobic drugs, and the like, and can be easily mixed with them.
- surface-active ionic liquids have high permeability to the permeation barrier of the stratum corneum and can be easily percutaneously absorbed. Therefore, hydrophobic surface-active ionic liquids can be utilized particularly for transdermal DDS.
- the melting point of these ionic liquids is preferably 100°C or lower, more preferably 60°C or lower, and even more preferably 40°C or lower.
- the melting point is determined by differential scanning calorimetry.
- An ionic liquid having a melting point within the above range can be suitably used as a solvent because it exhibits a liquid state over a wide temperature range.
- An ionic liquid is a combination of a cation consisting of choline and an anion having a fatty acid as a basic skeleton, and both basic skeletons are bio-related substances. Therefore, it has low toxicity and high biocompatibility.
- the carboxylate ion of the surface-active ionic liquid contains an alkyl group or alkenyl group having 11 or more carbon atoms
- the surface-active ionic liquid has high compatibility with hydrophobic substances. It behaves like a surfactant to substances.
- the hydrophilic ionic liquid contains an alkyl group having 6 or less carbon atoms, it has high compatibility with the hydrophilic substance and can dissolve the hydrophilic peptide drug. From these facts, by using a combination of the two types of ionic liquids, a transdermal absorbent that is safe and has high long-term storage properties can be obtained.
- the content ratio of the surface-active ionic liquid and the hydrophilic ionic liquid is such that the hydrophilic ionic liquid is arranged in the center of the particles finely dispersed in the oil phase, and the surface-active ionic liquid is composed of the hydrophilic ionic liquid. Any ratio may be used as long as the content of the surface-active ionic liquid is large enough to cover the central portion.
- the content ratio of the surface-active ionic liquid and the hydrophilic ionic liquid can be, for example, 5:1 to 2:1, preferably 3:1, in mass ratio.
- the content of the ionic liquid in the transdermal absorbent of the present embodiment varies depending on the type of ionic liquid, other constituents, etc., and may be an amount that can be differentiated in the oil phase at a nanoscale size. It is preferably 5% by mass or more and less than 50% by mass, more preferably 7% by mass or more and 30% by mass or less, and even more preferably 10% by mass or more and 20% by mass or less, relative to the total mass of the transdermal absorber.
- the oil phase may be liquid or solid with fluidity.
- the base of the oil phase is not particularly limited as long as it is an oily base that is acceptable for use in pharmaceutical preparations, preferably for use in pharmaceutical preparations for transdermal delivery. Either an oil that is liquid at room temperature (25° C.) or a fat that is solid at room temperature can be used. There are no restrictions on the origin of the raw material for the oil phase, and for example, both natural products and synthetic products can be used.
- the oil phase includes soybean oil, cottonseed oil, rapeseed oil, sesame oil, corn oil, peanut oil, safflower oil, sunflower oil, olive oil, rapeseed oil, perilla oil, fennel oil, cacao oil, cinnamon oil, peppermint oil, and bergamot. It may be oil, vegetable oil such as jojoba oil, or animal oil such as beef tallow, pork oil and fish oil.
- the oil phase may also be neutral lipids such as glycerides, triolein, trilinolein, tripalmitin, tristearin, trimyristin, triarachidonin, or synthetic lipids.
- the oil phase may be a sterol derivative such as cholesteryl oleate, cholesteryl linoleate, cholesteryl myristate, cholesteryl palmidate, cholesteryl arachidate, IPM, octyldodecyl myristate, cetyl myristate, ethyl oleate, Long-chain fatty acid esters such as ethyl linoleate, isopropyl linoleate, isopropyl palmitate, and butyl stearate may also be used.
- a sterol derivative such as cholesteryl oleate, cholesteryl linoleate, cholesteryl myristate, cholesteryl palmidate, cholesteryl arachidate, IPM, octyldodecyl myristate, cetyl myristate, ethyl oleate, Long-chain fatty acid esters such as
- the oil phase may also be a carboxylic acid ester such as ethyl lactate, cetyl lactate, triethyl citrate, diisopropyl adipate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, cetyl 2-ethylhexanoate, petrolatum, paraffin squalane, It may be hydrocarbons such as vegetable squalane, or may be silicones.
- the oil base may be used alone or in combination of two or more.
- triglyceride or a food oil containing triglyceride as a main component can be used as the oil phase.
- soybean oil is preferable, and highly purified soybean oil is more preferable.
- Neutral lipids or long-chain fatty acid esters can also be suitably used, with long-chain fatty acid esters being more preferred, and IPM being even more preferred.
- the content of the oil phase in the transdermal absorbent of the present embodiment varies depending on the type of oil component and other constituents, etc., but it is 50% by mass or more and 99.5% by mass with respect to the total mass of the transdermal absorbent. % or less is preferable, and 80% by mass or more and 90% by mass or less is more preferable.
- the average particle size of the ionic liquid finely dispersed in the oil phase is preferably 1 nm or more and 200 nm or less, more preferably 1 nm or more and 100 nm or less, and even more preferably 10 nm or more and 50 nm or less.
- the hydrophilic peptide drug can be maintained in a more stable state for a long period of time, such as about 2 months at room temperature (about 25°C) and 3 months or more at 4°C. can be stored over time.
- the average particle size of the ionic liquid can be measured, for example, by a dynamic light scattering (DLS) method.
- DLS dynamic light scattering
- the transdermal absorbent of the present embodiment preferably further contains a surfactant in the oil phase.
- Surfactants include sucrose fatty acid ester, cholesterol, glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, DL- ⁇ -tocopherol, egg phosphatidylcholine (EPC) and the like.
- sucrose fatty acid esters for example, sucrose laurate (carbon number of constituent fatty acid: 12), sucrose myristate ester (carbon number of constituent fatty acid: 14), sucrose palmitate (carbon number of constituent fatty acid : 16), sucrose stearate (carbon number of constituent fatty acid: 18), sucrose oleate ester (carbon number of constituent fatty acid: 18, number of double bonds: 1), sucrose behenate (constituent fatty acid carbon number: 22), sucrose erucate (constituent fatty acid carbon number: 22, number of double bonds: 1), sucrose mixed fatty acid ester, and the like.
- glycerin fatty acid esters examples include glycerin monostearate, glycerin monobehenate, and glycerin monolaurate.
- sorbitan fatty acid esters examples include sorbitan monooleate (span 80), sorbitan trioleate (span 85), sorbitan tristearate (span 65), sorbitan sesquioleate, and sorbitan monolaurate (span 20). be done.
- surfactants may be used alone or in combination of two or more.
- a surfactant having high hydrophobicity lipophilicity
- hydrophobicity lipophilicity
- the HLB value is a value representing the degree of affinity of a surfactant for water and oil (water-insoluble organic compounds).
- the HLB value ranges from 0 to 20, and the closer to 0, the higher the lipophilicity, and the closer to 20, the higher the hydrophilicity.
- the upper limit of the HLB value in the surfactant is preferably 10, more preferably 9.
- the lower limit of the HLB value of the surfactant is not particularly limited, and is 1, for example.
- the hydrophobicity can be increased by increasing the number of carbon atoms in the hydrocarbon group constituting the surfactant, or by decreasing the number of hydrophilic functional groups such as the degree of esterification, HLB values can be lowered.
- surfactants having the above properties include, for example, Ryoto Sugar Ester ER-190 (HLB value: 1, fatty acid purity: 90%), which is a sucrose erucate manufactured by Mitsubishi Chemical Foods, and ER -290 (HLB value: 2, fatty acid purity: 90%), Ryoto sugar ester O-170 (HLB value: 1, fatty acid purity: 70%), which is a sucrose oleic acid ester, Ryo, which is a sucrose mixed fatty acid ester To Sugar Ester POS-135 (HLB value: 1, mixed fatty acid of palmitic acid, oleic acid and stearic acid, fatty acid purity: 35%), Span 85 (HLB value: 1.8) which is a sorbitan fatty acid ester, Span 20 ( HLB value: 8.6), cholesterol (HLB value: 4), EPC (HLB value: 7), and the like. Among them, sorbitan monolaurate (Span 20) is preferred.
- the transdermal absorber of this embodiment may further contain a skin penetration enhancer.
- a skin penetration enhancer any compound that is recognized to promote absorption in the skin can be used. Examples include fatty acids having 6 to 20 carbon atoms, aliphatic alcohols, fatty acid amides, fatty acid ethers, aromatic Organic acids, aromatic alcohols, aromatic organic acid esters or ethers, lactic acid esters, acetic acid esters, monoterpene compounds, sesquiterpene compounds, glycerin fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters , polysorbate, polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ethers, sucrose fatty acid esters, vegetable oils and the like.
- the skin penetration enhancer is preferably glycerin fatty acid ester, which is an ester of glycerin and fatty acid.
- the glycerin may be polyglycerin.
- Glycerin is preferably monoglycerin, diglycerin or triglycerin.
- Fatty acids include caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, undecylenic acid, ricinoleic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, erucic acid, beef tallow, lard , coconut oil, palm oil, palm kernel oil, olive oil, rapeseed oil, rice bran oil, soybean oil, castor oil and the like.
- a glycerin fatty acid ester is a monoglycerin fatty acid ester, a diglycerin fatty acid ester, or a triglycerin fatty acid ester.
- glycerin fatty acid esters include diglyceryl monostearate, glyceryl monostearate, glyceryl myristate, tri(caprylic-capric)glyceryl, glyceryl monooleate, monoolive fatty acid glyceryl (glyceryl oleate or MGOL -70), diglyceryl monooleate, glyceryl monocaprylate (Capmul 808G, manufactured by ABITEC), glyceryl monocaprate, glyceryl caprate, glyceryl caprylate, monodiglyceride caprate, diglyceride caprate, glyceryl monolaurate , glyceryl monoundecylenate, glyceryl monopalmitate,
- the skin penetration enhancer may be a monohydric or polyhydric alcohol.
- monohydric alcohols include lower alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, and 2-propanol, higher alcohols, geraniol, menthol, borneol, isoborneol, nerol, citronellol, fenchyl alcohol, carveol, and neomenthol.
- terpene having a hydroxyl group such as
- polyhydric alcohols examples include ethylene glycol, propylene glycol, 1,3-propanediol, 1,2-butanediol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol, 2,3-butanediol, 1, 5-pentanediol, 1,2-hexanediol, glycerin, dipropylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycol 400 and the like.
- higher alcohols include saturated alcohols having 8 to 18 carbon atoms such as octanol, nonanol, decanol, undecyl alcohol, lauryl alcohol, tridecyl alcohol, myristyl alcohol, pentadecyl alcohol, cetyl alcohol, heptadecyl alcohol, and stearyl alcohol; and unsaturated alcohols having 8 to 18 carbon atoms such as oleyl alcohol, linoleyl alcohol and linolenyl alcohol.
- saturated alcohols having 8 to 18 carbon atoms such as octanol, nonanol, decanol, undecyl alcohol, lauryl alcohol, tridecyl alcohol, myristyl alcohol, pentadecyl alcohol, cetyl alcohol, heptadecyl alcohol, and stearyl alcohol
- unsaturated alcohols having 8 to 18 carbon atoms such as oleyl alcohol, linoleyl alcohol and lino
- the content of the skin penetration enhancer in the transdermal absorber of the present embodiment is appropriately determined from the viewpoint of improving the skin penetration of the hydrophilic peptide drug. % by mass to 18% by mass, 3% by mass to 16% by mass, 4% by mass to 15% by mass, and 5% by mass to 10% by mass.
- the transdermal absorber of this embodiment can be produced, for example, by the following method. First, a hydrophilic peptide drug is added to a hydrophilic ionic liquid and mixed to dissolve. Next, the hydrophilic ionic liquid in which the hydrophilic peptide drug is dissolved and the surface-active ionic liquid are mixed so that the content ratio of the surface-active ionic liquid and the hydrophilic ionic liquid is within the above numerical range. The mixed ionic liquid is then added to the oil phase and mixed using a vortex mixer or the like.
- the surface-active ionic liquid acts as a surfactant for the hydrophilic ionic liquid, and in the oil phase, the hydrophilic ionic liquid is provided in the center and the surface-active ionic liquid surrounds it to form fine particles. finely dispersed in the oil phase.
- the mixing time can be appropriately selected depending on the amount to be adjusted, and can be, for example, 10 seconds or more and 10 minutes or less.
- transdermal absorber manufacturing processes can be carried out at a temperature suitable for handling depending on the type of hydrophilic peptide drug. can be done below. Moreover, in order to improve solubility, it can be carried out at a high temperature (for example, about 40° C. or higher and 60° C. or lower).
- the dosage form of the percutaneous absorption agent of the present embodiment is not particularly limited, and may be, for example, any dosage form such as liquid (lotion, spray, etc.), ointment, cream, gel, emulsion, patch, and the like.
- the percutaneous absorption agent can be combined with a base and various additives to form a pharmaceutical composition.
- the base is appropriately selected from those commonly used in transdermal absorbers.
- Additives include stabilizers, preservatives, solubilizers, emulsifiers, suspending agents, pH adjusters and antioxidants used in pharmaceuticals such as topical preparations, quasi-drugs, and cosmetics. mentioned.
- the dosage of the percutaneous absorption agent of this embodiment can be adjusted according to the patient's age, symptoms, type of indicated disease, and the like.
- the amount of the hydrophilic peptide drug per administration per adult is 1 ⁇ g or more and 50 mg or less, preferably 10 ⁇ g or more and 10 mg or less, more preferably 30 ⁇ g or more and 3 mg or less, for several weeks. It can be administered over several months.
- Vertebrates are preferable, and mammals are more preferable, as the application target of the transdermal absorbent of the present embodiment.
- Mammals include, for example, humans, chimpanzees and other primates; livestock animals such as dogs, cats, rabbits, horses, sheep, goats, cows, pigs, rats, mice and guinea pigs; pets and laboratory animals; mentioned. Humans are particularly preferred as mammals.
- the transdermal agent of this embodiment can be used for diseases that can be treated with hydrophilic peptide drugs. Diseases include, for example, diabetes, skin diseases, rheumatism, and rare diseases. In addition, the transdermal absorbable agent of this embodiment is also suitable for transdermal DDS of vaccines.
- the present invention provides a method for treating the above disease, which comprises using the above percutaneous absorption agent containing a therapeutically effective amount of a hydrophilic peptide drug for a subject in need of treatment. do.
- the therapeutically effective amount of the hydrophilic peptide drug is the amount indicated as the dosage of the hydrophilic peptide drug in the transdermal absorber, and is the dosage set according to the disease.
- the transdermal agent can be provided for treatment of the disease.
- Example 1 The inventors have developed an ionic liquid-in-oil (IL-in-oil) microemulsion formulation (MEF) was used to perform the in vivo transdermal delivery of insulin, the following tests were performed.
- IL-in-oil ionic liquid-in-oil
- MEF microemulsion formulation
- Test method Human insulin and fluorescein-5-isothiocyanate (FITC) were purchased from Sigma Aldrich and Life Technologies, respectively.
- Choline chloride [Chl][Cl]
- silver oxide Ag 2 O
- propionic acid [C3]
- 4% paraformaldehyde solution Mayer's hematoxylin solution
- 1% eosin solution were prepared by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. purchased from
- Span-20 and human insulin ELISA kits were purchased from Sigma Aldrich.
- Three-dimensional reconstructed human epidermis model-24 (Labcyte EPI-24) and 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-didiphenyltetrazolium bromide (MTT) kit are available from Japan Tissue Co., Ltd., respectively. Obtained from Engineering and Dojindo Molecular Technologies.
- Yucatan Micropig Skin was obtained from Charles River Japan.
- Female Balb/C mice were obtained from CLEA Japan and housed under natural conditions (25 ⁇ 2°C, 60 ⁇ 10% relative humidity) for 1 week before the experiment. Animals were handled according to the guidelines set by the "Animal Ethics Committee” of Kyushu University.
- biocompatible surfactant ionic liquids and ionic liquids were synthesized using a two-step metathesis reaction.
- choline hydroxide [Chl ][OH]
- Excess silver oxide Ag 2 O
- the freshly prepared choline hydroxide [Chl][OH]
- biocompatible surfactant ionic liquids were mixed with co-surfactant Span-20 at ratios of 3:1, 3:2, 2:3, and 1:3. Mixed by mass ratio.
- Surfactant/cosurfactant mixtures S/Cmx
- S/Cmx Surfactant/cosurfactant mixtures
- an ionic liquid (IL) consisting of choline propionate ([Chl][C3]) in which insulin is dissolved is gently added to the S/Cmx-IPM system until the IL-S/Cmx-IPM becomes cloudy. Stirred continuously.
