JPH11503165A - レチノイド類とリポソームを含有するスキンケア組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はレチノイド化合物を活性成分として含有するスキンケア組成物に関し、レチノイド化合物は非リン脂質リポソームの中に被包され、長期間にわたって化学的に安定である。

Description

【発明の詳細な説明】 レチノイド類とリポソームを含有するスキンケア組成物発明の分野 本発明は、一般に皮膚、特にヒトの顔の皮膚の特性を改善するレチノイド類を 含有するスキンケア組成物に関する。より詳しくは、本発明は非リン脂質リポソ ーム製剤（non-phospholipid liposome formulation）とある種のレチノイド類 （retinoids）を含有した化学的に安定なスキンケア組成物に関する。発明の背景 レチノイド類を含有するスキンケア組成物は、近年、大きな関心の的となって きた。ビタミンＡ又はトレチノインとしても知られるレチノイン酸はアクネ（座 そう）などの皮膚の状態の治療用に周知であり、レチノイン酸を含有する製品は 種々の形態で購入可能である。かかる製品には、例えば、油溶性の酸化防止剤で あるブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含有したレチノイン酸のオイル− イン−ウォーターのエマルジョンであるレチンＡ^*クリームや、ニュージャージ ー州ラリタンのオルト製薬会社から購入可能であり、ＢＨＴを酸化防止剤として 用いたポリエチレングリコール／エタノールを溶媒とするレチノイン酸の溶液で ありレチンＡ^*液体や、溶媒としてのエチルアルコールと濃縮剤若しくはゲル化 剤としてのヒドロキシプロピルセルロースと酸化防止剤としてのＢＨＴとを含む ゲル媒体中のレチノイン酸であるレチンＡ^*ゲルがある。 これらのレチノイン酸含有製品は安定で、長期間の保存期間後も活性な成分を 与えることができることが分かっている。しかしながら、最近になって、レチノ イド類の広範な用途が、例えば光による老化と日焼けによる損傷に対する治療な ど、アクネ以外の治療用に示唆されている。子供の時期に大量の日射を受けた多 くの人がその後の成人期に次のような重大な皮膚の変化を示すことになる。すな わち、しわ、硬化、黄化、たるみ、粗化、乾燥、斑点形成（色素過剰）、種々の 悪性前の成長（しばしば無症状）等の変化である。これらの変化は、気軽に日に 焼いたり、下手に日に焼いた者に非常に顕著である。これらの日光による累積的 効果は、しばしば「フォトエージング」（光による老化）とよばれる。皮膚の解 剖学的劣化は歳をとってから進行するが、過剰の日射の破壊的効果は二十歳にな るまでに既に明白である。表皮と真皮の重度の微視的変化は、これらが臨床的に 目に見えるようになる数十年前に起こる。しわ、黄化、硬化及び弾力性の損失は 非常に遅い変化である。 米国特許第４，６０３，１４６号は、フォトダメージ（光による損傷）の効果 を改善するための治療として、皮膚軟化剤媒体におけるビタミンＡ酸の使用を示 唆する。さらに、米国特許第４，８７７，８０５号は、多数のレチノイド類がヒ トの皮膚の日焼けによる損傷を回復し反転させるために有用であることを示唆す る。 ある種のレチノイド類、例えば、レチノール（ビタミンＡアルコール）、レチ ナール（ビタミンＡアルデヒド）、並びに酢酸レチニルやパルミチン酸レチニル 等のレチニルエステルが、レチノイン酸とは異なり、スキンケア組成物に使用す るのに好ましいかもしれない。レチノールは人体において天然に発生する内因性 化合物であり、良好な成長、上皮組織の分化と再生にとって必須である。レチノ ールはまた、より安全であって、レチノイン酸等の他のレチノイド類よりも皮膚 に対する刺激が少ないので好ましい。さらに、過剰のレチノールは不活性なエス テルの形、例えばパルミチン酸レチニルとある程度の酢酸レチニルで、多量に人 体に保存される。同様に好ましい形のアルデヒドであるレチナールはレチノール の活性代謝産物であり、視覚機能のために必要である。 従って、既存のレチノイン酸製剤と類似の特性を有する、これらの好ましい天 然に発生するレチノイド類を含有するスキンケア組成物を配合すること、すなわ ち、美的に好ましくて実質的な保存期間の後も活性成分を送達する組成物を提供 することに注意が向かった。 典型的には、既存のレチノイド類含有製剤はオイル−イン−ウォーター（oil- in-water）エマルジョンであり、レチノイン酸はこの中の油相中に担持され、ま た、油溶性の酸化防止剤を用いることによって酸化から保護される。オイル−イ ン−ウォーターのエマルジョンは閉鎖的でなく（nonocclusive）、脂っぽくなく （non-greasy）、他のエマルジョン製品と併存可能で、皮膚からの除去が容易で あり、美的により好ましいばかりか、製造もより経済的であるので、ウォーター −イン−オイル（water-in-oil）エマルジョンよりも好ましい。一般に、活性な レチノイン酸成分の化学的安定性は、油相がレチノイン酸を保護する点できわめ て良好であり、殊に油溶性の酸化防止剤が存在する場合には尚更である。