WO2009057808A1 - 難溶性薬物－界面活性剤複合体製品とその製造法 - Google Patents

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WO2009057808A1
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surfactant
poorly soluble
soluble drug
water
dispersing
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Takeru Fujii
Eiji Hayakawa
Akihiko Hirata
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Aspion Co., Ltd.
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    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
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    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses

Definitions

  • the present invention relates to the improvement of low solubility (LS) and low absorbability (Low Permeability) of drugs as shown in BCS (Biopharmaceutical Classification System). Encapsulation of poorly soluble drugs with surfactants To improve solubility and absorbability
  • the present invention relates to a preparation containing a poorly soluble drug-surfactant complex to be improved and a method for producing the same.
  • Non-patent Document 1 Since the development of combinatorial chemistry (CC) and high-throughput cleaning (HTS), it has become possible to synthesize a large number of compounds and evaluate screening of a large number of candidate compounds. New drug candidate compounds have a large proportion of poorly soluble compounds that are not soluble in water and have a very low solubility, which is a major problem in drug development (Non-patent Document 1).
  • BCS is defined in the following guidance from the US FDA.
  • BCS is soluble in 250 mL of pH 0.-7.5 buffer solution and derived from gastrointestinal epithelial cells.
  • Class 2 (LS, HP), high solubility (HS) and poor absorption (LP) Class 3 (HS, LP), poor solubility (LS) Class 4 (LS, LP) of poor absorbability (LP).
  • Non-patent Document 3 S / 0 / W encapsulating insulin, which is a physiologically active protein, was prepared and administered orally to diabetic model rats, and it was shown that blood glucose was reduced. It has become clear that oral absorption and percutaneous absorption are enhanced (patent documents 1 to 3).
  • S / 0 or S / 0 / W whether it is a protein or a compound, is characterized by the uniform molecular properties regardless of the target substance such as drugs, foods, and cosmetics.
  • HS that is, a water-soluble drug is encapsulated with a highly hydrophobic surfactant to change the hydrophilic drug to hydrophobic and then disperse it in an oily base.
  • the drug that has been targeted at S / 0 or S / 0 / W as described above is Class 3 of BCS, and this is a technology that changes this to Class 1 by S / 0 conversion.
  • Non-Patent Literature 1 Pharmacology Journal of Japan (Fol ia Pharmacol. Jpn.) 127; 213-216 (2006)
  • Non-Patent Literature 2 Abstracts of the 3rd 6th Annual SPG Forum, 50-53 (2001)
  • Non-Patent Document 3 Internat ional Journal of Pharmaceutics 252; 271-274 (2003)
  • Patent Document 2 International Publication Number W02005 / 094789
  • Patent Document 3 International Publication Number W02006 / 025583
  • Patent Document 4 JP 2004-8837 DISCLOSURE OF INVENTION In the aforementioned BCS, there has been no appropriate means for improving the solubility and absorption of candidate compounds and drugs classified as Class 2 and Class 4. Providing appropriate means to increase the solubility and absorbability of candidate compounds and drugs classified as Class 2 and Class 4 is a major problem in drug development. (table 1)
  • micelle formulations such as ribosomes and emulsions can be adjusted at the time of manufacture by adding pH adjustments and salts to increase the drug solubility. Heating is effective, but due to the difference in boiling point between water and organic solvent, there are many problems such as sudden mixing and large explosion. Furthermore, even when trying to heat sterilize the preparation, the internal phase is water or oil, so there is a problem that when heated, it will thermally expand and break.
  • the problem for micelleization of a poorly soluble drug is no exception in S / 0 or S / 0 / W, and the problem is how to solubilize a poorly soluble drug.
  • S / 0 or S / 0 / W micelles are superior in stability and absorbency, but feature a hydrophilic drug with the innermost phase in the solid phase, so the high solubility in BCS (HS) corresponds to Class 3 which is difficult to absorb (LP), but it is not compatible with Class 2 or Class 4. Therefore, the present invention uses S / 0 or S / 0 / W micelles as Class 2 or Class 4 is an issue.
  • Inventors of the present application have used S / 0 / S / 0 to improve the solubility and absorbability in water (HS, HP) of poorly soluble drugs classified as Class 2 and Class 4 in BCS.
  • the inventors of the present application provide a preparation containing a poorly soluble drug-surfactant complex in which a poorly soluble drug is encapsulated with a molecular assembly of a surfactant, and a method for producing the same. . This is specifically shown below.
  • the poorly soluble drug as used herein means that the solubility is less than the maximum drug content contained in 1 unit of the preparation with respect to 250 mL of a buffer solution of pH 1.0 to 7.5, and BCS (Biopharmaceutical Classification System) (D Low Solubility (LS)) This poorly soluble drug is classified into 8-5, 3552, and (13334).
  • BCS Biopharmaceutical Classification System
  • LS Low Solubility
  • a preferred form is S / W (So 1 i-d-in-Water) in which the poorly soluble drug-surfactant complex shown in FIG. 1 is dispersed in water.
  • the poorly soluble drug-surfactant complex in which a poorly soluble drug is encapsulated with a surfactant molecular aggregate can be classified into two types depending on whether the poorly soluble drug is hydrophobic or hydrophilic.
  • the hydrophobic group of the surfactant encloses the poorly soluble drug with the hydrophobic group facing inward and the hydrophilic group facing outward, making the hydrophobic poorly soluble drug hydrophilic.
  • this is abbreviated as HydroS. If S / W is used, HydroS is dispersed in water.
  • the hydrophilic group of the surfactant is inside and the hydrophobic group faces the outside to encapsulate the poorly soluble drug, and the hydrophilic poorly soluble drug is fat-solubilized.
  • this is abbreviated as LipoS.
  • S / 1 LipoS is dispersed in oil.
  • Fig. 2 shows S / 0 (Solid-in-0il) in which a poorly soluble drug-surfactant complex is dispersed in oil.
  • S / 0 / W Solid-in-0i to in-Water
  • S / 0 / W Solid-in-0i to in-Water
  • Figure 4 shows the manufacturing process for S / W, S / 0, and S / 0 / W.
  • S / 0 and / or S / 0 / W emulsify poorly soluble drugs in a solvent using a surfactant.
  • a step of preparing the poorly soluble drug-surfactant complex product by removing the solvent or / and dehydrating the obtained emulsion or dispersion, and the poorly soluble drug-surfactant complex It can be produced by a method comprising a step of dispersing a body product in one or more oils selected from the group consisting of vegetable oils and synthetic fats and oils.
  • the poorly soluble drug-surfactant complex comprises a step of emulsifying and / or dispersing a poorly soluble drug in a solvent using a surfactant, and the resulting emulsion and / or dispersion liquid.
  • S comprises a step of emulsifying and / or dispersing a poorly soluble drug in a solvent using a surfactant, and the resulting emulsion and / or dispersion liquid.
  • step (A) A step of mixing the solution and / or dispersion obtained in step (A) and the solution and / or dispersion obtained in step (B) to emulsify or disperse,
  • step (D) a step of removing the solvent or / and dehydrating the emulsion or dispersion obtained in step (C), and
  • step (E) It can be produced by a production method including a step of dispersing the poorly soluble drug-surfactant complex product obtained in step (D) in one or more oils such as vegetable oils and synthetic oils.
  • Any one of the steps (A) and (B) may be performed first or at the same time.
  • a means for dissolving and dispersing the poorly soluble drug in the step (A) in the aqueous solution various methods for increasing the solubility are used. For example, a method of adjusting to a pH region having high solubility using a pH adjusting agent, a method of adding a solubilizing agent, and further heating or heating and pressurizing with an inert gas can be mentioned.
  • the poorly soluble drug may be added to step (B) in the form of a fine powder to dissolve or disperse, or water may be further added to emulsify.
  • a means for liquefying the hydrophobic surfactant in the above step (B) by a method such as heating examples thereof include a method of warming or heating and pressurizing with an inert gas.
  • (F) It can be produced by a production method including a step of dispersing S / 0 obtained in the above step (E) in adjusted water such as purified water or a buffer solution.
  • step (C) A step of emulsifying or dispersing the solution and / or dispersion in the organic solvent obtained in step (ii) in addition to the solution and / or dispersion obtained in step (mouth).
  • step (c) A step of obtaining S by removing the solvent and / or dehydrating the emulsion or dispersion obtained in step (c),
  • (E) It can be produced by a production method comprising a step of dispersing S obtained in step (2) in adjusted water such as purified water or buffer solution. Note that the above steps (i) and (mouth) can be performed at the same time.
  • the slightly soluble drug can be added in the form of fine powder to dissolve and / or disperse, or the organic solvent can be further added to emulsify.
  • means for liquefying the hydrophilic surfactant in the above step (mouth) by a method such as heating include a method of heating or heating and pressurizing with an inert gas. It is preferable to perform one or more of steps (A), (B), (C), and (i), (mouth), and (c) while injecting air or incombustible gas. .
  • the air or inert gas pressure to be injected is 1 atm or more and 10 atm or less.
  • air or non-combustible is formed in the gas phase portion above the liquid surface of the tank. It is preferable to inject a sex gas.
  • the air or inert gas pressure to be injected is 1 atm or more and 10 atm or less.
  • the nonflammable gas can be selected from any one of nitrogen, carbonic acid, helium, and argon, or two or more.
  • the desolvation and / or dehydration in the step (D) or (2) can be performed by means such as vacuum freeze-drying, reduced-pressure drying, micro wave expansion drying, freeze-pulverization drying, spray-drying and the like.
  • a poorly soluble drug-surfactant complex product (S) in which the hardly soluble drug is encapsulated as a solid state is obtained.
  • a state in which a poorly soluble drug is desolvated or / and dehydrated by these means is defined as “a poorly soluble drug is encapsulated in a solid state”.
  • surfactant examples include anionic, cationic, amphoteric and nonionic surfactants.
  • Each surfactant has a hydrophilic group and a hydrophobic group in the molecule, and is classified as hydrophilic or hydrophobic (lipophilic) depending on the balance between the hydrophilic group and the hydrophobic group (HLB value).
  • HLB value Hydrophilic Lipophilic Balance
  • a hydrophilic surfactant has an HLB value of about 8 or more and forms a 0 / W emulsion.
  • Hydrophobic surfactants have HLB values less than about 8 and form W / 0 emulsions.
  • a hydrophobic surfactant is used as the surfactant for S / 0. It is also possible to add a hydrophilic surfactant in an amount less than half of the hydrophobic surfactant. Preferably, it is 10% or less.
  • S / 0 / W is prepared by adding a hydrophilic surfactant to the aqueous phase.
  • a hydrophobic or hydrophilic surfactant that is not more than half the amount of the hydrophilic surfactant added to the aqueous phase may also be added to the oil phase. Preferably it is 10% or less.
  • a hydrophobic surfactant may be added to the aqueous phase. The hydrophobic surfactant added to the aqueous phase is less than half of the hydrophilic surfactant, preferably less than 10%.
  • a hydrophilic surfactant is used as the S / W surfactant. It is also possible to add a hydrophobic surfactant that is less than half the amount of the hydrophilic surfactant. Preferably, it is 10% or less.
  • hydrophilic surfactant examples include anionic, cationic, amphoteric and nonionic surfactants described below.
  • anionic surfactants include fatty acid soap, naphthenic acid soap, long-chain alcohol sulfate, polyoxyethylene alkylphenyl ether sulfate ester, fatty acid monoglyceride sulfate, fatty acid monoalkanol amide sulfate, alkali Sulfonate, ⁇ -Sulfo fatty acid salt, Dialkylsulfosuccinate, Polyoxyethylene octylphenyl ether sulfonate, Alkyl benzene sulphonate, Polyoxyethylene anolenophenol / Rhe tenorrelic acid Ester salts, polyoxyethylene alkyl ether phosphate ester salts, lauryl sodium sulfate and the like are used.
  • cationic surfactant long-chain primary amine salts, alkyltrimethyl ammonium salts, dialkyldimethyl ammonium salts, alkyl pyridinium salts, polyoxyethylene alkylamines, and alkylimidazolines are used.
  • amphoteric surfactants include ⁇ -alkyl ⁇ -aminopropionate and ⁇ -alkyl] 3-iminodipropionate.
  • -Water-soluble nonionic surfactants include higher alcohol ethylene oxide adducts, alkylphenol ethylene oxide adducts, fatty acid ethylene oxide adducts, polyhydric alcohol fatty acid ester ethylene oxide adducts Higher alkylamine ethylene oxide adducts, fatty acid amidethylene oxide adducts, fat and oil ethylene oxide adducts, glycerin fatty acid esters, pentaerythritol fatty acid esters, polyhydric alcohol alkyl ethers, alkanols Mineral fatty acid amides are used.
  • nonionic surfactants for example, sorbitol and sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, polyoxyethylene castor oil (olyethoxylated castoroi l), poly Oxyethylene hardened castor oil (polyethoxylated hydrogenated castor oil), positive oxyethylene positive ⁇ ⁇ pyrene glycol copolymer, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester and the like are preferably used.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester polysorbate 20, 40, 60, 80, etc. is particularly preferable.
  • Polyethylene glycol fatty acid As the stealth, polyethylene glycol monolaurate is particularly suitable.
  • sucrose fatty acid esters in particular, sucrose palmitates (eg, trade name: P-1670, Mitsubishi Chemical Foods), sucrose stearate (eg, trade name: S_1670, Mitsubishi Chemical Foods) Sucrose laurate (eg, trade name: L_1695, Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.).
  • polyoxyethylene castor oil polyethoxylated castor oil
  • polyoxyethylene glycerolose retrinolate 35 Polyoxy35 Castor Oil, trade name Talemohol EL or EL-P, BSF Japan Ltd.
  • polyoxylated hydrogenatd castor oil polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50 (Polyoxyethylene Hydrogenated Castor 0i 50), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (Polyoxyethylene Hydrogenated Castor oil 0 160) ) Is suitable.
  • polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol (trade name: Adeka Pluronic F-68, Asahi Denka Kogyo Co., Ltd.) is particularly suitable as a positive-oxygen polyoxypropylene glycol copolymer. is there.
  • polyglycerol fatty acid ester decaglycerol monolauric acid (Decaglynl-L, Nikko Chemicals Co., Ltd.) is suitable.
  • Hydrophobic surfactants include sucrose stearate, sucrose palmitate, sucrose oleate, sucrose laurate, sucrose behenate, sucrose ester Sucrose fatty acid esters, sonorebitan monostearate, sonorebitan tristearate, sorbitan monooleate, sorbitan trioleate, recitan fatty acid esters such as sorbitan sesquilate, glyceronole monostearate, glycerol monooleate, etc.
  • Glycerin fatty acid esters, polyglycerin fatty acid esters such as diglyceryl tetraisostearate, diglyceryl diisostearate, and diglyceryl monoisostearate.
  • SZ 0 and SZO / W and S / W of the present invention can be used as liquid agents, and as liquid agents, oral agents, external preparations, injections, eye drops, nasal drops, pulmonary drugs, suppositories, And cosmetics.
  • s 0 and so Z w and s Z w of the present invention can be solid preparations. Solid formulations include powders, granules, capsules, and tablets. This specification includes the contents described in the specification and Z or drawings of Japanese Patent Application No. 2007-286302, which is the basis of the priority of the present application. Brief Description of Drawings
  • Figure 1 shows a poorly soluble drug-surfactant complex (Sol id: S)
  • Figure 2 shows a product containing a poorly soluble drug-surfactant complex Solid-in-Oil (S / 0)
  • Figure 3 shows a product containing a poorly soluble drug one-surface active agent complex Sol id- in- Oil-in- Water (S / 0 / W)
  • Figure 4 shows a product containing a poorly soluble drug-surfactant complex.
  • Figure 5 shows the particle size distribution of Production Example 2.
  • the figure shows photographic images of Production Example 2 and Control Example 1.
  • Fig. 7 shows the results of rat transdermal administration test of Production Example 2 and ubiquinone ethanol solution.
  • Fig. 8 shows DFNa-S / 0 suspension (10 mg / mL) of Control Example 3 and Formulation Example 3.
  • the blood kinetics of Formulation 3 and Control Example 3 are almost the same, and therefore, by the method for producing the S / 0 formulation of the hardly soluble drug of the present invention, DFNa -S / ⁇ suspension production volume was increased 10 times compared to the conventional method.
  • the S / 0 hardly soluble drug preparation of the present invention can be produced using, for example, three tanks, a water tank, an organic solvent tank, and an emulsification tank. Specifically, for example, it can be manufactured as follows. Disperse the poorly soluble drug in a water tank containing an aqueous solution and the surfactant in an organic solvent tank containing an organic solvent. Next, these two types of solutions are maintained in a heated state, fed into an emulsification tank, and stirred. In order to suppress bumping and steam explosion that occur during emulsification and to promote emulsification, air or incombustible gas is sent into the gas phase part above each liquid level to bring the liquid level to 1-10 atm or higher. Keep it Thus, by increasing the solubility of the poorly soluble drug and converting it to s / o, it is possible to produce a preparation that nano-disperses the hardly soluble drug.