- a mg/mL insulin containing MEcom was prepared consisting of equal amounts of commercial surfactants, polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween-80, 7.5 wt%) and Span-20 (5 wt%) in IPM. and compared with a microemulsion formulation (MEF) containing 1 mg/mL insulin.
- the size and size distribution of insulin-loaded MEFs were then determined by dynamic light scattering (DLS) using a Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments). The morphology of insulin-containing MEFs was observed by transmission electron microscopy (TEM) using TEM-2010 (JEOL).
- YMPS of the desired size (2 cm x 2 cm) was fixed to the FDC while using the stratum corneum side up as the donor phase, and the underside of the skin was brought into contact with the receiver phase of the FDC.
- PBS (5 mL, pH 7.4) was used as the receiver phase with constant stirring (500 rpm) at 32.5°C.
- test solution 200 ⁇ L was placed on top of the skin.
- 500 ⁇ L of PBS was withdrawn from the FDC at predetermined intervals (0, 6, 12, 18, 24, 36, and 48 hours) while an equal volume of fresh PBS was added to the receiver phase. plus the receiver phase was adjusted to 5 mL.
- Insulin content in the collected samples was then measured at 450 nm by a microplate reader (iMARK, Bio-Rad) using a human insulin ELISA kit.
- transdermal flux J, ⁇ g/cm 2 /h
- permeability coefficient Kp, cm/h
- ksk skin partition coefficient
- Cdon is the donor phase concentration (1 mg/mL)
- l is the skin thickness (0.174 cm)
- t lag is the lag time (hours).
- FITC-insulin content of YMPS was also further evaluated using the same experimental setup according to a previously reported paper. Specifically, 200 ⁇ L of FITC-insulin (1 mg/mL) was placed in the donor phase. After 48 hours, the skin clamps were removed, washed with 20% ethanol and Milli-Q water, and then immersed in a 4% paraformaldehyde solution for 4 hours. Finally, skin samples were cut into 20 ⁇ m slices using a microtome cryostat (Leica CM1860UV, Leica Biosystems Germany), laminated to glass and imaged using CLSM.
- a microtome cryostat Leica CM1860UV, Leica Biosystems Germany
- Ionic liquids and their formulations have a profound effect on the stratum corneum of the skin to moderate the hydrophobic barrier properties to hydrophilic larger molecules.
- FTIR Fourier transform infrared spectrophotometer
- YMPS was thawed, left at room temperature (RT) for 1 hour, cut and fat removed from the skin.
- the skin was submerged in a solution of 0.25% trypsin and 1 mM EDTA for 24 h at room temperature and the stratum corneum facing upward. , separated the stratum corneum.
- the stratum corneum (1 cm x 1 cm) was then treated with various insulin carriers (PBS, IPM, MEcom, and surfactant ionic liquid-based FC 18:1 and FC 18:2 ) for 30 minutes at room temperature.
- the treated skin was then washed thoroughly with 20% ethanol and Milli-Q water to remove the test formulation from the skin and then left to dry for 1 hour. Finally, the tested skin was observed using the FTIR method and the results compared to untreated skin.
- diabetic mice were prepared by treating them with streptozocin (STZ) solution. Specifically, non-diabetic mice were fasted for 6 hours prior to administration of the STZ solution. Mice were then given 10 IU/kg STZ solution in sodium citrate buffer (50 mM, pH 4.5) by intraperitoneal injection for 5 consecutive days. During this period, mice were fed a 10% sucrose solution along with their normal chow. Mice were then fed a normal diet for an additional 15 days to increase their blood glucose levels. Next, after fasting for 6 hours, blood glucose levels were monitored using a one-touch blood glucose meter (Glutest Neo series, Sanwa Kagaku Kenkyusho). Considered diabetic mice.
- STZ streptozocin
- mice were then divided into groups with 5 mice in each group. Mice were then treated according to the method of the published paper with some modifications. Specifically, the dorsal hair was removed from the mice and left for two days to prepare for treatment. Then, 100 ⁇ L (50 IU/kg) of test solutions (PBS, MEcom, and FC 18:1 and FC 18:2 based on surfactant ionic liquids) were applied to mice using handmade patches (1 cm ⁇ 2 cm). It was applied to the back of the skin. Mice were subcutaneously administered with PBS injection (I0IU/kg) and transcutaneously with PBS (placebo) as a positive control group and a negative control group, respectively.
- test solutions PBS, MEcom, and FC 18:1 and FC 18:2 based on surfactant ionic liquids
- the tissue was removed from the 24-well plate, extracted by soaking in 500 ⁇ L of 2-propanol solution, covered with foil and left at 4° C. for 24 hours. Finally, 100 ⁇ L of the extracted solution was placed in a 96-well plate and optical density was measured at 570 nm and 650 nm using a microplate reader (iMARK, Bio-Rad) blanked with 2-propanol.
- iMARK microplate reader
- a commercially available ionic liquid [C 12mim ][TF 2 N]IL + Span-20) containing PBS and 15 wt% surfactant at the same dose as the surfactant ionic liquid-based insulin carrier in IPM was tested for each negative It was applied as control group and positive control group. % body weight change was then monitored at daily intervals. On day 16, the treated skin area was excised and washed with 20% ethanol and Milli-Q water to complete sample removal. The skin samples were then immersed in a 4% paraformaldehyde solution for 4 hours and then frozen at -80°C overnight. The skin was then mounted on a cryostat stage using fixative and sliced at 20 ⁇ m using a microtome cryostat. After staining with hematoxylin followed by eosin solution, the skin was finally observed under a microscope (BZ-9000 BIOREVO, Keyence) at 40 ⁇ magnification.
- ternary phase diagrams were prepared for surfactant and cosurfactant mass ratios of 3:1, 3:2, 2:3, and 3:1. Studies have been carried out and it has been found that the phase behavior depends on the ratio of surfactant and co-surfactant. A comparison of different mass ratios revealed the largest stable single-phase region of the three-phase system at a mass ratio of 3:2 for all surfactant ionic liquids (not shown).
- FIG. 1 shows the results of investigating the phase behavior of three biocompatible surfactant ionic liquid-based three-phase systems.
- A is choline-stearic acid ([Chl][C18:0])
- B is choline-oleic acid ([Chl][C18:1])
- C is choline-linoleic acid ([Chl][C18:2]) was used as a surfactant and Span-20 as a co-surfactant at a mass ratio of 3:2 at 25°C.
- choline-linoleic acid [Chl][ C18:2]
- show higher surface activity properties and the size of the single-phase domain in the three-phase system depends on the type of surface-active ionic liquid, choline-linoleic acid ([Chl][C18: 2])>choline-oleic acid ([Chl][C18:1])>choline-stearic acid ([Chl][C18:0]).
- choline propionate [Chl][C3]
- choline- Linoleic acid [Chl][C18:2]
- choline- Linoleic acid [Chl][C18:2]
- surfactant ionic liquids>Span-20 exhibited higher drug loading capacity and skin permeability. Therefore, surfactant ionic liquids (choline-stearic acid ([Chl][C18:0]), choline-oleic acid ([Chl][C18:1]), and choline-linoleic acid ([Chl][C18:2 ])) and a 3:2 mass ratio of Span-20 were selected for use in subsequent studies.
- results for FC 18:2 are shown in FIG. 2A as representative results.
- the particle sizes at 25° C. were 16.3 nm (for FC 18:1 ) and 19.6 nm (for FC 18:2 ) with polydispersity indices of 0.165 and 0.206, respectively.
- FIG. 2B shows the morphology of the prepared MEFs observed by TEM (left) and CLSM (right). As shown in FIG. 2B, nanometer-sized spherical particles were identified, consistent with the DLS results. In addition, the morphology and spherical droplet size were confirmed from the observation image by CLSM.
- MEFs were stored at various temperatures (0, 25, 37°C ⁇ ) and the particle size was measured after 3 months. The results are shown in Figure 3B. As shown in FIG. 3B, no significant change in particle size was observed, suggesting that the effect of temperature on long-term stability was negligible.
- FC 18:1 and FC 18:2 were used to analyze the physical instability of MEFs such as accumulation, phase separation, phase reversal and disruption. There was no noticeable difference at 25°C, indicating excellent drug encapsulation efficiency.
- the encapsulation efficiency of FC 18:1 and FC 18:2 was 97% or more of the initial value, and no deterioration was observed. I didn't.
- FC 18:0 aggregated at all the above temperatures.
- FC 18:1 and FC 18:2 the transdermal permeation amount of insulin gradually increased with time, and significantly increased at 36 hours compared to PBS and MEcom.
- the transdermal permeation amount of insulin at FC 18:2 was greater than that at FC 18:1 , and the difference became significant at 48 hours.
- the transdermal permeation of insulin at FC 18:2 was 58.5, 6.9, and 1.4 times greater than that at FC 18:1 compared to PBS, MEcom, and FC 18:0 , respectively.
- the transdermal permeation amount of insulin at 34.3-fold, 7-fold, and 1.3-fold.
- Table 2 shows various transmission parameters calculated from the results of FIG. 4A. In Table 2, "***" is p ⁇ 0.001 and "****" is p ⁇ 0.0001.
- transdermal flux, permeability coefficient and skin partition coefficient were found to be significantly higher with FC 18:2 compared to PBS and MEcom.
- FIG. 4C is a confocal image of YMPS treated with each drug including FITC-insulin (magnification: 10 ⁇ , scale bar: 50 ⁇ m). As shown in FIG. 4C, MEFs improved FITC-insulin permeation within the outer layer of skin as IPM and surfactant ionic liquids effectively demonstrated their role in skin permeation.
- Insulin is a poorly water soluble hydrophilic drug and as a result was hampered by the hydrophobic barrier function of the stratum corneum and in PBS little or no insulin penetrated the skin.
- insulin is soluble in ionic liquids, and both ionic liquids and surface-active ionic liquids may reduce the barrier function of the stratum corneum by extracting lipids, resulting in permeation through the skin in MEFs. Increased amount of insulin.
- FC 18:2 had higher insulin penetration compared to FC 18:1 due to the double pi bond in the choline-linoleic acid ([Ch][C18:2]) structure.
- ionic liquids and ionic liquid-based formulations have the potential to penetrate drugs, proteins, or peptides due to their ionic properties and ability to extract stratum corneum lipids. It has also been reported that the presence of one or more ⁇ -bonds in the structure of the ionic liquid increases the hydrophobicity of the ionic liquid and its ability to reduce the barrier function. The presence of double bonds in unsaturated fatty acids allows the lipid structure to bend and twist, allowing successful skin penetration.
- choline-oleic acid [Chl][C18:1]
- choline-linoleic acid [Ch][C18:2]
- the permeation mechanism was further confirmed using FTIR techniques.
- the intercellular region of the stratum corneum is composed of a layered pattern containing various proteins such as fatty acids, cholesterol and ceramides. This lamellar structure acts as a strong barrier to drug penetration and is considered an important parameter of drug diffusibility within the intercellular space. Therefore, FTIR measurements were performed to show the structures of alkyl chains of stratum corneum lipids after treatment with various insulin carriers (PBS, IPM, MEcom, and FC 18:1 and FC 18:2 based on surfactant ionic liquids). checked the placement. The results are shown in Figures 5B and 5C. As shown in Fig.
- surface-active ionic liquids can diffuse through the lipid bilayers of the stratum corneum by weakening the lipid-lipid interactions, and their anionic moieties affect the hydration state of the lipid bilayers. increased lipid mobility and improved insulin permeability.
- mice treated transcutaneously with PBS and MEcom did not show significant blood glucose level reduction effects.
- a significant reduction in blood glucose levels was seen during the entire penetration time in mice treated with MEF compared to mice treated with PBS and MEcom.
- Mice treated with FC 18:2 had a significantly greater reduction in blood glucose levels at 12 hours than mice treated with FC 18:1 .
- Mice treated with FC 18:2 showed a steady decline in blood glucose levels from 3 hours to 56% (44% reduction) from initial levels at 12 hours.
- mice treated with FC 18:2 showed a similar downward trend in blood glucose levels, dropping from initial levels to 38% (62% reduction) at 12 hours.
- all MEF-treated mice also exhibited a reduction in blood glucose levels 48 hours after the initiation of treatment.
- blood glucose levels declined very rapidly, with a maximal decline seen 1 hour after administration (58% reduction from initial levels) and an increase thereafter.
- Initial levels were rapidly reached after 3 hours. From the above results, it was confirmed that transdermal delivery of MEFs has a sustained and controlled blood glucose level reduction effect compared to subcutaneous injection, which is effective for diabetes treatment.
- Insulin is a hydrophilic drug with low water solubility.
- Ionic liquids and surfactant ionic liquids reduce the barrier function by extracting lipids, allowing more insulin to penetrate the systemic circulation.
- Unsaturated fatty acids have double bonds that bend or twist the lipid structure to effectively penetrate the skin.
- Choline-linoleic acid [Ch][C18:2]
- Choline-oleic acid [Chl][C18:1]
- Choline-linoleic acid [Ch][C18:1]
- mice diabetic Balb/C mice (5 weeks old) were treated with PBS, MEcom, FC 18:1 and FC 18:2 containing insulin at a dose of 50 IU/kg. was treated percutaneously with Mice were also treated transcutaneously with PBS(-) solution and subcutaneously with PBS injection solution (10 IU/kg) as negative control group and positive control group, respectively. Blood samples were then collected by retro-orbital bleeding from the eye at different time intervals for each treated mouse to ascertain the pharmacokinetic parameters of insulin absorption and excretion using a human insulin ELISA kit. plasma insulin concentration was measured by The results are shown in FIG.
- insulin plasma concentrations were found to increase gradually with penetration time, reaching a maximum level 12 hours after the start of treatment and then decreasing until 48 hours.
- insulin concentrations increased rapidly at 1 hour, then decreased dramatically, reaching initial levels at 3 hours.
- Various pharmacokinetic parameters calculated from insulin plasma concentrations are shown in Table 3.
- FC 18:2 As shown in Table 3, the total AUC value and half-life of FC 18:2 were significantly increased 10.3-fold and 19.5-fold compared to subcutaneous injection, indicating that insulin from surfactant ionic liquid-based MEFs was sustained and indicated controlled release. The same trend was observed in the pharmacokinetics of FC 18:1 , with AUC value and half-life increased by 6.3-fold and 18.6-fold, respectively, compared to subcutaneous injection. The relative bioavailability of FC 18:1 and FC 18:2 was 126% and 206% respectively compared to subcutaneous injection. All pharmacokinetic parameters of FC 18:2 were higher than those of FC 18:1 , especially AUC values and relative bioavailability were significant. In contrast, insulin concentration levels did not increase over time in mice treated with PBS and MEcom.
- Treated areas of skin were harvested on day 16 of treatment for histological examination. Then, after staining with hematoxylin and eosin, skin sections were imaged with a fluorescence microscope and compared with negative controls (untreated and PBS). The results are shown in Figure 9C. As shown in FIG. 9C, the MEF-treated samples were similar to the negative control group, with no cell inflammation or injury in the MEF-treated samples, demonstrating the biocompatibility of MEFs.
- spherical micelles in the range of 15 nm to 20 nm was observed by DLS and TEM, confirming the physicochemical stability of insulin-containing MEFs.
- Surfactant ionic liquid-based MEFs had substantially superior insulin transdermal delivery capabilities compared to PBS and MEcom where most of the insulin was precipitated. MEFs activate the fluidity of the stratum corneum lipid bilayer, thereby disrupting the lamellar structure of the stratum corneum lipids, thereby facilitating the penetration of insulin in the intercellular pathways of the stratum corneum.
- surfactant ionic liquid-based MEFs were superior in reducing blood glucose levels and lasted significantly longer than subcutaneous injections.
- MEF can be said to be a safe material for pharmaceutical use.
- MEFs may be a potential transdermal delivery vehicle for insulin and other proteins/peptides currently available in the form of injections, and further research is needed.
- a hydrophilic peptide drug such as insulin can be safely administered percutaneously, and is excellent in long-term sustained release.
