JP6148416B2 - コアシェル構造体及び外用剤 - Google Patents
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Description
本発明のコアシェル構造体は、分子量400以上の親水性薬物を含有する、コア部と、界面活性剤を含有する、シェル部と、を備える。すなわち、本発明のコアシェル構造体は、コア部が分子量400以上の親水性薬物を、かつシェル部が界面活性剤をそれぞれ含有する。上記コア部は、固体である。上記親水性薬物の水オクタノール分配係数は、−3以上、6以下である。上記界面活性剤は、炭素数が10〜20のアルキル基又はアルケニル基を有する。上記親水性薬物と上記界面活性剤との比(親水性薬物:界面活性剤)は、1:5〜1:20である。本発明のコアシェル構造体は、上記の構成を備えるので、親水性薬物の皮膚透過性が高められている。
分子量400以上の親水性薬物(以下、単に「親水性薬物」という場合がある。)としては、特に限定されず、通常、全身作用又は局所作用が求められるものが用いられる。
界面活性剤は、コアシェル構造のシェル部を形成できるものであればよく、特に限定されない。
HLB値の加重平均値は、以下のようにして算出する。
コアシェル構造体は、例えば水相に有効成分を含有するW/Oエマルションを乾燥する工程を備える方法によって、製造することができる。
本発明の高透過性の全身又は局所作用型外用剤は、さらに基剤を含有する相(基剤相)を含有し、基剤相が前記コアシェル構造体を含有するものであってもよい。このとき、コアシェル構造体は、基剤相中に分散又は溶解している。
本発明の高透過性全身又は局所作用型の外用剤は、少なくとも上記のコアシェル構造体を含有する。
本発明の高透過性全身又は局所作用型の外用剤は、特に限定されないが、例えば以下のようにして製造することができる。
本発明の高透過性全身又は局所作用型の外用剤は、特に限定されないが、通常、1日〜1週間持続性であり、好ましい態様では1日〜1週間あたり1回適用されるように用いられる。
ドネペジル塩酸塩(東京化成工業社製、分子量416、水オクタノール分配係数4.3)0.2gを40gの純水に溶解し、これに、ショ糖ラウリン酸エステル(三菱化学フーズ社製、L−195;HLB値1)3.0gをシクロヘキサン80gに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌(25,000rpm、2分間)した。この後に2日間凍結乾燥し、コアシェル構造体を得た。また、コアシェル構造体をオリーブスクワラン(日光ケミカルズ社製)に分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ−ナノS)により算出した個数平均粒子径は、211nmであった。得られたコアシェル構造体1.0gに2.0gのプラスチベース(大正製薬社製、日本薬局方)に加え、混合して分散してS/O型外用剤を調製した。
実施例1で用いたショ糖ラウリン酸エステルの代わりに、ショ糖オレイン酸エステル(三菱化学フーズ社製、O−170;HLB値1)を用いたこと以外は実施例1と同様にしてS/O型外用剤を調製した。また、コアシェル構造体をオリーブスクワラン(日光ケミカルズ社製)に分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ−ナノS)により算出した個数平均粒子径は、23nmであった。
実施例1で用いたドネペジル塩酸塩の代わりに、バルデナフィル塩酸塩三水和物(Atomax Chemicals社製、分子量579、水オクタノール分配係数3.2)を用いたこと以外は実施例1と同様にしてS/O型外用剤を調製した。また、コアシェル構造体をオリーブスクワラン(日光ケミカルズ社製)に分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ−ナノS)により算出した個数平均粒子径は、153nmであった。
実施例3のショ糖ラウリン酸エステルを1.0gにした以外は実施例3と同様にしてS/O型外用剤を調製した。また、コアシェル構造体をオリーブスクワラン(日光ケミカルズ社製)に分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ−ナノS)により算出した個数平均粒子径は、207nmであった。
実施例1で用いたドネペジル塩酸塩の代わりに、オクトレオチド酢酸塩(BACHE社製、分子量1139、水オクタノール分配係数0.1)を用い、実施例1で用いたショ糖ラウリン酸エステルの代わりに、ショ糖オレイン酸エステル(三菱化学フーズ社製、O−170;HLB値1)を用いたこと以外は実施例1と同様にしてS/O型外用剤を調製した。また、コアシェル構造体をオリーブスクワラン(日光ケミカルズ社製)に分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ−ナノS)により算出した個数平均粒子径は、262nmであった。
実施例5のショ糖オレイン酸エステルを1.0gにしたこと以外は実施例5と同様にしてS/O型外用剤を調製した。また、コアシェル構造体をオリーブスクワラン(日光ケミカルズ社製)に分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ−ナノS)により算出した個数平均粒子径は、298nmであった。
ドネペジル塩酸塩62.5mgに3.0gのプラスチベースに加え、混合して分散して外用剤を調製した。
バルデナフィル塩酸塩三水和物62.5mgに3.0gのプラスチベースに加え、混合して分散して外用剤を調製した。
オクトレオチド酢酸塩62.5mgに3.0gのプラスチベースに加え、混合して分散して外用剤を調製した。