かくし て、例えば、上述のレチンＡ^*クリームは、レチノイン酸と油溶性酸化防止剤で あるＢＨＴを含有したオイル−イン−ウォーターエマルジョンである。米国特許 第３，９０６，１０８号には、ＢＨＴ又はジ−α−トコフェロール等の油溶性酸 化防止剤と、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）とを含む ことができるレチノイン酸のオイル−イン−ウォーターエマルジョンが開示され ている。米国特許第４，４６６，８０５号には、日焼け組成物が記載されており 、これは他の成分の中で、ビタミンＥとクエン酸を含有したオイル−イン−ウォ ーターエマルジョン中にビタミンＡを含むことができる。米国特許第４，２４７ ，５４７号には、レチノイン酸含有組成物の更に別の形態、すなわち、ゲルが開 示されており、ブチル化ヒドロキシトルエンと、ブチル化ヒドロキシアニソール （ＢＨＡ）と、アスコルビン酸（ビタミンＣ）と、没食子酸プロピルと、α−ト コフェロール（ビタミンＥ）とからなる群から選択された酸化防止剤によって保 護される。 例えば、レチノール、レチナール、並びに酢酸レチニルやパルミチン酸レチニ ル等のレチニルエステルを含む他のレチノイド類を組み込んだ多数のスキンケア 製品が市場に現れている。これらの組成物は油溶性の酸化防止剤によって保護さ れたオイル−イン−ウォーターエマルジョンであり、市販のレチノイン酸組成物 の製剤を見習ったものであることは驚くべきことでない。しかしながら、未だ明 確には理解されていない理由のため、かかる組成物中のレチノイン酸以外のレチ ノイド類はその活性を急速に失い、有効でない化合物に酸化されるか、あるいは 異性化され、その結果、実際に製品の有利な効果を提供可能なレチノイドの量は 、許容不可能なほど短い期間に、効果のない量にまで、そして遂には僅か痕跡量 にまで減少する。 従って、一般に、レチノイド類を含有する製品はオイル−イン−ウォーターエ マルジョンに限定されており、レチノイン酸以外のものについては、化学的不安 定性を被っていた。しかしながら、少数の例では、レチノール、パルミチン酸レ チニル、酢酸レチニル等のレチノイド類をウォーター−イン−オイルエマルジョ ンに配合した製品及び／又は製品案が成されてきた。 かくして、例えば米国特許第４，８２６，８２８号には、レチノール、酢酸レ チニル、パルミチン酸レチニルを含む安定な組成物はウォーター−イン−オイル エマルジョン中のレチノールから成ることができ、そのエマルジョンはさらに２ 種類の油溶性酸化防止剤、ＢＨＴとＢＨＡを含むことが記載されている。 さらに、米国特許第４，８２６，８２８号の譲受人であるエイボンプロダクツ 社は、ＢｉｏａｄｖａｎｃｅとＢｉｏａｄｖａｎｃｅ ２０００とよばれる二種 類のスキンケア製品を販売する。これらの製品の各々は２本のびんで供給され、 それらの一部ずつが使用の直前に混合される。第一のびんは「スキンローション 」とよばれるものを含有するのに対し、第二のびんは「フォーテファイア」（強 化剤）とよばれるものを含有する。「スキンローション」は、水、乳化剤、シリ コーン及び野菜油、防腐剤、軟化剤及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ） を含む多数の成分を有するウォーター−イン−オイルエマルジョンである。「フ ォーテファイア」は、シクロメチコーン（一種のシリコーン油）、変性エタノー ル、乳化剤（ポリソルベート２０）、レチノール、酢酸レチニル、パルミチン酸 レチニル、ＢＨＴ及びＢＨＡを含む多数の成分を有する非水性溶液である。「フ ォーテファイア」の特定量を「スキンローション」の特定量に添加し混合すると 、レチノール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、油溶性の酸化防止剤であ るＢＨＴ及びＢＨＡを含むウォーター−イン−オイルエマルジョンを生ずる。Ｂ ｉｏａｄｖａｎｃｅを供給する外装パッケージには、「ＢＩＯＡＤＶＡＮＣＥは １ヶ月後に効力を失い始めますので、毎月新鮮な供給物を使用して下さい」とい う記述を載せられている。この記述から、「スキンローション」と「フォーテフ ァイア」との混合物中のレチノイド類の化学的安定性はきわめて限られることが 分かる。ＢＩＯＡＤＶＡＮＣＥとＢＩＯＡＤＶＡＮＣＥ ２０００の両製品にお いて、「フォーテファイア」成分が「スキンローション」成分と使用の直前に混 合され なければならないという事実は、その結果生じた、皮膚に塗布されるウォーター −イン−オイルエマルジョンもまた、上記レチノール、酢酸レチニル及びパルミ チン酸レチニルのうちの一種類以上の化学的安定性を限定していることを示す。 さらにまた、Bellの米国特許第４，７２０，３５３号には、ウォーター−イン −オイルのエマルジョンは、皮膚への局所塗布用の種々の医薬及び薬物を担持す ることが記載されている。エマルジョンの水相には水に溶解性、混合性又は分散 性の薬物を取り込むことができる。エマルジョンの油相には油に溶解性、混合性 又は分散性の薬物を取り込むことができる。エマルジョンに取り込むことができ る薬物にはレチノール酸の誘導体がある。