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Abstract
経皮吸収剤は、イオン液体が油相中に微分散している経皮吸収剤であって、前記イオン液体は、親水性ペプチド薬と、コリンと、脂肪酸のカルボキシ基から水素イオンが解離したカルボキシラートイオンと、を含む。前記油相中に微分散している前記イオン液体の平均粒子径が1nm以上100nm以下であってもよい。前記油相中に微分散している前記イオン液体の粒子の中心部が、親水性ペプチド薬と、プロピオン酸コリン、乳酸コリン、及びギ酸コリンからなる群より選ばれる1種以上と、からなってもよい。前記親水性ペプチド薬がインスリンであってもよい。前記脂肪酸がオレイン酸又はリノール酸であってもよい。前記経皮吸収剤は、前記油相中にモノラウリン酸ソルビタンを更に含んでもよい。
Description
本発明は、経皮吸収剤に関する。
糖尿病は3つの形態が存在するが、その約90%は2型糖尿病であるといわれている。2型糖尿病は、インスリン抵抗性と相対的なインスリン欠乏が特徴である。インスリン欠乏は、β細胞の機能的欠陥や、その標的組織でのインスリンシグナル伝達の低下が原因である。糖尿病の治療法であるインスリン投与は、患者の血糖値を維持し、延命に深く不可欠である。これまでインスリン投与は、主に皮下注射によって行われており、毎食後に注射による投与が必要である。皮下注射は痛みを伴い、また、神経損傷等の懸念があり、より負担が少なく安全な投与法の確立が望まれている。
一方、発明者らは、これまでに、難溶性薬物であるアシクロビルを油中のイオン液体(IL)マイクロエマルション(IL/OME)に適用することで、アシクロビルの溶解性及び経皮送達性を向上したことを報告している(例えば、非特許文献1等参照)。
Islam, M. R. et al., "Ionic Liquid-In-Oil Microemulsions Prepared with Biocompatible Choline Carboxylic Acids for Improving the Transdermal Delivery of a Sparingly Soluble Drug.", Pharmaceutics, Vol. 12, Issue 4, 392, 2020; doi:10.3390/pharmaceutics12040392.
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、インスリン等の親水性ペプチド薬を経皮的に安全に投与することができ、長期徐放性に優れる経皮吸収剤を提供する。
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
(1) イオン液体が油相中に微分散している経皮吸収剤であって、
前記イオン液体は、親水性ペプチド薬と、コリンと、脂肪酸のカルボキシ基から水素イオンが解離したカルボキシラートイオンと、を含む、経皮吸収剤。
(2) 前記油相中に微分散している前記イオン液体の平均粒子径が1nm以上100nm以下である、(1)に記載の経皮吸収剤。
(3) 前記油相中に微分散している前記イオン液体の粒子の中心部が、親水性ペプチド薬と、プロピオン酸コリン、乳酸コリン、及びギ酸コリンからなる群より選ばれる1種以上と、からなる、(1)又は(2)に記載の経皮吸収剤。
(4) 前記親水性ペプチド薬がインスリンである、(1)~(3)のいずれか一つに記載の経皮吸収剤。
(5) 前記脂肪酸がオレイン酸又はリノール酸である、(1)~(4)のいずれか一つに記載の経皮吸収剤。
(6) 前記油相中にモノラウリン酸ソルビタンを更に含む、(1)~(5)のいずれか一つに記載の経皮吸収剤。
(1) イオン液体が油相中に微分散している経皮吸収剤であって、
前記イオン液体は、親水性ペプチド薬と、コリンと、脂肪酸のカルボキシ基から水素イオンが解離したカルボキシラートイオンと、を含む、経皮吸収剤。
(2) 前記油相中に微分散している前記イオン液体の平均粒子径が1nm以上100nm以下である、(1)に記載の経皮吸収剤。
(3) 前記油相中に微分散している前記イオン液体の粒子の中心部が、親水性ペプチド薬と、プロピオン酸コリン、乳酸コリン、及びギ酸コリンからなる群より選ばれる1種以上と、からなる、(1)又は(2)に記載の経皮吸収剤。
(4) 前記親水性ペプチド薬がインスリンである、(1)~(3)のいずれか一つに記載の経皮吸収剤。
(5) 前記脂肪酸がオレイン酸又はリノール酸である、(1)~(4)のいずれか一つに記載の経皮吸収剤。
(6) 前記油相中にモノラウリン酸ソルビタンを更に含む、(1)~(5)のいずれか一つに記載の経皮吸収剤。
上記態様の経皮吸収剤によれば、インスリン等の親水性ペプチド薬を経皮的に安全に投与することができ、長期徐放性に優れる。
<経皮吸収剤>
本実施形態の経皮吸収剤は、イオン液体が油相中に微分散している。
本実施形態の経皮吸収剤は、イオン液体が油相中に微分散している。
本実施形態の経皮吸収剤において、イオン液体は、親水性ペプチド薬と、コリンと、脂肪酸のカルボキシ基から水素イオンが解離したカルボキシラートイオンと、を含む。
後述する実施例に示すように、それ単独では経皮送達することが困難である、インスリン等の親水性ペプチド薬をイオン液体中に溶解又は分散させることで、親水性ペプチド薬の経皮送達を達成することができる。また、後述する実施例に示すように、本実施形態の経皮吸収剤は、生体適合性を有することが既に知られているコリン及び脂肪酸からなるイオン液体を使用することで、毒性が低く、安全に投与することができる。さらに、後述する実施例に示すように、従来の注射による皮下投与では、投与後急激に血中での親水性ペプチド薬の濃度が上昇するのに対して、本実施形態の経皮吸収剤による経皮投与では、ゆるやかに血中での親水性ペプチド薬の濃度が上昇し、注射による皮下投与よりも長期間、血中での親水性ペプチド薬の濃度を高く維持することができる。
すなわち、本実施形態の経皮吸収剤は、上記構成を有することで、インスリン等の親水性ペプチド薬を経皮的に安全に投与することができ、長期徐放性に優れる。
[親水性ペプチド薬]
親水性ペプチド薬としては、例えば、生理活性ペプチド、抗体、抗原等が挙げられる。生理活性ペプチドとしては、例えば、インターフェロン;インスリン等のホルモン;神経ペプチド等が挙げられる。
親水性ペプチド薬としては、例えば、生理活性ペプチド、抗体、抗原等が挙げられる。生理活性ペプチドとしては、例えば、インターフェロン;インスリン等のホルモン;神経ペプチド等が挙げられる。
抗原としては、水相に分散可能であって、免疫応答を惹起する物質であり、且つ、免疫原性を誘導するものであれば特に限定されず、従来の免疫等に用いられる抗原やワクチン、免疫原性物質、がん抗原等が用いられる。具体的には、例えば、生理活性物質等のタンパク質やペプチド(例えば、鶏卵白由来リゾチーム、スギ花粉症の抗原領域ペプチド等)、タンパク質やペプチドを結合したハプテン化物質、生又は不活性化(死滅)された細菌やウイルス(全部)又はこれらの部分分解物、不活性化(死滅)させた癌細胞(全部)又はその部分分解物、核酸等が挙げられる。また、抗原性に欠けるもの(例えば、糖質や脂質、無機物等)にハプテン化等の手段によって抗原性を付与させたものも抗原として用いられる。抗原は、動物由来又は植物由来のいずれものであってもよい。例えば、抗原は、家禽及び家畜用抗原又は愛玩動物用抗原であってもよく、牛用抗原、鶏用抗原又は豚用抗原であってもよく、ダニ等の節足動物や昆虫由来であってもよい。また、抗原は、食物由来のものであってもよい。
また、これら抗原は、単一の分子であってもよく、又は、疎水性抗原等を封入したナノゲル(コレステロール修飾プルラン)等の親水性水溶性ナノキャリアであってもよい。また、これら抗原に、CpGオリゴデオキシヌクレオチド等の水にも可溶な親水性アジュバント又はイミキモド等の疎水性アジュバントを混合して用いてもよい。
また、これら抗原は、単一の分子であってもよく、又は、疎水性抗原等を封入したナノゲル(コレステロール修飾プルラン)等の親水性水溶性ナノキャリアであってもよい。また、これら抗原に、CpGオリゴデオキシヌクレオチド等の水にも可溶な親水性アジュバント又はイミキモド等の疎水性アジュバントを混合して用いてもよい。
また、上記以外の親水性ペプチド薬としては、例えば、コラーゲン;上皮成長因子、インスリン様成長因子、線維芽細胞増殖因子、脳由来神経栄養因子等の成長因子等の医薬部外品用成分、化粧品用成分等が挙げられる。
これら親水性ペプチド薬を単独で含んでもよく、2種以上組み合わせて含んでもよい。
中でも、親水性ペプチド薬としては、インスリンであることが好ましい。
これら親水性ペプチド薬を単独で含んでもよく、2種以上組み合わせて含んでもよい。
中でも、親水性ペプチド薬としては、インスリンであることが好ましい。
[イオン液体]
イオン液体は、コリンと、脂肪酸のカルボキシ基から水素イオンが解離したカルボキシラートイオンと、を含む。
イオン液体は、コリンと、脂肪酸のカルボキシ基から水素イオンが解離したカルボキシラートイオンと、を含む。
(コリン)
コリンは、以下の式(I)で表される第四級アンモニウムカチオンである。通常、コリンは、塩化物イオン、水酸化物イオン、酒石酸イオン等のカウンターアニオンと結合した状態で存在している。
コリンは、以下の式(I)で表される第四級アンモニウムカチオンである。通常、コリンは、塩化物イオン、水酸化物イオン、酒石酸イオン等のカウンターアニオンと結合した状態で存在している。
(脂肪酸のカルボキシ基から水素イオンが解離したカルボキシラートイオン)
カルボキシラートイオンを生じる脂肪酸は、飽和脂肪酸であってもよく、脂肪酸であってもよい。飽和脂肪酸としては、例えば、ミリスチン酸(C14:0)、パルミチン酸(C16:0)、ステアリン酸(C18:0)、ラウリン酸(C12:0)等が挙げられる。不飽和脂肪酸の例としては、例えば、オレイン酸(C18:1)、リノール酸(C18:2)、α-リノレン酸(C18:3)、γ-リノレン酸(C18:3)、アラキドン酸(C20:4)、イコサペンタエン酸(C20:5)、ドコサヘキサエン酸(C22:6)、エルカ酸(C22:1)等が挙げられる。ここで、括弧内の数値は、各脂肪酸の炭素数と二重結合の数である。例えば、リノール酸の(C18:2)は、炭素数が18であり、二重結合の数が2つであることを表す。
カルボキシラートイオンを生じる脂肪酸は、飽和脂肪酸であってもよく、脂肪酸であってもよい。飽和脂肪酸としては、例えば、ミリスチン酸(C14:0)、パルミチン酸(C16:0)、ステアリン酸(C18:0)、ラウリン酸(C12:0)等が挙げられる。不飽和脂肪酸の例としては、例えば、オレイン酸(C18:1)、リノール酸(C18:2)、α-リノレン酸(C18:3)、γ-リノレン酸(C18:3)、アラキドン酸(C20:4)、イコサペンタエン酸(C20:5)、ドコサヘキサエン酸(C22:6)、エルカ酸(C22:1)等が挙げられる。ここで、括弧内の数値は、各脂肪酸の炭素数と二重結合の数である。例えば、リノール酸の(C18:2)は、炭素数が18であり、二重結合の数が2つであることを表す。
中でも、カルボキシラートイオンを生じる脂肪酸としては、オレイン酸(C18:1)又はリノール酸(C18:2)が好ましく、リノール酸(C18:2)がより好ましい。上記脂肪酸のカルボキシ基から水素イオンが解離したカルボキシラートイオンは、後述する実施例に示すように、角質層の脂質二重層の水和状態を増加させることによって脂質の流動性を増加させ、インスリン等の親水性ペプチド薬の透過性をより向上させることができる。また、二重結合をより多く含む脂肪酸のほうが、角質層の脂質二重層により多くの流動性又はねじれを形成することができ、インスリン等の親水性ペプチド薬の透過性をさらに向上させることができる。
本実施形態の経皮吸収剤において、イオン液体の微粒子は、親水性ペプチド薬を含む、短鎖脂肪酸のカルボキシ基から水素イオンが解離したカルボキシラートイオンとコリンとからなるイオン液体(以下、「親水性イオン液体」と称する場合がある)が中心部に存在し、該中心部を、上述した長鎖脂肪酸のカルボキシ基から水素イオンが解離したカルボキシラートイオンとコリンとからなるイオン液体(以下、「界面活性イオン液体」と称する場合がある)が覆った構造であることが好ましい。当該構造を有することで、親水性ペプチド薬をイオン液体の微粒子の中心部に安定した状態で保持することができる。
短鎖脂肪酸としては、炭素数が6以下の脂肪酸であり、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、酪酸、イソ吉草酸、吉草酸、カプロン酸、乳酸、コハク酸等が挙げられる。中でも、短鎖脂肪酸としては、ギ酸、プロピオン酸、又は乳酸が好ましい。すなわち、油相中に微分散しているイオン液体の粒子の中心部が、親水性ペプチド薬と、プロピオン酸コリン、乳酸コリン、及びギ酸コリンからなる群より選ばれる1種以上と、からなることが好ましい。
界面活性イオン液体は、疎水性であることが好ましい。ここで、「疎水性」とは、ミリスチン酸イソプロピル(IPM)に0.1質量%以上溶解することを意味する。界面活性イオン液体は、IPMに、0.1質量%以上溶解すること(疎水性であること)が好ましく、5質量%以上溶解することがより好ましく、20質量%以上溶解することがさらに好ましい。ここで、界面活性イオン液体がIPMに溶解するとは、界面活性イオン液体がIPM中に均一系を形成して溶解していることの他、逆ミセルやマイクロエマルションを形成して溶解していることも含む。界面活性イオン液体がIPM中で逆ミセルを形成していることは、DLSで測定された粒子径分布にピークを認めることで確認することができる。
一方で、親水性イオン液体は、親水性であることが好ましい。ここで、「親水性」とは、水に0.1質量%以上溶解することを意味する。親水性イオン液体は、水に、0.1質量%以上溶解すること(親水性であること)が好ましく、5質量%以上溶解することがより好ましく、20質量%以上溶解することがさらに好ましい。親水性イオン液体が親水性であることで、親水性ペプチド薬を溶解することができる。ここで、親水性イオン液体が水に溶解するとは、親水性イオン液体が水中に均一系を形成して溶解していることの他、逆ミセルやマイクロエマルションを形成して溶解していることも含む。親水性イオン液体が水中で逆ミセルを形成していることは、DLSで測定された粒子径分布にピークを認めることで確認することができる。
界面活性イオン液体は、親水性ペプチド薬を含む親水性イオン液体に対して界面活性剤様の挙動を示す。そのため、親水性ペプチド薬を含む親水性イオン液体を、イオン液体の微粒子の中心部に配置することができる。
また、界面活性イオン液体における長鎖脂肪酸のカルボキシ基から水素イオンが解離したカルボキシラートイオンは、炭素数11以上のアルキル基又はアルケニル基を含むため、容易に疎水性とすることができる。疎水性である界面活性イオン液体は、疎水性溶媒、油性基材及び疎水性薬物等に対して高い相溶性を示すことにより、これらと容易に混合することができる。また、界面活性イオン液体は、角質層の透過障壁に対する透過性が高く、容易に経皮吸収させることができる。そのため、疎水性である界面活性イオン液体は、特に経皮DDSに活用することができる。
これらのイオン液体は、融点が100℃以下であることが好ましく、60℃以下であることがより好ましく、40℃以下であることがさらに好ましい。ここで、融点は、示差走査熱量測定による融点であることとする。融点が上記の範囲にあるイオン液体は、広い温度範囲で液体状態を呈するため、溶媒として好適に用いることができる。
イオン液体は、コリンからなるカチオンと、及び脂肪酸を基本骨格とするアニオンと、を組み合わせたものであり、いずれの基本骨格も生体関連物質である。このため、毒性が低く、生体適合性が高い。また、界面活性イオン液体は、カルボキシラートイオンが、炭素数11以上のアルキル基又はアルケニル基を含むため、疎水性物質との相溶性が高く、カルボキシラートイオンとカチオンとを有することにより、親水性物質に対しては界面活性剤様の挙動を示す。また、親水性イオン液体は、炭素数6以下のアルキル基を含むため、親水性物質との相溶性が高く、親水性ペプチド薬を溶解することができる。これらのことから、上記2種のイオン液体を組み合わせて用いることで、安全かつ長期保存性の高い経皮吸収剤が得られる。
界面活性イオン液体と親水性イオン液体の含有比は、油相に微分散された粒子中において、親水性イオン液体が中心部に配置され、且つ、界面活性イオン液体が該親水性イオン液体からなる中心部を覆うことができる程度に、界面活性イオン液体の含有量が多くなる比率であればよい。界面活性イオン液体と親水性イオン液体の含有比は、質量比で、例えば、5:1~2:1とすることができ、3:1とすることが好ましい。
本実施形態の経皮吸収剤中にイオン液体の含有量は、イオン液体の種類や他の構成成分等によって異なり、油相中にナノスケールのサイズで微分できる程度の量であればよいが、経皮吸収剤の総質量に対して、5質量%以上50質量%未満が好ましく、7質量%以上30質量%以下がより好ましく、10質量%以上20質量%以下がさらに好ましい。
[油相]
