WO2019155992A1 - コアシェル構造体及び製剤 - Google Patents

コアシェル構造体及び製剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2019155992A1
WO2019155992A1 PCT/JP2019/003626 JP2019003626W WO2019155992A1 WO 2019155992 A1 WO2019155992 A1 WO 2019155992A1 JP 2019003626 W JP2019003626 W JP 2019003626W WO 2019155992 A1 WO2019155992 A1 WO 2019155992A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
core
acid
shell structure
nucleic acid
surfactant
Prior art date
Application number
PCT/JP2019/003626
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
隆之 赤峰
紗織 利根
大地 川村
雄太 中村
松本　泉
Original Assignee
積水化学工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 積水化学工業株式会社 filed Critical 積水化学工業株式会社
Priority to JP2019516266A priority Critical patent/JPWO2019155992A1/ja
Publication of WO2019155992A1 publication Critical patent/WO2019155992A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a core-shell structure and a preparation using the core-shell structure.
  • Patent Document 1 discloses an S / O (Solid-in-Oil) type preparation in which a drug-containing complex is dissolved or dispersed in an oil phase. It is described that the drug-containing complex is a solid substance in which a hydrophilic drug is coated with a surfactant. Patent Document 1 describes that such an S / O type preparation is excellent in transdermal absorbability. Patent Document 1 and Patent Document 2 describe various surfactants that can be used in preparations.
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 are still insufficient in transdermal absorbability depending on the type of active ingredient.
  • a nucleic acid having a large molecular weight was used as the active ingredient, the tendency was remarkable.
  • An object of the present invention is to provide a core-shell structure and a preparation using the core-shell structure which are excellent in transdermal absorbability even when a nucleic acid is used as an active ingredient.
  • the present inventors have found that in a core-shell structure comprising a core part containing a nucleic acid and a shell part containing a surfactant having a hydrophilic group, the hydrophilic group has a hydrophilic group. It has been found that the above-mentioned problems can be solved by using a surfactant composed of alkanolamine, and the present invention has been achieved.
  • a core portion containing a nucleic acid and a shell portion containing a surfactant having a hydrophilic group are provided, the core portion is a solid,
  • the hydrophilic group is constituted by alkanolamine.
  • the surfactant is a fatty acid alkanolamide.
  • a nucleic acid-containing core part and a shell part containing a hydrophilic group-containing surfactant are provided, and the core part is solid,
  • the surfactant is a fatty acid alkanolamide.
  • the molecular weight of the nucleic acid is 3000 g / mol or more and 13000 g / mol or less.
  • the preparation according to the present invention includes a core-shell structure configured according to the present invention.
  • the content of the core-shell structure in the preparation is preferably 1% by weight or more and 40% by weight or less.
  • the present invention it is possible to provide a core-shell structure and a preparation using the core-shell structure, which can enhance transdermal absorbability even when a nucleic acid is used as an active ingredient.
  • FIG. 1 is a schematic cross-sectional view showing a core-shell structure according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a simplified diagram of the drug skin permeation test cell used in Test Example 1.
  • FIG. 3 is a schematic cross-sectional view of the drug skin permeation test cell used in Test Example 1.
  • the core-shell structure according to the present invention includes a core part containing a nucleic acid and a shell part containing a surfactant.
  • the surfactant has a hydrophilic group.
  • the hydrophilic group of the surfactant is composed of alkanolamine.
  • the surfactant contained in the shell portion of the core-shell structure has a hydrophilic group composed of alkanolamine
  • the active ingredient has a high molecular weight and high hydrophilicity, particularly Even when a nucleic acid is used, the transdermal absorbability can be effectively increased.
  • the core part and the shell part may be connected by an intermolecular force or the like to form an aggregate.
  • the surface of the core part is covered with the shell part. More preferably, it is 50% or more, more preferably 70% or more, still more preferably 85% or more, particularly preferably 95% or more, and most preferably 99% or more. But the surface of a core part may be completely coat
  • the core part is solid. Since the core part is solid, the stability in the base described later can be further enhanced. In this case, by dispersing the core-shell structure in the base phase that is an oil phase, a preparation having an S / O (Solid in Oil) type structure can be formed.
  • the core-shell structure of the present invention is obtained by drying the W / O emulsion and removing the solvent (aqueous solvent and oily solvent). It constitutes a solid (S / O (Solid in Oil) type S).
  • the core-shell structure of the present invention is excellent in transdermal absorbability even when a nucleic acid is used as an active ingredient, it can be suitably used for a preparation. Especially, it can use suitably for field
  • FIG. 1 is a schematic cross-sectional view showing a core-shell structure according to an embodiment of the present invention.
  • the core-shell structure 10 includes a core portion 11 and a shell portion 12.
  • the surface of the core part 11 is covered with a shell part 12.
  • the shape of the core-shell structure of the present invention is not particularly limited.
  • the core-shell structure is, for example, particles having a spherical shape, a rod shape, a cubic shape, a lens shape, or a sea urchin shape.
  • the size of the core-shell structure of the present invention is not particularly limited. From the viewpoint of further enhancing the transdermal absorbability of the nucleic acid, the average size of the core-shell structure can be, for example, 1 nm to 100 ⁇ m.
  • the average size of the core-shell structure is a number average diameter calculated by a dynamic light scattering method when a solvent (eg, squalane) is dispersed.
  • a solvent eg, squalane
  • the core part contains a nucleic acid as an active ingredient.
  • siRNA siRNA, CpG oligo, miRNA, an aptamer, a decoy, a ribozyme etc.
  • a nucleic acid for example, siRNA, CpG oligo, miRNA, an aptamer, a decoy, a ribozyme etc.
  • siRNA siRNA, CpG oligo, miRNA, an aptamer, a decoy, a ribozyme etc.
  • Miravirsen (sequence name: antimir 122, manufactured by Gene Design, molecular weight: 4967 g / mol), K3 Et-Free (B-class TLR9 ligand, manufactured by Gene Design, molecular weight: 6349 g / mol), Vitravene ( Generic name: fomivirsen, molecular weight: 7122 g / mol), Kynamro (generic name: mipomersen, molecular weight: 7595 g / mol), Exonys (generic name: teprisen, molecular weight: 10306 g / mol), Spinraza (generic name: nusinersg, molecular weight: 75) / Mol) and the like can be used.
  • the octanol water partition coefficient of the nucleic acid is not particularly limited, but is preferably ⁇ 20 to ⁇ 2. In this case, the transdermal absorbability of the nucleic acid can be further enhanced. From the viewpoint of further improving the transdermal absorbability of nucleic acid, the octanol water partition coefficient is preferably ⁇ 18 or more, more preferably ⁇ 15 or more, preferably ⁇ 5 or less, more preferably ⁇ 8 or less.
  • the molecular weight of the nucleic acid is not particularly limited.
  • the molecular weight of the nucleic acid is preferably 3000 g / mol or more, more preferably 4000 g / mol or more, preferably 15000 g / mol or less, more preferably 13000 g / mol or less.
  • the transdermal absorbability can be enhanced.
  • the content of the nucleic acid in 100% by weight of the core-shell structure is preferably 1% by weight or more, more preferably 5% by weight or more, preferably 40% by weight or less, more preferably 30% by weight or less.
  • the core part may contain 2 or more types of nucleic acids as needed.
  • the shell portion includes a surfactant having a hydrophilic group.
  • the hydrophilic group is composed of alkanolamine. More specifically, the hydrophilic group is a hydrophilic group derived from alkanolamine.
  • surfactants include fatty acid alkanolamides.
  • Fatty acid alkanolamides are ones in which one fatty acid and one or two alcohols are bonded with N at the amide bond as the center.
  • fatty acid alkanolamides include oleic acid diethanolamide, lauric acid diethanolamide, lauric acid monoisopropanolamide, stearic acid diethanolamide, stearic acid monoethanolamide, stearic acid monoisopropanolamide, lauric acid myristic acid diethanolamide, palmitic acid.
  • fatty acid alkanolamides include oleic acid diethanolamide, lauric acid diethanolamide, lauric acid monoisopropanolamide, stearic acid diethanolamide, stearic acid monoethanolamide, stearic acid monoisopropanolamide, lauric acid myristic acid diethanolamide, palmitic acid.
  • acid monoethanolamide coconut oil fatty acid diethanolamide, coconut oil fatty acid monoisopropanolamide, coconut oil fatty acid N-methylethanolamide, coconut oil fatty acid monoethanolamide, and palm kernel oil fatty acid diethanolamide. These may be used alone or in combination.
  • the fatty acid alkanolamide is preferably a diethanolamide such as oleic acid diethanolamide, lauric acid diethanolamide, coconut oil fatty acid diethanolamide, or the like.
  • the weighted average value of the HLB values is preferably 4 or more, more preferably 5 or more, preferably 14 or less, more preferably 12 or less.
  • an HLB abbreviation of Hydrophile Lipophile Balance
  • HLB Hydrophile Lipophile Balance
  • the HLB value is calculated from the following Griffin equation.
  • HLB value 20 ⁇ ⁇ (molecular weight of hydrophilic portion) / (total molecular weight) ⁇
  • the weighted average value of the HLB value can be calculated using, for example, the following calculation formula.
  • the molecular weight in the hydrophilic part of the surfactant is preferably 100 g / mol or more, preferably 350 g / mol or less, more preferably 300 g / mol or less, and even more preferably 200 g / mol or less.
  • the molecular weight in the hydrophilic part of the surfactant is not less than the above lower limit, the covering property of the core part by the shell part can be further improved, and the transdermal absorbability of nucleic acid can be further improved.
  • the molecular weight in the hydrophilic portion of the surfactant is not more than the above upper limit, the nucleic acid release from the particles in the body can be further improved, and the transdermal absorbability of the nucleic acid can be further increased.
  • the hydrophilic portion of the surfactant refers to a portion obtained by removing the hydrocarbon chain of the constituent fatty acid from the entire surfactant molecule.
  • the molecular weight of the alkanolamine is preferably 70 g / mol or more, more preferably 80 g / mol or more, preferably 330 g / mol or less, more preferably 300 g / mol or less, still more preferably 250 g / mol or less, particularly preferably 200 g. / Mol or less.
  • the covering property of the core portion by the shell portion is further improved, and the transdermal absorbability can be further enhanced.
  • the molecular weight of the alkanolamine is not more than the above upper limit, the nucleic acid release from the particles in the body can be further improved, and the transdermal absorbability can be further improved.
  • fatty acid alkanolamide is formed by amide bond of alkanolamine and fatty acid
  • the molecular weight of alkanolamine refers to the molecular weight of alkanolamine before amide bond.
  • the surfactant of the present invention may further contain a surfactant other than the fatty acid alkanolamide, and these can be appropriately selected depending on the application. For example, it can be widely selected from those that can be used as pharmaceuticals and cosmetics. A plurality of types of surfactants may be used in combination.
  • the surfactant other than the fatty acid alkanolamide may be any of a nonionic surfactant, an anionic surfactant, a cationic surfactant, or an amphoteric surfactant.
  • the nonionic surfactant is not particularly limited, and examples thereof include fatty acid esters, fatty alcohol ethoxylates, polyoxyethylene alkylphenyl ethers, alkyl glycosides, polyoxyethylene castor oil, and hardened castor oil.
  • the fatty acid ester is not particularly limited, and examples thereof include esters of at least one of glycerin, polyglycerin, polyoxyethylene glycerin, polyoxyethylene, sorbitan, propylene glycol, and polyoxyethylene sorbit with a fatty acid.