  • Production of S / 0, S / 0 / W, or S / W preparations of poorly soluble drugs in the present invention involves mixing water and an organic solvent, emulsifying, desolvating and / or dehydrating, oil ( S / 0) or dispersed in water (S / W or S / 0 / W) and finished into a formulation.
  • the surfactant according to the present invention is not particularly limited as long as it is an emulsifier that can be used as a pharmaceutical preparation.
  • emulsifier that can be used as a pharmaceutical preparation.
  • nonionic surfactants anionic surfactants, cationic surfactants, and amphoteric interfaces. Mention may be made of activators and bile salts.
  • the organic solvent referred to in the present invention is one that can be used in the production of pharmaceuticals.
  • methylene chloride, toluene, xylene, acetone, n-hexane, etc., or mixtures thereof can be mentioned as specific examples. .
  • the air used in the present invention is external air, and the nonflammable gas may be anything as long as it can be used for pharmaceutical production.
  • the “slightly soluble drug” as used in the present invention refers to a solubility of not more than the maximum drug content contained in one unit of the preparation in 250 mL of buffer solution of pH 1.0 to 7.5.
  • poorly soluble drugs include anti-winoles such as acyclovir, steroids such as fluorometron, dexamethasone, and brednisolone, or non-steroloids such as indomethacin and dikuguchi fenacnatrium.
  • Anti-inflammatory drugs antihypertensive drugs such as griseofulvin, difedipine, dicardipine
  • anti-hypertensive drugs such as paclitaxel, adreamycin, docetaxel, daunomycin, methoxalate, mitomycin C, camptothecin, taxol, vincrestine and their derivatives
  • Cancer drugs macrolide antibiotics such as ilotaisin, erythromycin, claris mouth mycin, antifungal drugs such as amphotericin B, itraconazole, miconazole, estaradiol, tes Tostenone, progesterone, Jetyl stino levero, and its derivatives
  • Examples include prostaglandin and prostacyclin drugs such as cilostazol.
  • the drug according to the present invention exhibiting the same solubility as the above drug is included without particular limitation, for example, NSAIDs drugs that cause gastrointestinal injury, frequent pollakiuria with fast drug metabolism rate.
  • Antiemetics difficult to take migraine drugs, anti-dementia drugs, Parkinson's disease drugs, hypertension drugs, hyperlipidemia drugs, asthma drugs, atopy drugs, anti-rheumatic drugs, anti-rheumatic drugs, A wide range of drugs are available, ranging from difficult to take infants to the elderly, such as anti-white spot disease drugs and imminent abortion drugs.
  • step (III) A step of mixing and emulsifying or dispersing the solution and / or dispersion obtained in step (I) and the solution and / or dispersion obtained in step (ii), and
  • step (IV) The emulsion or dispersion obtained in step (III) can be produced by a step of desolvation and / or dehydration.
  • the slightly soluble drug is further treated in the form of a fine powder.
  • it may be dissolved or dispersed, or water may be added to this and emulsified.
  • a solubilizer When a poorly soluble drug is dissolved in water, a solubilizer can be used.
  • water-soluble acids such as citrate, adipic acid, lactic acid, phosphoric acid, carbonic acid compound, sodium hydroxide, ammonium hydroxide, sodium phosphate compound
  • Water-soluble bases such as substances or inclusion compounds such as amino acids, proteins, urea, cyclodextrins, various nucleic acids, and one or more of various sugars. In order to dissolve or disperse efficiently in water, it can be heated and / or pressurized.
  • Step (I) Dissolution and / or dispersion of a poorly soluble drug in an organic solvent
  • a poorly soluble drug When a poorly soluble drug is dissolved in an organic solvent, it can be heated and / or pressurized in order to efficiently dissolve and / or disperse the drug in the organic solvent.
  • Hydrophobic surfactants with an HLB of 0 to less than 8 can be used as surfactants used in the production of LipoS.
  • hydrophobic surfactants include sucrose stearate, sucrose palmitate, and sucrose.
  • anionic surfactants include fatty acid soap, naphthenic acid soap, long-chain alcohol sulfate, polyoxyethylene alkylphenyl ether sulfate ester, fatty acid monoglyceride sulfate, fatty acid monoalkanol amide sulfate, alkali Sulfonate, ⁇ -sulfo fatty acid salt, dialkylsulfosuccinate, polyoxyethylene octylphenyl ether sulfonate, alkyl benzene sulphonate, polyoxyethylene alkenorefenoate / leetenorephosphate ester salt, Polyoxyethylene alkyl ether phosphate ester salt, lauryl sodium sulfate, etc. are used.
  • Cationic surfactants include long-chain primary amine salts, alkyl trimethyl ammonium salts, dialkyl dimethyl ammonium salts, alkyl pyridinium salts, polyoxyethylene alkyl amines, and alkyl imidazolines. .
  • amphoteric surfactants include ⁇ -alkyl / 3-aminopropionate and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -alkyl] 3-iminodipropionate.
  • water-soluble nonionic surfactants include higher alcohol ethylene oxide adducts, alkylphenol ethylene oxide adducts, fatty acid ethylene oxide adducts, polyhydric alcohol fatty acid ester ethylene oxide adducts, Higher alkylamine ethylene oxide adduct, fatty acid amidethylene oxide adduct, ethylene oxide adduct of fats and oils, glycerin fatty acid ester, fatty acid ester of pentaerythritol, alkyl ether of polyhydric alcohol, alkanolamine For example, fatty acid amides are used.
  • nonionic surfactants for example, sorbitol and sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, polyoxyethylene castor oil (polyethoxylated castor oil), poly Oxyethylene hardened castor oil (polyethoxylated hydrogenated castor oil) ⁇ dioxyethylene positive propylene glycol copolymer, glycerin fatty acid ester ', polyglycerin fatty acid ester and the like are preferably used.
  • polysorbate 20 As the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polysorbate 20, 40, 60, 80, etc. is particularly preferable.
  • Polyethylene glycol fatty acid As the stealth, polyethylene glycol monolaurate is particularly suitable.
  • Sucrose fatty acid esters include, in particular, sucrose palmitates (eg, trade name: P_1670, Mitsubishi Chemical Foods), sucrose stearate (eg, trade name: S-1670, Mitsubishi Chemical Foods) Sucrose laurate (eg, trade name: L-1695, Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.).
  • polyoxyethylene castor oil polyethoxylated castor oil
  • polyoxyethylene glycero-retrili ricinoleate 35 Polyoxy35 Castor Oil, trade name Cremophor EL or EL-P, BASF Japan Ltd.
  • polyoxylated hydrogenatd castor oil polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50 (Polyoxyethylene Hydrogenated Castor 0i 50), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (Polyoxyethylene Hydrogenated Castor oil 0 0) l60).
  • polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol (trade name: Adeka Pluronic F-68, Asahi Denka Kogyo Co., Ltd.) is particularly suitable as the positive-oxygen polyoxypropylene glycol copolymer. is there.
  • polyglycerin fatty acid ester decaglycerin monolauric acid (Decaglynl-L, Nikko Chemicals Co., Ltd.) is suitable.
  • hydrophilic surfactants can be included. These may be two or more kinds, and a hydrophobic surfactant having a half or less amount of the hydrophilic surfactant may be added. Preferably, it is 10% or less.
  • step (I) An aqueous solution in which the poorly soluble drug obtained in step (I) is dissolved and Z or dispersed (hereinafter also referred to as step (I) aqueous solution) and the hydrophobic surfactant obtained in step (II) is dissolved and Z or dispersed.
  • the mixed organic solvent hereinafter also referred to as step (II) organic solvent
  • step (II) organic solvent is mixed and emulsified.
  • Step (I) The aqueous solution may be added to the step (ii) organic solvent liquid, and conversely, the step (II) organic solvent liquid may be added to the step (I) aqueous solution, and preferably the step (I) aqueous solution. And Step (II) The organic solvent solution is introduced into the emulsification tank while being heated and pressurized.
  • step (I) organic solvent organic solvent
  • step ( ⁇ ) aqueous solution Z or a dispersed aqueous solution (hereinafter also referred to as step ( ⁇ ) aqueous solution) is mixed and emulsified.
  • Step (I) The organic solvent may be added to the step (ii) aqueous solution, and conversely, the step (II) aqueous solution may be added to the step (I) organic solvent, preferably, step (I) the organic solvent.
  • Step (ii) Introduce the aqueous solution into the emulsification tank while maintaining the heated and pressurized state.
  • emulsification can be carried out using a thin-film swirl type high-speed agitator, a high-end mixer, an impeller agitator, an azimuth homomixer, etc. While suppressing, the airtightness of the shaft seal when performing high-speed agitation is important, and mechanical seals are used.
  • these solvent removal and / or dewatering steps may be performed by known methods, for example, vacuum freeze drying, vacuum drying, nitrogen purge, etc. None is limited to these people, and the most suitable drying method can be selected according to the purpose.
  • the obtained S-surfactant-drug complex is not only dispersed in water and fat using the properties of the surfactant, but also adsorbed onto a suitable carrier such as silica as the active ingredient. It can also be used to produce solid preparations such as powders, granules, tablets, and capsules.
  • S / 0 can also be produced by a production method including a step of dispersing LipoS produced in the above 3 in one or more oils such as vegetable oils and synthetic oils.
  • step (C) mixing the solution and / or dispersion obtained in step (A) with the solution and / or dispersion obtained in step (B) and emulsifying or dispersing; (D) a step of desolvating or / and dehydrating the emulsion or dispersion obtained in step (C), and
  • step (E) It can be produced by a production method including a step of dispersing the poorly soluble drug-surfactant complex product obtained in step (D) in one or more oils such as vegetable oils and synthetic oils.
  • (F) It can be produced by a production method by including a step of dispersing S / 0 obtained in the above step (E) in adjusted water such as purified water or a buffer solution.
  • the slightly soluble drug is further treated as a fine powder (B In addition to the above, it may be dissolved or dispersed, or water may be added to this and emulsified.)
  • a solubilizer When a poorly soluble drug is dissolved in an aqueous solution, a solubilizer can also be used.
  • a solubilizer for poorly soluble drugs water-soluble acids such as citrate, adipic acid, lactic acid, phosphoric acid, and carbonate compounds or water-soluble bases or amino acids and proteins such as sodium hydroxide, ammonium hydroxide, and sodium phosphate compounds
  • a solubilizer for poorly soluble drugs water-soluble acids such as citrate, adipic acid, lactic acid, phosphoric acid, and carbonate compounds or water-soluble bases or amino acids and proteins such as sodium hydroxide, ammonium hydroxide, and sodium phosphate compounds
  • inclusion compounds such as urea and cyclodextrins, various nucleic acids, various sugars and the like.
  • heating and / or pressurization can be performed.
  • hydrophobic surfactant a hydrophobic surfactant having an HLB of 0 to less than 8 can be used.
  • Sucrose fatty acid esters such as sucrose behenic acid ester, sucrose ester, sorbitan monostearate, sorbitan tristearate, sonorbitan monooleate, sorbitan trioleate, sorbitan sesquilate, etc. Sorbitan fatty acid esters, glycerol monostearate, glycerol monooleate, etc.
  • Fatty acid esters, polyglycerin fatty acid esters such as diglyceryl tetraisostearate, diglyceryl diisostearate, and diglyceryl monoisostearate, and the like are dispersed or dissolved in an organic solvent.
  • Two or more kinds of these hydrophobic surfactants may be used, and a hydrophilic surfactant in an amount of not more than half of the hydrophobic surfactant may be added. Preferably, it is 10% or less.
  • process (A) aqueous solution in which the poorly soluble drug obtained in step (A) is dissolved and dispersed, and the hydrophobic surfactant obtained in step (B).
  • the mixed organic solvent hereinafter also referred to as step (B) organic solvent
  • step (A) The aqueous solution may be added to the step (B) organic solvent solution, and conversely, the step (B) organic solvent solution may be added to the step (A) aqueous solution, preferably, the step (A) Aqueous solution and step (B) Organic solvent
  • the liquid is introduced into the emulsification tank while being heated and pressurized.
  • a thin-film swirl type high-speed stirrer for emulsification, a thin-film swirl type high-speed stirrer, a high-end mixer, an impeller stirrer, an azimuth homomixer, etc. can be used. Seal seal is important, and mechanical seals are used.
  • drying steps may be carried out by known methods, for example, vacuum freeze drying, drying under reduced pressure, nitrogen purging, etc., but nothing is limited to these people, and it is optimal according to the purpose. You can choose a suitable drying method.
  • S Z O can be obtained by dispersing the poorly soluble drug-surfactant complex wrapped in the surfactant in an oily base.
  • the oily base is not particularly limited as long as it is an oil component that can be used as a pharmaceutical preparation.
  • Oil components include vegetable oils, mineral oils, petroleum jelly, paraffins, fats and oils composed of saturated and unsaturated fatty acids such as medium-chain saturated fatty acids, waxes, lanolin, and glycerin.
  • Fatty acid ester Propylene dallic acid fatty acid ester, Polyglyceryl fatty acid ester, Sorbitan fatty acid ester, Lecithin, Acetylglycerin fatty acid Estenole, Polyethylene glyconele, Propylene glyconele, Poly-genus chichetylene Polyoxypropylene glycol, Triethyl kenate, Triacetin , Myristyl alcohol, cetanol, stearinole alcohol, glycerin, ethanol, and the like.
  • triglyceride can be exemplified by a dietary oil containing this as a main component.
  • soybean oil is preferable, and soybean oil purified to high purity is particularly preferable.
  • the content of the oil component in the S / 0 suspension type drug carrier of the present invention varies depending on the type of oil component and other components, but is preferably in the range of 50 to 99.5 W / V%. More preferably, it is preferably in the range of 60 to 90 W / V%.
  • the s / o can be converted into s ZoZw by dispersing it in purified water or adjusted water such as a buffer solution.
  • s / o in which a poorly soluble drug-surfactant complex is dispersed in an oily base is dispersed in water for use in the manufacture of pharmaceuticals depending on the purpose of the dosage form such as injections, eye drops, oral preparations, and external preparations.
  • Water for injection and purified water that can be used are used.
  • salts, sugars, and water-soluble polymers may be added.
  • a hydrophilic surfactant may be added to the aqueous phase to prepare S / 0 / W.
  • a hydrophobic or hydrophilic surfactant that is not more than half the amount of the hydrophilic surfactant added to the aqueous phase may be added. Preferably it is 10% or less. Also in the water phase A hydrophobic surfactant may be added. The hydrophobic surfactant added to the aqueous phase is less than half of the hydrophilic surfactant, and preferably less than 10%.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid and various salts thereof, caustic soda, inorganic bases such as hydroxy hydroxide and calcium hydroxide, and various salts thereof, succinic acid, succinic acid, stearic acid, etc.
  • sugars monosaccharides such as glucose and galactose, oligosaccharides such as ratatosaccharide and trehalose, sugar alcohols such as mannitol sorbitol and xylitol, hyaluronan chondroitin sulfate, pullulan,
  • sugar alcohols such as mannitol sorbitol and xylitol
  • hyaluronan chondroitin sulfate examples thereof include polysaccharides such as pectin, hydroxypropylmethylcellulose, henolin, alginic acid, and carboxymethylcellulose. These may be two or more.
  • water-soluble polymers examples include polybulurpyrrolidone, polyvinyl alcohol, albumin, and casein. These may be two or more types.
  • the S / W can also be produced by a production method including a step of dispersing HydroS produced in the above 3. in purified water or an aqueous solution.
  • step (C) A step of emulsifying or dispersing the solution and / or dispersion in the organic solvent obtained in step (ii) in addition to the solution and / or dispersion obtained in step (mouth).
  • step (e) A step of obtaining S by desolvation and / or dehydration of the emulsion or dispersion obtained in step (c), and (E) It can be produced by a production method comprising a step of dispersing s obtained in step (2) in adjusted water such as purified water or a buffer solution.
  • adjusted water such as purified water or a buffer solution.
  • a slightly soluble drug can be added in the form of a fine powder to dissolve and / or disperse, or an organic solvent can be further added to emulsify.
  • a poorly soluble drug When a poorly soluble drug is dissolved in an organic solvent, it can be heated and / or pressurized for efficient dissolution and / or dispersion.
  • organic solvents examples include
  • a preferable surfactant for preparing S / W those having HLB of 8 or more can be used, and examples of the anionic, cationic, amphoteric and nonionic surfactants described below can be given.
  • anionic surfactants include fatty acid soap, naphthenic acid soap, long-chain alcohol sulfate, polyoxyethylene alkylphenyl sulfate sulfate, fatty acid monoglyceride sulfate, fatty acid mono alcohol amide sulfate, alkali Sulfonate, ⁇ -sulfo fatty acid salt, dialkylsulfosuccinate, polyoxyethylene octyl phenyl ether sulfonate, alkyl benzene sulfonate, polyoxyethylene alkylphenolaterenorelic acid ester salt, Polyoxyethylene alkyl ether phosphate ester salt, lauryl sodium sulfate, etc. are used.