油相は、液状であってもよく、流動性を有する固形状であってもよい。油相の基材としては、医薬製剤での使用が許容される油性基材、好ましくは経皮送達用医薬製剤での使用が許容されるものであれば、特に制限されない。常温(25℃)で液状の油又は常温で固形状の脂のいずれも用いることができる。油相の原料の由来には制限がなく、例えば、天然物及び合成物のいずれも用いることができる。また、油相は、大豆油、綿実油、菜種油、ゴマ油、コーン油、落花生油、サフラワー油、サンフラワー油、オリーブ油、ナタネ油、シソ油、ウイキョウ油、カカオ油、ケイヒ油、ハッカ油、ベルガモット油、ホホバ油等の植物性油であってもよく、牛脂、豚油及び魚油等の動物性油であってもよい。また、油相は、グリセリド、トリオレイン、トリリノレイン、トリパルミチン、トリステアリン、トリミリスチン、トリアラキドニン等の中性脂質、又は合成脂質であってもよい。
油相は、液状であってもよく、流動性を有する固形状であってもよい。油相の基材としては、医薬製剤での使用が許容される油性基材、好ましくは経皮送達用医薬製剤での使用が許容されるものであれば、特に制限されない。常温(25℃)で液状の油又は常温で固形状の脂のいずれも用いることができる。油相の原料の由来には制限がなく、例えば、天然物及び合成物のいずれも用いることができる。また、油相は、大豆油、綿実油、菜種油、ゴマ油、コーン油、落花生油、サフラワー油、サンフラワー油、オリーブ油、ナタネ油、シソ油、ウイキョウ油、カカオ油、ケイヒ油、ハッカ油、ベルガモット油、ホホバ油等の植物性油であってもよく、牛脂、豚油及び魚油等の動物性油であってもよい。また、油相は、グリセリド、トリオレイン、トリリノレイン、トリパルミチン、トリステアリン、トリミリスチン、トリアラキドニン等の中性脂質、又は合成脂質であってもよい。
油相は、コレステリルオレエート、コレステリルリノレート、コレステリルミリステート、コレステリルパルミデート、コレスレリルアラキデート等のステロール誘導体であってもよく、IPM、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル等の長鎖脂肪酸エステルであってもよい。また、油相は、乳酸エチル、乳酸セチル、クエン酸トリエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、2-エチルヘキサン酸セチル等のカルボン酸エステルであってもよく、ワセリン、パラフィンスクワラン、植物性スクワラン等の炭化水素類であってもよく、シリコーン類であってもよい。油性基材は、単独で用いてもよく、2種以上を混合して用いてもよい。
油相としては、トリグリセライド又はこれを主成分とする食物油を用いることができ、実用的には、大豆油が好ましく、高純度に精製された大豆油がより好ましい。また、中性脂質又は長鎖脂肪酸エステルも好適に使用でき、長鎖脂肪酸エステルがより好ましく、IPMがさらに好ましい。
本実施形態の経皮吸収剤中に油相の含有量は、油成分の種類や他の構成成分等によって異なるが、経皮吸収剤の総質量に対して、50質量%以上99.5質量%以下が好ましく、80質量%以上90質量%以下がより好ましい。
油相中に微分散しているイオン液体の平均粒子径は、1nm以上200nm以下であることが好ましく、1nm以上100nm以下であることがより好ましく、10nm以上50nm以下であることさらに好ましい。イオン液体の平均粒子径が上記数値範囲内であることで、親水性ペプチド薬をより安定した状態で、室温(25℃程度)で2ヶ月間程度、4℃で3ヶ月間以上の長期間に亘って保存することができる。イオン液体の平均粒子径は、例えば、動的光散乱(DLS)法により測定することができる。
[その他構成成分]
本実施形態の経皮吸収剤は、イオン液体の微粒子の安定性の観点から、油相中に界面活性剤を更に含むことが好ましい。
本実施形態の経皮吸収剤は、イオン液体の微粒子の安定性の観点から、油相中に界面活性剤を更に含むことが好ましい。
界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、コレステロール、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、DL-α-トコフェロール、卵ホスファチジルコリン(egg yolk phosphatidylcholine;EPC)等が挙げられる。
ショ糖脂肪酸エステルとしては、例えば、ショ糖ラウリン酸エステル(構成脂肪酸の炭素数:12)、ショ糖ミリスチン酸エステル(構成脂肪酸の炭素数:14)、ショ糖パルミチン酸エステル(構成脂肪酸の炭素数:16)、ショ糖ステアリン酸エステル(構成脂肪酸の炭素数:18)、ショ糖オレイン酸エステル(構成脂肪酸の炭素数:18、二重結合の数:1)、ショ糖ベヘニン酸エステル(構成脂肪酸の炭素数:22)、ショ糖エルカ酸エステル(構成脂肪酸の炭素数:22、二重結合の数:1)、ショ糖混合脂肪酸エステル等が挙げられる。
グリセリン脂肪酸エステルとしては、例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノベヘン酸グリセリン、モノラウリン酸グリセリン等が挙げられる。
ソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、モノオレイン酸ソルビタン(スパン80)、トリオレイン酸ソルビタン(スパン85)、トリステアリン酸ソルビタン(スパン65)、セスキオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン(スパン20)等が挙げられる。
これら界面活性剤を単独でも用いてもよく、2種以上組み合わせて用いてもよい。
中でも、界面活性剤としては、界面活性剤としては、イオン液体を被覆して、このイオン液体を油相に溶解又は分散するために、疎水性(親油性)の高いものを用いることが好ましい。
ここでいう親水性(疎油性)及び疎水性(親油性)の指標としては、HLB(Hydrophilic-Lipophilic Balance)値を用いることができる。一般に、「HLB値」とは、界面活性剤の水及び油(水に不溶性の有機化合物)への親和性の程度を表す値である。HLB値は0から20までの値を取り、0に近いほど親油性が高くなり、20に近いほど親水性が高くなる。界面活性剤におけるHLB値の上限値は10が好ましく、9がより好ましい。一方、界面活性剤におけるHLB値の下限値は、特別な限定はなく、例えば1である。界面活性剤において、当該界面活性剤を構成する炭化水素基の炭素数を増加させること、又は、エステル化度等の親水性官能基の数を減少させること等により疎水性を高めることができ、HLB値を低くすることができる。
上記特性を有する界面活性剤として具体的には、例えば、三菱ケミカルフーズ社製のショ糖エルカ酸エステルであるリョートーシュガーエステルER-190(HLB値:1、脂肪酸純度:90%)、同ER-290(HLB値:2、脂肪酸純度:90%)、ショ糖オレイン酸エステルであるリョートーシュガーエステルO-170(HLB値:1、脂肪酸純度:70%)、ショ糖混合脂肪酸エステルであるリョートーシュガーエステルPOS-135(HLB値:1、パルミチン酸、オレイン酸及びステアリン酸の混合脂肪酸、脂肪酸純度:35%)、ソルビタン脂肪酸エステルであるスパン85(HLB値:1.8)、スパン20(HLB値8.6)、コレステロール(HLB値:4)、EPC(HLB値:7)等が挙げられる。中でも、モノラウリン酸ソルビタン(スパン20)が好ましい。
また、本実施形態の経皮吸収剤は、皮膚浸透促進剤をさらに含んでもよい。皮膚浸透促進剤としては、皮膚での吸収促進作用が認められている化合物であれば任意で、例えば、炭素数6以上20以下の脂肪酸、脂肪族系アルコール、脂肪酸アミド、脂肪酸エーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル又はエーテル、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート系、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。
中でも、皮膚浸透促進剤は、グリセリンと脂肪酸とのエステルであるグリセリン脂肪酸エステルが好ましい。グリセリンは、ポリグリセリンであってもよい。グリセリンとしては、モノグリセリン、ジグリセリン、又はトリグリセリンが好ましい。
脂肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ウンデシレン酸、リシノール酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エルカ酸、牛脂、豚脂、ヤシ油、パーム油、パーム核油、オリーブ油、菜種油、米ぬか油、大豆油、ヒマシ油等が挙げられる。
グリセリン脂肪酸エステルは、モノグリセリン脂肪酸エステル、ジグリセリン脂肪酸エステル、又はトリグリセリン脂肪酸エステルである。具体的には、グリセリン脂肪酸エステルとしては、モノステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、トリ(カプリル・カプリン酸)グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノオリーブ油脂肪酸グリセリル(オレイン酸グリセリル又はMGOL-70ともいう)、モノオレイン酸ジグリセリル、モノカプリル酸グリセリル(Capmul 808G、ABITEC社製)、モノカプリン酸グリセリル、カプリン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、カプリン酸モノジグリセリド、カプリン酸ジグリセリド、モノラウリン酸グリセリル、モノウンデシレン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル等が挙げられる。中でも、オレイン酸グリセリルが好ましい。
皮膚浸透促進剤は、1価又は多価アルコールであってもよい。1価のアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、及び2-プロパノール等の低級アルコール、高級アルコール、ゲラニオール、メントール、ボルネオール、イソボルネオール、ネロール、シトロネロール、フェンチルアルコール、カルベオール、ネオメントール等のヒドロキシル基を有するテルペン等が挙げられる。
多価アルコールとして、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-プロパンジオール、1,2-ブタンジオール、1,3-ブタンジオール、1,4-ブタンジオール、2,3-ブタンジオール、1,5-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール、グリセリン、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール及びポリエチレングリコール400等が挙げられる。
高級アルコールとして、例えば、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール等の炭素数8~18の飽和アルコール、並びにオレイルアルコール、リノレイルアルコール及びリノレニルアルコール等の炭素数8~18の不飽和アルコール等が挙げられる。
本実施形態の経皮吸収剤中の皮膚浸透促進剤の含有量は、親水性ペプチド薬の皮膚浸透性を向上させる観点で適宜決定されるが、例えば、1質量%以上20質量%以下、2質量%以上18質量%以下、3質量%以上16質量%以下、4質量%以上15質量%以下、5質量%以上10質量%以下である。
<経皮吸収剤の製造方法>
本実施形態の経皮吸収剤は、例えば、以下の方法で製造することができる。
まず、親水性ペプチド薬を親水性イオン液体に添加し、混合して溶解する。次いで、親水性ペプチド薬を溶解した親水性イオン液体と、界面活性イオン液体と、を、界面活性イオン液体と親水性イオン液体の含有比が上記数値範囲となるように、混合する。次いで、混合したイオン液体を、油相に添加して、ボルテックスミキサー等を使用して混合する。このとき、界面活性イオン液体が親水性イオン液体に対して界面活性剤として働き、油相中において、親水性イオン液体を中心部に備え、その周りを界面活性イオン液体が覆った微粒子を形成して、油相中に微分散する。混合時間は、調整する量によって適宜選択することができるが、例えば10秒間以上10分間以下とすることができる。
本実施形態の経皮吸収剤は、例えば、以下の方法で製造することができる。
まず、親水性ペプチド薬を親水性イオン液体に添加し、混合して溶解する。次いで、親水性ペプチド薬を溶解した親水性イオン液体と、界面活性イオン液体と、を、界面活性イオン液体と親水性イオン液体の含有比が上記数値範囲となるように、混合する。次いで、混合したイオン液体を、油相に添加して、ボルテックスミキサー等を使用して混合する。このとき、界面活性イオン液体が親水性イオン液体に対して界面活性剤として働き、油相中において、親水性イオン液体を中心部に備え、その周りを界面活性イオン液体が覆った微粒子を形成して、油相中に微分散する。混合時間は、調整する量によって適宜選択することができるが、例えば10秒間以上10分間以下とすることができる。
上述した一連の経皮吸収剤の製造工程は、親水性ペプチド薬の種類に応じて取り扱いに適した温度で行うことができ、例えば、室温以下の温度(例えば、4℃以上25℃以下程度)下で行うことができる。また、溶解性を向上させるために、高温下(例えば40℃以上60℃以下程度)で行うこともできる。
本実施形態の経皮吸収剤の剤形は特に制限されず、例えば液剤(ローション剤及びスプレー剤等)、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、乳液剤、貼付剤等のいずれの剤形であってもよい。また、経皮吸収剤は、イオン液体及び油相の他に、基剤や各種添加剤と組み合わせて医薬組成物とすることができる。基剤は、経皮吸収剤で通常用いられる基材の中から適宜選択される。また、添加剤としては、外用剤等の医薬品、医薬品部外品、化粧料等に用いられる安定剤、保存剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、pH調整剤及び抗酸化剤等が挙げられる。
本実施形態の経皮吸収剤の投与量は、患者の年齢、症状及び適応疾患の種類等に応じて調整することができる。例えば、通常、成人1人あたり、1回の投与につき、親水性ペプチド薬の量が、1μg以上50mg以下、好ましくは10μg以上10mg以下、より好ましくは30μg以上3mg以下となるように、数週間から数ヶ月にわたって投与することができる。
本実施形態の経皮吸収剤の適用対象としては、脊椎動物が好ましく、哺乳類動物がより好ましい。哺乳類動物としては、例えば、ヒト、チンパンジー及びその他の霊長類;イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタ、ラット、マウス及びモルモット等の家畜動物、愛玩動物及び実験用動物等が挙げられる。哺乳類動物としては、ヒトが特に好ましい。
本実施形態の経皮吸収剤は、親水性ペプチド薬で治療が可能な疾患に用いることができる。疾患としては、例えば、糖尿病、皮膚疾患、リュウマチ、希少疾患等が挙げられる。また、本実施形態の経皮吸収剤は、ワクチンの経皮DDSにも適している。
他の実施形態において、本発明は、治療上の有効量の親水性ペプチド薬を含有する上記経皮吸収剤を、治療を必要とする対象に使用することを含む、上記疾患の治療方法を提供する。なお、治療上の有効量の親水性ペプチド薬とは、上記経皮吸収剤において、親水性ペプチド薬の投与量として示された量であり、疾患に応じて設定された投与量である。
また、別の実施形態において、上記疾患の治療のための、上記経皮吸収剤を提供することができる。
また、別の実施形態において、上記疾患の治療のための、上記経皮吸収剤を提供することができる。
以下、実施例及び比較例等を挙げて本発明をさらに詳述するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。
[実施例1]
発明者らは、油中イオン液体(IL-in-oil)マイクロエマルジョン製剤(MEF)
を使用して、インスリンのin vivo経皮送達を行うことを目的として、以下に示す試験を実施した。
発明者らは、油中イオン液体(IL-in-oil)マイクロエマルジョン製剤(MEF)
を使用して、インスリンのin vivo経皮送達を行うことを目的として、以下に示す試験を実施した。
1.試験方法
(原材料)
ヒトインストリン及びフルオレセインー5-イソチオシアネート(FITC)は、それぞれSigma Aldrich社及びLife Technologies社から購入した。
(原材料)
ヒトインストリン及びフルオレセインー5-イソチオシアネート(FITC)は、それぞれSigma Aldrich社及びLife Technologies社から購入した。
塩化コリン([Chl][Cl])、酸化銀(Ag2O)、プロピオン酸([C3])、4%パラホルムアルデヒド溶液、メイヤーのヘマトキシリン溶液、及び1%エオシン溶液は、和光純薬工業社から購入した。
3種の脂肪酸、具体的には、ステアリン酸([C18:0])、オレイン酸([C18:1])、及びリノール酸([C18:2])、並びに、ミリスチン酸イソプロピル(IPM)、1-ドデシル-3-メチルイミダゾリウムビス-(トリフルオロメチルスルホニル)アミド([C12mim][TF2N])は東京化成工業社から購入した。