エマルジョンに任意に添加することが できる成分にはメチルパラベン、プロビルパラベン、尿酸イミダゾリジニル等の 保存料や、ブチル化ヒドロキシアニソール等の酸化防止剤や、ビタミンＣ、リノ ール酸トコフェロール等の水溶性若しくは油溶性のビタミンがある。 さらにまた、SiemerらのＥＰ ０ ３４３ ４４４ Ａ２には、パルミチン酸 レチニルを基にした化粧用調合品が開示されている。実施例３ではパルミチン酸 レチニルとブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）とを含むウォーター−イン −オイル型エマルジョンの形態のナイトクリームが開示されている。実施例４で は酢酸レチニルとα−トコフェロール（ビタミンＥ）を含むウォーター−イン− オイルエマルジョンが開示されている。 さらにまた、BattのＥＰ ０ ３３０ ４９６ Ａ２は、局所的に許容可能な 塩基と有効量の少なくとも一種類のレチノールエステルとを含む皮膚治療組成物 であって、光により老化した皮膚の治療に有用なものを対象とする。実施例６で はビタミンＡプロピオネート及びＢＨＴ、油溶性酸化防止剤を含むウォーター− イン−オイルエマルジョンが開示されている。 不幸なことに、レチノイン酸含有組成物の安定性を見習おうとしたこれらの従 来の試みのうちで、レチノイン酸以外のレチノイド類で成功したものはなく、い ずれの場合にも、組成物に使用されたレチノール、レチナール又はレチニルエス テルの実質的な許容不可能な化学的不安定を招く結果となる。従って、このよう なレチノイン酸以外のレチノイド類を化学的に安定な形で提供可能な組成物に対 する要望がある。 １９９３年１１月１５日に提出された係属中の米国出願第７１９，７６４号に おいて、Jonas C.T．Wangらは、レチノールが油相中に分散され保護されたウォ ーター−イン−オイルエマルジョン中のレチノールの安定性を開示している。し かしながら、化粧品特性に基づくと、ウォーター−イン−オイルエマルジョンよ りもオイル−イン−ウォーターエマルジョンの方がはるかに好ましい。これは、 一般に、オイル−イン−ウォーターエマルジョンの方が閉鎖的でなく、脂っぽく なく、他の化粧品と併存可能で、皮膚からの除去が容易であって、美的により好 ましい感じを与えるためである。さらに、成分組成や製造工程を考慮すると、オ イル−イン−ウォーターエマルジョン製剤の方がコストが安いからである。 従って、レチノールの皮膚治療のための広範な用途を高めるべく、レチノイン 酸、レチナール、レチノール及びレチニルエステルを含むレチノイド類を含有し た、有効であると共に化粧品としてエレガント（cosmetically elegant）でもあ るスキンケア製品を開発することが望ましい。 本発明の別の目的は、許容可能な保存期間を有するレチノイド類含有スキンケ ア組成物を提供することである。 本発明の更に別の目的は、徐々に活性成分が皮膚へ制御されて放出されること を可能とするレチノイド類含有スキンケア組成物を提供することである。 本発明の別の目的は、長期間にわたってその活性を保持するような安定なレチ ノイド類含有スキンケア組成物をつくる方法を提供することである。 本発明の更に別の目的は、活性成分を皮膚に送達する際に比較的に皮膚を刺激 せず（ヒリヒリさせず）、それでいて有効なスキンケア組成物を提供することで ある。 本発明の他の目的は、以下に示された説明を通じて明らかになるであろう。図面の簡単な説明 図１は、非リン脂質リポソーム製剤中のレチノールの安定性に及ぼすｐＨの影 響を描いたグラフである。 図２は、ウォーター−イン−オイルの製剤と比較して、実施例８Ｃの製剤から 放出されたレチノールの量を描いたグラフである。 図３は、ウォーター−イン−オイルの製剤と比較して、実施例８Ｃおよび実施 例６の製剤から表皮および真皮に浸透する活性成分の量を描いたグラフである。 図４は、他のスキンケア組成物と比較して、本発明のある種の製剤についての 感覚的認識を描いたグラフである。発明の要約 本発明によって、特に明確にされた安定化の系および工程を用い、ある種のレ チノイド類を非リン脂質リポソームの中に取り入れることによって、予期せず、 レチノイド類が化学的劣化に対して満足のいく程度に安定化されることが発見さ れた。本発明の原理により、化学的劣化に対して安定化され得るレチノイド類に は、レチノール（ビタミンＡアルコール）、レチナール（ビタミンＡアルデヒド ）、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル及びそれらの混合物がある。 本明細書で使用されるように、レチノイドの「化学的安定性」或いは「安定性 」は、組成物が特定温度で特定時間保存された後に、当初の化学的形態のまま保 持された特定のレチノイドの割合（％）によって定義される。かくして、もし純 エタノール中の全トランス型レチノールが０．２０重量％であり、室温（２１℃ ±１℃）で２週間後に、全トランス型レチノールの濃度が０．１８重量％である とすれば、純エタノール中の全トランス型レチノールの当初の溶液は、室温で２ 週間の保存後に９０％のレチノールの化学的安定性を有するものとして特徴づけ られる。同様に、もし全トランス型レチノールを含む非リン脂質リポソームが０ ．