  • Cationic surfactants include long-chain primary amine salts, alkyl trimethyl ammonium salts, dialkyl dimethyl ammonium salts, alkyl pyridinium salts, polyoxyethylene alkyl amines, and alkyl imidazolines.
  • Amphoteric surfactants include ⁇ -alkyl; 3-aminopropionate, N-alkyl
  • Adduct Alkylphenol Ethylene Oxide Adduct, Fatty Acid Ethylene Oxide Adduct, Polyhydric Alcohol Fatty Acid Ester Ethylene Oxide Adduct, Higher Alkylamine Ethylene Oxide Adduct, Fatty Acid Amid Ethylene Oxide Adducts, fatty acid ethylene oxide adducts, glycerin fatty acid esters, pentaerythritol fatty acid esters, polyhydric alcohol alkyl ethers, alkanolamine fatty acid amides, and the like are used.
  • Nonionic surfactants e.g., sorbitol and sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, polyoxyethylene castor oil
  • Polyesterated hardened castor oil polyethoxylated hydrogenated castor oil
  • ⁇ ° Voxyethylene polypropylene glycol copolymer glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester and the like are preferably used.
  • polysorbate 20 40, 60, 80, etc. is particularly preferable.
  • polyethylene glycol fatty acid ester polyethylene glycol monolaurate is particularly preferable.
  • sucrose fatty acid esters include sucrose palmitates (eg, trade name: P-1670, Mitsubishi Chemical Foods), sucrose stearate (eg, trade name: S-1670, Mitsubishi) Chemical Foods Co., Ltd.) and sucrose laurate (eg, trade name: L-1695, Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.) are suitable.
  • polyoxyethylene castor oil polyethoxylated castor oil
  • polyoxyethylene glycol cellulose recinolate 35 Polyoxy35 Castor Oil, trade name Cremophor E L or ELP, BSF Japan Ltd.
  • Polyoxyethylene hydrogenated castor oil polyoxyethylene hydrogenated castor oil is particularly useful as polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • Polyoxyethylene Hydrogenated Castor 0 ⁇ 160 is suitable.
  • polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol (trade name: Adeka Pluroni F-68, Asahi Denka Kogyo Co., Ltd.) are suitable.
  • polyglycerin fatty acid ester decaglycerin monolauric acid (Decaglynl-Nikko Chemicals Co., Ltd.) is suitable.
  • hydrophilic surfactants Two or more kinds of these hydrophilic surfactants may be used, and a hydrophobic surfactant in an amount of not more than half of the hydrophilic surfactant may be added. Preferably, it is 10% or less.
  • step (b) organic solvent Dissolving and / or dissolving an aqueous solution (hereinafter also referred to as step (b) organic solvent) and step (mouth) in which the poorly soluble drug obtained in step (b) 'is dissolved and / or dispersed.
  • the dispersed aqueous solution (hereinafter also referred to as the step (mouth) aqueous solution) is mixed and emulsified.
  • the step (ii) organic solvent may be added to the step (mouth) aqueous solution, and conversely, the step (mouth) aqueous solution may be added to the step (ii) organic solvent, preferably the step (ii) organic.
  • Solvent and process (mouth) Introduce the aqueous solution into the emulsification tank while maintaining the heated and pressurized state.
  • a thin-film swirl type high-speed stirrer for emulsification, a thin-film swirl type high-speed stirrer, a high-end mixer, an impeller stirrer, an azimuth homomixer, etc. can be used. Seal seal is important, and mechanical seals are used.
  • drying steps may be carried out by known methods, for example, vacuum freeze drying, drying under reduced pressure, nitrogen purging, etc., but nothing is limited to these people, and it is optimal according to the purpose. You can choose a suitable drying method.
  • the poorly soluble drug-surfactant complex encapsulated in the surfactant can be dispersed in an aqueous solution or purified water to form S / W.
  • an aqueous solution or purified water the ability to use water for injection or purified water that can be used for pharmaceutical production according to the dosage form purpose such as injections, eye drops, oral preparations, external preparations that can be used as pharmaceutical preparations, If necessary, salts, sugars, and water-soluble polymers may be added.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid and various salts thereof, caustic soda, inorganic bases such as hydroxy hydroxide and calcium hydroxide, and various salts thereof
  • organic acids such as succinic acid, succinic acid and stearic acid and various salts thereof, amino acids, organic bases and salts thereof, and the like. These may be two or more types.
  • saccharides include monosaccharides such as glucose and galactose, oligosaccharides such as lactose syrup and trehalose, sugar alcohols such as mannitol sorbitol and xylitol, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, pullulan, pectin
  • monosaccharides such as glucose and galactose
  • oligosaccharides such as lactose syrup and trehalose
  • sugar alcohols such as mannitol sorbitol and xylitol
  • hyaluronic acid such as mannitol sorbitol and xylitol
  • chondroitin sulfate such as chondroitin sulfate
  • pullulan such as pectin
  • pectin examples thereof include polysaccharides such as hydroxypropinoremethinorescenellose, helium / phosphorus, anoregic acid
  • water-soluble polymer examples include polyvinyl pyrrolidone, polybutyl alcohol, albumin, and casein. These may be two or more types.
  • FIG. 1 An example of a manufacturing apparatus used in the manufacturing process of the present invention is shown in FIG.
  • This production apparatus consists of a water tank, an organic solvent tank, and an emulsification tank. After adding a solution in which a poorly soluble drug or a surfactant is added to each tank, one or two kinds of air or nonflammable gas are added. By feeding the above and maintaining the liquid surface in a pressurized state in these gas phases, it is possible to emulsify water and organic solvents having different boiling points while heating.
  • Each of these tanks can be dissolved by heating to an arbitrary temperature due to the physical properties of a poorly soluble drug.
  • an extremely fine micelle can be formed by emulsifying with a heated organic solvent. Can be manufactured.
  • a thin film swirl type high-speed stirrer for emulsification, a thin film swirl type high-speed stirrer, a high-speed mixer, an impeller stirrer, an azimuth homomixer, a homogenizer, an ultrasonic treatment device, etc. can be used.
  • the airtightness of the shaft seal during agitation is important, and mechanical seals are used.
  • the fine powder of carbon or ceramic diffuses into the sample by rotating at high speed. Wet is preferred over dry to avoid risk, but this does not limit other technical applications.
  • This emulsification step may be performed with a nanomizer machine that is an ultra-high pressure emulsifier, or instead of such mechanical stirring, it may be performed with a liquid phase laser ablation device or an emulsifier using ultrasonic waves, As described above, it is only necessary to achieve microemulsion in a heated and pressurized state, and this does not limit the use of other manufacturing equipment.
  • the micelle (W / 0) that has undergone the emulsification process becomes a poorly soluble drug-surfactant complex (Solid) through the dehydration and desolvation processes.
  • These drying steps may be carried out by known methods, for example, vacuum freeze drying, reduced pressure drying, nitrogen purge, etc., but nothing is limited to these people, and it is optimal for the purpose. Select a drying method. 7. Formulation
  • Highly water-soluble such as soybean protein, silk protein, hyaluronic acid, hydroxypropenoresenololose, polyvinylenoleconorole, hydroxypropylmethylcellulose, and polybutylpyrrolidone
  • a stabilizer such as a molecule, a hydrophobic polymer such as polyethylene, casein, and anhydrous caustic acid.
  • stabilizers such as cetanol, myristyl alcohol, stearyl alcohol can be included.
  • the content of the emulsifier varies depending on the type of emulsifier and other components, but is preferably in the range of 0.05 to 50 W / V%, more preferably. Is in the range of 0.1 to 40 W / V%.
  • S / 0 suspension in which poorly soluble drug-surfactant complex (Sol id) is dispersed in oils or fats according to the formulation purpose, or S / W suspension in purified water or water for injection that can be used as pharmaceuticals,
  • the S / 0 suspension can be used as purified water. Dispersed s / o / w suspension formulation.
  • the S / W suspension may be anything as long as it can be used in pharmaceutical production of a poorly soluble drug-surfactant complex in which a poorly soluble drug is encapsulated with a hydrophilic surfactant.
  • Purified water, physiological saline, buffer solution, etc. can be used.
  • S / 0 / W is produced by finely dispersing the S / 0 suspension in the above purified water or water for injection, but unless otherwise specified, such as purified water or water for injection.
  • salts, amino acids, saccharides, and water-soluble polymers can be added to suppress the formation of aggregates of finely dispersed Solid (S or S / 0). Varies depending on the content of poorly soluble drugs and can be used according to the purpose.
  • salts examples include sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, sodium borate, sodium phosphate, and sodium citrate. These may be two or more types.
  • amino acids for pH adjustment Various neutral, acidic, and basic amino acids can be raised as amino acids for pH adjustment.
  • L-glycine, L-proline, L-alanine, L-glutamic acid, L-spartamic acid, L-arginine, L-lysine and the like can be mentioned. These may be two or more types.
  • saccharide examples include gnolesose, lactose, manoleose, sucrose, trehalose, cellobiose and the like. These may be two or more types.
  • water-soluble polymer examples include alginic acid, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, canoleoxymethylenoresenorelose, hydroxymethinoresenorelose, carrageenan, heparin, pullulan, pectin and the like. These may be two or more types.
  • aqueous solutions examples include injections, eye drops, aerosols, nasal drops, and enema suppositories.
  • various pH buffering agents various pH buffering agents, viscosity modifiers, preservatives, preservatives, stabilizers and the like can be used as necessary.
  • bitterness inhibitors for the above-mentioned internal preparations, bitterness inhibitors, anti-coloring agents, stabilizers, preservatives, binders, fluidizing agents and the like can be used as necessary.
  • excipients used in the above-mentioned internal preparations include saccharides such as sucrose; starch derivatives such as dextrin; cellulose derivatives such as carmellose sodium; and water-soluble polymers such as xanthan gum.
  • coloring agents for example, metal stearate such as calcium stearate and magnesium stearate; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; starch derivatives in the aforementioned excipients, etc.
  • lubricants for example, metal stearate such as calcium stearate and magnesium stearate; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; starch derivatives in the aforementioned excipients, etc.
  • Binders for example, emulsifiers, thickeners, wetting agents, stabilizers (for example, parahydroxybenzoates such as methylparaben, propylparaben; phlobutanol, benzenoreanolecanole, phenylethyl alcohol, etc.
  • Alcohols eg, water, ethanol, glycerin, etc.
  • solubilizers eg carmellose sodium
  • Can formulation buffer p H adjusting agents and the like in conventional amounts.
  • S, S / 0, S / W, and S / 0 / W can all be solidified by various methods.
  • the porous powder to be adsorbed is selected from powders or porous carriers made of organic substances such as saccharides, sugar alcohols, celluloses, cellulose derivatives, starch derivatives and the like, inorganic substances such as silica, light anhydrous silicic acid, and neusilin sialosyl. It is.
  • binders, disintegrants, foaming agents, sweeteners, fragrances, coloring agents, and the like can be added.
  • Disintegrants include starches, starch derivatives, cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose and croscarmellose, crospovidone, agar disintegrants, and the like.
  • binder include hydroxypropylcellulose, polyvinylanolol, hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone, partially saponified polyvinylanolol, methylcellulose, and pullulan.
  • sweeteners include aspartame (registered trademark), saccharin, and glycyrrhizin.
  • flavors include lemon, orange, pine, mint, and menthol.
  • Colorants include yellow iron sesquioxide, iron sesquioxide. And tar pigments.
  • Examples of the external preparation of the present invention include an ointment, a lotion, an aerosol, a plaster, an aqueous poultice, an oily plaster, a tape, etc. If the dosage form is used as an external preparation There is no particular limitation.
  • 120 g of SDS is completely dissolved in 1200 g of purified water, and 120 g of n-hexane in which 40 g of CoQ10 is dissolved is added while stirring at 1500 rpm using a Lamond stirrer.
  • This solution is emulsified with a hydrophobic membrane (Teflon membrane) of 0 ⁇ 1; z m. After emulsification, the solution is frozen at -45 ° C and freeze-dried. 5 g of the obtained ubiquinone-surfactant complex was completely dissolved in 45 g of purified water to obtain S / W ubiquinone.
  • 3 g of acyclovir is dispersed in 300 g of purified water, and the temperature is raised to 100 ° C. while stirring at 6000 rpm to completely dissolve acyclovir. After dissolution, the pressure of the building solution in the container and the organic solvent layer is increased to 0.25 MPaG using nitrogen, and the solution is pumped to the organic solvent layer and emulsified at 20000 rpm for 5 minutes. .
  • the solution was poured into the organic solvent layer, 20000r P m, performs 5min emulsifying, after emulsification, removing the hexane phase to at deaerator. After removing the solvent, freeze at -45 ° C and freeze dry to completely remove the solvent. 49 g of medium-chain fatty acid triglyceride was added to the obtained lacquer building block-surfactant complex lg to obtain S / O-substituted cyclocyclovir.
  • 30 g of diclofenac nato and lithium are dispersed in 300 g of purified water, and while stirring at 6000 rpm, the temperature is raised to 65 ° C to completely dissolve diclofenac sodium and the pressure in the container is changed to nitrogen gas. Use 0. Pressurize to lOMPaG.
  • ER290 sucrose erucic acid ester
  • Diclofenac sodium 1% solution lOmL placed in an emulsification tank, 5 weight. /. was added to 20 g of an n-hexane solution in which sucrose erucic acid ester (ER290) was dissolved and stirred at high speed (20,000 rpm) with a homogenizer to prepare a W / 0 emulsion solution.
  • This emulsion solution was dried under reduced pressure, desolvated, and lyophilized overnight to obtain a surfactant-diclofenac sodium complex (Solid).
  • Medium-chain fatty acid triglyceride (10 mL) was added to the complex obtained here, and ultrasonic irradiation was performed to obtain S / O-substituted diphenacnatrium.
  • 1 g was 24.7 rag / mL, 2 g was 50.3 mg / mL, 3 g was 76.2 mg / mL, 4 g was 102 mg / mL, 5 g At g, the solution became slightly turbid, reaching 109 mg / mL.
  • the solution was made up to lOOmL with an HPLC mobile phase and analyzed with HPLC. As a result of the measurement, the concentration was 14.2 mg / mL, which was consistent with the measured concentration of the S / O-modified building.
  • the sample of Production Example 2 was diluted 10-fold with hexane and measured with a particle size distribution analyzer SALD3100 manufactured by Shimadzu. The results are shown in FIG.
  • a poorly soluble drug belonging to Class 2 and Class 4 of BCS is encapsulated with a highly hydrophobic surfactant, converted to an oil-dispersed S / 0, and further dispersed in water. / W, or a poorly soluble drug-complex encapsulating this poorly soluble drug with a highly hydrophilic surfactant, dispersed in water (S / W), solubility (HS) and absorbency (HP) It is possible for the first time to switch to Class 1, which is an excellent drug.
  • the method for producing the poorly soluble drug-surfactant complex of the present invention when the drug or surfactant is dispersed, or the water phase and the organic solvent phase dissolved by heating are mixed, air is mixed.
  • air is mixed.
  • the inflammable gas by filling the inflammable gas with the upper gas phase part of the wetted surface, maintaining a state of 1 to 10 atm to suppress bumping and explosion during warming emulsification, and a solvent according to the physical properties of the drug By selecting this, minute W / 0 or 0 / W micelles can be achieved.
  • a poorly soluble drug-surfactant complex can be produced.
  • S / W or S / 0 or S / 0 / W Can produce a drug with excellent solubility and excellent physical properties.
  • S / W, S / 0 and S / 0 / W containing these poorly soluble drug-surfactant complexes can be used for foods and cosmetics. It is also possible to produce a preparation in which two or more types of water-soluble drugs coexist in the same medium in water or oil.
  • the present invention relates to a S / W preparation in which a poorly soluble drug classified as Class 2 or Class 4 of BCS is wrapped in a complex with a hydrophilic surfactant, or wrapped in a hydrophobic surfactant.
  • S / 0 dispersed in oil after being complexed, and then S / 0 / W formulation dispersed in purified water, etc. to convert it into a drug with high solubility and excellent absorption It is related to the preparation and its manufacture.