Span-20及びヒトインスリンELISAキットは、Sigma Aldrich社から購入した。
三次元再構築ヒト表皮モデル-24(Labcyte EPI-24)及び3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)キットは、それぞれジャパン・ティッシュ・エンジニアリング社及び同仁堂モレキュラーテクノロジーズ社から入手した。
他の全ての化学物質及び溶媒は分析グレードであり、精製せずに使用した。
ユカタンマイクロブタ皮膚(YMPS)は、Charles River Japan社から入手した。雌のBalb/Cマウスは、CLEA Japan社から入手し、実験前に1週間自然条件(25±2°C、相対湿度60±10%)で飼育した。動物は九州大学の「動物倫理委員会」が定めたガイドラインに従って取り扱われた。
(界面活性イオン液体ベースの三相システムの相挙動試験)
本試験では、3つの生体適合性界面活性イオン液体、すなわち、コリン-ステアリン酸([Chl][C18:0])、コリン-オレイン酸([Chl][C18:1])、及びコリン-リノール酸([Chl][C18:2])を界面活性剤及びイオン液体として使用し、コリンプロピオン酸([Chl][C3])はインスリンを溶解するためのイオン液体として使用した。これらの生体適合性界面活性イオン液体及びイオン液体は、以前に報告した論文に従って合成した。すなわち、生体適合性界面活性イオン液体及びイオン液体は、2段階のメタセシス反応を使用した合成した。最初のステップでは、所定量の塩化コリン([Chl][Cl])と過剰量の酸化銀(Ag2O)をMilli-Q水中において室温で2時間混合することで、水酸化コリン([Chl][OH])を合成した。遠心分離及び濾過により過剰量の酸化銀(Ag2O)を反応溶媒から除去して、水酸化コリン([Chl][OH])を得た。2番目のステップでは、新たに調整した水酸化コリン([Chl][OH])を室温で24時間連続攪拌することで、プロピオン酸の等モル水溶液で中和した。ステアリン酸、オレイン酸、及びリノール酸はMilli-Q水に溶解しないため、水酸化コリン([Chl][OH])とこれら脂肪案の中和には、Milli-Q水の代わりにメタノールを用いて行った。溶媒をロータリーエバポレーター(EYELA, NYC-2200)を使用して40℃で蒸発させた、最後に、合成されたイオン液体及び生体適合性界面活性イオン液体を48時間凍結乾燥して、残りの溶媒を完全に蒸発させた。反応収率は85%であった。イオン液体及び生体適合性界面活性イオン液体の合成は、1H-NMR分光法(JEOL Delta、ECZS NMR分光計、400Hz)を使用した特性評価によって確認した。合成された全てのイオン液体及び生体適合性界面活性イオン液体の水分含有量は、カールフィッシャー滴定によって決定した。
本試験では、3つの生体適合性界面活性イオン液体、すなわち、コリン-ステアリン酸([Chl][C18:0])、コリン-オレイン酸([Chl][C18:1])、及びコリン-リノール酸([Chl][C18:2])を界面活性剤及びイオン液体として使用し、コリンプロピオン酸([Chl][C3])はインスリンを溶解するためのイオン液体として使用した。これらの生体適合性界面活性イオン液体及びイオン液体は、以前に報告した論文に従って合成した。すなわち、生体適合性界面活性イオン液体及びイオン液体は、2段階のメタセシス反応を使用した合成した。最初のステップでは、所定量の塩化コリン([Chl][Cl])と過剰量の酸化銀(Ag2O)をMilli-Q水中において室温で2時間混合することで、水酸化コリン([Chl][OH])を合成した。遠心分離及び濾過により過剰量の酸化銀(Ag2O)を反応溶媒から除去して、水酸化コリン([Chl][OH])を得た。2番目のステップでは、新たに調整した水酸化コリン([Chl][OH])を室温で24時間連続攪拌することで、プロピオン酸の等モル水溶液で中和した。ステアリン酸、オレイン酸、及びリノール酸はMilli-Q水に溶解しないため、水酸化コリン([Chl][OH])とこれら脂肪案の中和には、Milli-Q水の代わりにメタノールを用いて行った。溶媒をロータリーエバポレーター(EYELA, NYC-2200)を使用して40℃で蒸発させた、最後に、合成されたイオン液体及び生体適合性界面活性イオン液体を48時間凍結乾燥して、残りの溶媒を完全に蒸発させた。反応収率は85%であった。イオン液体及び生体適合性界面活性イオン液体の合成は、1H-NMR分光法(JEOL Delta、ECZS NMR分光計、400Hz)を使用した特性評価によって確認した。合成された全てのイオン液体及び生体適合性界面活性イオン液体の水分含有量は、カールフィッシャー滴定によって決定した。
生体適合性界面活性イオン液体の相挙動を調べるために、生体適合性界面活性イオン液体を共界面活性剤であるSpan-20と3:1、3:2、2:3、及び1:3の質量比で混合した。異なる質量%(5~75質量%)の界面活性剤/共界面活性剤混合物(S/Cmx)をIPMに添加し、ボルテックスして、光学的に透明で、且つ、熱力学的に安定なS/Cmx-IPMシステムを形成した。最後に、インスリンが溶解しているプロピオン酸コリン([Chl][C3])からなるイオン液体(IL)をS/Cmx-IPMシステムに穏やかに加えて、IL-S/Cmx-IPMが濁るまで継続的に攪拌した。
(インスリン含有マイクロエマルジョン製剤(MEF)の調製及び特性評価)
7.5質量%の界面活性剤(コリン-ステアリン酸([Chl][C18:0])、コリン-オレイン酸([Chl][C18:1])、及びコリン-リノール酸([Chl][C18:2]))、並びに、5質量%の共界面活性剤(Span-20)を激しくボルテックスしてIPMに添加し、光学的に透明な均質溶液を調製した。次に、適切な量のインスリンが溶解している2.5質量%のプロピオン酸コリン([Chl][C3])を該均質溶液に添加して、1mg/mLのインスリン含有マイクロエマルジョン製剤(MEF)を調製した。
7.5質量%の界面活性剤(コリン-ステアリン酸([Chl][C18:0])、コリン-オレイン酸([Chl][C18:1])、及びコリン-リノール酸([Chl][C18:2]))、並びに、5質量%の共界面活性剤(Span-20)を激しくボルテックスしてIPMに添加し、光学的に透明な均質溶液を調製した。次に、適切な量のインスリンが溶解している2.5質量%のプロピオン酸コリン([Chl][C3])を該均質溶液に添加して、1mg/mLのインスリン含有マイクロエマルジョン製剤(MEF)を調製した。
さらに、同量の市販の界面活性剤、IPM中のポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(Tween-80、7.5質量%)及びSpan-20(5質量%)からなる1mg/mLのインスリン含有MEcomを調製して、1mg/mLのインスリン含有マイクロエマルジョン製剤(MEF)と比較した。次に、インスリン含有MEFのサイズ及びサイズ分布を、Zetasizer Nano ZS(Malvern Instrument社)を使用した動的光散乱(DLS)によって決定した。インスリン含有MEFの形態は、TEM-2010(JEOL社)を使用した透過型電子顕微鏡(TEM)によって観察した。また、形態学的研究は、LSM700(Carl Zeiss社)を使用した共焦点レーザー走査顕微鏡(CLSM)によって実行した。TEMの場合、2μLのMEFを炭素銅膜TEMグリッドに2分間適用した。次に、グリッドをシクロヘキサンで洗浄した後、2%酢酸ウラニルで染色し、真空条件下で6時間乾燥させた。最後に、サンプルはTEM-2010を120kVで使用して観察した。
(インスリン含有MEFの安定性試験)
1mg/mLのインスリン含有MEFの物理的安定性は、目視検査、遠心分離、及び 粒子サイズの決定に基づいて、異なる温度(4、25、及び37℃)、並びに、時間間隔(0、1、2、及び3ヶ月)を考慮して調べた。この分析では、MEFの安定性は、DLSを使用して粒子径を測定することによって決定した。MEFを15000rpmで15分間遠心分離することにより、物理的安定性を調べた。さらに、MEFの化学的安定性を判断するために、3ヶ月の保管後に薬物の分解量を調べた。
1mg/mLのインスリン含有MEFの物理的安定性は、目視検査、遠心分離、及び 粒子サイズの決定に基づいて、異なる温度(4、25、及び37℃)、並びに、時間間隔(0、1、2、及び3ヶ月)を考慮して調べた。この分析では、MEFの安定性は、DLSを使用して粒子径を測定することによって決定した。MEFを15000rpmで15分間遠心分離することにより、物理的安定性を調べた。さらに、MEFの化学的安定性を判断するために、3ヶ月の保管後に薬物の分解量を調べた。
(体外皮膚浸透試験)
1mg/mLのインスリン含有MEF(F-C18:0、F-C18:1、及びF-C18:2)、PBS、並びに、1mg/mLのインスリン含有MEcomのin vitro皮膚透過試験を、フランツ拡散セル(FDC)を使用して、YMPSで行った。
1mg/mLのインスリン含有MEF(F-C18:0、F-C18:1、及びF-C18:2)、PBS、並びに、1mg/mLのインスリン含有MEcomのin vitro皮膚透過試験を、フランツ拡散セル(FDC)を使用して、YMPSで行った。
具体的には、所望のサイズ(2cm×2cm)のYMPSを、角質層側を上にしてドナー相として使用しながら、FDCに固定し、皮膚の下側をFDCのレシーバー相と接触させた。PBS(5mL、pH7.4)をレシーバー相として使用し32.5℃で一定に攪拌(500rpm)した。
浸透分析のために、200μLの試験溶液を皮膚の上側に配置した。経皮送達を確認するために、500μLのPBSを所定の間隔(0、6、12、18、24、36、及び48時間)でFDCから抜き取り、一方で、等量の新鮮なPBSをレシーバー相に加えてレシーバー相を5mLに調整した。続いて、収集されたサンプル中のインスリン含有量は、ヒトインスリンELISAキットを使用してマイクロプレートリーダー(iMARK、Bio-Rad社)によって450nmで測定した。次の式を使用して、薬物の累積量(Qt、μg/cm2)及び時間曲線から、経皮流束(J、μg/cm2/h)、透過係数(Kp、cm/h)、拡散係数(Kd、cm2/h)、皮膚分配係数(ksk)等の各種透過パラメーターを計算した。
J = kp×Cdon
kd = l2/6tlag
ksk =(J×l)/(kd×Cdon)
kd = l2/6tlag
ksk =(J×l)/(kd×Cdon)
上記式中、Cdonはドナー相の濃度(1mg /mL)、lは皮膚の厚さ(0.174cm)、tlagはラグタイム(時間)である。
局所送達を確認するために、皮膚サンプルをFDCから取り外し、20%エタノール及びMilli-Q水で洗浄して、皮膚表面から試験製剤を除去した。次に、皮膚を16個に切断し、PBS-アセトニトリル-メタノール(2/1/1;v/v/v)溶液に37℃で一晩浸し、一定に振とうして皮膚からインスリンを抽出した。続いて、皮膚のインスリン含有量をヒトインスリンELISAキットを使用して上記方法で測定した。
さらに確認するために、YMPSのFITC-インスリン含有量も、以前に報告された論文に従って、同じ実験設定を使用してさらに評価した。具体的には、200 μLのFITC-インスリン(1mg/mL)をドナー相に配置した。48時間後、皮膚のクランプを外し、20%エタノールとMilli-Q水で洗浄した後、4%パラホルムアルデヒド溶液に4時間浸した。最後に、ミクロトームクライオスタット(Leica CM1860UV、Leica Biosystems Germany社)を使用して皮膚サンプルを20μmのスライスに切断し、ガラスに積層し、CLSMを使用して画像化した。
(インスリンの皮膚浸透経路の観察)
インスリンの皮膚浸透経路は、Balb/Cマウスから採取した耳介により確認した。耳介は、FITCインスリンを含有するPBS、F-C18:1及びF-C18:2(それぞれ10μL、1mg/mL)で2時間処理した。次に、処理した耳介を20%エタノール及びMilli-Q水で完全に洗浄して試験溶液を除去し、最後にCLSMを使用して皮膚表面を観察した。
インスリンの皮膚浸透経路は、Balb/Cマウスから採取した耳介により確認した。耳介は、FITCインスリンを含有するPBS、F-C18:1及びF-C18:2(それぞれ10μL、1mg/mL)で2時間処理した。次に、処理した耳介を20%エタノール及びMilli-Q水で完全に洗浄して試験溶液を除去し、最後にCLSMを使用して皮膚表面を観察した。
(界面活性イオン液体が皮膚の角質層に及ぼす影響の確認試験)
イオン液体及びその製剤は、親水性のより大きな分子に対する疎水性バリア特性を緩和するために、皮膚の角質層に重大な影響を及ぼす。角質層に対するイオン液体ベースの製剤の影響を調べるために、フーリエ変換赤外線分光光度計(FTIR)(PerkinElmer社)を使用してMEFで処理した角質層の構造変化を観察した。
具体的には、YMPSを解凍し、室温(RT)で1時間静置し、切断して皮膚から脂肪を除去した。表皮を60°Cで2~3分間インキュベートして皮膚の残りの部分から分離した後、皮膚を0.25%トリプシンと1mMのEDTA溶液に室温で24時間沈め、角質層が上を向いている際に、当該角質層を分離した。次に、角質層(1cm×1cm)を様々なインスリン担体(PBS、IPM、MEcom、並びに界面活性イオン液体ベースのF-C18:1及びF-C18:2)で、室温で30分間処理した。次に、処理した皮膚を20%エタノール及びMilli-Q水で完全に洗浄して試験製剤を皮膚から除去し、次いで1時間放置して乾燥した。最後に、FTIR法を使用して試験した皮膚を観察し、結果を未処理の皮膚と比較した。
イオン液体及びその製剤は、親水性のより大きな分子に対する疎水性バリア特性を緩和するために、皮膚の角質層に重大な影響を及ぼす。角質層に対するイオン液体ベースの製剤の影響を調べるために、フーリエ変換赤外線分光光度計(FTIR)(PerkinElmer社)を使用してMEFで処理した角質層の構造変化を観察した。
具体的には、YMPSを解凍し、室温(RT)で1時間静置し、切断して皮膚から脂肪を除去した。表皮を60°Cで2~3分間インキュベートして皮膚の残りの部分から分離した後、皮膚を0.25%トリプシンと1mMのEDTA溶液に室温で24時間沈め、角質層が上を向いている際に、当該角質層を分離した。次に、角質層(1cm×1cm)を様々なインスリン担体(PBS、IPM、MEcom、並びに界面活性イオン液体ベースのF-C18:1及びF-C18:2)で、室温で30分間処理した。次に、処理した皮膚を20%エタノール及びMilli-Q水で完全に洗浄して試験製剤を皮膚から除去し、次いで1時間放置して乾燥した。最後に、FTIR法を使用して試験した皮膚を観察し、結果を未処理の皮膚と比較した。
(Balb/C糖尿病マウスにおけるin vivo薬力学試験)
血中グルコースレベルの減少効果を調べるために、インスリン含有F-C18:1及びF-C18:2のin vivo経皮送達をBalb/C糖尿病マウスに適用した。
血中グルコースレベルの減少効果を調べるために、インスリン含有F-C18:1及びF-C18:2のin vivo経皮送達をBalb/C糖尿病マウスに適用した。
まず、糖尿病マウスは、ストレプトゾシン(STZ)溶液でマウスを処理することで準備した。具体的には、非糖尿病マウスは、STZ溶液を投与する6時間前に絶食させた。次に、クエン酸ナトリウム緩衝液(50mM、pH4.5)中の10IU/kgのSTZ溶液を、5日間連続してマウスに腹腔内注射により投与した。この期間中、マウスには10%ショ糖溶液を通常の飼料と共に与えた。次に、マウスの血中グルコースレベルを増加させるために、通常の飼料でさらに15日間マウスを飼育した。次に、6時間絶食した後、ワンタッチ血糖計(Glutest Neoシリーズ、三和化学研究所)を使用して血中グルコースレベルをモニターし、血中グルコースレベルが150mg/dLを超えるマウスをこの研究では糖尿病マウスと見なした。
次に、糖尿病マウスをいくつかのグループに分け、各グループに5匹のマウスを入れた。その後、マウスは既報の論文の方法にいくつかの変更を加えて治療されました。具体的には、マウスから背毛を取り除き、治療の準備をするために2日間放置した。次に、100μL(50IU/kg)のテスト溶液(PBS、MEcom、並びに界面活性イオン液体ベースのF-C18:1及びF-C18:2)を、手作りのパッチ(1cm×2cm)を使用してマウスの皮膚の背部に塗布した。陽性対照群及び陰性対照群として、それぞれ、マウスに、PBS注射(I0IU/kg)で皮下投与し、PBS(プラセボ)で経皮投与した。次に、経皮送達については、通常の飼料を与えてから3、6、12、18、及び24時間経過後、皮下送達については0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、6、12、24、及び48時間経過後に血中グルコースレベルを測定した。24時間後にパッチを取り除き、48時間後に血中グルコースレベルをチェックした。最後に、血中グルコースレベルを時間に対してプロットした。
(薬物動態パラメータの評価)