  • fatty acids examples include caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, undecylenic acid, ricinoleic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, ricinolenic acid, erucic acid And esters with fatty acids such as beef tallow, lard, palm oil, palm oil, palm kernel oil, olive oil, rapeseed oil, rice bran oil, soybean oil, castor oil, and the like.
  • anionic surfactant examples include alkyl sulfate ester salts, polyoxyethylene alkyl ether sulfate ester salts, alkylbenzene sulfonate salts, fatty acid salts, and phosphate ester salts.
  • Examples of the cationic surfactant include alkyl trimethyl ammonium salts, dialkyl dimethyl ammonium salts, alkyl dimethyl benzyl ammonium salts, and amine salts.
  • amphoteric surfactants include alkylamino fatty acid salts, alkylbetaines, and alkylamine oxides.
  • Surfactants other than fatty acid alkanolamides include sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene sorbite fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil Or hydrogenated castor oil is preferred.
  • the content of the surfactant can be appropriately set within a range in which the effect of the present invention is exhibited.
  • the mass ratio of nucleic acid to surfactant is preferably 1: 0.5 to 1:30, more preferably 1: 1 to 1:20, and even more preferably 1: 1 to 1: 10.
  • the core-shell structure may further contain at least one other component in addition to the nucleic acid and the surfactant.
  • at least one other component for example, a stabilizer, a transdermal absorption promoter, a skin irritation reducing agent, antiseptic
  • Stabilizer has the effect of stabilizing the particle structure.
  • the stabilizer has a role of preventing the unintended early collapse of the particle structure and further enhancing the sustained release effect of the nucleic acid.
  • the stabilizer is not particularly limited, and examples thereof include polysaccharides, proteins, and hydrophilic polymer materials.
  • a stabilizer may contain 1 type, or 2 or more types.
  • the content of the stabilizer can be appropriately set depending on the type. For example, it can be blended so that the weight ratio of nucleic acid to stabilizer (nucleic acid: stabilizer) is 1: 0.1 to 1:10.
  • the transdermal absorption enhancer is not particularly limited, and examples thereof include higher alcohols, N-acyl sarcosine or salts thereof, higher monocarboxylic acids, higher monocarboxylic acid esters, aromatic monoterpene fatty acid esters, and those having 2 to 10 carbon atoms. Divalent carboxylic acid or its salt is mentioned. Further, as a percutaneous absorption enhancer, polyoxyethylene alkyl ether phosphate or a salt thereof, lactic acid, lactic acid ester, citric acid, or the like may be used.
  • the percutaneous absorption enhancer may contain one or more kinds.
  • the content of the transdermal absorption enhancer can be appropriately set depending on the type. For example, it can be blended so that the weight ratio of nucleic acid to transdermal absorption enhancer (nucleic acid: transdermal absorption enhancer) is 1: 0.01 to 1:50.
  • the skin irritation reducing agent is not particularly limited, for example, hydroquinone glycoside, panthetin, tranexamic acid, lecithin, titanium oxide, aluminum hydroxide, sodium nitrite, sodium hydrogen nitrite, soybean lecithin, methionine, glycyrrhetinic acid, Examples include BHT and BHA. Further, vitamin E or a derivative thereof, vitamin C or a derivative thereof, benzotriazole, propyl gallate, or mercaptobenzimidazole may be used as a skin irritation reducing agent.
  • the skin irritation reducing agent may contain one kind or two or more kinds.
  • the content ratio of the skin irritation reducing agent can be appropriately set depending on the type.
  • the skin irritation reducing agent can be blended, for example, in an amount of 0.1 to 50% by weight based on the entire core-shell structure.
  • the preservative is not particularly limited, and examples thereof include methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, phenoxyethanol, and thymol.
  • preservative may contain 1 type (s) or 2 or more types.
  • the content ratio of the preservative can be appropriately set depending on the type of the preservative.
  • the preservative can be blended so as to be 0.01% by weight to 10% by weight with respect to the entire core-shell structure.
  • the analgesic is not particularly limited, and examples thereof include local anesthetics such as procaine, tetracaine, lidocaine, dibucaine or prilocaine, or salts thereof.
  • An analgesic may contain 1 type (s) or 2 or more types. The content ratio of the analgesic can be appropriately set depending on the type.
  • the analgesic can be blended, for example, in an amount of 0.1 to 30% by weight based on the entire core-shell structure.
  • the preparation of the present invention contains at least the core-shell structure. Since the preparation of the present invention contains at least the core-shell structure, even when a nucleic acid is used as an active ingredient, the transdermal absorbability can be effectively increased.
  • the content of the core-shell structure with respect to 100% by weight of the whole preparation is not particularly limited, but is preferably 1% by weight or more, more preferably 5% by weight or more, preferably 40% by weight or less, more preferably 30% by weight or less. .
  • the content of the core-shell structure is not less than the above lower limit, the transdermal absorbability of the nucleic acid can be further enhanced.
  • content of a core-shell structure is below the said upper limit, skin irritation can be reduced further.
  • the mass ratio of nucleic acid to surfactant (nucleic acid: surfactant) in the preparation can be appropriately set within the range where the effects of the present invention are exhibited.
  • the mass ratio of nucleic acid to surfactant (nucleic acid: surfactant) is preferably 1: 0.5 to 1:30, more preferably 1: 1 to 1:20, and even more preferably 1: 1 to 1: 10.
  • the preparation of the present invention can be used for a wide range of applications intended for percutaneous absorption or transmucosal absorption, such as external preparations such as external preparations for skin, eye drops, nasal drops, suppositories or oral pills, cosmetics or injections. it can.
  • the preparation of the present invention is not particularly limited, but is usually sustained for 1 day to 1 week, and in a preferred embodiment, it is used so as to be applied once a day to 1 week.
  • the preparation of the present invention is an external preparation
  • the target disease varies depending on the type of nucleic acid.
  • the preparation of the present invention is not particularly limited, and is a tape agent (reservoir type, matrix type, etc.) such as a plaster or plaster, a patch, patch, microneedle or other patch, ointment, liniment or lotion.
  • Solutions for external use, sprays such as external aerosols or pump sprays, creams, gels, eye drops, eye ointments, nasal drops, suppositories, semisolid solids for rectal use, enemas, oral preparations Or it can be used as an injection.
  • the preparation of the present invention preferably has a water content of 20% by mass or less, and more preferably contains substantially no water. Thereby, the shape maintenance property of a core shell structure can be improved further. In addition, in combination with the shape-retaining property inherent to the core-shell structure, it is possible to further suppress the leakage of nucleic acid from the core-shell structure, and as a result, it is possible to exhibit even higher transdermal absorbability. From this point of view, the preparation of the present invention is preferably used as an agent whose water content is adjusted to 20% by mass or less. More preferably, it is more preferably used as an agent that does not substantially contain water. The preparation of the present invention is preferably used, for example, as a plaster, patch, ointment or gel.
  • the preparation of the present invention may contain a base phase, and the base phase may contain a core-shell structure. At this time, the core-shell structure is preferably dispersed or dissolved in the base phase.
  • the base is not particularly limited, and can be selected from a wide variety of drugs that can be used as pharmaceuticals and cosmetics such as external drugs.
  • the core-shell structure of the present invention has a solid core part. Therefore, when the base phase is an oil phase, an S / O (Solid in Oil) type preparation can be formed by dispersing the core-shell structure in the base phase that is the oil phase.
  • the S / O type preparation can be obtained, for example, by dispersing particles (core-shell structure) obtained by the production method described later in the oil phase.
  • the base can be appropriately selected from those suitable for dispersing or dissolving the core-shell structure according to the purpose of use, and is not particularly limited.
  • the base is not particularly limited, and examples thereof include an oily base and an aqueous base. Among these, an oily base is preferable.
  • a preparation having an S / O (Solid in Oil) type structure can be formed by dispersing the core-shell structure in the oily base.
  • a preparation having an S / O (Solid in Oil) type structure can be produced, for example, by a method including a step of drying a W / O emulsion containing a nucleic acid in an aqueous phase as described later.
  • oily bases include vegetable oils, animal oils, neutral lipids, synthetic fats and oils, sterol derivatives, waxes, hydrocarbons, monoalcohol carboxylic acid esters, oxyacid esters, polyhydric alcohol fatty acid esters, and silicones. Higher alcohols, higher fatty acids or fluorine-based oils.
  • aqueous base include water and (polyhydric) alcohol.
  • the vegetable oil is not particularly limited.
  • the animal oil is not particularly limited, and examples thereof include mink oil, turtle oil, fish oil, cow oil, horse oil, pork oil, and salmon squalane.
  • the neutral lipid is not particularly limited, and examples thereof include triolein, trilinolein, trimyristin, tristearin, and triarachidonin.
  • Synthetic fats and oils are not particularly limited, and examples thereof include phospholipids and azone.
  • the sterol derivative is not particularly limited, and examples thereof include dihydrocholesterol, lanosterol, dihydrolanosterol, phytosterol, cholic acid, and cholesteryl linoleate.
  • waxes examples include candelilla wax, carnauba wax, rice wax, wood wax, beeswax, montan wax, ozokerite, ceresin, paraffin wax, microcrystalline wax, petrolatum, Fischer-Tropsch wax, polyethylene wax, and ethylene / propylene copolymer. Is mentioned.
  • Hydrocarbons include liquid paraffin (mineral oil), heavy liquid isoparaffin, light liquid isoparaffin, ⁇ -olefin oligomer, polyisobutene, hydrogenated polyisobutene, polybutene, squalane, olive-derived squalane, squalene, petrolatum, or solid paraffin. Can be mentioned.
  • Monoalcohol carboxylates include octyldodecyl myristate, hexyl decyl myristate, octyl dodecyl isostearate, cetyl palmitate, octyl dodecyl palmitate, cetyl octoate, hexyldecyl octoate, isotridecyl isononanoate, isononanoyl isononanoate, Octyl isononanoate, isotridecyl isononanoate, isodecyl neopentanoate, isotridecyl neopentanoate, isostearyl neopentanoate, octyldodecyl neodecanoate, oleyl oleate, octyl dodecyl oleate, octyldodecy
  • oxyacid esters examples include cetyl lactate, diisostearyl malate, or monoisostearic acid hydrogenated castor oil.
  • Polyhydric alcohol fatty acid esters include glyceryl trioctanoate, glyceryl trioleate, glyceryl triisostearate, glyceryl diisostearate, glyceryl tri (caprylic acid / capric acid), tri (caprylic acid / capric acid / myristic acid / stearic acid) ) Glyceryl, hydrogenated rosin triglyceride (hydrogenated ester gum), rosin triglyceride (ester gum), glyceryl behenate, trimethylolpropane trioctanoate, trimethylolpropane triisostearate, neopentylglycol dioctanoate, neopentyl glycol dicaprate Pentyl glycol, 2-butyl-2-ethyl-1,3-propanediol dioctanoate, propylene glycol dioleate, pentaerythrate
  • Silicones include dimethicone (dimethylpolysiloxane), highly polymerized dimethicone (highly polymerized dimethylpolysiloxane), cyclomethicone (cyclic dimethylsiloxane, decamethylcyclopentasiloxane), phenyltrimethicone, diphenyldimethicone, phenyldimethicone, stearoxypropyl.
  • Examples of higher alcohols include cetanol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, lauryl alcohol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol, aralkyl alcohol, behenyl alcohol, jojoba alcohol, chimyl alcohol, ceralkyl alcohol, batyl alcohol, hexyldecanol, isostearyl alcohol, Examples include 2-octyldodecanol, dimer diol, and the like.