３０重量％の当初濃度を有しており、５０℃で１３週間の保存の後には０．２ ４重量％の全トランス型レチノールを有しているとすれば、当初のエマルジョン は、５０℃で１３週間の保存後に８０％のレチノールの化学的安定性を有するも のとして特徴づけられる。 本発明の主題である特定のレチノイド類としては、本明細書に記載された安定 系から選択したある安定系と組み合わせた非リン脂質リポソーム形態によって、 ５０℃で１３週間の保存後に８０％のレチノールの化学的安定性を有する組成物 がもたらされる。 従って、本発明の教示により、非リン脂質リポソームと、レチノール、レチナ ール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル及びそれらの混合物から成る群から 選択されるレチノイドとを含み、さらに以下： ａ）油溶性酸化防止剤；および ｂ）キレート剤と少なくとも一種類の油溶性酸化防止剤： から成る群から選択される安定化系を含むスキンケア組成物であって、少なくと も約５乃至約１０のｐＨを有し、５０℃で１３週間の保存後に少なくとも約８０ ％の前記レチノイドを保持するスキンケア組成物が提供される。 また、本発明の上記組成物には上記リポソーム担体から活性成分の制御された 放出をもたらす物質変化を与えることができることが、予期せず発見された。本 発明の上記組成物はまた、活性成分の皮膚への浸透を増大させ又は減少させるた めに和らげることができるものである。 驚くべきことに、かなり高レベルの（例えば８％より高い）界面活性剤を含有 する本発明の組成物は、２％の界面活性剤を含有するウォーター−イン−オイル のクリームに晒された人が経験する刺激（ヒリヒリ感）と同程度の刺激を示す。発明の詳細な説明 上述のように、本発明の組成物は特定のタイプのリポソーム、すなわち、非リ ン脂質リポソーム（non-phospholipid liposome）の形態にあるものである。 レチノイン酸を含有する組成物のように大抵の市販のスキンケア組成物はオイ ル−イン−ウォーターエマルジョン系である。このようなオイル−イン−ウォー ターエマルジョン系では、ある種のレチノイド化合物、特に、レチノール、レチ ナール、レチニルエステルは化学的に不安定、すなわち、酸化又は異性化のいず れかにより劣化するため、それらの化合物に望まれる機能を発揮するように利用 することができない傾向にある。明確には理解されていないが、このような劣化 は外側の水相を通じてレチノイドを含有する内側の油相への迅速な酸素の拡散の 結果として起こるものと考えられている。このような酸素は容易にレチノイドを 劣化させてしまう。酸素の拡散は油相よりも水相の方が大きいので、オイル−イ ン−ウォーター系はこのような劣化をより受けやすい傾向にある。 本発明の組成物はこれらの難点を克服し、かわって少なくとも一種類の非リン 脂質リポソーム組成物を提供し、この組成物においてはリポソームの物理的安定 性と活性成分の化学的安定性の両方が高いレベルで維持される。 リポソームは、溶媒の一部を捕捉してそれを内側で自由に流動させる湾曲した 脂質二重層で構成された、球状で自己閉鎖的な構造である。リポソームは１枚あ るいは数枚の同心円膜から構成され得る。リポソームは両親媒性化合物である特 定種類の表面活性分子から主につくられ、それら化合物は同一分子上に親水基と 疎水基を有することがその特徴である。これらの分子は水では溶けず、そのため 、溶液を形成するというより、コロイド分散液を形成する。 最近までは、リポソーム技術は主にリン胞質からなる小胞と関係していた。リ ン脂質は不安定であり、精製や合成するのに高価である。さらに、リン脂質リポ ソームの製造は困難でスケールアップするにはコストがかかる。これらの理由の ため、非リン脂質リポソームに関心が集まっている。非イオン性極性ヘッドを有 するある種の二重鎖式合成界面活性剤と単鎖式界面活性剤をコレステロールと混 合すると非イオン性リポソームを形成することができる。それらの界面活性剤は 天然リン脂質以上に化学的安定性を増し、商業的に大量に製造することが容易で ある。 その安定特性の理由から、これら分子の集合体の構造には脂質分子の整列も含 まれる。すなわち、親水性部分は水と接触する傾向にあるが、疎水性炭化水素鎖 は水からその構造物の内部に隠れようとする。最も頻繁に遭遇する集合体構造の １つに脂質二重層がある。その両側の表面には極性の頭部があり、これがラメラ （lamella）の内側の非極性の尾部を水からシールドする。脂質濃度が高いと、 これら二重層はラメラ結晶相を形成し、そこでは二次元平面の脂質二重層が水層 と交互する。希釈により、これらの脂質二重層はリポソームを形成する。これら リポソームは親水性物質を水性区画部に、親油性物質を二重層内に捕捉（entrap ）することができる。二重層内に捕捉された物質は「カーゴ(cargo)分子」と呼 ばれることがある。親油性捕捉は、二重層がカーゴ分子を捕捉する能力によって 厳格に制限される。 リポソームは大きくなることも小さくなることもでき、百ないし数百の同心円 の二重層から構成することができる。