生体内の薬物動態パラメータは、非糖尿病のBalb/Cマウスを使用して確認した。具体的には、背側の毛をマウスから取り除き、治療前に2日間放置した。次に、100μL(50IU/kg)の各種製剤(PBS、MEcom、並びに界面活性イオン液体ベースのF-C18:1及びF-C18:2)を、手作りのパッチ(1cm×2cm)使用してマウスの皮膚の背部に塗布した。陽性対照群及び陰性対照群として、それぞれ、マウスに、PBS注射(I0IU kg)で皮下投与し、PBS(プラセボ)で経皮投与した。経皮投与後、6、12、及び24時間後に眼窩後部の血液(100μL)をヘパリン処理したチューブに採取した。24時間後にパッチを取り除き、48時間後に採血した。
生体内の薬物動態パラメータは、非糖尿病のBalb/Cマウスを使用して確認した。具体的には、背側の毛をマウスから取り除き、治療前に2日間放置した。次に、100μL(50IU/kg)の各種製剤(PBS、MEcom、並びに界面活性イオン液体ベースのF-C18:1及びF-C18:2)を、手作りのパッチ(1cm×2cm)使用してマウスの皮膚の背部に塗布した。陽性対照群及び陰性対照群として、それぞれ、マウスに、PBS注射(I0IU kg)で皮下投与し、PBS(プラセボ)で経皮投与した。経皮投与後、6、12、及び24時間後に眼窩後部の血液(100μL)をヘパリン処理したチューブに採取した。24時間後にパッチを取り除き、48時間後に採血した。
一方、血液サンプルは、皮下注射された群から0.5、1、2、3、6、及び8時間後に収集された。次に、10000rpm、10分間、4℃で遠心分離して血液から血清を分離した後、ヒトインスリンELISAキットを使用して血漿中のインスリン濃度を測定した。排出速度定数(Kelm、h-1)、半減期(t1/2、h)、曲線下面積(AUC、μIU-h/ml)等の各種薬物動態パラメータを、血漿中濃度と時間の曲線から計算した。最後に、皮下注射と比較した界面活性イオン液体ベースのMEFの相対的バイオアベイラビリティを、次の式を使用して血清インスリンのAUCから計算した。
(相対的バイオアベイラビリティ(%))
={(経皮送達のAUC)×(皮下インスリン投与量)}/{(皮下送達のAUC)×(皮下インスリン投与量)}
={(経皮送達のAUC)×(皮下インスリン投与量)}/{(皮下送達のAUC)×(皮下インスリン投与量)}
(長期保存後のインスリンの生物活性)
MEFにおけるインスリンの長期安定性を評価するために、インスリンの生物活性をBalb/C糖尿病マウスにおいて評価した。室温での異なる期間(1、2、及び3ヶ月)及び4℃での異なる期間(3及び4ヶ月)の保存後、インスリンをコリン-リノール酸ベースのMEF(F-C18:2)から分離し、皮下注射により6時間絶食した糖尿病マウスに投与した。血中グルコースレベルを0.25、0.5、0.75、1、2、3、6及び8時間に記録した。新たに調製したインスリンも陽性対照群として皮下投与した。
MEFにおけるインスリンの長期安定性を評価するために、インスリンの生物活性をBalb/C糖尿病マウスにおいて評価した。室温での異なる期間(1、2、及び3ヶ月)及び4℃での異なる期間(3及び4ヶ月)の保存後、インスリンをコリン-リノール酸ベースのMEF(F-C18:2)から分離し、皮下注射により6時間絶食した糖尿病マウスに投与した。血中グルコースレベルを0.25、0.5、0.75、1、2、3、6及び8時間に記録した。新たに調製したインスリンも陽性対照群として皮下投与した。
(in vitro及びin vivo生体適合性試験)
人工的に培養されたLabCyte EPI Model-24を使用してin vitro皮膚刺激性試験を実施した。具体的には、組織を、0.5mLアッセイ培地を含む24ウェルプレートで培養し、37℃、5%CO2下で24時間インキュベートした。4時間培養した後、界面活性イオン液体ベースのインスリン担体であるF-C18:0及びF-C18:1(0.25μL)を組織表面に塗布し、同じ加湿環境で再び24時間インキュベートした。次に、組織をPBSで少なくとも15回穏やかに洗浄した。洗浄後、アッセイ培地中の500μL(0.5mg/mL)のMTT溶液を皮膚に塗布し、同じ環境で3時間再度インキュベートした。3時間後、組織を24ウェルプレートから取り出し、500μLの2-プロパノール溶液に浸して抽出し、ホイルを覆って4℃で24時間静置した。最後に、抽出した溶液100μLを96ウェルプレートに入れ、マイクロプレートリーダー(iMARK、Bio-Rad社)を使用して、2-プロパノールをブランクとして570nm及び650nmで光学密度を測定した。IPM中の界面活性イオン液体ベースのインスリン担体と同用量のPBS及び15wt%の界面活性剤を含有する市販のイオン液体([C12mim][TF2N]IL + Span-20)を、それぞれ陰性対照群及び陽性対照群として適用した。PBSと比較して相対的な細胞生存率を計算した。
人工的に培養されたLabCyte EPI Model-24を使用してin vitro皮膚刺激性試験を実施した。具体的には、組織を、0.5mLアッセイ培地を含む24ウェルプレートで培養し、37℃、5%CO2下で24時間インキュベートした。4時間培養した後、界面活性イオン液体ベースのインスリン担体であるF-C18:0及びF-C18:1(0.25μL)を組織表面に塗布し、同じ加湿環境で再び24時間インキュベートした。次に、組織をPBSで少なくとも15回穏やかに洗浄した。洗浄後、アッセイ培地中の500μL(0.5mg/mL)のMTT溶液を皮膚に塗布し、同じ環境で3時間再度インキュベートした。3時間後、組織を24ウェルプレートから取り出し、500μLの2-プロパノール溶液に浸して抽出し、ホイルを覆って4℃で24時間静置した。最後に、抽出した溶液100μLを96ウェルプレートに入れ、マイクロプレートリーダー(iMARK、Bio-Rad社)を使用して、2-プロパノールをブランクとして570nm及び650nmで光学密度を測定した。IPM中の界面活性イオン液体ベースのインスリン担体と同用量のPBS及び15wt%の界面活性剤を含有する市販のイオン液体([C12mim][TF2N]IL + Span-20)を、それぞれ陰性対照群及び陽性対照群として適用した。PBSと比較して相対的な細胞生存率を計算した。
体重の変動を測定し、且つ、Balb/Cマウスの皮膚の組織学的分析を行うことで、生体内の生体適合性を調べた。具体的には、マウスをいくつかのグループに分け、各グループに4匹のマウスを入れた。次に、背側の毛を取り除き、試験サンプルで処理する準備をした。100μLの界面活性イオン液体ベースのインスリン担体であるF-C18:0及びF-C18:1(0.25μL)を、7日間隔で3回連続投与する手作りのパッチを使用して背部に塗布し、すべての投与中に24時間皮膚にパッチを維持した。IPM中の界面活性イオン液体ベースのインスリン担体と同用量のPBS及び15wt%の界面活性剤を含有する市販のイオン液体([C12mim][TF2N]IL + Span-20)を、それぞれ陰性対照群及び陽性対照群として適用した。次に、体重変動の%を1日間隔でモニターした。16日目に、処理された皮膚領域を切り取り、20%エタノール及びMilli-Q水で洗浄して、サンプルの除去を完了した。その後、皮膚サンプルを4%パラホルムアルデヒド溶液に4時間浸漬した後、-80℃で一晩凍結した。次に、固定液を使用して皮膚をクライオスタットステージに取り付け、ミクロトームクライオスタットを使用して20μmでスライスした。ヘマトキシリン、続いてエオシン溶液で染色した後、最後に、皮膚を顕微鏡(BZ-9000 BIOREVO、Keyence社)で40倍の倍率で観察した。
(統計分析)
本試験では、全ての統計分析は、GraphPad Prismソフトウェア(バージョン6.05)を使用して実行され、続いてデータが平均±標準偏差(SD)として与えられたTuckeyの多重比較検定が実行された。有意な値は*p<0.05とみなした。
本試験では、全ての統計分析は、GraphPad Prismソフトウェア(バージョン6.05)を使用して実行され、続いてデータが平均±標準偏差(SD)として与えられたTuckeyの多重比較検定が実行された。有意な値は*p<0.05とみなした。
2.結果及び考察
(MEFの構成成分の選択)
本試験では、優れた表面活性特性、潜在的な浸透促進能力、及び最小限の毒性プロファイルを有することから、3つの生体適合性界面活性イオン液体、すなわち、コリン-ステアリン酸([Chl][C18:0])、コリン-オレイン酸([Chl][C18:1])、及びコリン-リノール酸([Chl][C18:2])を選択した。優れた薬物可溶化能力及び低毒性を備えることから、プロピオン酸コリン([Chl][C3])を選択した。Span-20及びIPMは低い毒性、浸透促進能力、及び医薬品における広い受容性を備えることから、それぞれ共界面活性剤及び油相として選択した。
(MEFの構成成分の選択)
本試験では、優れた表面活性特性、潜在的な浸透促進能力、及び最小限の毒性プロファイルを有することから、3つの生体適合性界面活性イオン液体、すなわち、コリン-ステアリン酸([Chl][C18:0])、コリン-オレイン酸([Chl][C18:1])、及びコリン-リノール酸([Chl][C18:2])を選択した。優れた薬物可溶化能力及び低毒性を備えることから、プロピオン酸コリン([Chl][C3])を選択した。Span-20及びIPMは低い毒性、浸透促進能力、及び医薬品における広い受容性を備えることから、それぞれ共界面活性剤及び油相として選択した。
MEFの構成成分の適切な組み合わせを選択するために、界面活性剤と共界面活性剤の質量比で3:1、3:2、2:3、及び3:1となるように三成分相図試験を行い、相の挙動は界面活性剤と共界面活性剤の比率に依存することがわかった。異なる質量比の比較から、全ての界面活性イオン液体において質量比3:2で三相システムの安定した最大の単相領域がみられた(図示せず)。
図1は、3つの生体適合性界面活性イオン液体ベースの三相システムの相の挙動を調べた結果を示す図である。Aはコリン-ステアリン酸([Chl][C18:0])、Bはコリン-オレイン酸([Chl][C18:1])、Cはコリン-リノール酸([Chl][C18:2])を界面活性剤として、Span-20を共界面活性剤として、質量比3:2で25℃下で使用した。
図1に示すように、コリン-ステアリン酸([Chl][C18:0])及びコリン-オレイン酸([Chl][C18:1])と比較して、コリン-リノール酸([Chl][C18:2])は、より高い表面作用特性を示しており、三相システムの単相領域の大きさは、界面活性イオン液体の種類に応じて、コリン-リノール酸([Chl][C18:2])>コリン-オレイン酸([Chl][C18:1])>コリン-ステアリン酸([Chl][C18:0])の順序で変化した。本質的に親水性であるため、プロピオン酸コリン([Chl][C3])は、界面活性イオン液体の-OH基とプロピオン酸コリン([Chl][C3])のアニオンとの間にH結合を形成することにより、MEFのコアに位置する。コリン-リノール酸([Chl][C18:2])の界面活性イオン液体と、プロピオン酸コリン([Chl][C3])の親水性イオン液体の陰イオンは静電関係が強いため、コリン-リノール酸([Chl][C18:2])は他の界面活性イオン液体よりも強い乳化特性を有する。
本試験では、三相システムは、3:2の重量比でより安定であることが確認され、この結果は、これまでの報告と一致していた。また、S/Cmx内の界面活性イオン液体の量が多い(界面活性イオン液体>Span-20)MEFは、より高い薬物負荷容量と皮膚透過性を示すこともわかった。
したがって、界面活性イオン液体(コリン-ステアリン酸([Chl][C18:0])、コリン-オレイン酸([Chl][C18:1])、及びコリン-リノール酸([Chl][C18:2]))と、Span-20が3:2の質量比であるものを続く試験で使用するために選択した。
図1に示すように、コリン-ステアリン酸([Chl][C18:0])及びコリン-オレイン酸([Chl][C18:1])と比較して、コリン-リノール酸([Chl][C18:2])は、より高い表面作用特性を示しており、三相システムの単相領域の大きさは、界面活性イオン液体の種類に応じて、コリン-リノール酸([Chl][C18:2])>コリン-オレイン酸([Chl][C18:1])>コリン-ステアリン酸([Chl][C18:0])の順序で変化した。本質的に親水性であるため、プロピオン酸コリン([Chl][C3])は、界面活性イオン液体の-OH基とプロピオン酸コリン([Chl][C3])のアニオンとの間にH結合を形成することにより、MEFのコアに位置する。コリン-リノール酸([Chl][C18:2])の界面活性イオン液体と、プロピオン酸コリン([Chl][C3])の親水性イオン液体の陰イオンは静電関係が強いため、コリン-リノール酸([Chl][C18:2])は他の界面活性イオン液体よりも強い乳化特性を有する。
本試験では、三相システムは、3:2の重量比でより安定であることが確認され、この結果は、これまでの報告と一致していた。また、S/Cmx内の界面活性イオン液体の量が多い(界面活性イオン液体>Span-20)MEFは、より高い薬物負荷容量と皮膚透過性を示すこともわかった。
したがって、界面活性イオン液体(コリン-ステアリン酸([Chl][C18:0])、コリン-オレイン酸([Chl][C18:1])、及びコリン-リノール酸([Chl][C18:2]))と、Span-20が3:2の質量比であるものを続く試験で使用するために選択した。
(インスリン含有MEFの調製と特性評価)
より低い毒性とより高い透過性を備えた製薬上認められた製剤を開発するために、界面活性剤として、3つの生体適合性界面活性イオン液体(コリン-ステアリン酸([Chl][C18:0])、コリン-オレイン酸([Chl][C18:1])、及びコリン-リノール酸([Chl][C18:2]))を、共界面活性剤として、Sapn-20を、極性相として、親水性イオン液体であるプロピオン酸コリン([Chl][C3])を、油相として、IPMを使用して一連のMEFを調製した。インスリンは、プロピオン酸コリン([Chl][C3])に前もって溶解した。準備されたMEFは、視覚的に透明であり、且つ、光学的に透明であった。
より低い毒性とより高い透過性を備えた製薬上認められた製剤を開発するために、界面活性剤として、3つの生体適合性界面活性イオン液体(コリン-ステアリン酸([Chl][C18:0])、コリン-オレイン酸([Chl][C18:1])、及びコリン-リノール酸([Chl][C18:2]))を、共界面活性剤として、Sapn-20を、極性相として、親水性イオン液体であるプロピオン酸コリン([Chl][C3])を、油相として、IPMを使用して一連のMEFを調製した。インスリンは、プロピオン酸コリン([Chl][C3])に前もって溶解した。準備されたMEFは、視覚的に透明であり、且つ、光学的に透明であった。
次に、調製したMEFの粒子径と粒子径分布をDLSで測定した。代表的な結果としてF-C18:2における結果を図2Aに示す。25℃での粒子径は、16.3nm(F-C18:1の場合)及び19.6nm(F-C18:2の場合)であり、多分散度指数はそれぞれ0.165及び0.206であった。
調製したMEFの形態をTEM(左図)及びCLSM(右図)で観察した結果をそれぞれ図2Bに示す。
図2Bに示すように、ナノメートルサイズの球状粒子が確認され、DLSの結果と一致していた。また、CLSMによる観察像から、形態と球状の液滴サイズが確認された。
図2Bに示すように、ナノメートルサイズの球状粒子が確認され、DLSの結果と一致していた。また、CLSMによる観察像から、形態と球状の液滴サイズが確認された。
(インスリン含有MEFの安定性試験)
1mg/mLのインスリン含有MEF(F-C18:1及びF-C18:2)は、25℃で最大3ヶ月の保管期間に亘って目視検査をおこなった結果、相分離、強凝集、軟凝集、薬物沈殿、及び色の変化はなかった(図示せず)。MEFの粒子径と粒子径分布は、DLSを使用した粒子径測定によって評価した。結果を図3Aに示す。
図3Aに示すように、F-C18:1及びF-C18:2において、最大3ヶ月の保管期間全体に亘って、粒子径の有意な変化は観察されず、経時的に良好な物理的安定性を示した。
1mg/mLのインスリン含有MEF(F-C18:1及びF-C18:2)は、25℃で最大3ヶ月の保管期間に亘って目視検査をおこなった結果、相分離、強凝集、軟凝集、薬物沈殿、及び色の変化はなかった(図示せず)。MEFの粒子径と粒子径分布は、DLSを使用した粒子径測定によって評価した。結果を図3Aに示す。
図3Aに示すように、F-C18:1及びF-C18:2において、最大3ヶ月の保管期間全体に亘って、粒子径の有意な変化は観察されず、経時的に良好な物理的安定性を示した。
また、MEFを様々な温度(0、25、37℃■■)で保管し、粒子径を3か月経過後に測定した。結果を図3Bに示す。
図3Bに示すように、粒子径に有意な変化は見られず、長期安定性に対する温度の影響はごくわずかであることが示唆された。
図3Bに示すように、粒子径に有意な変化は見られず、長期安定性に対する温度の影響はごくわずかであることが示唆された。