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Abstract

　BCSでClass 2及びClass4に分類される水難溶性薬物を含む難溶性薬物を、S/W、あるいはS/O,更にS/O/W製剤に製造することで、溶解度を高め、吸収性の向上を図る。　本発明の難溶性薬物のS/W.S/O及びS/O/W製剤は、分散あるいは溶解、及び乳化槽に液面上部の気相部分に、エアーあるいは、不燃性ガスを注入し、１気圧以上、１０気圧以下の条件で難溶性薬物-界面活性剤複合体製剤を製造する方法により、上記の課題を達成することができた。

Description

難溶性薬物-界面活性剤複合体製品とその製造法
技術分野
本願発明は、 BCS (Biopharmaceutical Classification System)に示される、 薬 物の難溶性（Low Solubility; LS)と難吸収性 （Low Permeability) の改善に関す るもので， 難溶性薬物を界面活性剤で包み込むことで、 可溶性を高め、 吸収性の 明
改善を図る難溶性薬物-界面活性剤複合体含有製剤とその製造法に関する。 書
背景技術
コンビナト リァルケミス トリー（CC)やハイスループッ トスタ リ一二ング（HTS) が開発されて以来、 膨大な数の化合物の合成や多数の候補化合物の評価スクリー ニングが可能となったが、 同時に、 探索される新薬候補化合物は、 水に溶けなく 溶解度が極めて低い難溶性化合物の比率が多くなつており、 これが、 医薬品開発 の大きな問題となっている （非特許文献 1)。
Gordon Ami don は、 化合物の溶解性と膜透過性を組み合わせて、 経口吸収性を 表現する方法として、 Biopharmaceutical classification System (BCS) 提唱し、 現在では製剤間の生物学的同等性（bioequivalance ; BE)を評価する方法として用 いられている。
BCSは米国 FDAの以下のガイダンスに定義されている。
Guidance for industry： Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate- release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system
BCSは、 pHl.0〜7.5の緩衝液 250mLにおける溶解性と、 消化管上皮細胞由来の
Caco-2や MDCK細胞などの細胞膜の透過性、 あるいは、 人工膜などの透過性を使 つた膜吸収性とを組み合わせて、高溶解性（High Solubility; HS)で高吸収性（High
Permeability; HP ) の Classl (HS, HP), 難溶解性（LS) で高吸収性（HP) の
Class2 (LS, HP)、 高溶解性 (HS)で難吸収性 (LP)の Class3 (HS, LP)、 難溶解性 (LS)で 難吸収性（LP)の Class4 (LS，LP)の 4つに分類するものである。
一方、 後藤らは、 薬物の安定性化を図り、 微小化することで注射剤に対応でき る新規エマルシヨンキヤリヤーとして、 親水性の抗ガン剤を、 脂溶性の高い界面 活性剤を使って包み込み、 その内水相を乾燥させて S/0 (Sol id-in-0i l)化し、 更 に水に溶解した Sol i d- in-0i l_in- Water (S/0/W)を示した （非特許文献 2 )。
更に、 生理活性タンパク質であるインスリンを内包した S/0/Wを作製し、 糖尿 病モデルラットに経口投与し、 血糖を低下させることを示し （非特許文献 3 )、 更 に、 抗炎症薬の経口吸収を始め、 経皮吸収を高めることが明らかとなった （特 文献 1〜3 )。
S/0あるいは S/0/Wは、 タンパク質であれ、 化合物であれ、 薬物から食品、 化 粧品など対象物質を問わず、 分子の特性を一様にする点に特長があり、 例えば、 BCSでいう HS、即ち、水易溶性薬物を疎水性の高い界面活性剤で包み込むことで、 親水性の薬物を疎水性に変えた上で、 油性基剤に分散するものである。
従って、 前述に示す S/0、 あるいは S/0/Wで対象とされてきた薬物は、 BCSでい う Class3であり、 これを S/0化により、 Class lに変える技術であった。
従来の水溶性薬物の固体粉末を界面活性剤を用いて溶媒に溶解し固体分散した S/0化の例があるが （特許文献 4 )、 使用された薬物のカテゴリ一は、 高溶解性で ある Class3であり、 Class2あるいは、 Class4に分類される水に難溶な薬物（LS) を対象としたものではない。
非特許文献 1 日薬理誌 （Fol ia Pharmacol. Jpn. ) 127 ; 213- 216 (2006) 非特許文献 2 第 3 6回 SPGフォーラム講演要旨集、 50〜53 (2001)
非 特許文 献 3 Internat ional Journal of Pharmaceutics 252； 271-274 (2003)
特許文献 1 特開 2004-43355
特許文献 2 国際公開番号 W02005/094789
特許文献 3 国際公開番号 W02006/025583
特許文献 4 特開 2004-8837 発明の開示 前述の BCSにおいて、 Class2及び Class4に分類される候補化合物や薬物の溶 解性や吸収性を高める適切な手段が従来存在していない。 Class2及び Class4に 分類される候補化合物や薬物の溶解性や吸収性を高める適切な手段を提供するこ とが、 医薬品開発における大きな問題と云える。 （表 1)
表 1
Figure imgf000005_0001
例えば、 難溶性薬物の溶解度や吸収性を高めるために、 リボソームやエマルシ ヨンなどのミセル製剤とする場合も、製造時に、薬物の溶解度を高めるためには、 pHの調整や塩類を添加するとともに、 加温が効果的であるが、 水と有機溶媒の沸 点の相違により、加温混和は突沸や大きな爆発を生じるなど問題が多い。さらに、 製剤を加熱殺菌しょうとする場合も、 内相が水あるいは油であることから、 加熱 した場合に熱膨張し、 壊れるという問題がある。
このように、 難溶性薬物をミセル化するための問題は、 S/0あるいは S/0/Wに おいても例外でなく、 難溶性薬物をどのように可溶化するかが問題となる。
更に言えば、 医薬品開発において、 BCSの Class 2及び Class 4に分けられる 難溶性薬物を Class 1に変える技術として、 S/0あるいは S/0/Wの製造上の問題 点を解決し、 更に改良することで解決を図ることが必要である。
S/0あるいは S/0/W ミセルは、 安定性と吸収性に優れた方法であるが、 最内相 が固相になった親水性薬物を特長とすることから、 BCS でいう高溶解性 (HS)で難 吸収性（LP)である Class 3に対応するが、 Class 2あるいは Class 4に対応した ものではないことから、 そこで本願発明は、 S/0あるいは S/0/Wミセルを Class 2 あるいは Class 4に対応したものとすることを課題とする。 本願発明者等は、 BCSで Class 2及び Class 4に分類される難溶性薬物を、 水 に対する溶解性及び吸収性を高め（HS， HP)るために、 S/0を使った S/0/Wにする製 造法を改良し、 難溶性薬物の水に対する溶解性を高めることに成功した。 更に、 難溶性薬物と親水性の高い界面活性剤で包まれた複合体を作り、 そのまま水に分 散し、 Sol i d-in- Water (S/W)を作ることにも成功した。
また、 本願発明者等は、 かかる課題を解決するために、 難溶性薬物を界面活性 剤の分子集合体で包み込んだ難溶性薬物-界面活性剤複合体を含む製剤とその製 造法を提供する。 以下に具体的に示す。
ここで言う難溶性薬物とは、 pH1. 0〜7. 5までの緩衝液 250mLに対して、 溶解度 が製剤 1単位に含まれる最大薬物含量以下の溶解度を示すものであり 、 BCS (Biopharmaceut i cal Class if i cat ion System) (D Low Solubi l ity (LS)に相当す るものである。 この難溶性薬物は、 8じ5で 355 2及び（13334に分類されるもの である。
好ましい一形態としては、図 1に示す難溶性薬物-界面活性剤複合体を水に分散 した S/W (So 1 i d- i n-Water)があげられる。
難溶性薬物を界面活性剤の分子集合体で包み込んだ難溶性薬物-界面活性剤複 合体としては、 難溶性薬剤が疎水性か親水性かにより 2種類に区分できる。
難溶性薬剤が疎水性である場合には、 界面活性剤の疎水基が内側、 親水基が外 側を向いて難溶性薬剤を内包し、 疎水性難溶性薬剤が親水性化される。 以下、 こ れを HydroSと略す。 S/Wとする場合には、 HydroSを水に分散する。
難溶性薬剤が親水性である場合には、 界面活性剤の親水基が内側、 疎水基が外 側を向いて難溶性薬剤を内包し、 親水性難溶性薬剤が脂溶性化される。 以下、 こ れを LipoSと略す。 S/0とする場合には、 LipoSを油に分散する。
また、 図 2に難溶性薬物-界面活性剤複合体を油に分散した S/0 (Sol id-in-0i l) を示す。
更に、上記 S/0を水に分散したものが S/0/W (Sol i d-in- 0iト in- Water)である（図 3に示す)。
図 4に S/W， S/0及び S/0/Wの製造工程を示す。
S/0及び/又は S/0/Wは、 難溶性薬物を、 界面活性剤を用いて、 溶媒中で、 乳化 又は分散 "る工程、及び得られた乳化液又は分散液を、脱溶媒あるいは/及び脱水 して難溶性薬物-界面活性剤複合体製品を調製する工程、 並びに前記難溶性薬物 - 界面活性剤複合体製品を植物油及び合成油脂からなる群から選択される一種以上 の油に分散する工程を含む方法により製造することができる。
いずれの工程も、 難溶性薬物-界面活性剤複合体 以下、 HydroS 及び LipoS を あわせて Sol id或いは Sと呼ぶこともある） を製造する点を特徴としている。 難溶性薬物-界面活性剤複合体 （S)は、 難溶性薬物を、 界面活性剤を用いて、 溶 媒中で、 乳化及び/又は分散する工程、 及び得られた乳化液及び/又は分散液を、 脱溶媒及び/又は脱水する工程を含むことにより、 製造できる。
より具体的には、 S/0は、
(A)難溶性薬物を水溶液に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得るェ 程、
(B)疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、あるいは有機溶媒 に溶解及び/又は分散し、 溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(0工程（A)で得られた溶解液及び/又は分散液と工程（B)で得られた溶解液及び/ 又は分散液を混合して、 乳化又は分散する工程、
(D)工程（C)で得られた乳化物、あるいは分散液を、脱溶媒あるいは/及び脱水する 工程、 及び
(E)工程 (D)で得られた難溶性薬物-界面活性剤複合体製品を植物油や合成油脂の 一種以上の油に分散する工程を含む製造方法により製造できる。
なお、 上記工程 （A) および （B) は、 いずれを先に行なってもよいし、 同時に 行なってもよレヽ。
また、 上記工程（A) における難溶性薬物を水溶液に溶解及び分散する手段とし ては、 溶解性をあげるための種々の方法がなされる。 例えば、 pH調整剤を用いて 溶解度の高い pH領域に調製する方法や、溶解補助剤の添加、 さらに加温又は加温 して且つ不活性化ガスでの加圧する方法が挙げられる。
なお、 上記方法において、 更に、難溶性薬物を微粉体のまま工程（B)に加えて溶 解或いは分散する、 或いは更にこれに水を加えて乳化しても良い。 また、 上記ェ 程 （B)における疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化手段としては、 加 温又は加温して且つ不活性ガスでの加圧する方法が挙げられる。
また、 S/0/Wは、
(F)上記工程（E)で得られた S/0を精製水や緩衝液などの調整水に分散する工程を 含む製造方法により、 製造できる。
S/Wは、
(ィ）難溶性薬物を有機溶媒に溶解及び/又は分散し、 溶解液及び/又は分散液を得 る工程、
(口）親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、 あるいは水に溶 解及び/又は分散し、 溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(ハ）工程（ィ）で得られた有機溶媒への溶解液及び/又は分散液を工程（口）で得ら れた溶解液及び/又は分散液に加えて、 乳化又は分散する工程、
(二）工程（ハ）で得られた乳化物、 あるいは分散液を、脱溶媒及び/又は脱水するに より Sを得る工程、
(ホ）工程（二）で得られた Sを精製水や緩衝液などの調整水に分散する工程からな る製造方法により製造することができる。 なお、 上記工程 （ィ） 及び （口） は、 いずれが先でも、 同時に行なうこともできる。
なお上記工程（口）において、更に難溶性薬物を微粉体のままに加えて溶解及び/ または分散する、 あるいは更にこれに有機溶媒を加えて乳化することもできる。 また、上記工程（口）における親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化する 手段としては、 加温又は加温して且つ不活性ガスで加圧する方法が挙げられる。 工程 (A)， (B) , (C) ,並びに及び（ィ），（口），（ハ）の工程のいずれか 1以上の工程を、 エアーあるいは不燃性ガスを注入下で行なうことが好ましい。 好ましくは、 注入 するエアー又は不活性ガスの気圧は、 1気圧以上、 1 0気圧以下である。 より好 ましくは、 工程（B)及び（C)並びに及び（ィ）及び（ハ）の工程における溶解、 分散、 又は乳化する際に槽の液面上部の気相部分に、 エアーあるいは、 不燃性ガスを注 入することが好ましい。 好ましくは、 注入するエアー又は不活性ガスの気圧は、 1気圧以上、 1 0気圧以下である。
前記不燃性ガスは、 窒素、 炭酸、 ヘリウム、 アルゴンのいずれか一種、 あるい は 2種以上から選択することが出来る。 工程（D)又は（二）の脱溶媒及び/又は脱水は、例えば、真空凍結乾燥、減圧乾燥、 マイクロ _波膨化乾燥、 凍結粉砕乾燥、 スプレードライ乾燥等の手段により行なう ことができる。 この工程により難溶性薬物が固体状態として内包されている難溶 性薬物一界面活性剤複合体製品 （S ) が得られる。 本特許では、 難溶性薬物がこ れらの手段によつて脱溶媒あるいは/及び脱水された状態のものを「難溶性薬物が 固体状態で内包されている」 と定義する。
前記界面活性剤の種類には、 ァニオン性、 カチオン性、 両性、 非イオン性界面 活性剤がある。 それぞれの界面活性剤は分子中に親水基と疎水基を有し、 親水基 と疎水基のバランス （HLB 値） によって、 親水性か疎水性 （親油性） かに分類さ れる。
界面活性剤の親水性と疎水性のバランスは HLB 値 （Hydrophil ic Lipophil ic Balance) を指標として表わされる。 HLB値は 0から 2 0までの値を取り、 0に近 いほど疎水性が高く、 2 0に近いほど親水性が高くなる。
親水性の界面活性剤は HLB値が約 8以上で、 0/W型エマルションを形成する。 疎水性の界面活性剤は HLB値が約 8未満で、 W/0型エマルションを形成する。
S/0 用の界面活性剤は、 疎水性界面活性剤が用いられる。 疎水性界面活性剤の 半量以下の親水性界面活性剤を添加することもできる。 好ましくは、 1 0 %以下 である。
S/0化された油剤を水相に分散して得られる. S/0/W用は、 水相に親水性の界面 活性剤を添加して調製する。 この時に、 油相にも水相に添加する親水性界面活性 剤の量の半量以下の疎水性或いは親水性界面活性剤を添加しても良い。 好ましく は 1 0 %以下である。 また、 水相に疎水性界面活性剤を添加しても良い。 水相に 添加する疎水性界面活性剤は親水性界面活性剤の半量以下で、 好ましくは 1 0 % 以下である。
S/W 用の界面活性剤は、 親水性界面活·生剤が用いられる。 親水性界面活性剤の 半量以下の疎水性界面活性剤を添加することもできる。 好ましくは、 1 0 %以下 である。
親水性の界面活性剤としては、以下に記載したァニオン性、カチオン性、両性、 非イオン性の界面活性剤が上げられる。 ァニオン性界面活性剤としては、 脂肪酸石けん、 ナフテン酸石けん、 長鎖アル コール硫酸エステル、 ポリォキシエチレンアルキルフエニルエーテル硫酸エステ ル塩、 脂肪酸モノグリセリ ド硫酸エステル、 脂肪酸モノアル力ノールアミ ド硫酸 エステル、 アルカリスルホン酸塩、 α—スルホ脂肪酸塩、 ジアルキルスルホコハ ク酸塩、 ポリオキシエチレンォクチルフエニルエーテルスルホン酸塩、 アルキル ベンゼンスノレホン酸塩、 ポリォキシエチレンァノレキノレフエノー/レエ一テノレリン酸 エステル塩、 ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル塩、 ラウリル 硫酸ナトリゥムなどが用いられる。