  • Higher fatty acids include lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, behenic acid, undecylenic acid, 12-hydroxystearic acid, palmitoleic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, erucic acid, docosahexaenoic acid Eicosapentaenoic acid, isohexadecanoic acid, anteisohenicosanoic acid, long-chain branched fatty acid, dimer acid, or hydrogenated dimer acid.
  • fluorine-based oils examples include perfluorodecane, perfluorooctane, and perfluoropolyether.
  • Examples of (polyhydric) alcohol include ethanol, isopropanol, glycerin, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, and polyethylene glycol.
  • bases are not particularly limited, but include tapes (reservoir type, matrix type, etc.) such as plasters or plasters, patches such as cataplasms, patches, microneedles, ointments, liquids for external use. (Liniments, lotions, etc.), sprays (external aerosols, pump sprays, etc.), creams, gels, eye drops, eye ointments, nasal drops, suppositories, rectal semisolids, enemas Bases used for preparations, oral preparations, injections and the like.
  • the core-shell structure of the present invention is not particularly limited, for example, it can be produced by a method including a step of drying a W / O emulsion containing a nucleic acid in an aqueous phase.
  • the W / O emulsion is not particularly limited as long as it is a so-called water-in-oil emulsion, specifically, an emulsion in which droplets of an aqueous solvent are dispersed in an oily solvent.
  • the W / O emulsion containing nucleic acid in the aqueous phase for example, water containing nucleic acid or an aqueous solvent such as a buffered aqueous solution and an oily solvent such as cyclohexane, hexane, or toluene containing a surfactant are mixed.
  • aqueous solvent containing the nucleic acid may contain additional components such as a stabilizer, an absorption promoter, or an irritation reducing agent, if necessary, in addition to the nucleic acid.
  • the oil-based solvent containing surfactant may contain additional components, such as an irritation reducing agent, an analgesic agent, an absorption promoter, or a stabilizer, as needed, in addition to the surfactant.
  • the mixing method is not particularly limited as long as it is a method capable of forming a W / O emulsion, and examples thereof include stirring with a homogenizer or the like.
  • the conditions at the time of stirring the homogenizer are, for example, about 5000 rpm to 50000 rpm, preferably about 10000 rpm to 30000 rpm.
  • the mass ratio of nucleic acid to surfactant (nucleic acid: surfactant) in the W / O emulsion is preferably 1: 0.5 to 1:30, more preferably 1: 1 to 1:20, and even more preferably 1. : 1 to 1:10.
  • the method for drying the W / O emulsion containing nucleic acid in the aqueous phase is not particularly limited as long as it is a method that can remove the solvent (aqueous solvent and oily solvent) in the W / O emulsion.
  • Examples of the method for drying the W / O emulsion include freeze-drying or reduced-pressure drying, and preferably freeze-drying.
  • the heat treatment temperature is, for example, 30 ° C. to 60 ° C., preferably 35 ° C. to 50 ° C., more preferably 35 ° C. to 45 ° C.
  • the heat treatment time is appropriately adjusted according to the heat treatment temperature, and is, for example, 1 day to 30 days, preferably 2 days to 15 days, more preferably 3 to 7 days.
  • Another method for further reducing the number average particle size of the obtained core-shell structure is to disperse the W / O emulsion or the dried product of the W / O emulsion in a solvent or the like as necessary, and then use a filter or the like.
  • the method include filtration and centrifugation.
  • the filter pore diameter in the case of filter filtration is, for example, 1 ⁇ m or less, preferably 0.2 ⁇ m or less, more preferably 0.1 ⁇ m or less.
  • the core-shell structure of the present invention may be used as it is, but may be used by dispersing in the above-mentioned base or the like.
  • a preparation can be produced, for example, by a solution coating method.
  • a desired additive component is further added to the solvent in a predetermined ratio.
  • a uniform solution is prepared by stirring.
  • the additive component include an absorption accelerator, a thickener, or a gelling agent.
  • the solvent include hexane, toluene, and ethyl acetate.
  • the solid content concentration in the solution is preferably 10% by mass to 80% by mass, more preferably 20% by mass to 60% by mass.
  • a release liner such as a polyester film treated with silicone using a coating machine such as a knife coater, a comma coater, or a reverse coater.
  • a coating machine such as a knife coater, a comma coater, or a reverse coater.
  • the drug-containing layer is completed by drying, and a support can be laminated on the drug-containing layer to obtain a preparation.
  • a release liner may be laminated on the surface of the drug-containing layer after the drug-containing layer is formed on the support.
  • an additive component such as a base, an absorption accelerator, a stabilizer, a thickener, or a gelling agent is added to and mixed with the core-shell structure of the present invention as necessary.
  • natural fabric member such as gauze or absorbent cotton, synthetic fiber fabric member such as polyester or polyethylene, or a combination of these appropriately processed into woven fabric or nonwoven fabric, or a permeable membrane, It shall be in the state of being held by lamination or impregnation. Furthermore, it can be used by covering with an adhesive cover material or the like.
  • the preparation thus obtained is appropriately cut into a shape such as an oval, a circle, a square, or a rectangle according to the intended use. Moreover, you may provide an adhesive layer etc. in the periphery as needed.
  • Example 1 Miravirsen (sequence name: antimir 122, manufactured by Gene Design Co., Ltd., molecular weight: 4967 g / mol, octanol water partition coefficient: -12. 2) 0.1 g was dissolved in 40 g of pure water, and lauric acid diethanolamide (day Product name: “STAL HOME DL”, manufactured by Oil Co., Ltd., a solution obtained by dissolving 0.6 g of cyclohexane in 80 g of cyclohexane added with 0.6 g of HLB value: 9.2 and carbon number of saturated hydrocarbon chain: 11) was stirred with a homogenizer (25000 rpm, 2 Minutes).
  • the core-shell ratio was 1: 6.
  • Liquid paraffin manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., density (20 ° C.): 0.800 to 0.835 g / ml was added to the obtained core-shell structure, mixed and dispersed to produce a preparation. The liquid paraffin was added so that the core-shell structure was 20% by weight with respect to the total weight of the preparation.
  • Example 2 Instead of lauric acid diethanolamide used in Example 1, coconut oil fatty acid diethanolamide (manufactured by NOF Corporation, product name “STAHHOME DFC”, HLB value: 9.2, carbon number of saturated hydrocarbon chain: 11) A core shell structure and a preparation were prepared in the same manner as in Example 1 except that was used.
  • Example 3 0.1 g of K3 Et-Free (B-class TLR9 ligand, manufactured by Gene Design Co., Ltd., molecular weight: 6349 g / mol, octanol water partition coefficient: -12 or less) was dissolved in 40 g of pure water, and lauric acid diethanolamide was dissolved therein. (Manufactured by NOF Corporation, product name “STAHHOME DL”, HLB value: 9.2, carbon number of saturated hydrocarbon chain: 11) A solution in which 0.6 g was dissolved in 80 g of cyclohexane was added and stirred with a homogenizer (25000 rpm 2 minutes). After that, it was freeze-dried for 2 days to obtain a core-shell structure.
  • K3 Et-Free B-class TLR9 ligand, manufactured by Gene Design Co., Ltd., molecular weight: 6349 g / mol, octanol water partition coefficient: -12 or less
  • the core-shell ratio was 1: 6.
  • Liquid paraffin manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., density (20 ° C.): 0.800 to 0.835 g / ml was added to the obtained core-shell structure, mixed and dispersed to produce a preparation. The liquid paraffin was added so that the core-shell structure was 20% by weight with respect to the total weight of the preparation.
  • Example 4 Instead of lauric acid diethanolamide used in Example 3, coconut oil fatty acid diethanolamide (manufactured by NOF Corporation, product name “STAHHOME DFC”, HLB value: 9.2, carbon number of saturated hydrocarbon chain: 11) A core-shell structure and a preparation were prepared in the same manner as in Example 3 except that was used.
  • Example 5 To the core-shell structure obtained in Example 1, liquid paraffin (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., density (20 ° C.): 0.800 to 0.835 g / ml) was added, mixed and dispersed to produce a preparation. The liquid paraffin was added so that the core-shell structure was 35% by weight with respect to the total weight of the preparation.
  • liquid paraffin manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., density (20 ° C.): 0.800 to 0.835 g / ml
  • Example 6 Liquid paraffin (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., density (20 ° C.): 0.800 to 0.835 g / ml) was added to the core-shell structure obtained in Example 2, and the mixture was mixed and dispersed to produce a preparation. The liquid paraffin was added so that the core-shell structure was 35% by weight with respect to the total weight of the preparation.
  • Hairless mouse skin permeability test Hairless mouse skin (manufactured by SLC Japan, Hos: HR-1 excised from 7 weeks of age) was set in a drug skin permeation test cell (see FIGS. 2 and 3).
  • 1.0 g (7.07 cm 2 ) of the preparation produced by the above method was applied to the upper part of the apparatus.
  • NaH 2 PO 4 in distilled water is 5 ⁇ 10 ⁇ 4 M
  • Na 2 HPO 4 is 2 ⁇ 10 ⁇ 4 M
  • NaCl 1.5 ⁇ 10 ⁇ 4 M
  • gentamicin sulfate (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the apparatus was adjusted to pH 7.2 with NaOH. Moreover, the apparatus was installed in the thermostat kept at 32 degreeC after the test start. Immediately after the start of the test, 1 ml of the liquid in the tank was collected from the lower receptor layer after a predetermined time, and 1 ml of the same composition was replenished. Methanol was added to each collected receptor liquid sample to extract eluted lipids and the like, followed by centrifugation. After centrifugation, the nucleic acid concentration in the supernatant was quantified by high performance liquid chromatography (HPLC). Based on the quantified amount of nucleic acid, the 24-hour cumulative skin permeation amount was calculated by the same method as described above.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Rabbit skin primary irritation test The rabbit's back skin was shaved with an electric clipper (shaved with an electric shaver if necessary). A total of 4 healthy skins, 2 on one side of the back centered on the midline of the back skin, were used as administration sites. A preparation produced in the same manner as in the hairless rat skin permeability test was taken out with a spatula and spread evenly on a lint cloth having a size of 2 cm ⁇ 2 cm, and affixed to the administration site. A non-woven adhesive bandage (manufactured by Nichiban Co., mesh pore, No. 50) was fixed thereon.
  • the entire administration site was wound with gauze, covered with an adhesive cloth elastic bandage (Nichiban Co., Elastopore, No. 100) and blocked. 24 hours after the start of administration, the occlusion was released and the administration specimen was removed.
  • the skin reaction was observed with the naked eye 24 hours after administration (30 minutes after removal of the occlusion and removal of the administered specimen). Thereafter, the skin reaction was observed with the naked eye at 48 hours and 72 hours after the administration (30 minutes after releasing the occlusion and removing the administered specimen). The skin reaction was evaluated according to the Draize criteria shown in Table 2 below.
  • PI primary stimulation index
  • Average score for each administration site (total of individual scores for 24 hours and 72 hours after administration) / 2 Formula (1)
  • PII Primary stimulation index
  • Table 1 shows that in Examples 1 to 6 using the core-shell structure of the present invention, the transdermal absorbability is enhanced as compared with Comparative Examples 1 and 2.
  • the content of the core-shell structure in the preparation is 1% by weight or more and 30% by weight or less, it is understood that in addition to the transdermal absorbability, the skin irritation is also excellent.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