さらに、より高い遠心分離(15000rpmで15分間)を使用して、蓄積、相分離、相反転、破壊等のMEFの物理的不安定性を分析した。25℃では目立った差はなく、優れた薬物カプセル化効率を示した。保存期間の終わり(3か月経過後)において、F-C18:1及びF-C18:2(製造時、1mg/mL含有)のカプセル化効率は、初期値の97%以上であり、劣化は見られなかった。対照的に、F-C18:0は上記の全ての温度で凝集した。
(体外皮膚浸透試験)
in vitro浸透試験を実施するために、1mg/mLのインスリン含有MEF(F-C18:0、F-C18:1及びF-C18:2)、PBS、並びに、MEcomをYMPSに塗布し、ヒトインスリンELISAキットを使用して、皮膚を通過して浸透(経皮送達)した薬物の量及び皮膚の中へ浸透(局所送達)した薬物の量を確認した。結果を図4A(経皮浸透)及び図4B(経皮浸透+局所送達)に示す。
図4A及び図4Bに示すように、PBSでは、非常に少量のインスリンが局所的に浸透し、経皮浸透ではほぼ0であった(48時間で0.015μg/cm2)。一方、F-C18:1及びF-C18:2では、インスリンの経皮透過量は時間とともに徐々に増加し、36時間でPBS及びMEcomと比較して有意に増加した。F-C18:2でのインスリンの経皮透過量は、F-C18:1でのインスリンの経皮透過量よりも多く、48時間でその差は有意となった。PBS、MEcom、及びF-C18:0それぞれでのインスリンの経皮透過量の、F-C18:2でのインスリンの経皮透過量は、58.5倍、6.9倍、及び1.4倍であり、F-C18:1でのインスリンの経皮透過量は、34.3倍、7倍、及び1.3倍であった。
表2は、図4Aの結果から計算された各種透過パラメータを示したものである。表2において、「***」はp<0.001、「****」はp<0.0001である。
in vitro浸透試験を実施するために、1mg/mLのインスリン含有MEF(F-C18:0、F-C18:1及びF-C18:2)、PBS、並びに、MEcomをYMPSに塗布し、ヒトインスリンELISAキットを使用して、皮膚を通過して浸透(経皮送達)した薬物の量及び皮膚の中へ浸透(局所送達)した薬物の量を確認した。結果を図4A(経皮浸透)及び図4B(経皮浸透+局所送達)に示す。
図4A及び図4Bに示すように、PBSでは、非常に少量のインスリンが局所的に浸透し、経皮浸透ではほぼ0であった(48時間で0.015μg/cm2)。一方、F-C18:1及びF-C18:2では、インスリンの経皮透過量は時間とともに徐々に増加し、36時間でPBS及びMEcomと比較して有意に増加した。F-C18:2でのインスリンの経皮透過量は、F-C18:1でのインスリンの経皮透過量よりも多く、48時間でその差は有意となった。PBS、MEcom、及びF-C18:0それぞれでのインスリンの経皮透過量の、F-C18:2でのインスリンの経皮透過量は、58.5倍、6.9倍、及び1.4倍であり、F-C18:1でのインスリンの経皮透過量は、34.3倍、7倍、及び1.3倍であった。
表2は、図4Aの結果から計算された各種透過パラメータを示したものである。表2において、「***」はp<0.001、「****」はp<0.0001である。
表2に示すように、F-C18:2での経皮流束、透過係数、及び皮膚分配係数が、PBS及びMEcomと比較して、有意に高いことがわかった。
図4Bに示すように、F-C18:1及びF-C18:2での局所送達及び経皮浸透したインスリンの総量も、他の製剤よりも有意に多かった。
図4Cは、FITC-インスリンを含む各薬剤を処理したYMPSの共焦点画像(倍率:10倍、スケールバー:50μm)である。
図4Cに示すように、IPM及び界面活性イオン液体が皮膚浸透の役割を効果的に示したため、MEFでは、皮膚の外層内のFITC-インスリンの浸透が改善された。
図4Cに示すように、IPM及び界面活性イオン液体が皮膚浸透の役割を効果的に示したため、MEFでは、皮膚の外層内のFITC-インスリンの浸透が改善された。
インスリンは難水溶性の親水性薬物であり、その結果、疎水性の角質層のバリア機能によって妨げられ、PBSでは、皮膚に浸透するインスリンはほとんど又は全くなかった。一方、インスリンはイオン液体に可溶であり、イオン液体及び界面活性イオン液体の両方が脂質を抽出することによって角質層のバリア機能を低下させる可能性があり、その結果、MEFでは皮膚を透過するインスリンの量が多くなった。F-C18:2は、コリン-リノール酸([Ch][C18:2])の構造に二重のπ結合があるため、F-C18:1と比較して、インスリンを浸透が高かった。
イオン液体及びイオン液体ベースの製剤は、そのイオン特性と角質層の脂質抽出能力により、薬物、タンパク質、又はペプチドを浸透させる可能性があることが報告されている。イオン液体の構造に1つ又は複数のπ結合が存在すると、イオン液体の疎水性が高まり、バリア機能を低下させる能力が高くなることも報告されている。不飽和脂肪酸では二重結合が存在することで、脂質構造が曲がったりねじれたりすることが可能になり、皮膚への浸透に成功する。コリン-オレイン酸([Chl][C18:1])よりも二重結合が多いため、コリン-リノール酸([Ch][C18:2])は、皮膚の脂質構造において流動性を高めたり、ねじれを増やしたりすることで、浸透をさらに高めることができる。
(皮膚浸透メカニズム:皮膚の角質層に対する界面活性イオン液体ベースMEFの影響)
インスリン送達のメカニズムを調べるために、1mg/mLのFITC-インスリンを含む各種製剤で処理されたYMPSを切片し、CLSMで画像化した。一般に、角質層を介した薬物拡散の速度は、薬物浸透の律速段階と見なされる。したがって、薬物の浸透メカニズムを確認するには、角質層を介して薬物の拡散がどのように発生するかを知ることが重要である。通常、角質層を介した薬物の浸透は、細胞内、細胞間、濾胞間等の3つの異なる経路を介して行われる。本試験では、1mg/mLのFITC-インスリンを含むPBS、F-C18:1及びF-C18:2で処理されたマウスの耳の皮膚の角質層をCLSMにより観察し、薬物の浸透経路を調べた。結果を図5Aに示す。
図5Aに示すように、角質細胞の端にFITC-インスリンからの緑色蛍光が観察され、細胞間経路を介して浸透が起こったことが示された。イオン液体ベースのMEFには、イオン液体及びIPMが含まれていたため、インスリンは主に細胞間経路を介して浸透した。イオン液体及びIPMは、脂質との親和性が高いため、細胞間脂質の流動性を高めることができることも報告されている。
インスリン送達のメカニズムを調べるために、1mg/mLのFITC-インスリンを含む各種製剤で処理されたYMPSを切片し、CLSMで画像化した。一般に、角質層を介した薬物拡散の速度は、薬物浸透の律速段階と見なされる。したがって、薬物の浸透メカニズムを確認するには、角質層を介して薬物の拡散がどのように発生するかを知ることが重要である。通常、角質層を介した薬物の浸透は、細胞内、細胞間、濾胞間等の3つの異なる経路を介して行われる。本試験では、1mg/mLのFITC-インスリンを含むPBS、F-C18:1及びF-C18:2で処理されたマウスの耳の皮膚の角質層をCLSMにより観察し、薬物の浸透経路を調べた。結果を図5Aに示す。
図5Aに示すように、角質細胞の端にFITC-インスリンからの緑色蛍光が観察され、細胞間経路を介して浸透が起こったことが示された。イオン液体ベースのMEFには、イオン液体及びIPMが含まれていたため、インスリンは主に細胞間経路を介して浸透した。イオン液体及びIPMは、脂質との親和性が高いため、細胞間脂質の流動性を高めることができることも報告されている。
透過メカニズムは、FTIR法を使用してさらに確認した。角質層の細胞間領域は、脂肪酸、コレステロール、セラミド等の様々なタンパク質を含む層状パターンで構成されている。このラメラ構造は、薬物の浸透に対する強力な障壁として機能し、細胞間領域内の薬物拡散性の重要なパラメータと見なされる。したがって、FTIR測定を実行して、各種インスリン担体(PBS、IPM、MEcom、及び界面活性イオン液体ベースのF-C18:1及びF-C18:2)で処理した後の角質層の脂質のアルキル鎖の構造配置を調べた。結果を図5B及び図5Cに示す。
図5Bに示すように、角質層の脂質のアルキル鎖のCH2対称振動(Vs)モードとCH2非対称振動(Vas)モードにそれぞれ起因する、2850cm-1及び2920cm-1付近の振動ピークのシフトが見つかった。このピークシフトは、ゴーシュ/トランス配座異性体の比率の増加を示し、細胞間領域内の角質層の脂質の流動性がそれらのラメラパターン配置を減少させることによって増加したことを意味する。
図5Cに示すように、MEFで処理したサンプルの対称振動(ΔVs)と非対称振動(ΔVas)の赤のシフトの幅は、PBS、IPM、及びMEcomで処理したサンプルよりも大幅に高かった。構成成分のイオン特性に起因して、界面活性イオン液体は脂質間相互作用を弱めることによって、角質層の脂質二重層を通して拡散することができ、それらの陰イオン部分は脂質二重層の水和状態を増加させることによって脂質の流動性を増加させ、インスリンの透過性を改善した。
図5Bに示すように、角質層の脂質のアルキル鎖のCH2対称振動(Vs)モードとCH2非対称振動(Vas)モードにそれぞれ起因する、2850cm-1及び2920cm-1付近の振動ピークのシフトが見つかった。このピークシフトは、ゴーシュ/トランス配座異性体の比率の増加を示し、細胞間領域内の角質層の脂質の流動性がそれらのラメラパターン配置を減少させることによって増加したことを意味する。
図5Cに示すように、MEFで処理したサンプルの対称振動(ΔVs)と非対称振動(ΔVas)の赤のシフトの幅は、PBS、IPM、及びMEcomで処理したサンプルよりも大幅に高かった。構成成分のイオン特性に起因して、界面活性イオン液体は脂質間相互作用を弱めることによって、角質層の脂質二重層を通して拡散することができ、それらの陰イオン部分は脂質二重層の水和状態を増加させることによって脂質の流動性を増加させ、インスリンの透過性を改善した。
(Balb/C糖尿病マウスにおける血中グルコースレベルの低下を目指したインスリン含有MEFのin vivoでの薬力学的応答)
血中グルコースレベルの低下に対する界面活性イオン液体ベースのMEFの有効性を調べるために、100μL(50IU/kg)のインスリン含有F-C18:1、F-C18:2、MEcom、及びPBSを、絶食したBalb/C糖尿病マウスの背部に塗布した。PBS注射(I0IU/kg)を皮下投与したマウス、PBS(-)を経皮投与したマウスを、それぞれ陽性対照群及び陰性対照群とした。絶食後(治療直前)に血中グルコースレベルを測定し、血中グルコースレベルが150mg/dLを超えるマウスを糖尿病と見なした。次に、血中グルコースレベルをモニターした。結果を図6に示す。
図6に示すように、PBS及びMEcomで経皮的に治療したマウスでは、有意な血中グルコースレベルの減少効果は見られなかった。一方、PBS及びMEcomで処理されたマウスと比較して、MEFで処理されたマウスでは、有意な血中グルコースレベルの減少効果が、全浸透時間の間、見られた。F-C18:2で処理したマウスでは、F-C18:1で処理したマウスよりも、12時間経過時に有意に高い血中グルコースレベルの減少効果が見られた。F-C18:2で処理したマウスは、3時間から12時間経過時に初期レベルから56%(44%低下)まで低下するまで、血中グルコースレベルの着実な低下を示した。F-C18:2で処理したマウスでも、血中グルコースレベルの同様の減少傾向が見られ、12時間経過時に初期レベルから38%(62%低下)まで低下した。処理開始から24時間経過時にパッチを除去した後、処理開始から48時間経過時にも全てのMEF処理マウスで血中グルコースレベルの減少効果が見られた。対照的に、インスリンを皮下注射した場合には、血中グルコースレベルは非常に急速に低下し、最大の低下は投与後1時間で見られ(初期レベルから58%低下)、その後増加し、投与後3時間で急速に初期レベルに達した。
以上の結果から、糖尿病治療に有効である皮下注射と比較して、MEFの経皮送達では、持続的且つ制御された血中グルコースレベルの減少効果が確認された。インスリンは、水溶性が低い親水性薬物である。そのため、疎水性の角質層のバリア機能によって妨げられる。イオン液体及び界面活性イオン液体は、脂質を抽出することによってバリア機能を低下させ、より多くのインスリンを全身循環に浸透させることができる。不飽和脂肪酸には二重結合があり、脂質構造が曲がったりねじれたりして、皮膚を効果的に透過する。コリン-リノール酸([Ch][C18:2])は、コリン-オレイン酸([Chl][C18:1])よりも二重結合が多いため、角質層の脂質構造により多くの流動性又はねじれを形成することで浸透を最大化できる。
血中グルコースレベルの低下に対する界面活性イオン液体ベースのMEFの有効性を調べるために、100μL(50IU/kg)のインスリン含有F-C18:1、F-C18:2、MEcom、及びPBSを、絶食したBalb/C糖尿病マウスの背部に塗布した。PBS注射(I0IU/kg)を皮下投与したマウス、PBS(-)を経皮投与したマウスを、それぞれ陽性対照群及び陰性対照群とした。絶食後(治療直前)に血中グルコースレベルを測定し、血中グルコースレベルが150mg/dLを超えるマウスを糖尿病と見なした。次に、血中グルコースレベルをモニターした。結果を図6に示す。
図6に示すように、PBS及びMEcomで経皮的に治療したマウスでは、有意な血中グルコースレベルの減少効果は見られなかった。一方、PBS及びMEcomで処理されたマウスと比較して、MEFで処理されたマウスでは、有意な血中グルコースレベルの減少効果が、全浸透時間の間、見られた。F-C18:2で処理したマウスでは、F-C18:1で処理したマウスよりも、12時間経過時に有意に高い血中グルコースレベルの減少効果が見られた。F-C18:2で処理したマウスは、3時間から12時間経過時に初期レベルから56%(44%低下)まで低下するまで、血中グルコースレベルの着実な低下を示した。F-C18:2で処理したマウスでも、血中グルコースレベルの同様の減少傾向が見られ、12時間経過時に初期レベルから38%(62%低下)まで低下した。処理開始から24時間経過時にパッチを除去した後、処理開始から48時間経過時にも全てのMEF処理マウスで血中グルコースレベルの減少効果が見られた。対照的に、インスリンを皮下注射した場合には、血中グルコースレベルは非常に急速に低下し、最大の低下は投与後1時間で見られ(初期レベルから58%低下)、その後増加し、投与後3時間で急速に初期レベルに達した。
以上の結果から、糖尿病治療に有効である皮下注射と比較して、MEFの経皮送達では、持続的且つ制御された血中グルコースレベルの減少効果が確認された。インスリンは、水溶性が低い親水性薬物である。そのため、疎水性の角質層のバリア機能によって妨げられる。イオン液体及び界面活性イオン液体は、脂質を抽出することによってバリア機能を低下させ、より多くのインスリンを全身循環に浸透させることができる。不飽和脂肪酸には二重結合があり、脂質構造が曲がったりねじれたりして、皮膚を効果的に透過する。コリン-リノール酸([Ch][C18:2])は、コリン-オレイン酸([Chl][C18:1])よりも二重結合が多いため、角質層の脂質構造により多くの流動性又はねじれを形成することで浸透を最大化できる。
(薬物動態パラメータの評価)
各種の薬物動態パラメータを調べるために、被糖尿病のBalb/Cマウス(5週齢)を、50IU/kgの用量のインスリンを含有する、PBS、MEcom、F-C18:1、及びF-C18:2を用いて経皮的に治療した。また、マウスをPBS(-)溶液によって経皮的に治療し、PBS注射溶液(10IU/kg)によって皮下的に治療し、それぞれ陰性対照群及び陽性対照群とした。次に、インスリンの吸収及び排出の薬物動態パラメータを確かめるために、各治療を施したマウスについて、異なる時間間隔で、眼から眼窩後方採血法によって血液サンプルを収集し、ヒトインスリンELISAキットを使用して血漿中のインスリン濃度を測定した。結果を図7に示す。
図7に示すように、MEFでは、インスリン血漿濃度は浸透時間とともに徐々に増加し、治療開始から12時間で最大レベルに達し、その後48時間まで低下することがわかった。皮下注射の場合、インスリン濃度は1時間で急速に増加し、その後劇的に減少し、3時間で初期レベルになった。
インスリン血漿濃度から計算された各種の薬物動態パラメータを表3に示す。
各種の薬物動態パラメータを調べるために、被糖尿病のBalb/Cマウス(5週齢)を、50IU/kgの用量のインスリンを含有する、PBS、MEcom、F-C18:1、及びF-C18:2を用いて経皮的に治療した。また、マウスをPBS(-)溶液によって経皮的に治療し、PBS注射溶液(10IU/kg)によって皮下的に治療し、それぞれ陰性対照群及び陽性対照群とした。次に、インスリンの吸収及び排出の薬物動態パラメータを確かめるために、各治療を施したマウスについて、異なる時間間隔で、眼から眼窩後方採血法によって血液サンプルを収集し、ヒトインスリンELISAキットを使用して血漿中のインスリン濃度を測定した。結果を図7に示す。