カチオン性界面活性剤としては、 長鎖第 1級ァミン塩、 アルキルトリメチルァ ンモニゥム塩、 ジアルキルジメチルアンモニゥム塩、 アルキルピリジニゥム塩、 ポリオキシエチレンアルキルアミン、 アルキルィミダゾリンが用いられる。
両性界面活性剤としては、 Ν-アルキル β -アミノプロピオン酸塩、 Ν-アルキル ]3 -イミノジプロピオン酸塩などが用いられる。 ― 水溶性の非イオン性界面活性剤としては、 高級アルコールエチレンォキシド付 加物、 アルキルフエノールエチレンオキサイ ド付加物、 脂肪酸エチレンォキサイ ド付加物、 多価アルコール脂肪酸エステルエチレンォキサイ ド付加物、 高級アル キルアミンエチレンォキサイ ド付加物、脂肪酸アミ ドエチレンォキサイ ド付加物、 油脂のエチレンオキサイ ド付加物、 グリセリン脂肪酸エステル、 ペンタエリスリ トールの脂肪酸エステル、 多価アルコールのアルキルエーテル、 アルカノールァ ミン類の脂肪酸アミ ドなどが用いられる。
非イオン性界面活性剤の中でも、 例えば、 ソルビトールおよびソルビタンの脂 肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリエチレング リコール脂肪酸エステル、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンヒマシ油 ( olyethoxylatedcastoroi l ) 、 ポ リ オ キ シエ チ レ ン硬ィ匕 ヒ マ シ油 (polyethoxylatedhydrogenatedcastoroi l)、ポジ才キシエチレンポジ Τ' πピレン グリコール共重合体、 グリセリン脂肪酸エステル、 ポリグリセリン脂肪酸エステ ルなどが好ましく用いられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、 特に、 ポリソルベー ト 2 0、 4 0、 6 0、 8 0などが好適である。 ポリエチレングリコール脂肪酸ェ ステルとしては、 特に、 モノラウリン酸ポリエチレングリコールなどが好適であ る。 ショ糖脂肪酸エステルとしては、 特に、 ショ糖パルミチン酸エステル類 （例 えば商品名： P-1670、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ステアリン酸エステル類（例 えば商品名 ： S_1670、 三菱化学フーズ （株））、 ショ糖ラウリン酸エステル類 （例 えば商品名 ： L_1695、 三菱化学フーズ （株）） などが好適である。 ポリオキシェ チレンヒマシ油（polyethoxylatedcastoroi l)としては、 特に、 ポリオキシェチレ ングリセローノレトリ リシノレート 3 5 (Polyoxy35 Castor Oi l , 商品名タレモホ ール E Lもしくは E L— P、ビーエーエスエフジャパン（株））などが好適である。 ポジ才キシエチレン硬ィ匕ヒマシ油 (polyethoxylatedhydrogenatdcastoroi l) とし ては、 特に、 ポリ オキシエチレン硬化ヒマシ油 5 0 ( Polyoxyethylene Hydrogenated Castor 0i l50 ) 、 ポ リ オキシエチ レン硬化ヒ マシ油 6 0 (Polyoxyethylene Hydrogenated Castor 0Ϊ 160) など力 s好適である。 ポジ才キシ エチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、 特に、 ポリオキシ エチレン（160)ポリオキシプロピレン （30)グリコール （商品名： アデカプルロニ ック F- 68、 旭電化工業 （株）） などが好適である。 ポリグリセリン脂肪酸エステ ルとしては、デカグリセリンモノラウリン酸（Decaglynl - L、 日光ケミカルズ（株）） などが好適である。
疎水性の界面活性剤としては、 ショ糖ステアリン酸エステル、 ショ糖パルミチ ン酸エステル、 ショ糖ォレイン酸エステル、 ショ糖ラウリン酸エステル、 ショ糖 ベへニン酸エステル、 ショ糖エル力酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル類、 ソノレビタンモノステアレート、 ソノレビタントリステアレート、 ソルビタンモノォ レート、 ソルビタントリオレート、 ソルビタンセスキォレートなどのソノレビタン 脂肪酸エステル類、 グリセローノレモノステアレート、 グリセロールモノォレート などのグリセリン脂肪酸エステル類、 テトライソステアリン酸ジグリセリル、 ジ ィソステアリン酸ジグリセリル、 モノィソステアリン酸ジグリセリルなどのポリ グリセリン脂肪酸エステル類、 などが上げられる。
本願発明の S Z 0及び S Z O/W並びに S /Wは、 液剤とすることができ、 液 剤としては、 経口剤、 外用剤、 注射剤、 点眼剤、 点鼻剤、 経肺剤、 坐剤、 及び化 粧品とすることができる。 また、 本願発明の s 0及び s o Z w並びに s Z wは固形製剤とすることも できる。 固形製剤としては、散剤、顆粒剤、 カプセル剤、及び錠剤が挙げられる。 本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2007-286302号の明細書 および Zまたは図面に記載される内容を包含する。 図面の簡単な説明
図 1は、 難溶性薬物一界面活性剤複合体 (Sol id： S)
図 2は、 難溶性薬物一界面活性剤複合体を含む製品 Solid-in-Oi l (S/0) 図 3 は 、 難 溶 性 薬 物 一 界 面 活 性 剤 複 合 体 を 含 む 製 品 Sol id- in- Oil-in- Water (S/0/W)
図 4は、 難溶性薬物一界面活性剤複合体を含む製品
図 5は、 製造例 2の粒度分布
図 は、 製造例 2と対照例 1の写真像
図 7は、 製造例 2とュビキノンエタノール溶液のラッ ト経皮投与試験結果 図 8は、 対照例 3及び製剤例 3の DFNa- S/0型サスペンション（10mg/mL)を、 ゥ サギ耳介に経皮投与したクロスオーバー試験の結果、 製剤 3及び対照例 3の血中 動態は、 ほぼ同じであることから、 本発明の難溶解性薬物の S/0製剤の製造法に より、 DFNa-S/Οサスペンション製造量を従来法に比べて、 1 0倍高めることがで きた。 発明を実施するための最良の形態
1 . はじめに
本発明の S/0化難溶性薬物製剤の製造は、 例えば、 水槽及び有機溶媒槽と乳化 槽の 3つの槽を用いて行なうことができる。 具体的には、 例えば、 次のように製 造できる。 難溶性薬物を水溶液に入れた水槽に、 界面活性剤は有機溶媒を入れた 有機溶媒槽にそれぞれ分散し、 加温して溶解性を高める。 次にこれらの 2種類の 溶液を加温状態を維持して、 乳化槽に送液し、 撹拌する。 乳化する際に、 発生す る突沸や水蒸気爆発を抑制し、 乳化を促進するために、 それぞれの液面上部の気 相部分にエアーあるいは不燃性ガスを送り込み、 液面を 1〜10気圧以上に保つこ とで、 難溶性薬物の溶解性を高め s/o化することで、 難溶性薬物をナノ分散する 製剤を製造することができる。
本発明における難溶性薬物の S/0や S/0/W,あるいは S/W製剤の製造は、 水、 有 機溶媒を混和し、 乳化ずる工程、 脱溶媒及び/あるいは脱水する工程、 油（S/0)あ るいは水（S/W、 あるいは S/0/W)に分散する工程、 製剤に仕上げる工程の 4つのェ 程に分けられる。
本発明に係わる界面活性剤として、 医薬用製剤として用い得る乳化剤であれば 特に制限なく、 例えば、 非イオン性界面活性剤や陰イオン性界面活性剤や陽ィォ ン性界面活性剤や両性界面活性剤や胆汁酸塩を挙げることができる。
本発明に言う有機溶媒とは、 医薬品製造上使用できるものであり、 例えば、 塩 化メチレン、 トルエン、 キシレン、 アセトン、 n-へキサンなどまたは、 それらの 混合物を具体的なものとして挙げることができる。
本発明で使用されるエアーは、 外部空気であり、 また不燃性ガスは、 医薬品製 造に使用できるものであれば何でも良く、 窒素、 炭酸、 ヘリウム、 アルゴンのい ずれか一種、 あるいは 2種以上を使用することができる。
2 . 難溶性薬剤
ここで本発明でいう 『難溶性薬物』 は、 pHl. 0〜7. 5までの緩衝液 250mLに対し て、溶解度が製剤 1単位に含まれる最大薬物含量以下の溶解度を示すものであり、 BCSの Class 2あるいは Class 4に分類されるものである。
ここに示す例に限定されるものではないが、 難溶性薬物として、 ァシクロビル などの抗ゥイノレス薬、 フルォロメ トロン、 デキサメサゾン、 ブレドニゾロンなど のステロイ ド系、 あるいはインドメタシンやジク口フエナクナトリゥムなどの非 ステロイ ド薬抗炎症薬、 グリセオフルビン、 二フエジピン、 二カルジピンなどの 抗高血圧薬、 パク リタキセル、 アドレアマイシン、 ドセタキセル、 ダウノマイシ ン、 メ トキサレート、 マイ トマイシン C,カンプトテシン、 タキソール、 ビンクレ スチン、 それらの誘導体などの抗ガン薬、 アイロタイシン、 エリスロマイシン、 クラリス口マイシンなどのマクロライ ド系抗生物質、 アンフォテリシン B、 ィ ト ラコナゾール、 ミコナゾールなどの抗真菌薬、 エスタラジオール、 テス トステロ ン、 プロゲステロンジェチルスチノレべステロ一ノレ、 その誘導体などのホ /レモン、 シロスタゾールなどのプロスタグランジン系、 プロスタサイク リ ン系の薬物など が挙げられる。 更に、 その他、 上記薬剤と同様な溶解性を示す本発明に係わる薬 物は、特に制限されることもなく包含され、例えば、消化管傷害を発症する NSAIDs 薬、 薬物代謝速度の速い頻尿の治療薬、 服用が困難な制吐剤、 偏頭痛薬、 抗痴呆 症薬、 パーキンソン病治療薬、 高血圧薬、 高脂血症治療薬、 喘息薬、 ア トピー治 療薬、 乾癬治療薬、 抗リューマチ薬、 白斑病治療薬、 切迫性流産阻止薬など服用 の困難な幼児から老人に至るまで、 あらゆる難溶性の薬剤が挙げられる。
3 . Sの製造方法
上述したように S (HydroS又は LipoS)は、
(I)難溶性薬物を水溶液乃至有機溶媒に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分 散液を得る工程、
(II)疎水性界面活性剤若しくは、 親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化 して溶解し、 あるいは有機溶媒に溶解及び/又は分散し、 溶解液及び/又は分散液 を得る工程、
(III)工程（I)で得られた溶解液及び/又は分散液と工程（Π)で得られた溶解液及 び/又は分散液を混合して、 乳化又は分散する工程、 並びに
(IV)工程（III)で得られた乳化物、 あるいは分散液を、 脱溶媒あるいは/及び脱水 する工程により、 製造できる。
(なお、 上記工程 （I) および （I I) は、 いずれを先に行なってもよいし、 同時に 行なってもよい。 また、 上記方法において、 更に、 難溶性薬物を微粉体のままェ 程（Π)に加えて溶解或いは分散する、 或いは更にこれに水を加えて乳化しても良 い。）
そこで、 以下各工程について、 更に詳しく説明する。
3 - 1 .
3 — 1— 1 . LipoSの製造の場合
工程 （I) 難溶性薬剤の水溶液への溶解及び/又は分散
難溶性薬物を水に溶解させる場合には、 溶解剤を用いることもできる。 難溶性 薬物の溶解剤として、 クェン酸、 アジピン酸、 乳酸、 りん酸、 炭酸化合物等の水 溶性の酸または水酸化ナトリウム、 水酸化アンモニゥム、 りん酸ナトリウム化合 物等の水溶性の塩基またはアミノ酸やたんぱく質、 尿素、 シクロデキストリン等 の包摂化合物或いは各種核酸類、 各種糖類等の一種または複数である。 水に効率 的に溶解及ぴ又は分散させるために、 加温及び又は加圧することも出来る。
3 - 1 - 2 . HydroSの製造の場合
工程 （I) 難溶性薬剤の有機溶媒中への溶解及び/又は分散
有機溶媒中への溶解若しくは分散
難溶性薬物を有機溶媒に溶解させる場合には、 有機溶媒に効率的に薬物を溶解 及び又は分散させるために、 加温及び又は加圧することも出来る。
3 - 2 .
3 - 2 - 1 . LipoSの製造の場合
工程 （Π) 疎水性界面活性剤の溶解若しくは分散
LipoS の製造に用いられる界面活性剤として、 H L Bが 0から 8未満の疎水性 界面活性剤を使用することができ、 疎水性界面活性剤としてはショ糖ステアリン 酸エステル、 ショ糖パルミチン酸エステル、 ショ糖ォレイン酸エステル、 ショ糖 ラウリン酸エステル、 ショ糖べへニン酸エステノレ、 ショ糖エル力酸エステルなど のショ糖脂肪酸エステル類、 ソルビタンモノステアレート、 ソルビタントリステ ァレート、 ソノレビタンモノォレート、 ソノレビタントリオレート、 ソノレビタンセス キォレートなどのソルビタン脂肪酸エステル類、グリセロールモノステアレート、 グリセロールモノォレートなどのグリセリ ン脂肪酸エステル類、 テトライソステ アリン酸ジグリセリル、 ジイソステアリン酸ジグリセリル、 モノイソステアリン 酸ジグリセリルなどのポリグリセリン脂肪酸エステル類、 などが上げられ、 これ らを有機溶媒に分散若しくは溶解させる。 これら疎水性界面活性剤は、 2種類以 上であってもよく、 また疎水性界面活性剤の半量以下の親水性界面活性剤を添加 することもできる。 好ましくは、 1 0 %以下である。
3 - 2 - 2 . HydroSの製造の場合
工程 （II) 親水性界面活性剤の溶解若しくは分散
HydroSの製造に用いられる界面活性剤として、 H L Bが 8以上のものを用いる ことができ、 以下に記載したァニオン性、 カチオン性、 両性、 非イオン性の界面 活性剤が上げられる。 ァニオン性界面活性剤としては、 脂肪酸石けん、 ナフテン酸石けん、 長鎖アル コール硫酸エステル、 ポリォキシエチレンアルキルフエニルエーテル硫酸エステ ル塩、 脂肪酸モノグリセリ ド硫酸エステル、 脂肪酸モノアル力ノールアミ ド硫酸 エステル、 アルカリスルホン酸塩、 α—スルホ脂肪酸塩、 ジアルキルスルホコハ ク酸塩、 ポリオキシエチレンォクチルフエ二ルエーテルスルホン酸塩、 アルキル ベンゼンスノレホン酸塩、 ポリォキシエチレンアルキノレフェノ一/レエーテノレリン酸 エステル塩、 ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル塩、 ラウリル 硫酸ナトリゥムなどが用いられる。
カチオン性界面活性剤としては、 長鎖第 1級ァミン塩、 アルキルトリメチルァ ンモニゥム塩、 ジアルキルジメチルアンモニゥム塩、 アルキルピリジニゥム塩、 ポリオキシエチレンアルキルァミン、 アルキルィミダゾリンが用いられる。
両性界面活性剤としては、 Ν-アルキル /3 -ァミノプロピオン酸塩、 Ν-アルキル ]3 -ィミノジプロピオン酸塩などが用いられる。
水溶性の非イオン性界面活性剤としては、 高級アルコールエチレンォキシド付 加物、 アルキルフエノールエチレンオキサイ ド付加物、 脂肪酸エチレンォキサイ ド付加物、 多価アルコール脂肪酸エステルエチレンォキサイ ド付加物、 高級アル キルアミンエチレンォキサイ ド付加物、脂肪酸アミ ドエチレンォキサイ ド付加物、 油脂のエチレンオキサイ ド付加物、 グリセリン脂肪酸エステル、 ペンタエリスリ トールの脂肪酸エステル、 多価アルコールのアルキルエーテル、 アルカノールァ ミン類の脂肪酸アミ ドなどが用いられる。