有効成分に核酸を用いた場合においても、経皮吸収性に優れる、コアシェル構造体を提供する。　核酸を含有する、コア部と、親水基を有する界面活性剤を含有する、シェル部と、を備え、コア部が固体であり、界面活性剤の親水基が、アルカノールアミンにより構成されている、コアシェル構造体。

Description

コアシェル構造体及び製剤
　本発明は、コアシェル構造体及び該コアシェル構造体を用いた製剤に関する。
　外用剤や化粧品等の製剤分野においては、薬物等の有効成分を経皮吸収させるための技術が開発されている。有効成分の経皮吸収過程では、皮膚バリア機能や代謝等の影響を受けることがあり、これらの影響は薬物によって異なることが知られている。
　有効成分の経皮吸収性を向上させるべく、各種技術が提案されている。例えば、特許文献１では、薬剤含有複合体が油相に溶解または分散しているＳ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ－ｉｎ－Ｏｉｌ）型の製剤が開示されている。上記薬剤含有複合体は、親水性薬剤が界面活性剤により被覆されている固体状のものであることが記載されている。特許文献１では、このようなＳ／Ｏ型の製剤が経皮吸収性に優れていることが記載されている。また、特許文献１や特許文献２では、製剤に用い得るさまざまな界面活性剤が記載されている。
特許第４８４３４９４号公報 特許第５５３１２３０号公報
　しかしながら、特許文献１や特許文献２の製剤は、有効成分の種類によっては、経皮吸収性がなお十分でなかった。特に、有効成分に分子量の大きい核酸を用いた場合、その傾向が顕著であった。
　本発明の目的は、有効成分に核酸を用いた場合においても、経皮吸収性に優れる、コアシェル構造体及び該コアシェル構造体を用いた製剤を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、核酸を含有する、コア部と、親水基を有する界面活性剤を含有する、シェル部とを備えるコアシェル構造体において、親水基がアルカノールアミンにより構成されている界面活性剤を用いることで上記課題を解決できることを見出し、本発明を成すに至った。
　本発明に係るコアシェル構造体の広い局面では、核酸を含有する、コア部と、親水基を有する界面活性剤を含有する、シェル部と、を備え、コア部が固体であり、界面活性剤の親水基が、アルカノールアミンにより構成されている。
　本発明に係るコアシェル構造体のある特定の局面では、前記界面活性剤が、脂肪酸アルカノールアミドである。
　本発明に係るコアシェル構造体の他の広い局面では、核酸を含有する、コア部と、親水基を有する界面活性剤を含有する、シェル部と、を備え、前記コア部が固体であり、前記界面活性剤が、脂肪酸アルカノールアミドである。
　本発明に係るコアシェル構造体のさらに他の特定の局面では、前記核酸の分子量が、３０００ｇ／ｍｏｌ以上、１３０００ｇ／ｍｏｌ以下である。
　本発明に係る製剤は、本発明に従って構成されているコアシェル構造体を含む。製剤中におけるコアシェル構造体の含有量は、１重量％以上、４０重量％以下であることが好ましい。
　本発明によれば、有効成分に核酸を用いた場合においても、経皮吸収性を高めることができる、コアシェル構造体及び該コアシェル構造体を用いた製剤を提供することができる。
図１は、本発明の一実施形態に係るコアシェル構造体を示す模式的断面図である。 図２は、試験例１で使用した薬物皮膚透過試験セルの簡略図である。 図３は、試験例１で使用した薬物皮膚透過試験セルの模式的断面図である。
　以下、本発明の詳細を説明する。
　［コアシェル構造体］
　本発明に係るコアシェル構造体は、核酸を含有するコア部と、界面活性剤を含有するシェル部とを備える。上記界面活性剤は、親水基を有する。また、上記界面活性剤の親水基は、アルカノールアミンにより構成されている。
　本発明においては、コアシェル構造体のシェル部に含有される界面活性剤が、アルカノールアミンにより構成されている親水基を有しているので、有効成分として分子量が高くかつ親水性の高い薬剤、特に核酸を用いた場合においても経皮吸収性を効果的に高めることができる。
　本発明においては、コア部とシェル部とが分子間力などにより結び付きあって集合体を形成していてもよい。もっとも、核酸の経皮吸収性をより一層高める観点から、コア部の表面の少なくとも一部がシェル部によって被覆されていることが好ましい。
　より具体的には、コア部の表面の３０％以上が、シェル部によって被覆されていることが好ましい。より好ましくは５０％以上、さらに好ましくは７０％以上、さらに好ましくは８５％以上、特に好ましくは９５％以上、最も好ましくは９９％以上である。もっとも、コア部の表面がシェル部によって完全に被覆されていてもよい。コアシェル構造体は、上記のような構成を有しているので、例えば、皮膚に適用した場合、コア部に含有される核酸を体内に放出することができる。
　本発明においては、コア部が、固体である。コア部が固体であるので、後述する基剤中での安定性をより一層高めることができる。また、この場合、コアシェル構造体を油相である基剤相中に分散させることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ　ｉｎ　Ｏｉｌ）型の構造を有する製剤を形成することができる。
　なお、後述する製造方法の欄で説明するように、本発明のコアシェル構造体は、Ｗ／Ｏエマルションを乾燥させ、溶媒（水性溶媒及び油性溶媒）を除去することにより得られるので、コア部が固体（上記Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ　ｉｎ　Ｏｉｌ）型のＳ）を構成している。
　本発明のコアシェル構造体は、有効成分に核酸を用いた場合においても、経皮吸収性に優れるので、製剤に好適に用いることができる。なかでも、外用薬、化粧品又は注射剤などの分野に好適に用いることができる。
　以下、本発明のコアシェル構造体の一例について図面を参照して説明する。
　図１は、本発明の一実施形態に係るコアシェル構造体を示す模式的断面図である。
　図１に示すように、コアシェル構造体１０は、コア部１１及びシェル部１２を備える。コア部１１の表面は、シェル部１２により被覆されている。
　なお、本発明のコアシェル構造体の形状は、特に限定されない。コアシェル構造体は、例えば、球状、ロッド状、キュービック状、レンズ状又はウニ状の形状を有する粒子である。
　また、本発明のコアシェル構造体のサイズは、特に限定されない。核酸の経皮吸収性をより一層高める観点から、コアシェル構造体の平均サイズは、例えば、１ｎｍ～１００μｍとすることができる。
　なお、本発明において、コアシェル構造体の平均サイズとは、溶媒（例えば、スクワラン等）分散時の動的光散乱法により、数平均径を算出したものとする。
　以下、コア部及びシェル部の詳細について説明する。
　（コア部）
　コア部は、有効成分として核酸を含有する。
　核酸としては、特に限定されないが、例えば、ｓｉＲＮＡ、ＣｐＧオリゴ、ｍｉＲＮＡ、アプタマー、デコイ、リボザイム等を用いることができる。
　具体的には、Ｍｉｒａｖｉｒｓｅｎ（配列名称：ａｎｔｉｍｉｒ　１２２、ジーンデザイン社製、分子量：４９６７ｇ／ｍｏｌ）、Ｋ３　Ｅｔ－Ｆｒｅｅ（Ｂ－クラス　ＴＬＲ９　リガンド、ジーンデザイン社製、分子量：６３４９ｇ／ｍｏｌ）、Ｖｉｔｒａｖｅｎｅ（一般名：ｆｏｍｉｖｉｒｓｅｎ、分子量：７１２２ｇ／ｍｏｌ）、Ｋｙｎａｍｒｏ（一般名：ｍｉｐｏｍｅｒｓｅｎ、分子量：７５９５ｇ／ｍｏｌ）、Ｅｘｏｎｄｙｓ（一般名：ｅｔｅｐｌｉｒｓｅｎ、分子量：１０３０６ｇ／ｍｏｌ）、Ｓｐｉｎｒａｚａ（一般名：ｎｕｓｉｎｅｒｓｅｎ、分子量：７５０１ｇ／ｍｏｌ）などを用いることができる。
　核酸のオクタノール水分配係数は、特に限定されないが、－２０～－２であることが好ましい。この場合、核酸の経皮吸収性をより一層高めることができる。核酸の経皮吸収性をさらに一層向上させる観点から、オクタノール水分配係数は、好ましくは－１８以上、より好ましくは－１５以上、好ましくは－５以下、より好ましくは－８以下である。
　なお、本発明において、オクタノール水分配係数は、オクタノールとｐＨ７の水系緩衝液を入れたフラスコ中に核酸を添加後、振とうし、それぞれの相の核酸濃度から求められる。具体的には、式：オクタノール水分配係数＝Ｌｏｇ１０（オクタノール相中濃度／水相中濃度）により算出して求めることができる。
　核酸の分子量は、特に限定されない。核酸の分子量は、好ましくは３０００ｇ／ｍｏｌ以上、より好ましくは４０００ｇ／ｍｏｌ以上、好ましくは１５０００ｇ／ｍｏｌ以下、より好ましくは１３０００ｇ／ｍｏｌ以下である。本発明においては、分子量が上記のように大きい核酸を用いた場合においても、経皮吸収性を高めることができる。
　コアシェル構造体１００重量％中における核酸の含有量は、好ましくは１重量％以上、より好ましくは５重量％以上、好ましくは４０重量％以下、より好ましくは３０重量％以下である。
　なお、コア部は、必要に応じて、２種以上の核酸を含んでいてもよい。
　（シェル部）
　シェル部は、親水基を有する界面活性剤を含む。上記親水基は、アルカノールアミンにより構成されている。より具体的には、上記親水基は、アルカノールアミンに由来する親水性基である。
　このような界面活性剤としては、例えば、脂肪酸アルカノールアミドが挙げられる。
　脂肪酸アルカノールアミドは、アミド結合のＮを中心として、1つの脂肪酸と1つ又は２つのアルコールが結合したものである。
　具体的に脂肪酸アルカノールアミドとしては、オレイン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド、ステアリン酸ジエタノールアミド、ステアリン酸モノエタノールアミド、ステアリン酸モノイソプロパノールアミド、ラウリン酸ミリスチン酸ジエタノールアミド、パルミチン酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノイソプロパノールアミド、ヤシ油脂肪酸Ｎ－メチルエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、又はパーム核油脂肪酸ジエタノールアミド等が挙げられる。これらは、単独で用いてもよく、複数を併用してもよい。
　核酸の経皮吸収性をより一層高める観点から、脂肪酸アルカノールアミドは、オレイン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミドなどのジエタノールアミドであることが好ましい。
　界面活性剤は、ＨＬＢ値、又は複数の界面活性剤を含む場合はＨＬＢ値の加重平均値が、好ましくは４以上、より好ましくは５以上、好ましくは１４以下、より好ましくは１２以下である。
　本発明におけるＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ　Ｌｙｐｏｐｈｉｌｅ　Ｂａｌａｎｃｅの略）値は、乳化剤が親水性か親油性かを知る指標となるもので、０～２０の値をとる。ＨＬＢ値が小さい程、親油性が強いことを示す。
　本発明において、ＨＬＢ値は、下記Ｇｒｉｆｆｉｎ式より算出される。
　ＨＬＢ値＝２０×｛（親水部分の分子量）／（全分子量）｝