ラメラの大きさと数に関して、リポソーム は、大きな多重ラメラ小胞（multilamellar vesicles；ＭＬＶ’ｓ）と、大きな および小さな単一ラメラ小胞（large and small unilamellar vesicles；ＬＵＶ ’ｓとＳＵＶ’ｓ）に区別される。今日までの研究の大部分は上述のような種類 の小胞が中心となってきた。 最近になって、Donald F.H Wallach（米国特許第４，９１１，９２８号）は別 の種類の脂質小胞である少数ラメラ脂質小胞（paucilamellar lipid vesicles； ＰＬＶ’ｓ）を開示した。該発明は、その全体又は一部が無極性の油又はワック スで充填されうる大きな中央の空洞部を取り囲む２〜８の周辺部の二重層から成 るＰＬＶ’ｓを記載している。ＰＬＶ’ｓの多重の脂質二重層と無極性のコアが 、多量の親油性物質を運搬する能力をＰＬＶ’ｓに与える。 さらにDonald F.H Wallachの米国特許第５，１４７，７２３号は、少数ラメラ 脂質小胞を構成できる非リン脂質界面活性剤を記載している。この非リン脂質界 面活性剤は、化学式Ｒ₁−ＣＯＯ（Ｃ₂Ｈ₄Ｏ）_nＨ［式中、Ｒ₁はラウリン酸、ミ リステン酸、セチル酸、ステアリン酸又はオレイン酸のラジカルであり、ｎは２ ないし１０の整数である］のポリオキシエチレン脂肪酸エステル；化学式Ｒ₂− ＣＯ（Ｃ₂Ｈ₄Ｏ）mＨ［式中、Ｒ₂はラウリン酸、ミリステン酸、セチル酸、単一 若しくは二重不飽和オクタデシル酸又は二重不飽和エイコジエン酸のラジカルで あり、ｍは２ないし４の整数である］のポリオキシエチレン脂肪酸エーテル；ポ リオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ若しくはトリオレイン酸エステル； および１ないし１０のポリオキシエチレン基を有するポリオキシエチレングリセ リルモノステアレートからなる群から選択することができる。 これらの構造の全てが、浸透活性や、それらの膜の他の溶質への浸透性や、可 溶化力や、種々の疎水性及び親水性溶質との相互作用や、あるいは膜の温度と化 学組成と表面特性と種々の薬剤の存在とに依存する集合体挙動など、多くの興味 深い物理的及び化学的特性を有する。 本発明の組成物に有効な油溶性酸化防止剤には、本組成物の他の成分と両立で きる他の全ての公知の油溶性酸化防止剤と同様に、ブチル化ヒドロキシトルエン （ＢＨＴ）、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨ Ａ）、α−トコフェロール、フェニル−α−ナフチルアミン、ヒドロキノン、没 食子酸プロビル、ノルジヒドロギアレイン酸がある。 この発明の組成物に有用な油溶性酸化防止剤は安定効果のある量で使用すべき であり、その酸化防止剤は全体で、全体の組成の重量の約０．００１ないし約５ ％、好ましくは約０．０１ないし約１％の範囲をとることができる。本発明の組 成物で使用される酸化防止剤の量は、選択される特定の酸化防止剤と、保護され るレチノイドの量と処理条件とに一部依存している。例えば、レチノール製剤は 、重量で約０．０１％ないし約１％の量のＢＨＴを含むべきである。また、レチ ナール製剤は、重量で約０．０１％ないし約１％の量のＢＨＴを含むべきである 。 本発明のある面では、本発明の組成物は、金属イオン汚染を最小にするために 、スケールアップ工程時にキレート剤を含んでもよい。本発明のレチノイド化合 物は金属イオン、特に２価と３価の陽イオンに敏感であり、場合によってはその 存在により急速に劣化することがある。キレート剤は金属イオンと錯体を形成し 、それにより金属イオンを不活性にし、それがレチノイド化合物に作用するのを 防止する。本発明の組成物で有用なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（ ＥＤＴＡ）とその誘導体とそれらの塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸 、酒石酸、およびそれらの混合物が含まれる。キレート剤は安定効果を与える量 で使用する必要があり、全組成の重量の約０．０１ないし約２％、好ましくは約 ０．０５ないし約１％の範囲とすることができる。 本発明の組成物で有用なレチノイド化合物は、ビタミンＡ（レチノール）、ビ タミンＡアルデヒド（レチナール）およびビタミンＡエステル（レチニル酢酸エ ステルとレチニルパルミチン酸エステル）からなる。これらのレチノイド類は、 本発明の組成物では、治療に効果的な量で利用されるべきであり、全組成物の重 量で約０．００１ないし約５％、好ましくは約０．００１ないし約１％の範囲と することができる。 非リン脂質を含む本発明のスキンケア組成物は、エマルジョンの脂質相と水相 の相対的な量を変えることによって、所望されるように自由にクリーム又はロー ションの製剤形態とすることができる。その組成物のｐＨは、少なくとも約５な いし約９、好ましくは約５ないし約７の範囲とすべきである。 スキンケア調整物で現在利用されるているクリームタイプやローションタイプ の数多くの製剤や組成物は、それが非リン脂質のものであってレチノイド化合物 と化学的に両立できるものであれば、いずれのものも使用することができる。水 相に対する非リン脂質リポソームの油相の比率は約５：９５ないし約４０：６０ の範囲とすることができる。