非イオン性界面活性剤の中でも、 例えば、 ソルビトールおよびソルビタンの脂 肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリエチレング リコール脂肪酸エステル、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンヒマシ油 ( polyethoxylatedcastoroi l ) 、 ポ リ オ キ シエ チ レ ン硬ィ匕 ヒ マ シ油 (polyethoxylatedhydrogenatedcastoroi l) Λ ジ才キシエチレンポジプロピレン グリコール共重合体、 グリセリン脂肪酸エステル'、 ポリグリセリン脂肪酸エステ ルなどが好ましく用いられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、 特に、 ポリソルベー ト 2 0、 4 0、 6 0、 8 0などが好適である。 ポリエチレングリコール脂肪酸ェ ステルとしては、 特に、 モノラウリン酸ポリエチレングリコールなどが好適であ る。 ショ糖脂肪酸エステルとしては、 特に、 ショ糖パルミチン酸エステル類 （例 えば商品名： P_1670、 三菱化学フーズ（株））、 ショ糖ステアリン酸エステル類 （例 えば商品名 ： S-1670、 三菱化学フーズ （株））、 ショ糖ラウリン酸エステル類 （例 えば商品名 ： L- 1695、 三菱化学フーズ （株）） などが好適である。 ポリオキシェチ レンヒマシ油（polyethoxylatedcastoroi l)としては、 特に、 ポリオキシエチレン グリセローノレトリ リシノレート 3 5 (Polyoxy35 Castor Oi l , 商品名クレモホー ル E Lもしくは E L— P、 ビーエーエスエフジャパン （株）） などが好適である。 ポジ才キシエチレン硬ィ匕ヒマシ油 (polyethoxylatedhydrogenatdcastoroi l) とし ては、 特に、 ポリ オキシエチレン硬化ヒマシ油 5 0 ( Polyoxyethylene Hydrogenated Castor 0i l50 )、 ポ リ オキシエチ レン硬化ヒ マ シ油 6 0 (Polyoxyethylene Hydrogenated Castor 0i l60) など力好適である。 ポジ才キシ エチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、 特に、 ポリオキシ エチレン（160)ポリオキシプロピレン （30)グリコール （商品名 ： アデカプルロニ ック F- 68、 旭電化工業 （株）） などが好適である。 ポリグリセリン脂肪酸エステ ルとしては、デカグリセリンモノラウリン酸（Decaglynl-L、 日光ケミカルズ（株）） などが好適である。
これら親水性界面活性物質の一種または二種類以上を含むことができ。 これら は、 2種類以上であってもよく、 また親水性界面活性剤の半量以下の疎水性界面 活性剤を添加することもできる。 好ましくは、 1 0 %以下である。
3 - 3 . 工程 （I II) 乳化又は分散
3— 3— 1 . LipoSの製造の場合
工程（I)で得られた難溶性薬物を溶解及び Z又は分散した水溶液（以下工程（I) 水溶液ともいう）及び工程（I I) で得られた疎水性界面活性剤の溶解及び Z又は分 散した有機溶媒 (以下工程 （I I) 有機溶媒ともいう。 ）を混合し、 乳化する。 工程
(I)水溶液を工程 （Π) 有機溶媒液に加えても良いし、 逆に、 工程 （II) 有機溶媒 液を工程 （I) 水溶液に加えても良く、 好適には、 工程（I)水溶液と工程 （I I) 有 機溶媒液をそれぞれ加温加圧状態のまま、 乳化槽に導入する。
3— 3— 2 . HydroSの製造の場合 工程 （I) で得られた難溶性薬物を溶解及び/又は分散した有機溶媒（以下工程 (I) 有機溶媒ともいう）及び工程 （II) で得られた親水性界面活性剤の溶解及び
Z又は分散した水溶液（以下工程 （π) 水溶液ともいう。 ）を混合し、 乳化する。 工程（I)有機溶媒を工程 （Π) 水溶液に加えても良いし、 逆に、 工程 （II) 水溶液 を工程 （I) 有機溶媒に加えても良く、 好適には、 工程（I)有機溶媒と工程 （Π) 水溶液をそれぞれ加温加圧状態のまま、 乳化槽に導入する。
上記 LipoS及び HydroSの製造のいずれの場合も、 乳化は、 薄膜旋回型高速撹 拌機、 ハイ ド口マックスミキサー、 インペラ一攪拌機、 アジホモミキサーなどを 使えば良く、 要は、 ガス庄で突沸を抑制しながら、 高速撹拌を行う際のシャフト のシールの気密性が重要で、 メカニカルシールなどを使用する。
3 - 4 . 工程 （IV) 脱溶媒及びノ又は脱水
上記 LipoS及び HydroSの製造のいずれの場合も、これらの脱溶媒及び 又は脱 水工程は、 公知の方法で行えばよく、 例えば、 真空凍結乾燥や減圧乾燥、 窒素パ ージなどで行われるが、 何もこれらの方々に限定されたものではなく、 目的に応 じて最適な乾燥方法を選べばよい。
なお得られた Sである 「界面活性剤一薬物複合体」 は、 界面活性剤の性質を使 つて水、 脂に分散するだけでなく、 シリカなどの適当な担体に吸着させて主薬と して、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤など固形製剤を製造することにも用いる ことができる。
4 . S/0 又は S/0/Wの製造法
以下に S/0の製造法を詳細に記述する。
なお、 S/0は、 上記 3 . で製造される LipoSを植物油や合成油脂の一種以上の 油に分散する工程を含む製造方法により製造することもできる。
(A)難溶性薬物を水溶液に溶解及び/又は分散し、溶解液及び/又は分散液を得るェ 程、
(B)疎水性界面活性剤を加温等の方法により液状化、あるいは有機溶媒に溶解及び /又は分散し、 溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(C)工程（A)で得られた溶解液及び/又は分散液と工程（B)で得られた溶解液及び/ 又は分散液を混合して、 乳化又は分散する工程、 (D)工程（C)で得られた乳化物、 あるいは分散液を、脱溶媒あるいは/及び脱水する 工程、 及び
(E)工程 (D)で得られた難溶性薬物-界面活性剤複合体製品を植物油や合成油脂の 一種以上の油に分散する工程を含む製造方法により製造できる。
また、 S/0/Wは、
(F)上記工程 (E)で得られた S/0を精製水や緩衝液などの調整水に分散する工程を 含む得ることにより製造方法により、 製造できる。
(なお、 上記工程 （A) および （B) は、 いずれを先に行なってもよいし、 同時に 行なってもよい。 また、 上記方法において、 更に、 難溶性薬物を微粉体のままェ 程（B)に加えて溶解或いは分散する、 或いは更にこれに水を加えて乳化しても良 い。）
そこで、 以下各工程について、 更に詳しく説明する。
4 - 1 . 工程 （A) 難溶性薬剤の水溶液の溶解及び/又は分散
難溶性薬物を水溶液に溶解させる場合には、 溶解剤を用いることもできる。 難 溶性薬物の溶解剤として、 クェン酸、 アジピン酸、 乳酸、 りん酸、 炭酸化合物等 の水溶性の酸または水酸化ナトリウム、 水酸化アンモニゥム、 りん酸ナトリウム 化合物等の水溶性の塩基またはアミノ酸やたんぱく質、 尿素、 シクロデキストリ ン等の包摂化合物或いは各種核酸類、 各種糖類等の一種または複数である。 また、 効率的に溶解及び又は分散させるために、 加温及び又は加圧することも 出来る。
4 - 2 . 工程 （B ) 疎水性界面活性剤の溶解又は有機溶媒中への溶解若しくは分 散
疎水性界面活性剤としては、 H L Bが 0から 8未満の疎水性界面活性剤を使用 することができ、 ショ糖ステアリン酸エステル、 ショ糖パルミチン酸エステル、 ショ糖ォレイン酸エステル、 ショ糖ラウリン酸エステル、 ショ糖べへニン酸エス テル、 ショ糖エル力酸エステルなどのショ糖脂肪酸エステル類、 ソルビタンモノ ステアレート、 ソルビタントリステアレート、 ソノレビタンモノォレート、 ソルビ タントリオレート、 ソルビタンセスキォレートなどのソルビタン脂肪酸エステル 類、 グリセロールモノステアレート、 グリゼロールモノォレートなどのグリセリ ン脂肪酸エステル類、 テトライソステアリン酸ジグリセリル、 ジイソステアリン 酸ジグリセリル、 モノィソステアリン酸ジグリセリルなどのポリグリセリン脂肪 酸エステル類、 などが上げられ、 これらを有機溶媒に分散若しくは溶解させる。 これら疎水性界面活性剤は、 2種類以上であってもよく、 また疎水性界面活性剤 の半量以下の親水性界面活性剤を添加することもできる。 好ましくは、 1 0 %以 下である。
4 - 3 . 工程 （C ) 乳化又は分散
工程（A)で得られた難溶性薬物を溶解及ぴノ又は分散した水溶液（以下工程（A) 水溶液ともいう）及び工程 （B) で得られた疎水性界面活性剤の溶解及び 又は分 散した有機溶媒（以下工程（B) 有機溶媒ともいう。）を混合し、 乳化する。 工程 (A) 水溶液を工程 （B) 有機溶媒液に加えても良いし、 逆に、 工程 （B) 有機溶媒液を 工程 （A) 水溶液に加えても良く、 好適には、 工程 (A)水溶液と工程 （B) 有機溶媒 液をそれぞれ加温加圧状態のまま、 乳化槽に導入する。
乳化は、 薄膜旋回型高速撹拌機、 ハイ ド口マックスミキサー、 インペラ一攪拌 機、 アジホモミキサーなどを使えば良く、 要は、 ガス圧で突沸を抑制しながら、 高速撹拌を行う際のシャフトのシールの気密性が重要で、 メカニカルシールなど を使用する。
4 - 4 . 工程 （D ) 脱溶媒及び 又は脱水
これらの乾燥工程は、 公知の方法で行えばよく、 例えば、 真空凍結乾燥や減圧 乾燥、 窒素パージなどで行われるが、 何もこれらの方々に限定されたものではな く、 目的に応じて最適な乾燥方法を選べばよい。
4一 5 . 工程 （E ) S Z O化
脱水 ·脱溶媒後、界面活性剤に包まれた難溶性薬物-界面活性剤複合体を油性基 剤に分散することにより S Z O化できる。 油性基剤としては、 医薬用製剤として 用い得る油成分であれば特に制限はなく、例えば、植物油、動物油、 中性脂質 （モ ノ置換、 ジ置換、 又はトリ置換のグリセライ ド）、 合成油脂、 ステロール誘導体を 挙げることができる。
油成分としては植物油、 鉱物油、 ワセリン、 パラフィン類、 中鎖飽和脂肪酸な どの飽和脂肪酸や不飽和脂肪酸からなる油脂、 ワックス類、 ラノリン、 グリセリ ン脂肪酸エステル、 プロピレンダリ コール脂肪酸エステル、 ポリグリセリン脂肪 酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 レシチン、 ァセチルグリセリン脂肪酸 エステノレ、 ポリエチレングリ コーノレ、 プロピレングリ コーノレ、 ポリ才キシェチレ ンポリオキシプロピレングリコール、 クェン酸トリエチル、 トリァセチン、 ミ リ スチルアルコール、 セタノール、 ステアリノレアルコール、 グリセリン、 エタノー ル、 等の一種または 2種以上より構成される。
具体的には、 食物油として、 大豆油、 綿実油、 菜種油、 ゴマ油、 コーン油、 落 花生油、 サフラワー油、 サンフラワー油、 ォリーブ油、 シソ油等を、 動物油とし て牛脂、 豚油、 魚油等を、 中性脂質として、 トリオレイン、 トリ リノレイン、 ト リパルミチン、 トリステアリン、 トリ ミ リスチン、 トリァラキドニン、 スクワラ ンゃスクワレン等を、 合成脂質としてァゾン等を、 ステロール誘導体としてコレ ステリノレオレエート、 コレステリノレリ ノ レート、 コレステリ^/ミ リステート、 コ レステリルパルミデート、 コレスレリルァラキデート等を挙げることができる。 これらは、 2種以上であってもよい。
好ましい油成分としては、 トリグリセライ ドゃこれを主成分とする食物油を挙 げることができる。
実用的には、大豆油が好ましく、特に、高純度に精製された大豆油が好ましい。 本発明の S/0サスペンション型薬物担体中の当該油成分の含有量は、 油成分の 種類や他の構成成分等によって異なるが、 5 0 〜 9 9 . 5 W/V%の範囲内が好まし く、 更に言えば、 6 0〜 9 0 W/V%の範囲内が好ましい。
4 - 6 . 工程 （F) S Z O /W化
前記 s/oを精製水や緩衝液などの調整水に分散することにより s ZoZw化で きる。本発明で難溶性薬物-界面活性剤複合体を油性基剤分散した s/oを分散する 水は、 注射剤、 点眼剤、 経口剤、 外用剤など剤型目的に応じて、 医薬品製造に使 用できる注射用水や精製水を使用するが、 同様に、 必要に応じて、 塩類、 糖類、 水溶性高分子を添加すれば良い。
また、水相に親水性の界面活性剤を添加し S/0/Wの調製をしてもよく、この時、
S/0 にさらに水相に添加する親水性界面活性剤の量の半量以下の疎水性或いは親 水性界面活性剤を添加しても良い。 好ましくは 1 0 %以下である。 また、 水相に 疎水性界面活性剤を添加しても良い。 水相に添加する疎水性界面活性剤は親水性 界面活性剤の半量以下で、 好ましくは 1 0 %以下である。
例えば、 塩類として、 塩酸や硫酸などの無機の酸及びその各種塩類、 苛性ソー ダゃ水酸化力リゥム及ぴ水酸化カルシウムなどの無機の塩基及びその各種塩類、 コハク酸やクェン酸、 ステアリン酸などの有機酸及びその各種塩類、 アミノ酸や 有機塩基及びその塩類などが等を挙げることができる。 これらは、 2種類以上で あってもよレヽ。
更に、 糖類として、 グルコースやガラク トースなどの単糖類、 ラタ トースゃシ ョ糖及びトレハロースなどのオリゴ糖類、 マンニトールゃソルビトール及びキシ リ トールなどの糖アルコール類、ヒアル口ン酸ゃコンドロイチン硫酸、プルラン、 ぺクチン、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 へノ リン、 アルギン酸、 カル ボキシメチルセルロースなどの多糖類等を挙げることができる。 これらは、 2種 類以上であってもよい。
更に、 水溶性高分子として、 ポリビュルピロリ ドンやポリビニルアルコール、 アルブミン、 カゼイン等を挙げることができる。 これらは、 2種類以上であって もよい。
5 . S /W
以下に S/Wの製造法を詳細に記述する。
なお、 S/Wは、 上記 3 . で製造される HydroSを精製水或いは水溶液に分散する 工程を含む製造方法により製造することもできる。
S/Wは、
(ィ）難溶性薬物を有機溶媒に溶解及び/又は分散し、 溶解液及び/又は分散液を得 る工程、
(口）親水性界面活性剤を加温等の方法により液状化して溶解し、 あるいは水に溶 解及び/又は分散し、 溶解液及び/又は分散液を得る工程、
(ハ）工程（ィ）で得られた有機溶媒への溶解液及び/又は分散液を工程（口）で得ら れた溶解液及び/又は分散液に加えて、 乳化又は分散する工程、
(二）工程（ハ）で得られた乳化物、 あるいは分散液を、脱溶媒及び/又は脱水するに より Sを得る工程、 及び (ホ）工程（二）で得られた sを精製水や緩衝液などの調整水に分散する工程からな る製造方法により製造することができる。 なお、 上記工程 （ィ） 及び （口） は、 いずれが先でも、 同時に行なうこともできる。 また、 上記工程（口）において、 更 に難溶性薬物を微粉体のままに加えて溶解及び/または分散する、あるいは更にこ れに有機溶媒を加えて乳化することもできる。
そこで、 次に、 s Zwの製造工程を工程ごとに詳述する。
5 - 1 . 工程 （ィ） 難溶性薬剤の有機溶媒の溶解及び/又は分散
難溶性薬物を有機溶媒に溶解させる場合には、 効率的に溶解及び又は分散させ るために加温及び又は加圧することも出来る。
有機溶媒の例としては、
5 - 2 . 工程 （口） 親水性界面活性剤の溶解 （液状化） 又は水への溶解若しくは 分散
S/Wを調製するために好ましい界面活性剤としては H L Bが 8以上のものを用 いることができ、 以下に記載したァニオン性、 カチオン性、 両性、 非イオン性の 界面活性剤が上げられる。
ァニオン性界面活性剤としては、 脂肪酸石けん、 ナフテン酸石けん、 長鎖アル コール硫酸エステル、 ポリオキシエチレンアルキルフエ二ルェ テル硫酸エステ ル塩、 脂肪酸モノグリセリ ド硫酸エステル、 脂肪酸モノアル力ノールアミ ド硫酸 エステル、 アルカリスルホン酸塩、 α—スルホ脂肪酸塩、 ジアルキルスルホコハ ク酸塩、 ポリオキシエチレンォクチルフエニルエーテルスルホン酸塩、 アルキル ベンゼンスルホン酸塩、 ポリォキシエチレンアルキルフエノーノレエーテノレリン酸 エステル塩、 ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル塩、 ラウリル 硫酸ナトリゥムなどが用いられる。
カチオン性界面活性剤としては、 長鎖第 1級ァミン塩、 アルキルトリメチルァ ンモニゥム塩、 ジアルキルジメチルアンモニゥム塩、 アルキルピリジニゥム塩、 ポリオキシエチレンアルキルァミン、 アルキルィミダゾリンが用いられる。 両性界面活性剤としては、 Ν-アルキル ；3 -ァミノプロピオン酸塩、 N-アルキル
]3 -イミノジプロピオン酸塩などが用いられる。
水溶性の非イオン性界面活性剤としては、 高級アルコールエチレンォキシド付 加物、 アルキルフエノールエチレンォキサイ ド付加物、 脂肪酸エチレンォキサイ ド付加物、 多価アルコール脂肪酸エステルエチレンォキサイ ド付加物、 高級アル キルアミンエチレンォキサイ ド付加物、脂肪酸アミ ドエチレンォキサイ ド付加物、 油脂のエチレンオキサイ ド付加物、 グリセリン脂肪酸エステル、 ペンタエリスリ トールの脂肪酸エステル、 多価アルコールのアルキルエーテル、 アルカノールァ ミン類の脂肪酸アミ ドなどが用いられる。