図7に示すように、MEFでは、インスリン血漿濃度は浸透時間とともに徐々に増加し、治療開始から12時間で最大レベルに達し、その後48時間まで低下することがわかった。皮下注射の場合、インスリン濃度は1時間で急速に増加し、その後劇的に減少し、3時間で初期レベルになった。
インスリン血漿濃度から計算された各種の薬物動態パラメータを表3に示す。
表3に示すように、F-C18:2の総AUC値及び半減期は、皮下注射と比較して、10.3倍及び19.5倍有意に増加し、界面活性イオン液体ベースのMEFからインスリンが持続的且つ制御されて放出されたことを示した。F-C18:1の薬物動態にも同じ傾向が見られ、AUC値及び半減期は皮下注射と比較して、それぞれ6.3倍及び18.6倍に増加した。F-C18:1及びF-C18:2の相対的バイオアベイラビリティは、皮下注射と比較して、それぞれ126%及び206%であった。F-C18:2の全ての薬物動態パラメータがF-C18:1の薬物動態パラメータよりも高く、特にAUC値及び相対的バイオアベイラビリティが有意であった。対照的に、インスリン濃度レベルは、PBS及びMEcomで治療したマウスでは、時間と共に増加しなかった。
(長期保存後のインスリンの生物活性)
界面活性イオン液体ベースのMEFにおけるインスリンの長期安定性を評価するために、Balb/C糖尿病マウスを用いて、インスリンの生物活性を評価した。室温及び4℃で異なる期間保存した後、界面活性イオン液体ベースのF-C18:2からインスリンを分離し、皮下注射により6時間絶食した糖尿病マウスに投与し、血中グルコースレベルをモニターした。結果を図8に示す。
図8に示すように、MEFのインスリンの生物学的活性の指標として、血中グルコースレベルを低下させる効果は、室温で1ヶ月間及び2ヶ月間の保存、並びに、4℃で3ヶ月間及び4ヶ月間の保存では、新たに調製したインスリン溶液における効果と同等であり、MEFにおけるインスリンの生物学的活性の損失がないことが示されたしかし、室温で3ヶ月間保存されたインスリンは、生物学的活性の喪失を示し、インスリンが室温で2ヶ月経過後にその活性の一部を失うことを示した。4℃での安定性の最大持続時間を決定するためには、さらなる試験が必要である。
界面活性イオン液体ベースのMEFにおけるインスリンの長期安定性を評価するために、Balb/C糖尿病マウスを用いて、インスリンの生物活性を評価した。室温及び4℃で異なる期間保存した後、界面活性イオン液体ベースのF-C18:2からインスリンを分離し、皮下注射により6時間絶食した糖尿病マウスに投与し、血中グルコースレベルをモニターした。結果を図8に示す。
図8に示すように、MEFのインスリンの生物学的活性の指標として、血中グルコースレベルを低下させる効果は、室温で1ヶ月間及び2ヶ月間の保存、並びに、4℃で3ヶ月間及び4ヶ月間の保存では、新たに調製したインスリン溶液における効果と同等であり、MEFにおけるインスリンの生物学的活性の損失がないことが示されたしかし、室温で3ヶ月間保存されたインスリンは、生物学的活性の喪失を示し、インスリンが室温で2ヶ月経過後にその活性の一部を失うことを示した。4℃での安定性の最大持続時間を決定するためには、さらなる試験が必要である。
(in vitro及びin vivoでの生体適合性試験)
LabCyte EPI Model-24を使用してin vitroでの皮膚刺激性試験を実施し、調製したMEFの生体適合性を調べた。イオン液体ベースのMEFの生体適合性は、PBS(陰性対照群)及び15wt%の市販のイオン液体([C12mim][TF2N]IL)(陽性対照群)と比較することによって評価した。結果を図9Aに示す。
図9Aに示すように、F-C18:1の相対的な細胞生存率は、94.1%であり、これはPBS及びIPMとほぼ同等であり、MEFの生体適合性を示した。F-C18:1の細胞生存率はF-C18:2の細胞生存率(86.2%)よりも高かったが、その差は有意ではなかった。一方、市販のイオン液体である、[C12mim][TF2N]ベースの製剤の細胞生存率は、MEF及び他の対照製剤よりも有意に低かった。MEFの細胞生存率が高いのは、共に生体適合性のある陽イオン(コリン)及び陰イオン(FA:C18:1、C18:2、C3)が複合したイオン液体であり、イオン液体の毒性がないためである。カルボン酸/脂肪酸は一般に安全であると見なされており、コリンは微量栄養素の供給源であり、無毒であるため、コリンカチオン及びカルボン酸/脂肪酸ベースのイオン液体は安全で無毒であると報告されている。
得られた結果は、コリンカチオンベースのイオン液体がHaCat、HEK-293、HEK-a等の細胞株に対してより少ない皮膚刺激を示したという既報の論文とも一致していた。
LabCyte EPI Model-24を使用してin vitroでの皮膚刺激性試験を実施し、調製したMEFの生体適合性を調べた。イオン液体ベースのMEFの生体適合性は、PBS(陰性対照群)及び15wt%の市販のイオン液体([C12mim][TF2N]IL)(陽性対照群)と比較することによって評価した。結果を図9Aに示す。
図9Aに示すように、F-C18:1の相対的な細胞生存率は、94.1%であり、これはPBS及びIPMとほぼ同等であり、MEFの生体適合性を示した。F-C18:1の細胞生存率はF-C18:2の細胞生存率(86.2%)よりも高かったが、その差は有意ではなかった。一方、市販のイオン液体である、[C12mim][TF2N]ベースの製剤の細胞生存率は、MEF及び他の対照製剤よりも有意に低かった。MEFの細胞生存率が高いのは、共に生体適合性のある陽イオン(コリン)及び陰イオン(FA:C18:1、C18:2、C3)が複合したイオン液体であり、イオン液体の毒性がないためである。カルボン酸/脂肪酸は一般に安全であると見なされており、コリンは微量栄養素の供給源であり、無毒であるため、コリンカチオン及びカルボン酸/脂肪酸ベースのイオン液体は安全で無毒であると報告されている。
得られた結果は、コリンカチオンベースのイオン液体がHaCat、HEK-293、HEK-a等の細胞株に対してより少ない皮膚刺激を示したという既報の論文とも一致していた。
Balb/Cマウスの体重変化を観察し、マウスの皮膚の組織学的分析を行うことにより、生体内での生体適合性を調べた。100μLの界面活性イオン液体ベースのインスリン担体であるF-C18:0及びF-C18:1(0.25μL)を、手作りパッチを使用してマウスに7日間隔で3回連続投与し、全ての投与中、パッチを皮膚に24時間保持した。IPM中の同用量のPBS及び15wt%の界面活性剤を含有する市販のイオン液体([C12mim][TF2N]IL + Span-20)を、それぞれ陰性対照群及び陽性対照群として投与した。MEFの毒性を調査するために、体重を1日間隔で測定した。結果を図9Bに示す。
図9Bに示すように、PBSで処理したマウスと比較して、MEFで処理したマウスでは有意な体重変化は観察されなかった。対照的に、市販のイオン液体ベースの製剤で処理されたマウスは、1回目の投与後に死亡した。
図9Bに示すように、PBSで処理したマウスと比較して、MEFで処理したマウスでは有意な体重変化は観察されなかった。対照的に、市販のイオン液体ベースの製剤で処理されたマウスは、1回目の投与後に死亡した。
組織学的試験のために、皮膚の治療された領域を治療の16日目に収集した。次に、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した後、皮膚切片を蛍光顕微鏡で画像化し、陰性対照群(未処理及びPBS)と比較した。結果を図9Cに示す。
図9Cに示すように、MEF処理サンプルは、陰性対照群と類似しており、MEF処理サンプルには細胞の炎症や損傷はなく、MEFの生体適合性を示した。
図9Cに示すように、MEF処理サンプルは、陰性対照群と類似しており、MEF処理サンプルには細胞の炎症や損傷はなく、MEFの生体適合性を示した。
3.結論
以上のことから、生体適合性を有するイオン液体/(コリン及び脂肪酸からなる)界面活性イオン液体、及びその他の薬学的に許容される成分を使用して、インスリンを含有するMEFの開発に成功し、インスリンの潜在的な経皮キャリアを調べた。マイクロエマルジョン形成能、皮膚透過性、血中グルコースレベルの低下効果、及び体内循環について、インスリンのバイオアベイラビリティの観点から、コリン-リノール酸からなる界面活性イオン液体ベースのMEFは、異なる飽和脂肪酸製剤の中で、最も優れた担体であった。15nm以上20nm以下の範囲の球状ミセルの成長は、DLS及びTEMにより観察され、インスリン含有MEFの物理化学的安定性が確認された。インスリンの大部分が沈殿したPBS及びMEcomと比較して、界面活性イオン液体ベースのMEFではインスリンの経皮送達能が実質的に優れていた。MEFは、角質層の脂質二重層の流動性を活性化し、それによって角質層の脂質のラメラ構造が損なわれることにより、角質層の細胞間経路にてインスリンの浸透が促進される。驚くべきことに、界面活性イオン液体ベースのMEFは、血中グルコースレベルを低下させる効果が優れており、皮下注射よりも大幅に長く持続した。さらに、in vitro及びin vivoの皮膚刺激性試験では、MEFの毒性が低く、その値は、市販のイオン液体である[C12mim][TF2N]ベースの製剤よりも有意に低く、PBS及びIPMでの値と同等であった。すなわち、MEFは、製薬用途の安全な材料といえる。
以上のことから、生体適合性を有するイオン液体/(コリン及び脂肪酸からなる)界面活性イオン液体、及びその他の薬学的に許容される成分を使用して、インスリンを含有するMEFの開発に成功し、インスリンの潜在的な経皮キャリアを調べた。マイクロエマルジョン形成能、皮膚透過性、血中グルコースレベルの低下効果、及び体内循環について、インスリンのバイオアベイラビリティの観点から、コリン-リノール酸からなる界面活性イオン液体ベースのMEFは、異なる飽和脂肪酸製剤の中で、最も優れた担体であった。15nm以上20nm以下の範囲の球状ミセルの成長は、DLS及びTEMにより観察され、インスリン含有MEFの物理化学的安定性が確認された。インスリンの大部分が沈殿したPBS及びMEcomと比較して、界面活性イオン液体ベースのMEFではインスリンの経皮送達能が実質的に優れていた。MEFは、角質層の脂質二重層の流動性を活性化し、それによって角質層の脂質のラメラ構造が損なわれることにより、角質層の細胞間経路にてインスリンの浸透が促進される。驚くべきことに、界面活性イオン液体ベースのMEFは、血中グルコースレベルを低下させる効果が優れており、皮下注射よりも大幅に長く持続した。さらに、in vitro及びin vivoの皮膚刺激性試験では、MEFの毒性が低く、その値は、市販のイオン液体である[C12mim][TF2N]ベースの製剤よりも有意に低く、PBS及びIPMでの値と同等であった。すなわち、MEFは、製薬用途の安全な材料といえる。
以上の結果から、MEFは、現在、注射の形で入手可能なインスリン及び他のタンパク質/ペプチドの潜在的な経皮送達担体となる可能性があり、さらに研究を進める必要がある。
本実施形態の経皮吸収剤によれば、インスリン等の親水性ペプチド薬を経皮的に安全に投与することができ、長期徐放性に優れる。
Claims (6)
- イオン液体が油相中に微分散している経皮吸収剤であって、
前記イオン液体は、親水性ペプチド薬と、コリンと、脂肪酸のカルボキシ基から水素イオンが解離したカルボキシラートイオンと、を含む、経皮吸収剤。 - 前記油相中に微分散している前記イオン液体の平均粒子径が1nm以上100nm以下である、請求項1に記載の経皮吸収剤。
- 前記油相中に微分散している前記イオン液体の粒子の中心部が、親水性ペプチド薬と、プロピオン酸コリン、乳酸コリン、及びギ酸コリンからなる群より選ばれる1種以上と、からなる、請求項1又は2に記載の経皮吸収剤。
- 前記親水性ペプチド薬がインスリンである、請求項1~3のいずれか一項に記載の経皮吸収剤。
- 前記脂肪酸がオレイン酸又はリノール酸である、請求項1~4のいずれか一項に記載の経皮吸収剤。
- 前記油相中にモノラウリン酸ソルビタンを更に含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の経皮吸収剤。
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---|---|---|---|
PCT/JP2021/026117 WO2023286120A1 (ja) | 2021-07-12 | 2021-07-12 | 経皮吸収剤 |
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Citations (1)
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CN111588846A (zh) * | 2020-05-21 | 2020-08-28 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种疫苗组合物及其制备方法和应用 |
-
2021
- 2021-07-12 WO PCT/JP2021/026117 patent/WO2023286120A1/ja unknown
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Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
AMRITA BANERJEE, ET AL.: "Transdermal Protein Delivery Using Choline and Geranate (CAGE) Deep Eutectic Solvent", ADVANCED HEALTHCARE MATERIALS, WILEY - V C H VERLAG GMBH & CO. KGAA, DE, vol. 6, no. 15, 9 August 2017 (2017-08-09), DE , pages 1601411, XP055611365, ISSN: 2192-2640, DOI: 10.1002/adhm.201601411 * |
ISLAM MD. RAFIQUL, CHOWDHURY MD. RAIHAN, WAKABAYASHI RIE, KAMIYA NORIHO, MONIRUZZAMAN MUHAMMAD, GOTO MASAHIRO: "Ionic Liquid-In-Oil Microemulsions Prepared with Biocompatible Choline Carboxylic Acids for Improving the Transdermal Delivery of a Sparingly Soluble Drug", PHARMACEUTICS, vol. 12, no. 4, pages 392, XP093025142, DOI: 10.3390/pharmaceutics12040392 * |
JORGE LUDMILLA R., HARADA LILIAM K., SILVA ERICA C., CAMPOS WELIDA F., MORELI FERNANDA C., SHIMAMOTO GUSTAVO, PEREIRA JORGE F. B.,: "Non-invasive Transdermal Delivery of Human Insulin Using Ionic Liquids: In vitro Studies", FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, vol. 11, XP093025146, DOI: 10.3389/fphar.2020.00243 * |
TAHARA YOSHIRO, MORITA KAHO, WAKABAYASHI RIE, KAMIYA NORIHO, GOTO MASAHIRO: "Biocompatible Ionic Liquid Enhances Transdermal Antigen Peptide Delivery and Preventive Vaccination Effect", MOLECULAR PHARMACEUTICS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 17, no. 10, 5 October 2020 (2020-10-05), US , pages 3845 - 3856, XP055894707, ISSN: 1543-8384, DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c00598 * |
TAHARA, YOSHIRO ET AL.: "1P-047 Improvement in biocompatibility of ionic liquids and application to DDS", PREPRINTS OF THE ANNUAL MEETING OF THE JAPANESE SOCIETY FOR BIOMATERIALS, vol. 40, 30 November 2017 (2017-11-30), pages 302, XP009542698 * |
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