　ＨＬＢ値の加重平均値は、例えば以下の算出式を用いて算出することができる。
　ＨＬＢ値Ａ、Ｂ、Ｃの界面活性剤原料があり、それぞれのコアシェル構造体の重量がｘ、ｙ、ｚであったときの加重平均値の算出式は、（ｘＡ＋ｙＢ＋ｚＣ）÷（ｘ＋ｙ＋ｚ）である。
　界面活性剤の親水部分における分子量は、好ましくは１００ｇ／ｍｏｌ以上、好ましくは３５０ｇ／ｍｏｌ以下、より好ましくは３００ｇ／ｍｏｌ以下、さらに好ましくは２００ｇ／ｍｏｌ以下である。界面活性剤の親水部分における分子量が、上記下限以上である場合、シェル部によるコア部の被覆性がより一層向上し、核酸の経皮吸収性をより一層高めることができる。界面活性剤の親水部分における分子量が、上記上限以下である場合、体内における粒子からの核酸の放出性がより一層向上し、核酸の経皮吸収性をより一層高めることができる。
　なお、界面活性剤の親水部分とは、界面活性剤分子全体から、構成脂肪酸の炭化水素鎖を除いた部分をいう。
　また、アルカノールアミンの分子量は、好ましくは７０ｇ／ｍｏｌ以上、より好ましくは８０ｇ／ｍｏｌ以上、好ましくは３３０ｇ／ｍｏｌ以下、より好ましくは３００ｇ／ｍｏｌ以下、さらに好ましくは２５０ｇ／ｍｏｌ以下、特に好ましくは２００ｇ／ｍｏｌ以下である。
　アルカノールアミンの分子量が上記下限以上である場合、シェル部によるコア部の被覆性がより一層向上し、経皮吸収性をより一層高めることができる。また、アルカノールアミンの分子量が、上記上限以下である場合、体内における粒子からの核酸の放出性がより一層向上し、経皮吸収性をより一層高めることができる。
　なお、脂肪酸アルカノールアミドは、アルカノールアミンと脂肪酸とがアミド結合されてなり、アルカノールアミンの分子量は、アミド結合前のアルカノールアミンの分子量をいうものとする。
　本発明の界面活性剤は、脂肪酸アルカノールアミド以外の界面活性剤をさらに含んでいてもよく、これらは用途に応じて適宜選択できる。例えば、医薬品や化粧品として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。また、複数種の界面活性剤を併用してもよい。
　脂肪酸アルカノールアミド以外の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤又は両性界面活性剤のいずれであってもよい。
　非イオン性界面活性剤としては、特に限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエトキシレート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、アルキルグリコシド、ポリオキシエチレンヒマシ油、又は硬化ヒマシ油等が挙げられる。
　脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、グリセリン、ポリグリセリン、ポリオキシエチレングリセリン、ポリオキシエチレン、ソルビタン、プロピレングリコール及びポリオキシエチレンソルビット等のうち少なくとも１種と、脂肪酸とのエステル等が挙げられる。脂肪酸としては、例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ウンデシレン酸、リシノレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノレン酸、エルカ酸、牛脂、豚脂、ヤシ油、パーム油、パーム核油、オリーブ油、菜種油、米ぬか油、大豆油、ヒマシ油等の脂肪酸とのエステル等が挙げられる。
　陰イオン性界面活性剤としては、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、脂肪酸塩、又はリン酸エステル塩等が挙げられる。
　陽イオン性界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、又はアミン塩類等が挙げられる。
　両性界面活性剤としては、アルキルアミノ脂肪酸塩、アルキルベタイン、又はアルキルアミンオキシド等が挙げられる。
　脂肪酸アルカノールアミド以外の界面活性剤としては、特に、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、又は硬化ヒマシ油が好ましい。
　界面活性剤の含有量は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができる。核酸と界面活性剤との質量比（核酸：界面活性剤）は、好ましくは１：０．５～１：３０、より好ましくは１：１～１：２０、さらに好ましくは１：１～１：１０である。
　（その他の添加成分）
　コアシェル構造体は、核酸及び界面活性剤に加えて、さらに少なくとも１種の他の成分を含有していてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、安定化剤、経皮吸収促進剤、皮膚刺激低減剤、防腐剤、又は鎮痛剤等が挙げられる。
　安定化剤は、粒子構造を安定化させる作用を有する。また、安定化剤は、粒子構造の意図せぬ早期の崩壊を防止し、核酸の徐放効果をより一層高める役割を有する。
　安定化剤としては、特に限定されないが、例えば、多糖類、タンパク質、又は親水性高分子材料等が挙げられる。安定化剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。安定化剤の含有量は、その種類にもより、適宜設定できる。例えば、核酸と安定化剤の重量比（核酸：安定化剤）が、１：０．１～１：１０となるように配合することができる。
　経皮吸収促進剤としては、特に限定されないが、例えば、高級アルコール、Ｎ－アシルサルコシン若しくはその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２～１０の２価カルボン酸若しくはその塩が挙げられる。また、経皮吸収促進剤として、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル若しくはその塩、乳酸、乳酸エステル、又はクエン酸等を用いてもよい。
　経皮吸収促進剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。経皮吸収促進剤の含有量は、その種類にもより、適宜設定できる。例えば、核酸と経皮吸収促進剤の重量比（核酸：経皮吸収促進剤）が、１：０．０１～１：５０となるように配合することができる。
　皮膚刺激低減剤としては、特に限定されないが、例えば、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡが挙げられる。また、皮膚刺激低減剤として、ビタミンＥ若しくはその誘導体、ビタミンＣ若しくはその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、又はメルカプトベンズイミダゾール等を用いてもよい。
　皮膚刺激低減剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。皮膚刺激低減剤の含有割合は、その種類にもより、適宜設定できる。皮膚刺激低減剤は、例えば、コアシェル構造体全体に対して０．１重量％～５０重量％となるように配合することができる。
　防腐剤としては、特に限定されないが、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール、又はチモール等が挙げられる。防腐剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。防腐剤の含有割合は、その種類にもより、適宜設定できる。防腐剤は、例えば、コアシェル構造体全体に対して０．０１重量％～１０重量％となるように配合することもできる。
　鎮痛剤としては、特に限定されないが、例えば、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン若しくはプリロカイン等の局所麻酔薬又はその塩等が挙げられる。鎮痛剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。鎮痛剤の含有割合は、その種類にもより、適宜設定できる。鎮痛剤は、例えば、コアシェル構造体全体に対して０．１重量％～３０重量％となるように配合することができる。
　［製剤］
　本発明の製剤は、少なくとも上記コアシェル構造体を含む。本発明の製剤は、少なくとも上記コアシェル構造体を含むので、有効成分に核酸を用いた場合においても、経皮吸収性を効果的に高めることができる。
　製剤全体１００重量％に対するコアシェル構造体の含有量は、特に制限されないが、好ましくは１質量％以上、より好ましくは５質量％以上、好ましくは４０質量％以下、より好ましくは３０質量％以下である。コアシェル構造体の含有量が上記下限以上である場合、核酸の経皮吸収性をより一層高めることができる。コアシェル構造体の含有量が上記上限以下である場合、皮膚刺激性をより一層低減することができる。
　製剤における核酸と界面活性剤との質量比（核酸：界面活性剤）は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができる。核酸と界面活性剤との質量比（核酸：界面活性剤）は、好ましくは１：０．５～１：３０、より好ましくは１：１～１：２０、さらに好ましくは１：１～１：１０である。
　本発明の製剤は、例えば、皮膚外用薬、点眼薬、点鼻薬、座薬又は口腔薬などの外用薬や、化粧品または注射剤など、経皮吸収や経粘膜吸収を意図した幅広い用途に用いることができる。
　本発明の製剤は、特に限定されないが、通常、１日～１週間持続性であり、好ましい態様では１日～１週間あたり１回適用されるように用いられる。
　本発明の製剤が外用剤である場合、対象疾患は、核酸の種類によって異なる。
　本発明の製剤は、特に限定されず、プラスター剤若しくは硬膏剤等のテープ剤（リザーバー型、マトリックス型等）、パップ剤、パッチ剤、又はマイクロニードル等の貼付剤、軟膏剤、リニメント剤若しくはローション剤等の外用液剤、外用エアゾール剤若しくはポンプスプレー剤等のスプレー剤、クリーム剤、ゲル剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤、経口剤又は注射剤等として使用できる。
　本発明の製剤は、好ましくは、水分含有率が２０質量％以下であり、より好ましくは実質的に水を含有しない。これにより、コアシェル構造体の形状保持性をより一層高めることができる。また、コアシェル構造体が本来有する形状保持性と相まって、コアシェル構造体からの核酸の漏出をより一層抑制することができ、結果としてより一層高い経皮吸収性を発揮することが可能である。この観点から、本発明の製剤は、水分含有率が２０質量％以下に調整される剤として使用されることが好ましい。より好ましくは実質的に水を含有しない剤として使用されることがより好ましい。本発明の製剤は、例えば、プラスター剤、パッチ剤、軟膏剤又はゲル剤等として使用されることが好ましい。
　（基剤相）
　本発明の製剤は、基剤相を含有し、該基剤相がコアシェル構造体を含有するものであってもよい。このとき、コアシェル構造体は、基剤相中に分散又は溶解されていることが好ましい。