非イオン性界面活性剤 (^中でも、 例えば、 ソルビトールおよびソルビタンの脂 肪酸エステル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリエチレング リ コール脂肪酸エステル、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンヒマシ油 ( polyethoxylatedcastoroi l ) 、 ポ ジ 才 キ シエ チ レ ン硬ィ匕 ヒ マ シ油 (polyethoxylatedhydrogenatedcastoroi l) , ^° Vォキシエチレンポリプロピレン グリコール共重合体、 グリセリン脂肪酸エステル、 ポリグリセリン脂肪酸エステ ルなどが好ましく用いられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、 特に、 ポリソルベー ト 2 0、 4 0、 6 0、 8 0などが好適である。 ポリエチレングリコール脂肪酸ェ ステルとしては、 特に、 モノラウリン酸ポリエチレングリコールなどが好適であ る。 ショ糖脂肪酸エステルとしては、 特に、 ショ糖パルミチン酸エステル類 （例 えば商品名： P- 1670、三菱化学フーズ（株））、ショ糖ステアリン酸エステル類（例 えば商品名 ： S-1670、 三菱化学フーズ （株））、 ショ糖ラウリン酸エステル類 （例 えば商品名 ： L-1695、 三菱化学フーズ （株）） などが好適である。 ポリオキシェ チレンヒマシ油（polyethoxylatedcastoroi l)としては、 特に、 ポリオキシェチレ ングリセローノレトリ リシノレート 3 5 (Polyoxy35 Castor Oi l , 商品名クレモホ ール E Lもしくは E L— P、ビーエーエスエフジャパン（株））などが好適である。 ポリオキシエチレン硬ィ匕ヒマシ油 (polyethoxylatedhydrogenatdcastoroi l) とし ては、 特に、 ポリ オキシエチレン硬化ヒマシ油 5 0 ( Polyoxyethylene
Hydrogenated Castor 0i l50 ) 、 ポ リ オキシエチ レン硬ィヒヒ マシ油 6 0
(Polyoxyethylene Hydrogenated Castor 0Ϊ 160) など力好適である。 ポジ才キシ エチレンポリオキシプロピレングリコール共重合体としては、 特に、 ポリオキシ エチレン（160)ポリオキシプロピレン （30)グリコール （商品名 ： アデカプルロニ ック F-68、 旭電化工業 （株）） などが好適である。 ポリグリセリン脂肪酸エステ ルとしては、デカグリセリンモノラウリン酸（Decaglynl -し、 日光ケミカルズ（株）） などが好適である。
これら親水性界面活性剤は、 2種類以上であってもよく、 また親水性界面活性 剤の半量以下の疎水性界面活性剤を添加することもできる。 好ましくは、 1 0 % 以下である。
5 - 3 . 工程 （ハ） 乳化又は分散
工程 （ィ） 'で得られた難溶性薬物を溶解及び 又は分散した水溶液（以下工程 (ィ） 有機溶媒ともいう）及び工程 （口） で得られた親水性界面活性剤の溶解及 び/又は分散した水溶液（以下工程（口）水溶液ともレヽう。）を混合し、乳化する。 工程（ィ）有機溶媒を工程 （口） 水溶液に加えても良いし、 逆に、 工程 （口） 水溶 液を工程（ィ）有機溶媒に加えても良く、好適には、工程（ィ）有機溶媒と工程（口） 水溶液をそれぞれ加温加圧状態のまま、 乳化槽に導入する。
乳化は、 薄膜旋回型高速撹拌機、 ハイ ド口マックスミキサー、 インペラ一攪拌 機、 アジホモミキサーなどを使えば良く、 要は、 ガス圧で突沸を抑制しながら、 高速撹拌を行う際のシャフトのシールの気密性が重要で、 メカニカルシールなど を使用する。
5 - 4 . 工程 （二） 脱溶媒及び Z又は脱水
これらの乾燥工程は、 公知の方法で行えばよく、 例えば、 真空凍結乾燥や減圧 乾燥、 窒素パージなどで行われるが、 何もこれらの方々に限定されたものではな く、 目的に応じて最適な乾燥方法を選べばよい。
5— 5 . 工程 （ホ） S /W化
脱水 ·脱溶媒後、界面活性剤に包まれた難溶性薬物-界面活性剤複合体を水溶液 又は精製水に分散して S/W化することができる。 水溶液又は精製水としては、 医 薬用製剤として用い得る注射剤、点眼剤、経口剤、外用剤など剤型目的に応じて、 医薬品製造に使用できる注射用水や精製水を使用する力 、同様に、必要に応じて、 塩類、 糖類、 水溶性高分子を添加すれば良い。
例えば、 塩類として、 塩酸や硫酸などの無機の酸及びその各種塩類、 苛性ソー ダゃ水酸化力リゥム及び水酸化カルシウムなどの無機の塩基及びその各種塩類、 コハク酸やクェン酸、 ステアリン酸などの有機酸及びその各種塩類、 アミノ酸や 有機塩基及びその塩類などが等を挙げることができる。 これらは、 2種類以上で あってもよレヽ。
更に、 糖類として、 グルコースやガラク トースなどの単糖類、 ラク トースゃシ ョ糖及びトレハロースなどのオリゴ糖類、 マンニトールゃソルビトール及びキシ リ トールなどの糖アルコール類、ヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸、プルラン、 ぺクチン、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 へ/ リン、 ァノレギン酸、 力ノレ ボキシメチルセルロースなどの多糖類等を挙げることができる。 これらは、 2種 類以上であってもよい。
更に、 水溶性高分子として、 ポリビニルピロリ ドンやポリビュルアルコール、 アルブミン、 カゼイン等を挙げることができる。 これらは、 2種類以上であって もよい。
6 . 製造装置
本発明の製造工程で使用される製造装置の一例を、図 4に示す。本製造装置は、 水槽、 有機溶媒槽及び乳化槽からなり、 これらの各槽に難溶性薬物や界面活性剤 を添加した溶液を加えた後、 エアーあるいは不燃性ガスを、 1種、 あるいは 2種 以上送り込み、 液表面をこれらの気相で加圧状態に保つことで、 沸点の異なる水 と有機溶媒を加温しながら乳化することができる。
これらの各槽は、 難溶性薬物の物性により、 任意の温度に加温し、 溶解するこ とが出来、 同様に加温した有機溶媒と、 加温下で乳化することで極微小なミセル を製造することができる。
乳化は、 薄膜旋回型高速撹拌機、 ハイ ド口マックスミキサー、 インペラ一攪拌 機、 アジホモミキサー、 ホモジナイザー、 超音波処理装置などを使えば良く、 要 は、 ガス圧で突沸を抑制しながら、 高速撹拌を行う際のシャフ トのシールの気密 性が重要で、 メカニカルシールなどを使用するが、 より好ましくは、 カーボンや セラミックの極微細な粉体が、 高速回転することによりサンプル中に拡散するリ スクを避けるために乾式よりも、 湿式が好ましいが、 このことにより、 他の技術 的応用を何ら制限するものではない。
メカ-カルシール以外の、 リップシールでは、 シール同士が接触しております ので、 摩擦により、 シール材質の混入が起こる可能性があります。 また高負荷が かかったときに、 異物の発生が起こる可能性が高くなります。 メカニカルシール では、 シール同士が接触しておらず、 （このためシール水が必要になります）シー ル水がシールにサンドィツチされた状態で高速回転しますので、 異物が発生する 可能性が極めて低くなります。
この乳化工程を、超高圧乳化装置であるナノマイザ一マシンで行う、あるいは、 このような機械的撹拌に代わって、 液相レーザーアブレーシヨン装置や超音波を 使った乳化装置で行ってもよく、 前述の通り、 加熱、 加圧した状態で、 微小な乳 化を図ることができればよく、 これにより、 その他の製造機器の利用を何ら制限 するものではない。
乳化工程を済ませたミセル （W/0)は、 脱水 ·脱溶媒工程を経て難溶性薬物-界面 活性剤複合体 （Sol id)になる。 これらの乾燥工程は、 公知の方法で行えばよく、 例えば、 真空凍結乾燥や減圧乾燥、 窒素パージなどで行われるが、 何もこれらの 方々に限定されたものではなく、 目的に応じて最適な乾燥方法を選べばよい。 7 . 製剤化
基材を構成する成分に、 分散安定剤として大豆蛋白、 シルク蛋白、 ヒアルロン 酸、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ポリ ビニノレアノレコーノレ、 ヒ ドロキシプロピ ルメチルセルロース及びポリビュルピロリ ドン等の水溶性高分子や、 ポリエチレ ン等の疎水性高分子、 カゼイン、 無水ケィ酸、 等の安定剤を含有することができ る。 また、 物理的強度や保存安定性を高めるため、 セタノール、 ミ リスチルアル コール、 ステアリルアルゴール、 等の安定剤を含むことができる。
酸化や分解、 重合を防止するため、 トコフエロール、 クニン酸、 フィチン酸、 水酸化ナトリウム、 モノエタノールァミン、 等の安定剤を含むことができる。 本発明の S/0型サスペンションにおいて、 当該乳化剤の含有量は、 乳化剤の種 類や他の構成成分等によって異なるが、 0 . 0 5〜5 0 W/V%の範囲内が好ましく、 より好ましくは、 0 . 1〜4 0 W/V%の範囲内である。
製剤目的に合わせて、 難溶性薬物-界面活性剤複合体 （Sol id) を油脂類に分散 した S/0サスペンション、 あるいは,、 医薬品として使用できる精製水や注射用水 に分散した S/Wサスペンション、 更に、 S/0サスペンションを精製水などの水に 分散した s/o/wサスペンション製剤となる。
ここで、 S/W サスペンションは、 難溶性薬物を親水性の界面活性剤で包み込ん だ難溶性薬物-界面活性剤複合体を医薬品製造で使用可能なものであれば、何でも 良く、例えば、純水、精製水、 生理的食塩水、緩衝液など使用することができる。 同様に、 S/0 サスペンショ ンを上記精製水や注射用水に微分散することで、 S/0/W を製造するが、 特に、 ここで特別の断りがない限り、 精製水や注射用水な どに、 任意に、塩類、 アミノ酸、 糖類、 更に、 水溶性高分子など添加することで、 微分散した Sol id (Sあるいは S/0)の集合体形成を抑制すればよく、 これらの添加 する含量は、 難溶性薬物含量によって様々であり、 目的に応じて使用することが できる。
上記塩類として、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 塩化カルシウム、 ホウ酸ナ トリウム、 リン酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム等を挙げることができる。 こ れらは、 2種類以上であってもよい。
pH調節用にアミノ酸類として、 各種の中性、 酸性、 塩基性のアミノ酸が上げら れる。 例えば、 L-グリシン、 L-プロリン、 L-ァラニン、 L -グルタミン酸、 Lーァ スパラギン酸、 L -アルギニン、 L-リジン等を挙げることができる。 これらは、 2 種類以上であってもよい。
上記糖類として、 グノレコース、 ラク トース、 マノレ トース、 スクロース、 ト レハ ロース、 セロビオース等を挙げることができる。 これらは、 2種類以上であって もよい。
上記水溶性高分子として、 アルギン酸、 ポリアクリル酸、 ポリメタクリル酸、 カノレボキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 カラギーナン、 へ パリン、 プルラン、 ぺクチン等を挙げることができる。 これらは、 2種類以上で あってもよい。
本発明に用いら得る水溶液剤として、 注射剤、 点眼剤、 エアロゾル、 点鼻剤や 注腸坐剤などが挙げられる。
上記水溶液剤には、 必要に応じて、 各種の p H 緩衝剤、 粘度調節剤、 保存剤や 防腐剤、 安定化剤などを用いることができる。
本発明に用いられる内服剤として、 カプセル剤、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 粉剤、 ゼリー剤、 内服液剤などを挙げることができるが、 内服剤として用いられている 剤形であるならば、 特に限定されない。
上記内服剤には、必要に応じて、 苦味防止剤、着色防止剤、安定化剤、保存剤、 結合剤、 流動化剤などを用いることができる。
上記内服剤に用いられる賦形剤には例えば、 白糖などの糖類；デキストリンな どのデンプン誘導体； カルメロースナトリ ゥムなどのセルロース誘導体； キサン タンガムなどの水溶性高分子等が挙げられる。
更に、 着色剤， 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグ ネシゥムのようなステアリン酸金属塩； ラゥリル硫酸ナトリゥム、 ラゥリル硫酸 マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、 結合剤、 乳化剤、 増粘剤、 湿潤剤、 安定剤 （例えば、 メチルパラベン、 プロピル パラベンのようなパラヒ ドロキシ安息香酸エステル類 ； ク口ロブタノール、 ベン ジノレアノレコーノレ、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザ ルコニゥム ； フエノール、 クレゾールのようなフエノール類 ； チメ口サール；無 水酢酸；ソルビン酸等）、保存剤、溶剤（例えば、水、エタノール、 グリセリン等）、 溶解補助剤、 懸濁化剤 （例えば、 カルメロースナトリウム等）、 緩衝剤、 p H調整 剤などを通常の配合量で配合できる。
S、 S/0、 S/W、 及び S/0/Wは、 いずれも、 各種の方法により固形剤化することが できる。 融点の高いハードフアッ トと呼ばれる脂質を混合する方法や、 多孔性粉 体に吸着する方法がある。 吸着する多孔性粉体としては糖類、 糖アルコール類、 セルロース類、 セルロース誘導体、 でんぷん誘導体等の有機物質、 シリカ、 軽質 無水珪酸、 ノイシリンゃァエロジル等の無機物質からなる粉体或いは多孔性担体 より選ばれる。 さらに結合剤や崩壊剤、 発泡剤、 甘味剤、 香料、 着色料などを添 加することができる。
崩壊剤がでんぷん類、 でんぷん誘導体、 ヒ ドロキシプロピルセルロースやクロ スカルメロース等のセルロース誘導体、 クロスポピドン、 寒天崩壊剤等である。 結合剤としては、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリ ビニルァノレコール、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリ ドン、 部分けん化ポリ ビニルァノレコール、 メチルセルロース、 プルラン等があげられる。 甘味剤としては、 アスパルテーム （登録商標）、 サッカリン、 グリチルリチン等 があげられ、 香料としては、 レモン、 オレンジ、 パイン、 ミント、 メントール等 があげられ、 着色料としては、 黄色三二酸化鉄、 三二酸化鉄、 タール色素等があ げられる。
本発明の外用剤として、例えば軟膏剤、 ローション剤、エアゾール剤、硬膏剤、 水性パップ剤、 油性プラスター剤、 テープ剤などを挙げることができるが、 外用 剤として用いられている剤形であるならば、 特に限定はされない。
以下にその製造例と実施例を示すが、 それによつて本発明を何ら限定するもの ではない。
(製造例 1 ) 、
(S/Wュビキノン液の製造）
SDS 120gを精製水 1200gに完全に溶解させ、ラモンドスターラーを用い 1500rpm で撹拌しながら CoQ10 40gを溶解させた n-hexane 120gを加える。 この溶液を 0· 1 ;z mの疎水性膜 （テフロン膜） で膜乳化を行い、 乳化後、 - 45°Cで凍結させ、 凍結 乾燥処理を行う。 得られたュビキノン-界面活性剤複合体 5gを 45gの精製水に完 全に溶 させ、 S/Wュビキノンを得た。
(製造例 2 )
(S/0化ァシク口ビル液の製造）
ショ糖脂肪酸エステル（ER-290) 60gをへキサン 450gに完全に溶解させ、 100°C に昇温し、 20000rpmでホモジナイザーを用い撹拌する。 この液を有機溶媒層とす る。 別に、 精製水 300gにァシクロビル 3gを分散し、 6000rpmで撹拌しながら、 1 0 0 °Cまで温度を上昇させ、 ァシクロビルを完全に溶解させる。 溶解後、 ァシ ^口 ビル溶液を保持容器内及び有機溶媒層の容器内の圧力を窒素を用い 0. 25MPaGまで加圧し、 この溶液を有機溶媒層へ圧送し、 20000rpm、 5min乳化を行 う。 乳化後、 容器の温度を 40°Cまで冷やし、 脱泡機でへキサン相を除去する。 溶 媒除去後、 -45°Cで凍結させ凍結乾燥処理を行い完全に溶媒を除去する。得られた ァシク口ビル-界面活性剤複合体 lgに対し、 中鎖脂肪酸トリグリセリ ド 49gを加 え S/0化ァシクロビルを得た。
(対照例 1 ) (従来法による S/0化ァシク口ビル液の製造）