実際の両相の比率は所望される最終製品に依存する ものであろう。 本発明の利点と本発明により調製されたスキンケアの特定の例は、請求された 本発明の範囲外の組成物の比較と共に以下の実施例で例示する。しかしながら、 本発明は個々の実施例で述べた特定の限定に制約されずに、添付の請求の範囲に よって判断されることが理解されよう。比較例１ 表１に示した％ｗ／ｗ組成を有するレチノール（ビタミンＡアルコール）の３ つのオイル−イン−ウォーターエマルジョンを調整した。表１で名称「Ｏ／Ｗ」 はオイル−イン−ウォーター組成物を示す。これらのエマルジョンを以下の手順 に従って調整した。見出しを「水相配合剤」で示した成分を、ステンレス攪拌器 を備えた第１ガラス容器に添加し、アルゴンガスシールをして攪拌しながら７５ ℃〜８５℃まで加熱した。見出し「油相配合剤」で示した成分を、ステンレス攪 拌器を備えた第２ガラス容器に添加し、アルゴンガスシールをして攪拌しながら 約８５℃〜９０℃まで加熱した。見出し「レチノイド混合物」で示した成分を、 ステンレス攪拌器を備えた第３ガラス容器に添加し、アルゴンガスシールをして 室温で攪拌した。全ての場合で均一になるまで攪拌を続けた。次に、７５℃〜８ ５℃の水相成分を油相成分に添加した。この添加段階時に、油相成分をアルゴン ガスシールをして攪拌しながら約８５℃〜９０℃に保持した。水相成分と油相成 分の混合物を、９０℃の範囲の温度でアルゴンガスシールをしてオイル−イン− ウォーターエマルジョンが均一になるまで攪拌した。得られたエマルジョンを約 ５０℃〜５３℃に冷却した後、レチノイド混合物を攪拌しながら添加した。その エマルジョンをアルゴンガスでシールし、レチノイド混合物の添加時に温度を約 ５０℃〜５３℃に保持した。レチノイド混合物の添加が完了した後、エマルジョ ンを攪拌しながらアルゴンシールして室温（約２１℃）まで徐々に冷却した。次 に完成したエマルジョンを、直ぐにクリンプし、ぴったりキャップを被せる盲端 のアルミニウム管（２オンスサイズ）にアルゴンガスシールの下で移した。次に 、閉めた管を様々な時間、様々な温度で保存した後、レチノール安定性を判定す るため放置した。レチノールはＵＶ光の影響で劣化する。従って、エマルジョン 調整工程の全ての段階でレチノールがＵＶ光に当たらないないように注意しなけ ればならない。これは、処理領域のＵＶ光を消すか、様々な取扱い段階及び処理 段階を黄色光の下で行なうことによって達成することができる。 上記表１では混合物Ａの名称の油相配合剤中の成分は、１．５０ｇのミリスチ ルミリスチン酸エステル；１．２５ｇのオレイン酸（エマゾール２２８）；１． ２５ｇのグリセリル ステアレート（エマレスト２４００）；１．２５ｇのステ アリン酸（エマゾール１３２）；１．００ｇのイソプロビルパルミチン酸エステ ル；１．００ｇのステアオキシトリメチルシラン（ダウコーニング５８０ワック ス）；０．５０ｇの合成蜜ロウ；０．５０ｇのステアリルアルコール；および０ ．５０ｇのセチルアルコールからなった。混合物Ａを、指示した成分を全ての成 分が溶け均一に混合するまで加熱、攪拌しながらガラス容器で混合し、溶けた混 合物を浅い容器内に注入し、その混合物を周囲温度まで冷却することによって調 製した。 表１のオイル−イン−ウォーターサンプルＡ、ＢおよびＣの全トランス（tran s）形レチノール濃度を、様々な時間、様々な温度で保存の後、測定した。レチ ノールと、レチナール（ビタミンＡアルデヒド）、酢酸レチニルエステルおよび パルミチン酸レチニルエステルのような別のレチノイドの濃度を何らかの適切な 分析方法で測定できる。本明細書で報告したように、我々は、クロマトグラフに 反転相の５ミクロンＣ−８カラム（長さ２５ｃｍ×直径４．６ｍｍ）と３４０ｎ ｍでのＵＶ検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を示す 安定度でレチノイド濃度を測定した。分析すべきサンプルを、メタノールの５０ 重量％とエチルアセテート５０重量％の溶液で１８マイクログラム／ｍｌの濃度 に希釈して３４０ｎｍでレチノイドを検出した。勾配移動相は、アセトニトリル 中の５％テトラヒドロフランからなる有機部分と０．０５Ｎ酢酸アンモニウムか らなる水性部分からなった。溶媒プログラムは、初めの組成が７０％有機／３０ ％水分を、１３分で８０％有機／２０％水分まで直線的に増加させ、１５分で１ ００％有機まで再び直線的に増加させその状態を１９分間維持した。１５マイク ロリットルのサンプル溶液をクロマトグラフに注入した後、２ｍｌ／分の流量で 分析条件にかけサーモスタットで４０℃に制御した。レチノール（ビタミンＡア ルデヒド）、酢酸レチニルエステル、およびパルミチン酸レチニルエステル保持 時間は、それぞれ約７．５分、１０．１分および１８．７分である。ＨＰＬＣ結 果は、標準偏差の３％範囲より良好に再現できることがわかった。 結果は以下の通りであった。 サンプルＡの場合：室温（２１℃±１０℃）で２６週間のエージング（熟成） の後、全トランス形レチノールの元の量の３９％だけがエマルジョンにあること がわかった。