　基剤は、特に限定されず、特に外用薬などの医薬品や化粧品として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。
　上述したように、本発明のコアシェル構造体は、コア部が固体である。そのため、基剤相が油相である場合、コアシェル構造体を油相である基剤相中に分散させることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ　ｉｎ　Ｏｉｌ）型の製剤を形成することができる。Ｓ／Ｏ型の製剤は、例えば、後述する製造方法により得られた粒子（コアシェル構造体）を、油相中に分散させることにより得ることができる。
　基剤は、コアシェル構造体を分散又は溶解させるのに適切なものの中から使用目的等に応じて適宜選択することができ、特に限定されない。
　また、複数種の基剤を併用してもよい。
　基剤としては、特に限定されず、油性基剤や、水性基剤等が挙げられる。なかでも、油性基剤であることが好ましい。基剤が油性基剤である場合、油性基剤中にコアシェル構造体を分散させることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ　ｉｎ　Ｏｉｌ）型構造を有する製剤を形成することができる。Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ　ｉｎ　Ｏｉｌ）型構造を有する製剤は、後述するように例えば水相に核酸を含有するＷ／Ｏエマルションを乾燥する工程を備える方法によって、製造することができる。
　油性基剤としては、例えば、植物油、動物油、中性脂質、合成油脂、ステロール誘導体、ワックス類、炭化水素類、モノアルコールカルボン酸エステル類、オキシ酸エステル類、多価アルコール脂肪酸エステル類、シリコーン類、高級アルコール類、高級脂肪酸類又はフッ素系油剤類等が挙げられる。水性基剤としては、水や、（多価）アルコール等が挙げられる。
　植物油としては、特に限定されないが、例えば、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、やし油、パーム油、こめ油、綿実油、ひまわり油、コメヌカ油、カカオ脂、コーン油、べに花油、ヒマシ油、又はなたね油等が挙げられる。
　動物油としては、特に限定されないが、例えば、ミンク油、タートル油、魚油、牛油、馬油、豚油、又は鮫スクワラン等が挙げられる。
　中性脂質としては、特に限定されないが、例えば、トリオレイン、トリリノレイン、トリミリスチン、トリステアリン、又はトリアラキドニン等が挙げられる。
　合成油脂としては、特に限定されないが、例えば、リン脂質又はアゾン等が挙げられる。
　ステロール誘導体としては、特に限定されないが、例えば、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸又はコレステリルリノレート等が挙げられる。
　ワックス類としては、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス、又はエチレン・プロピレンコポリマー等が挙げられる。
　炭化水素類としては、流動パラフィン（ミネラルオイル）、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α－オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、スクワレン、ワセリン、又は固形パラフィン等が挙げられる。
　モノアルコールカルボン酸エステル類としては、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、パリミチン酸セチル、パルミチン酸オクチルドデシル、オクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソステアリル、ネオデカン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、リシノレイン酸オクチルドデシル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸硬化ヒマシ油、オレイン酸エチル、アボカド油脂肪酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、セバチン酸ジエチル、セバチン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチルオクチル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジオクチル、又はクエン酸トリエチル等が挙げられる。
　オキシ酸エステル類としては、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、又はモノイソステアリン酸水添ヒマシ油等が挙げられる。
　多価アルコール脂肪酸エステル類としては、トリオクタン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）グリセリル、水添ロジントリグリセリド（水素添加エステルガム）、ロジントリグリセリド（エステルガム）、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸２－ブチル－２－エチル－１，３－プロパンジオール、ジオレイン酸プロピレングリコール、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、水素添加ロジンペンタエリスリチル、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパン、（イソステアリン酸／セバシン酸）ジトリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、（ヒドロキシステアリン酸／ステアリン酸／ロジン酸）ジペンタエリスリチル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、ノナイソステアリン酸ポリグリセリル－１０、デカ（エルカ酸／イソステアリン酸／リシノレイン酸）ポリグリセリル－８、（ヘキシルデカン酸／セバシン酸）ジグリセリルオリゴエステル、ジステアリン酸グリコール（ジステアリン酸エチレングリコール）、ジネオペンタン酸３－メチル－１，５－ペンタンジオール、又はジネオペンタン酸２，４－ジエチル－１，５－ペンタンジオール等が挙げられる。
　シリコーン類としては、ジメチコン（ジメチルポリシロキサン）、高重合ジメチコン（高重合ジメチルポリシロキサン）、シクロメチコン（環状ジメチルシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン）、フェニルトリメチコン、ジフェニルジメチコン、フェニルジメチコン、ステアロキシプロピルジメチルアミン、（アミノエチルアミノプロピルメチコン／ジメチコン）コポリマー、ジメチコノール、ジメチコノールクロスポリマー、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、アミノプロピルジメチコン若しくはアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン、カルボン酸変性シリコーン、リン酸変性シリコーン、硫酸変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、脂肪酸変性シリコーン、アルキルエーテル変性シリコーン、アミノ酸変性シリコーン、ペプチド変性シリコーン、フッ素変性シリコーン、カチオン変性若しくはポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性若しくはポリエーテル変性シリコーン、アルキル変性若しくはポリエーテル変性シリコーン、又はポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体等が挙げられる。
　高級アルコール類としては、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、ホホバアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、又はダイマージオール等が挙げられる。
　高級脂肪酸類としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、１２－ヒドロキシステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、イソヘキサデカン酸、アンテイソヘンイコサン酸、長鎖分岐脂肪酸、ダイマー酸、又は水素添加ダイマー酸等が挙げられる。
　フッ素系油剤類としては、パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン、又はパーフルオロポリエーテル等が挙げられる。
　（多価）アルコールとしては、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、又はポリエチレングリコール等が挙げられる。
　また、その他の基剤としては、特に限定されないが、プラスター剤若しくは硬膏剤等のテープ剤（リザーバー型、マトリックス型等）、パップ剤、パッチ剤、マイクロニードル等の貼付剤、軟膏剤、外用液剤（リニメント剤、ローション剤等）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等）、クリーム剤、ゲル剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤、経口剤、又は注射剤等に使用される基剤等が挙げられる。
　［製造方法］
　本発明のコアシェル構造体は、特に限定されないが、例えば、水相に核酸を含有するＷ／Ｏエマルションを乾燥する工程を備える方法によって、製造することができる。
　Ｗ／Ｏエマルションは、いわゆる油中水滴エマルション、具体的には水性溶媒の液滴が油性溶媒中に分散した状態のエマルションである限り、特に制限されない。
　水相に核酸を含有するＷ／Ｏエマルションは、例えば、核酸を含有する水や緩衝水溶液等の水性溶媒と、界面活性剤を含有するシクロヘキサン、ヘキサン、又はトルエン等の油性溶媒とを混合することによって得ることができる。核酸を含有する水性溶媒は、核酸の他に、必要に応じて安定化剤、吸収促進剤又は刺激低減剤等の添加成分を含有していてもよい。また、界面活性剤を含有する油性溶媒は、界面活性剤の他に、必要に応じて、刺激低減剤、鎮痛剤、吸収促進剤又は安定化剤等の添加成分を含有していてもよい。混合の方法としては、Ｗ／Ｏエマルションを形成できる方法である限り特に限定されず、例えばホモジナイザー等による撹拌が挙げられる。
　ホモジナイザー撹拌時の条件は、例えば、５０００ｒｐｍ～５００００ｒｐｍ程度、好ましくは、１００００ｒｐｍ～３００００ｒｐｍ程度である。
　Ｗ／Ｏエマルションにおける核酸と界面活性剤との質量比（核酸：界面活性剤）は、好ましくは１：０．５～１：３０、より好ましくは１：１～１：２０、さらに好ましくは１：１～１：１０である。