25°Cの常温下でのァシク口ビルの水への溶解性は非常に悪く、 水溶液が調製で きなかったため、 S/0化が不可能であった。 そのため、 ァシクロビル分散液の S/0 化を行った。 ' ショ糖脂肪酸エステル（ER-290) 60g をへキサン 450g に完全に溶解させ、 20000rPmで撹拌する。 この液を有機溶媒層とする。 別に、 精製水 300gにァシク 口ビル 3gを均一分散させ、 この溶液を有機溶媒層へ投入し、 20000rPm、 5min乳 化を行う、 乳化後、 脱泡機でへキサン相を除去する。 溶媒除去後、 - 45°Cで凍結さ せ凍結乾燥処理を行い完全に溶媒を除去する。得られたァシク口ビル -界面活性剤 複合体 lgに対し、中鎖脂肪酸トリグリセリ ド 49gを加え S/0化ァシクロビルを得 た。
(製造例 3 )
(S/0化ジクロフェナクナトリゥム液の製造）
ショ糖脂肪酸エステル（ER-290) 300gをへキサン 450gに完全に溶解させ、 100°C に昇温し、 20000rpmで撹拌し、 容器内の圧力を、 窒素ガスを用い 0. lOMPaGにな るように加圧する。 この液を有機溶媒層とする。 別に、 精製水 300g にジクロフ ェナクナト,リウム 30gを分散し、 6000rpmで撹拌しながら、 65°Cまで温度を上昇 させ、 ジクロフヱナクナトリウムを完全に溶解させ、 容器内の圧力を、 窒素ガス を用い 0. lOMPaGになるように加圧する。このジク口フエナクナトリゥム溶液を有 機溶媒層へ送液し、 20000rpm、 5分間、圧力を 0. IMPaG下で乳化を行い、 乳化後、 容器の温度を 40°Cまで冷やし、 脱泡機で n- hexane相を除去する。 溶媒除去後、 -45°Cで凍結させ凍結乾燥処理を行い完全に溶媒を除去する。得られたジクロフエ ナクナトリゥム-界面活性剤複合体 l lgを中鎖脂肪酸トリグリセリ ドで 100mUこ調 製し S/0化ジク口フエナクナトリゥムを得た。
(対照例 2 )
(従来法による S/0化ジクロフェナクナトリゥム液の製造）
ジクロフヱナクナトリウム 10%の分散液 lmLを、 乳化槽に入れた 5重量％のシ ョ糖エル力酸エステル（ER290)が溶解した n-へキサン溶液 20gへ投入し、 ホモジ ナイザーによって高速撹拌（20，000rpm)し、 W/0 型エマルシヨン溶液を調製した。 このエマルシヨン溶液を、減圧乾燥し、脱溶媒の後、一昼夜凍結乾燥するにより、 界面活性剤-ジクロフヱナクナトリゥム複合体（Sol id)を得た。 ここで得られた複 合体に中鎖脂肪酸トリグリセリ ド（10mL)を加え、 超音波照射し、 ジクロフェナク ナトリウム分散液を得た。
(対照例 3 )
(従来の S/0製剤製造法）
ジクロフヱナクナトリウム 1%の溶液 lOmLを、 乳化槽に入れた 5重量。/。のショ 糖エル力酸エステル（ER290)が溶解した n-へキサン溶液 20gへ投入し、 ホモジナ ィザ一によつて高速撹拌（20，000rpm)し、 W/0型エマルション溶液を調製した。 このエマルシヨン溶液を、 減圧乾燥し、 脱溶媒の後、 一昼夜凍結乾燥するによ り、 界面活性剤-ジクロフヱナクナトリウム複合体（Solid)を得た。 ここで得られ た複合体に中鎖脂肪酸トリグリセリ ド（10mL)を加え、 超音波照射し、 S/0 化ジク 口フエナクナトリゥムを得た。
(製剤例 1 )
(S/Wュビキノン経口製剤）
1 Lベッセルの真空乳化機に、 精製水 386gを加え、 そこにクェン酸 lgを加え 攪拌し、完全に溶解させる。 ソルビトール 180gならびに製造例 1 と同様に製造し たュビキノンとして 4% (W/w)を含むュビキノン-界面活性剤複合体 225gを投入し、 1500rpm、 5min攪拌し、クェン酸 Naを適量加え pHを 7. 0に調整する。 pH調整後、 1500rpmで撹拌しながら釜の温度を 60°Cまで加温させる。別に、カラギーナン 5. 4g、 キサンタンガム 1· 8g、 精製ローカストビーンガム 0· 9gを濃グリセリン 90gに均 一分散させる。釜の温度が 6 0 °Cになった後、濃グリセリン-多糖類分散液をダマ ならぬようゆっく りと投入し、 全量投入後、 撹拌速度を 5000rpmまで上昇させ、 釜の温度を 8 5 °Cまで加温する。 昇温後、 撹拌速度を 3000rpmにし、 次いでプロ ピルパラベン 0. 9gを投入し、 3 0分間、 加熱殺菌する。 撹拌速度を 3000rPmに保 つたまま 6 0 °Cまで温度を下げ、 S/Wュビキノンゼリー剤を得た。
(製剤例 2 )
(S/Wュビキノン外用製剤）
1 Lベッセルの真空乳化機に、 精製水 520gを加え、 そこに濃グリセリン 36g、 4% カルボキシビュルポリマー 180gを加え攪拌（3600rpm)し、 均一分散させ、 釜の 温度を 80°Cまで昇温させる。
別の容器に、 ステアリン酸 10g、 スクァラン 90gを入れ、 80°Cまで加熱し溶解 させる。
スクァラン溶液をベッセルに投入し、 3600rpmで 5分間撹拌後、 6 0 °Cまで降 温させ、次いで製造例 1と同様に製造したュビキノン-界面活性剤複合体を 67. 5g、 パラベン適量を投入し、 5400rpml0分間真空撹拌することで、 S/Wュビキノン外用 剤を得た。
実施例 1
(S/Wュビキノンの水溶解性）
S/Wュビキノンを l g、 2 g、 3 g、 4 g、 5 g、 とはかり取り、 そこに精製水を加 え、 全量を 10ml とする。 1時間超音波照射し、 溶液部を 3 m L抜き取り、 0. 22 μ ιη のメッシュで濾過後、 触媒カラムを用い、 H P L C法にて濃度を決定した。 測定を行った結果、 4gまでは澄明な溶液となり、 1 gでは、 24. 7rag/mL, 2 gでは、 50. 3mg/mL、 3 gでは 76. 2mg/mL、 4g では 102mg/mL、 5 gでは、 若干、 濁った溶液 となり、 109mg/mLとなつた。
実施例 2
S/0化ァシクロビル含量の定量 （製造例 2と対照例 1 )
S/0化ァシク口ビル 2. lgを 0. 1N水酸化ナトリウム lOmLに分散し、そこにプロ ピレングリコール 5mLを加え、 均一な溶液とする。 その溶液に H P L Cの移動相 で lOOmL にメスアップし、 H P L Cにて分析を行った。 測定の結果濃度は 14. 2mg/mLとなり、 はかり取った S/0化ァシク口ビルの濃度と一致した。
実施例 3
製剤例 2の S/0化ァシクロビル粒度分布
製造例 2のサンプルをへキサンで 10 倍希釈し、 島津製粒度分布測定装置 SALD3100にて測定した。 結果を図 5に示す。
実施例 4
ミセル化 （製造例 2 ) と結晶の析出 （対照例 1 )
結果を図 6に示す。 向かって左より対照例 1、 製造例 2の順である。 製造例 2では、 ミセルが溶液 に均一に分散した状態を保っているのに対し、 対照例 1では、 結晶が析出し、 ァ シクロビルの沈降が生じている。
実施例 5
ジクロフェナクナトリウムの含量試験 （製造例 3， 対照例 2 )
製造例 3、 並びに対照例 2で調製した製剤の外観について、 製造例 3では透明 な液体であつたのに対し、 対照例 2では白色な懸濁液となった。
実施例 6
S. D ラットの腹部の毛を、 前日に除毛クリームを塗布し除き、 製造例 1で製造 した S/Wュビキノン製剤 2%を腹部皮膚 1 c m2の範囲に 50； L塗布し、組織中のュ ビキノン濃度を塗布 1時間後、 4時間後に測定した。 対照として、 エタノールに 溶解させたュビキノン 2%溶液を同様にラットへ投与した。結果を図 7に示す。 S/W 化ュビキノン製剤は、 対照製剤と比較し、 1 時間後で 3 倍量の吸収が見られ、 4 時間後では対照製剤の 1. 8倍量の吸収が見られた。
実施例 7
S/0ジクロフェナクナトリウム -をゥサギの耳介に経皮投与 （製造例 3、 対照例 3 )
左耳の耳介に 5mg/kgとなるよう薬物を塗布後、 その反対側の耳、 即ち、 右側の 耳の外側の耳静脈から、 1時間、 2時間、 4時間、 6時間、 8時間、 及び 2 4時 間目に約 2 mL採血し、 手順に従って抽出した後、 HPLCを使った、 血中濃度を定量 し AUCを求めた。
その結果を、 第 8図に示す。
S/0ジクロフェナクナトリ ウムの AUCが製造例 3の S/0は 17. 2 g ' h/ml、対照 例 3の S/0は 18 // g ' h/ml とほぼ同等であることから、本発明の製造法による S/0 化は、従来の S/0の製造法で製造したものと生物学的利用率が同等である。なお、 製造例 3では高温高圧で S/0化していることにより、 対照例の S/0化方法よりも 1 0倍に高濃度の溶解が可能である。
産業上の利用可能性 本発明は、 BCSの Class 2及び Class 4に属する難溶性薬物を、 疎水性の高い 界面活性剤で包み込んだ上で、 油性分散した S/0 化の上で、 更に水に分散した S/0/W、 あるいは、親水性の高い界面活性剤でこの難溶性薬物を包み込んだ難溶性 薬物-複合体を作り、 水に分散した（S/W)、 溶解性 (HS)と吸収性 (HP)に優れた薬物 である Class 1に変えることをはじめて可能にした。
更に、本発明の難溶性薬物-界面活性剤複合体を製造する方法においては、薬物 あるいは、 界面活性剤をそれぞれ分散し、 あるいは加温溶解した水相と有機溶媒 相を混和する際に、 エアーあるいは不燃性ガスを充填することで接液面の上部気 相部分に、 1〜10気圧の状態を保つことで、加温乳化時の突沸や、爆発を抑制し、 薬物の物性に応じた溶媒の選択により微小な W/0あるいは 0/Wミセル化が可能と なる。
また、水や有機溶媒を完全に脱水することで、難溶性薬物-界面活性剤複合体を 製造することができ、 これを基に、 S/W、 あるいは、 S/0や S/0/Wを製造すること で、 溶解性に優れ、 吸収性に富んだ物性の薬物を提供できる。 更には、 これら難 溶性薬物-界面活性剤複合体を含有する S/W、 あるいは、 S/0や S/0/Wは、 食品や 化粧品にまで用いることができる。 また、 2 種類以上の水溶性薬物が水や油脂中 の媒体中に同一に共存し、 分散した製剤の製造も可能である。
本発明は、 BCSの Class 2, Class 4に分類される難溶性薬物を親水性に富んだ 界面活性剤で包み複合体化した S/W製剤、 あるいは、 疎水性に富んだ界面活性剤 で包み複合体化した上で、 油に分散した S/0、 更に、 それを精製水などに分散し た S/0/W製剤にすることにより、 溶解性に富み、 吸収性に優れた薬物に変えた製 剤とその製造に関するものである。
本明細書で引用した全ての刊行物、 特許および特許出願をそのまま参考として 本明細書にとり入れるものとする。

Claims

請求の範囲
1. (1) 難溶性薬物を、 界面活性剤を用いて、 溶媒中で、 乳化及び/又は分 散する工程、 及び
(2)得られた乳化液及び/又は分散液を、脱溶媒及び/又は脱水する工程を含む、 難溶性薬物-界面活性剤複合体 （以下、 Solid或いは Sと呼ぶこともある） の製造 方法。
2. (1) 難溶性薬物を、 界面活性剤を用いて、 溶媒中で、 乳化及び/又は分 散する工程、 及び
(2)得られた乳化液及び/又は分散液を、脱溶媒及び/又は脱水して難溶性薬物- 界面活性剤複合体製品を調製する工程、 並びに
( 3 )前記難溶性薬物-界面活性剤複合体製品を植物油及び合成油脂からなる群か ら選択される一種以上の油に分散する工程を含む、 S/0(Solid-in- Oil)又は S/0/W(Solid- in- Oil- in- Water)の製造方法。
3. 前記難溶性薬物を、 界面活性剤を用いて、 溶媒中で、 乳化又は分散する 工程が、
(A)難溶性薬物を水溶液に溶解或いは分散し、溶解液及び/又は分散液を得る工程、 及び
(B)疎水性界面活性剤を、加温の方法により液状化し溶解し、 あるいは有機溶媒に 溶解及び/又は分散して、 溶解液及び/又は分散液を得る工程、 並びに
(0工程（A)で得られた溶解液及び/又は分散液と工程（B)で得られた溶解液及び/ 又は分散液を混合して、 乳化又は分散する工程、
からなる請求項 2記載の方法。
4. 前記難溶性薬物を、 界面活性剤を用いて、 溶媒中で、 乳化及び/又は分散 する工程が、 更に
難溶性薬物を微粉体のまま工程（B)に加えて溶解或いは分散する、或いは更にこれ に水を加えて乳化する工程を含む、 請求項 3に記載の方法。
5. 製造された S/0を精製水や緩衝液などの調整水に分散する工程を更に含 む、 請求項 2から 4いずれか 1項記載の S/0/Wの製造方法。
6 . 界面活性剤として、 HLB値が 8未満の疎水性界面活性剤を用いる請求項 2〜 5いずれか 1項記載の方法。
7 . HLB 値が 8未満の疎水性界面活性剤に、 疎水性界面活性剤の半量以下の HLB値 8以上の親水性界面活性剤を添加する請求項 6記載の方法。
8 . ( 1 ) 難溶性薬物を、 界面活性剤を用いて、 溶媒中で、 乳化及び/又は分 散する工程、 及び
( 2 )得られた乳化液及び/又は分散液を、脱溶媒及び/又は脱水して難溶性薬物- 界面活性剤複合体製品 （S)を調製する工程、 並びに
得られた難溶性薬物-界面活性剤複合体製品を精製水又は緩衝液（調整水） に分散 する工程を含む S/W (Sol id- in- Water)の製造方法。
9 . 前記難溶性薬物を、 界面活性剤を用いて、 溶媒中で、 乳化及び/又は分散 する工程が
(ィ）難溶性薬物を有機溶媒に溶解或いは分散して有機溶媒に溶解液及び/又は分 散液を得る工程及び
(口）親水性界面活性剤を加温の方法により液状化して溶解し、 あるいは水に溶解 及び/又は分散して、 溶解液及び/又は分散液を得る工程、 並びに
(ハ）工程（ィ）で得られた有機溶媒への溶解液及び/又は分散液と工程（口）で得ら れた溶解液及び/又は分散液とを混合し、 乳化する工程、
である請求項 8記載の S/Wの製造方法。
1 0 . 更に、 難溶性薬物を微粉体のまま工程（口）に加えて溶解或いは分散す る、 あるいは更にこれに有機溶媒を加えて乳化する請求項 9に記載の方法。
1 1 . 界面活性剤が、 HLB値が 8 より大きい親水性界面活性剤を用いる請求 項 8〜 1 0いずれか 1項記載の方法。
1 2 . 親水性界面活性剤の半量以下の疎水性界面活性剤を添加する請求項 1 1記載の方法。
1 3 . 前記工程における分散、 溶解、 及び/又は乳化が、 液面上部の気相部分 に、 エアーあるいは、 不燃性ガスを注入し、 1気圧以上、 1 0気圧以下で行われ る請求項 1から 1 2いずれか 1項記載の方法。
1 4 . 不燃性ガスが、 窒素、 炭酸、 ヘリウム、 アルゴンのいずれか一種以上 である請求項 1 3に記載の方法。
1 5. 前記脱溶媒及び脱水が、 真空凍結乾燥、 減圧乾燥、 マイクロ波膨化乾 燥、 凍結粉砕乾燥、 又はスプレードライ乾燥である請求項 1から 1 4いずれか 1 項記載の方法。
1 6. 難溶性薬物が、 pH1.0〜7.5までの緩衝液 250mLに対して、 溶解度が製 剤 1単位に含まれる最大薬物含量以下の溶解度を示すものである請求項 1から 1 5いずれか 1項記載の方法。
1 7. 請求項 1記載の方法により製造された、 難溶性薬物を界面活性剤で内 包した難溶性薬物-界面活性剤複合体製品。
1 8. 請求項 2から 7、 1 3から 1 6いずれか 1項記載の方法で製造された S/0(Solid- in-Oil)である難溶性薬物-界面活性剤複合体含有製品。
1 9. 請求項 1 8記載の S/0(Solid-in- Oil)難溶性薬物-界面活性剤複合体含 有製品を水溶液に分散した S/0/W(Solid-in-Oil- in- Water)である難溶性薬物-界 面活性剤複合体含有製品。
2 0 . 請求項 8 から 1 6 いずれか 1 項記載の方法で製造された S/W (Sol id-in-Water)である難溶性薬物-界面活性剤複合体含有製品。
2 1. 難溶性薬物を界面活性剤で内包した難溶性薬物-界面活性剤複合体製品 で、その難溶性薬物が固体状態として内包されている難溶性薬物 -界面活性剤複合 体製品 （以下、 Solid或いは Sと略す）。
22. 難溶性薬物が、 pHl.0〜7.5までの緩衝液 250mLに対して、 溶解度が製 剤 1単位に含まれる最大薬物含量以下の溶解度を示すものである請求項 2 1に記 載の難溶性薬物-界面活性剤複合体製品。
23. 請求項 2 1又は 22に記載の難溶性薬物-界面活性剤複合体を水に分散 した S/W(S0lid-in-Water)である難溶性薬物-界面活性剤複合体含有製品。
24. 請求項 2 1又は 22に記載の難溶性薬物-界面活性剤複合体を油に分散 した SAKSolid-in-Oil)である難溶性薬物-界面活性剤複合体含有製品。
25. 請求項 24記載の S/0(Solid- in- Oil)である難溶性薬物-界面活性剤複 合体含有製品を水に分散した S/0/W(Solid_in_Oil_in- Water)である難溶性薬物- 界面活性剤複合体含有製品。
2 6. 目 ij d難溶性薬物カ、 BCS (Biopharmaceutical classification system) で 3332及び(：13554でぁる請求項1 8から 2 5いずれか 1項記載の難溶性薬物 -界面活性剤複合体含有製品。
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