４０℃で２６週間のエージングの後、全トランス形レチノールの元 の量の３％だけがエマルジョンにあることがわかった。レチノールとブチル化ヒ ドロキシトルエン（ＢＨＴ）、油溶性酸化防止剤を含むオイル−イン−ウォータ ーエマルジョンは受け入れられるレチノール化学安定性を備えていないと結論さ れる。 サンプルＢの場合：室温で１３週間のエージングの後、全トランス形レチノー ルの元の量の８７％がエマルジョンにあることがわかった。４０℃で１３週間の エージングの後、全トランス形レチノールの元の量の丁度４％がエマルジョンに あることがわかった。５０℃で１３週間のエージングの後では、全トランス形レ チノイン酸がサンプルＢで検出されなかった。室温で２６週間のエージングの後 、全トランス形レチノールの元の量の５７％がエマルジョンにあることがわかっ た。 全トランス形レチノール、ＢＨＴおよび二ナトリウムＥＤＴＡ（キレート化剤） を含むオイル−イン−ウォーターの全トランス形レチノールの化学安定性は受け 入れられる化学安定性を備えていないと結論される。 サンプルＣの場合：室温で１３週間のエージングの後、全トランス形レチノー ルの元の量の６０％がエマルジョンにあることがわかった。一方、４０℃で１３ 週間のエージングの後、全トランス形レチノールの２３％が検出された。サンプ ルＣを５０℃で１３週間、保存した後、全トランス形レチノールが検出されなか った。 室温で２６週間のエージングの後、全トランス形レチノールの元の量の４２％ がサンプルＣにあることがわかった。また、室温で５２週間のエージングの後、 全トランス形レチノールの元の濃度の３１％がサンプルＣに残っていた。 以上のエージング結果からみて、全トランス形レチノール、油溶性酸化防止剤 （ＢＨＴ）、水溶性酸化防止剤（アスコルビン酸）およびキレート化剤（エチレ ンジアミン四酢酸）を含むオイル−イン−ウォーターの全トランス形レチノール の化学安定性は、化学的に受け入れられないと結論される。比較例２ 表２に示した％Ｗ／Ｗ組成物をＣＩＬＡＧ ＡＧで有するレチノール（ビタミ ンＡアルコール）のリン脂質のリポソーム製剤を調製した。５０℃で４週間のエ ージングの後、レチノールの当初の量の６４．８７％だけが製剤にあることがわ かったが、それは安定基準に合致しない。 比較例３ レチノール（ビタミンＡアルコール）のリン脂質リポソーム製剤を米国特許第 ４，４８５，０５４号と４，７６１，２８８号によるBioZoneで調製した。５０ ℃で４週間のエージングの後、レチノールの元の量の６４．６１％だけがその製 剤にあることがわかったが、それは安定基準に合致しない。比較例４ レチノール（ビタミンＡアルコール）の非リン胞質リポソーム製剤を米国特許 第４，９１１，９２８号によるニュージャージー州にあるHicro Vesicular Syst em社の方法で調製した。５０℃、４０℃および室温で１２週間のエージングの後 、それぞれレチノールの元の量の５８．１％、７９．４％および８９．３％だけ がその製剤にあることがわかったが、それは安定基準に合致しない。 この結果によりレチノールは、オイル−イン−ウォーターエマルジョン内より はリン胞質および非リン脂質のリポソームタイプの製剤においてより安定するこ とが明らかになった。レチノールは、Ｏ／Ｗから非リン脂質リポソームへの製剤 タイプの変化で一部安定したが、周囲温度での保存期間は１２週間だけであり、 これは化学的に受け入れられない。比較例５と６ レチノールを非リン脂質リポソーム製剤に封入した。その製剤には以下に示す 手順による成分が含まれる。完成製剤のｐＨは約５．６であった。 黄色光の下で製剤中の酸素量を少なくするようにしたアルゴンシール内に、油 相成分を混合して約８５℃の温度に加熱した。次に、水相成分を混合して約８５ ℃の温度に加熱し、次に、調整前に６０℃に冷却し、次に、水相をアルゴンでパ ージして酸素を除去した。ニュージャージー州にあるMicro Vesicular System社 から市販されており米国特許第４，８９５，４５２号に記載されているNovosome リポソームメーカーを、水相をその装置で汲み出して約６０℃の温度に合わせた 。１．１３％のレチノール（４５％活性）をその油相に添加した。水相と油相の 両方をNovosomeリポソームメーカーで汲み出し、その物を、アルゴンシールした ステンレス鋼ジャケット付きケトル（frymaで製造）に集めた。そのケトルには スクレーパ攪拌器、歯の付いたコロイドミル、溶解機および真空脱気システムが 設けられている。生成物をアルゴンシールの下で適切なパッケージに分配した。 適切なパッケージはアルミニウムチューブ、缶、ポンプおよび／又はスプレーか ら選択することができる。 表３と表４に示した安定性の結果は、レチノールは実施例４の場合より実施例 ５と６でより安定であり、１３週間の保存の後、５０℃で残っている安定基準８ ０％にも合致することを明確に示している。レチノールの濃度が０．１５３％か ら０．５０４％に変化してもレチノールの安定性については著しい差がない。 実施例７ 本発明の製剤をさらに改善するために、暗室で、アルゴンブランケット無しで 、水溶性酸化防止剤のアスコルビン酸とキレート剤のＥＤＴＡ二ナトリウムを用 いて、以下に示すように、製剤を調整した。 