　水相に核酸を含有するＷ／Ｏエマルションの乾燥の方法としては、該Ｗ／Ｏエマルション中の溶媒（水性溶媒及び油性溶媒）を除去できる方法である限り特に限定されない。Ｗ／Ｏエマルションの乾燥の方法としては、例えば凍結乾燥又は減圧乾燥等が挙げられ、好ましくは凍結乾燥が挙げられる。
　また、得られるコアシェル構造体の個数平均粒子径をより一層小さくする観点から、Ｗ／Ｏエマルション又は該Ｗ／Ｏエマルションの乾燥物を加熱処理する工程をさらに備えることが好ましい。加熱処理温度は、例えば３０℃～６０℃、好ましくは３５℃～５０℃、より好ましくは３５℃～４５℃である。
　加熱処理時間は、加熱処理温度に応じて適宜調整されるものであるが、例えば１日間～３０日間、好ましくは２日間～１５日間、より好ましくは３～７日間である。
　また、得られるコアシェル構造体の個数平均粒子径をより一層小さくする別の方法としては、Ｗ／Ｏエマルション又は該Ｗ／Ｏエマルションの乾燥物を必要に応じて溶媒等に分散後、フィルタ等で濾過する方法や、遠心処理分離を行う方法が挙げられる。フィルタ濾過の場合のフィルタ孔径は、例えば１μｍ以下、好ましくは０．２μｍ以下、より好ましくは０．１μｍ以下である。
　本発明のコアシェル構造体は、そのまま用いてもよいが、上記基剤等に分散して用いてもよい。
　また、本発明のコアシェル構造体を用いて、例えば、溶液塗工法により製剤を製造できる。溶液塗工法では、本発明のコアシェル構造体及び基剤に加えてさらに所望の添加成分を所定の割合になるように溶剤に添加する。その後、攪拌して均一な溶液を調製する。上記添加成分としては、吸収促進剤、増粘剤又はゲル化剤等が挙げられる。上記溶剤としては、ヘキサン、トルエン又は酢酸エチル等が挙げられる。溶液中の固形分濃度は、好ましくは１０質量％～８０質量％、より好ましくは２０質量％～６０質量％である。
　次に、各成分を含有する上記溶液を、例えばナイフコーター、コンマコーター又はリバースコーターなどの塗工機を用いて、シリコーン処理したポリエステルフィルム等の剥離ライナー上に均一に塗布する。塗布後、乾燥して薬剤含有層を完成させ、該薬剤含有層の上に支持体をラミネートすることにより、製剤を得ることができる。支持体の種類によっては、支持体に薬剤含有層を形成した後、薬剤含有層の表面に剥離ライナーをラミネートしてもよい。
　また、別の方法としては、例えば、まず、本発明のコアシェル構造体に必要に応じて基剤や吸収促進剤、安定剤、増粘剤又はゲル化剤等の添加成分を加えて混合する。混合後、用途に応じて、ガーゼ若しくは脱脂綿等の天然織物部材、ポリエステル若しくはポリエチレン等の合成繊維織物部材、又はこれらを適宜組み合わせて織布若しくは不織布等に加工したもの、又は透過性膜等に、積層や含浸等して保持させた状態とする。さらに粘着カバー材等で覆って使用することもできる。
　このようにして得られた製剤は、使用用途に応じて、楕円形、円形、正方形又は長方形などの形状に適宜裁断する。また、必要に応じて周辺に粘着剤層等を設けてもよい。
　次に、本発明の具体的な実施例及び比較例を挙げることにより本発明を明らかにする。なお、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
　（実施例１）
　Ｍｉｒａｖｉｒｓｅｎ（配列名称：ａｎｔｉｍｉｒ　１２２、ジーンデザイン社製、分子量：４９６７ｇ／ｍｏｌ、オクタノール水分配係数：－１２．２）０．１ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ラウリン酸ジエタノールアミド（日油社製、製品名「スタホームＤＬ」、ＨＬＢ値：９．２、飽和炭化水素鎖の炭素数：１１）０．６ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザーにて撹拌（２５０００ｒｐｍ、２分間）した。この後に２日間凍結乾燥し、コアシェル構造体を得た。なお、コアシェル比は、１：６とした。得られたコアシェル構造体に流動パラフィン（和光純薬工業社製、密度（２０℃）：０．８００～０．８３５ｇ／ｍｌ）を加え、混合、分散して製剤を製造した。なお、流動パラフィンは、コアシェル構造体が、製剤の全体重量に対して２０重量％となるように加えた。
　（実施例２）
　実施例１で用いたラウリン酸ジエタノールアミドの代わりに、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド（日油社製、製品名「スタホームＤＦＣ」、ＨＬＢ値：９．２、飽和炭化水素鎖の炭素数：１１）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体及び製剤を調製した。
　（実施例３）
　Ｋ３　Ｅｔ－Ｆｒｅｅ（Ｂ－クラス　ＴＬＲ９　リガンド、ジーンデザイン社製、分子量：６３４９ｇ／ｍｏｌ、オクタノール水分配係数：－１２以下）０．１ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ラウリン酸ジエタノールアミド（日油社製、製品名「スタホームＤＬ」、ＨＬＢ値：９．２、飽和炭化水素鎖の炭素数：１１）０．６ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザーにて撹拌（２５０００ｒｐｍ、２分間）した。この後に２日間凍結乾燥し、コアシェル構造体を得た。なお、コアシェル比は、１：６とした。得られたコアシェル構造体に流動パラフィン（和光純薬工業社製、密度（２０℃）：０．８００～０．８３５ｇ／ｍｌ）を加え、混合、分散して製剤を製造した。なお、流動パラフィンは、コアシェル構造体が、製剤の全体重量に対して２０重量％となるように加えた。
　（実施例４）
　実施例３で用いたラウリン酸ジエタノールアミドの代わりに、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド（日油社製、製品名「スタホームＤＦＣ」、ＨＬＢ値：９．２、飽和炭化水素鎖の炭素数：１１）を用いたこと以外は、実施例３と同様にして、コアシェル構造体及び製剤を調製した。
　（実施例５）
　実施例１で得られたコアシェル構造体に流動パラフィン（和光純薬工業社製、密度（２０℃）：０．８００～０．８３５ｇ／ｍｌ）を加え、混合、分散して製剤を製造した。なお、流動パラフィンは、コアシェル構造体が、製剤の全体重量に対して３５重量％となるように加えた。
　（実施例６）
　実施例２で得られたコアシェル構造体に流動パラフィン（和光純薬工業社製、密度（２０℃）：０．８００～０．８３５ｇ／ｍｌ）を加え、混合、分散して製剤を製造した。なお、流動パラフィンは、コアシェル構造体が、製剤の全体重量に対して３５重量％となるように加えた。
　（比較例１）
　実施例１で用いたラウリン酸ジエタノールアミドの代わりに、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、製品名「ＥＲ－２９０」、ＨＬＢ値：２．０、不飽和炭化水素鎖の炭素数：２１）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体及び製剤を調製した。
　（比較例２）
　実施例３で用いたラウリン酸ジエタノールアミドの代わりに、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、製品名「ＥＲ－２９０」、ＨＬＢ値：２．０、不飽和炭化水素鎖の炭素数：２１）を用いたこと以外は、実施例３と同様にして、コアシェル構造体及び製剤を調製した。
　（評価）
　実施例１～６及び比較例１～２で得られた製剤について、以下の試験により、ヘアレスマウス皮膚透過性及びウサギ皮膚一次刺激性を評価した。結果を下記の表１に示す。
　ヘアレスマウス皮膚透過性試験；
　薬物皮膚透過試験セル（図２及び図３参照）にヘアレスマウス皮膚（日本エスエルシー社製、Ｈｏｓ：ＨＲ－１　７週齢より摘出）をセットした。この装置の上部に、上記の方法で製造した製剤を１．０ｇ（７．０７ｃｍ２）適用した。下部のレセプター層においては、蒸留水中にＮａＨ２ＰＯ４を５×１０－４Ｍ、Ｎａ２ＨＰＯ４を２×１０－４Ｍ、ＮａＣｌを１．５×１０－４Ｍ、硫酸ゲンタマイシン（和光純薬工業社製、Ｇ１６５８）を１０ｐｐｍ含有させた液をＮａＯＨでｐＨ７．２に調整した緩衝液を入れた。また、試験開始後より３２℃に保たれた恒温槽中に装置を設置した。試験開始後、所定時間後に下部のレセプター層より槽中の液のうち１ｍｌを採取した直後に、同じ組成の液を１ｍｌ補充した。回収した各々のレセプター液試料にメタノールを添加して溶出脂質等を抽出し遠心分離した。遠心分離後、上清中の核酸濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。定量した核酸量に基づき、上記と同様の方法で２４時間累積皮膚透過量を算出した。
　ウサギ皮膚一次刺激性試験；
　電気バリカンでウサギの背部皮膚を剪毛した（必要に応じて電気シェーバーで剃毛した）。背部皮膚の正中線を中心とした背部の片側２ヵ所、計４ヵ所の健常皮膚を投与部位とした。ヘアレスラット皮膚透過性試験と同様の方法で製造した製剤をスパーテルで取り出し、２ｃｍ×２ｃｍ大のリント布に均一に広げ、それを投与部位に貼付した。その上に不織布粘着包帯（ニチバン社製、メッシュポア、Ｎｏ．５０）で固定した。その後、ガーゼで投与部位全体を巻き、粘着性布伸縮包帯（ニチバン社製、エラストポア、Ｎｏ．１００）で覆って閉塞した。投与開始後２４時間で、閉塞を解除し、投与検体を除去した。
　投与後２４時間（閉塞解除し、投与検体除去後３０分）における皮膚反応を肉眼で観察した。その後、さらに同様にして投与後４８時間及び７２時間（閉塞解除し、投与検体除去後３０分）における皮膚反応を肉眼で観察した。なお、皮膚反応の評価は、下記の表２に示すＤｒａｉｚｅの基準に従って行った。
　具体的には、観察時毎に各投与検体について、各ウサギの投与部位の皮膚反応の個別評点（紅斑・痂皮形成と浮腫形成の合計）を算出した。その後、投与後２４時間及び７２時間の個別評点（投与後４８時間の評点は加算しない）から一次刺激インデックス（ｐｒｉｍａｒｙ　ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ　ｉｎｄｅｘ；Ｐ．Ｉ．Ｉ．）を算出した。具体的には、下記の式（１）及び式（２）を用いて算出した。
　各投与部位の平均評点＝（投与後２４時間及び７２時間の個別評点の合計）／２…式（１）
　一次刺激インデックス（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）＝（各投与部位の平均評点の合計）／（３（匹））…式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表１より、本発明のコアシェル構造体を用いた実施例１～６では、比較例１，２と比較して、経皮吸収性が高められていることがわかる。また、製剤中におけるコアシェル構造体の含有量が１重量％以上、３０重量％以下である実施例１～４では、経皮吸収性に加え、さらに皮膚刺激性にも優れていることがわかる。
１…パラフィルム
２…皮膚
３…製剤
４…レセプター液（ｐＨ＝７．２リン酸緩衝液）
５…撹拌子
１０…コアシェル構造体
１１…コア部
１２…シェル部