実施例1で用いたドネペジル塩酸塩の代わりに、リセドロン酸一ナトリウム2.5水和物(東京化成工業社製、分子量306、水オクタノール分配係数−5.0)を用いたこと、及び実施例1で用いたショ糖ラウリン酸エステルの代わりに、ショ糖エルカ酸エステル(三菱化学フーズ社製、ER−290;HLB値2)を用いたこと以外は実施例1と同様にしてS/O型外用剤を調製した。また、コアシェル構造体をオリーブスクワラン(日光ケミカルズ社製)に分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ−ナノS)により算出した個数平均粒子径は、196nmであった。
リセドロン酸一ナトリウム2.5水和物62.5mgに3.0gのプラスチベースに加え、混合して分散して外用剤を調製した。
実施例1のドネペジル塩酸塩の量を0.1gにしたこと以外は実施例1と同様にしてS/O型外用剤を調製した。また、コアシェル構造体をオリーブスクワラン(日光ケミカルズ社製)に分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ−ナノS)により算出した個数平均粒子径は、3nmであった。
実施例1のドネペジル塩酸塩の量を0.06gにしたこと以外は実施例1と同様にしてS/O型外用剤を調製した。また、コアシェル構造体をオリーブスクワラン(日光ケミカルズ社製)に分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ−ナノS)により算出した個数平均粒子径は、3nmであった。
比較例4で用いたリセドロン酸一ナトリウム2.5水和物の代わりに、バルデナフィル塩酸塩三水和物(Atomax Chemicals社製、分子量579、水オクタノール分配係数3.2)を用いたこと以外は比較例4と同様にしてS/O型外用剤を調製した。また、コアシェル構造体をオリーブスクワラン(日光ケミカルズ社製)に分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ−ナノS)により算出した個数平均粒子径は、9nmであった。
比較例4で用いたリセドロン酸一ナトリウム2.5水和物の代わりに、オクトレオチド酢酸塩(BACHE社製、分子量1139、水オクタノール分配係数0.1)を用いたこと以外は比較例4と同様にしてS/O型外用剤を調製した。また、コアシェル構造体をオリーブスクワラン(日光ケミカルズ社製)に分散後、動的光散乱法(スペクトリス株式会社製、ゼータサイザ−ナノS)により算出した個数平均粒子径は、247nmであった。
薬物皮膚透過試験セル(図1)にヘアレスラット皮膚(日本エスエルシー社、HWY/Slc8週齢より摘出)をセットした。この装置の上部に実施例1、2、3、5及び比較例1、2、3、4、5、8、9で製造した各種外用剤は330mg、実施例4、6の外用剤は125mg、比較例6の外用剤は640mg、比較例7の外用剤は1050mg(約3cm2)適用し、下部のレセプター層においては、蒸留水中にNaH2PO4を5×10−4M、Na2HPO4を2×10−4M、NaClを1.5×10−4M、硫酸ゲンタマイシン(和光純薬社製、G1658)を10ppm含有させた液をNaOHでpH7.2に調整した緩衝液をいれ、試験開始後より32℃に保たれた恒温槽中に装置を設置した。試験開始後、所定時間後に下部のレセプター層より槽中の液のうち1mlを採取し直後に、同じ組成の液を1ml補充した。回収した各々のレセプター液試料にメタノールを添加して溶出脂質等を抽出し遠心分離した後に、上清中の各薬物濃度を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により定量した(装置:システムコントローラー;島津製作所社製 CBM−20A、送液ユニット;島津製作所社製 LC−20AD、カラムオーブン;島津製作所社製 CTO−20A、検出器;島津製作所社製 SPD−20A、検出波長;271nm、使用カラム:Thermoscientific社製Hypersi GOLD 150×4.6mm 3μm)。皮膚透過性を示す薬物の累積透過量(mg/cm2)の結果を下記の表1及び図2〜6に示す。
2…皮膚
3…製剤
4…レセプター液(pH=7.2リン酸緩衝液)
5…撹拌子
Claims (5)
- 分子量400以上、1500以下の親水性薬物を含有する、コア部と、
界面活性剤を含有する、シェル部と、
を備え、
前記コア部が固体であり、
前記親水性薬物の水オクタノール分配係数が、−3以上、6以下であり、
前記界面活性剤が、炭素数が10〜20のアルキル基又はアルケニル基を有し、
前記界面活性剤が、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油及び硬化ヒマシ油からなる群より選択される少なくとも1種であり、
前記親水性薬物と前記界面活性剤との質量比(親水性薬物:界面活性剤)が、1:5〜1:20である、コアシェル構造体。 - 前記界面活性剤が、炭素数が10〜15のアルキル基又はアルケニル基、及び/又は炭素数16〜20のアルケニル基を有する、請求項1に記載のコアシェル構造体。
- 前記界面活性剤が、炭素数が10〜15のアルキル基又はアルケニル基を有する、請求項2に記載のコアシェル構造体。
- 前記親水性薬物の水オクタノール分配係数が、−3以上、4以下である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のコアシェル構造体。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のコアシェル構造体を含有する、外用剤。
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