Claims (6)

  1. 　核酸を含有する、コア部と、
    　親水基を有する界面活性剤を含有する、シェル部と、
    を備え、
    　前記コア部が固体であり、
    　前記界面活性剤の前記親水基が、アルカノールアミンにより構成されている、コアシェル構造体。
  2. 　前記界面活性剤が、脂肪酸アルカノールアミドである、請求項１に記載のコアシェル構造体。
  3. 　核酸を含有する、コア部と、
    　親水基を有する界面活性剤を含有する、シェル部と、
    を備え、
    　前記コア部が固体であり、
    　前記界面活性剤が、脂肪酸アルカノールアミドである、コアシェル構造体。
  4. 　前記核酸の分子量が、３０００ｇ／ｍｏｌ以上、１３０００ｇ／ｍｏｌ以下である、請求項１～３のいずれか１項に記載のコアシェル構造体。
  5. 　請求項１～４のいずれか１項に記載のコアシェル構造体を含む、製剤。
  6. 　前記製剤中における前記コアシェル構造体の含有量が、１重量％以上、４０重量％以下である、請求項５に記載の製剤。
PCT/JP2019/003626 2018-02-07 2019-02-01 コアシェル構造体及び製剤 WO2019155992A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2019516266A JPWO2019155992A1 (ja) 2018-02-07 2019-02-01 コアシェル構造体及び製剤

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018-020209 2018-02-07
JP2018020209 2018-02-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019155992A1 true WO2019155992A1 (ja) 2019-08-15

Family

ID=67549385

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2019/003626 WO2019155992A1 (ja) 2018-02-07 2019-02-01 コアシェル構造体及び製剤

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2019155992A1 (ja)
WO (1) WO2019155992A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020203733A1 (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 積水化学工業株式会社 コアシェル構造体、製剤、外用薬、テープ剤及び化粧品

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009057808A1 (ja) * 2007-11-02 2009-05-07 Aspion Co., Ltd. 難溶性薬物－界面活性剤複合体製品とその製造法
WO2009139506A1 (ja) * 2008-05-15 2009-11-19 Ａｓｐｉｏｎ株式会社 異なる物性の薬物の一剤形化
JP2015526510A (ja) * 2012-08-31 2015-09-10 チュンアン ユニバーシティー インダストリー−アカデミー コオペレーション ファウンデーション 塞栓用のミクロスフェアの製造方法及び薬物含有ナノ輸送体が結合されたミクロスフェアの製造方法
WO2017119506A1 (ja) * 2016-01-06 2017-07-13 積水化学工業株式会社 粒子及び製剤
JP2017154989A (ja) * 2016-02-29 2017-09-07 株式会社カネカ Ｓ／ｏ型貼付剤

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009057808A1 (ja) * 2007-11-02 2009-05-07 Aspion Co., Ltd. 難溶性薬物－界面活性剤複合体製品とその製造法
WO2009139506A1 (ja) * 2008-05-15 2009-11-19 Ａｓｐｉｏｎ株式会社 異なる物性の薬物の一剤形化
JP2015526510A (ja) * 2012-08-31 2015-09-10 チュンアン ユニバーシティー インダストリー−アカデミー コオペレーション ファウンデーション 塞栓用のミクロスフェアの製造方法及び薬物含有ナノ輸送体が結合されたミクロスフェアの製造方法
WO2017119506A1 (ja) * 2016-01-06 2017-07-13 積水化学工業株式会社 粒子及び製剤
JP2017154989A (ja) * 2016-02-29 2017-09-07 株式会社カネカ Ｓ／ｏ型貼付剤

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020203733A1 (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 積水化学工業株式会社 コアシェル構造体、製剤、外用薬、テープ剤及び化粧品
JP6767605B1 (ja) * 2019-03-29 2020-10-14 積水化学工業株式会社 コアシェル構造体、製剤、外用薬、テープ剤及び化粧品

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2019155992A1 (ja) 2020-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6386691B1 (ja) コアシェル構造体、製剤、外用薬、テープ剤及び化粧品
JP6148416B2 (ja) コアシェル構造体及び外用剤
JP6091721B2 (ja) 製剤
JP6767605B1 (ja) コアシェル構造体、製剤、外用薬、テープ剤及び化粧品
WO2019155992A1 (ja) コアシェル構造体及び製剤
JP6603815B2 (ja) 皮膚外用剤
JP6097340B2 (ja) 製剤
JP7227271B2 (ja) 製剤
WO2016006630A1 (ja) 持続性全身作用型外用剤
JP2017014129A (ja) 持続性全身作用型外用剤
JP2017114778A (ja) 製剤

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019516266

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19750760

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19750760

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1