表５に要約するデータは、実施例７のレチノールの安定性が、黄色の光とアル ゴンブランケットの下でアスコルビン酸とＥＤＴＡ二ナトリウム無しで調整した 実施例５に、匹敵していたことを示唆する。この結果は、また、アスコルビン酸 ／ＥＤＴＡ二ナトリウムの添加が、アルゴンブランケットの使用を必要としない で、ノバサム（Novasome）リポソーム中のレチノールの化学的安定性を高める可 能性があることを示唆する。従って、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、異性 重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアルデ ヒド スルホキシル酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、チオグリセロール、チ オソルビトール、チオウレア、チオグリコール酸、塩酸システイン、１−４−ジ アゾビシクロ−（２，２，２）オクタン及びこれらの混合物等の水溶性酸化防止 剤も、本発明の組成物に使用できる。 ％Ｗ／Ｗ グリセラル ジステアレート ２．８０％ コレステロール １．００％ ＰＯＥ−１０ ステアリル アルコール １．４０％ ステアリル アルコールとセテアレス（Ceteareth）−２０ １．５０％ セテアリル アルコールとセテアレス−２０ １．００％ セチル アセテートとアセチル化 ラノリン アルコール １．００％ ダウ コーニング３４４流体シリコーンオイル ５．００％ トコフェロール ０．１５％ ブチル化 ヒドロキシ トルエン ０．０５％ グリセリン １０．００％ メチル パラベン ０．２０％ プロビル パラベン ０．０３％ 塩化ナトリウム ０．１０％ ポリソルベート８０ ０．７５％ アスコルビン酸 ０．１０％ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．１０％ ブチレン グリコール １０．００％ Ｃ１２−１５ アルキル ベンゾエート ６．７０％ レチノール（４５％Ｗ／Ｗ） １．１２％ １０ｍＭクエン酸緩衝液 ５７．００％ 実施例８ レチノール製剤の化粧品そしてのエレガントさを改善するために、レチノール の非リン脂質リポソーム製剤（実施例８Ａ）を、種々の割合で３０％Ｗ／Ｗシク ロメチコーン含有非リン脂質リポソーム（実施例８Ｂ）と、物理的に混合した。 安定性結果を表６から表８に要約する。実施例８Ａ ％Ｗ／Ｗ 水 ５４．９５％ カプリリック カプリック トリグリセリド ６．００％ グリセリン９６％ １０．００％ ブチレン グリコール １０．００％ コレステロール ３．９５％ グリセリル ジステアレート ３．１５％ ステアリル アルコール ２．８５％ ステアレス−１０ ２．５０％ トコフェロール アセテート ２．００％ グリセリル モノステアレート １．５８％ ポリソルベート８０ １．００％ レチノール（４５％Ｗ／Ｗ） ０．７５％ クエン酸 ０．５０％ 水酸化ナトリウム ０．２５％ メチル パラベン ０．２０％ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．１０％ ブチル化 ヒドロキシ トルエン ０．１０％ アスコルビン酸 ０．１０％ プロピル パラベン ０．０３％実施例８Ｂ（３０％Ｗ／Ｗシクロメチコーン含有非リン脂質リポソーム） ％Ｗ／Ｗ 水 ４０．１０％ シクロメチコーン ３０．００％ グリセリル ジステアレート ７．９５％ グリセリン９６％ ７．００％ １，３−ブチレン グリコール ７．００％ ステアレス−１０ ３．９８％ コレステロール １．９７％ クエン酸ナトリウム ０．９５％ ポリソルベート８０ ０．５２％ クエン酸 ０．１６％ メチル パラベン ０．１４％ トコフェロール アセテート ０．１１％ アスコルビン酸 ０．０７％ ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．０７％ プロピル パラベン ０．０２％ データは、非リン脂質リポソームレチノール製剤を、３０％Ｗ／Ｗシクロメチ コーン含有非リン脂質リポソームの３０〜５０％と混合して、化粧品のエレガン トさを最初の製剤に付与したときに、非リン脂質リポソームレチノール製剤の安 定性において意義ある変化が無いことを示唆する。エレガントさという特性は利 用者の要望に答えるために非常に重要であるので、このことは、大きな意味を有 する。実施例９ 非リン脂質リポソーム製剤におけるレチノールの安定性に及ぼすｐＨの影響 本発明のレチノール含有組成物に最も有効なｐＨ範囲を決定するために、実施 例８ＤのｐＨを、希塩酸又は希水酸化ナトリウムを用いて、３．６〜７．４の範 囲のｐＨに調整した。サンプルは異なる温度（４°Ｃ、３０°Ｃ、４０°Ｃ、５ ０°Ｃ）で保存した。サンプルを定期的に取り出し、物理的及び化学的評価を行 った。図１に示す結果は、明らかに、レチノールクリームの５０°Ｃにおける最 適ｐＨ範囲が５より大きいことを示す。実施例９ リポソーム製剤のインビトロ バイオアベイラビリティ 塗布した後の皮膚浸透の程度とともに、製剤からの放出される薬剤の有効性に よって定義される皮膚バイオアベイルビリティ（生物的利用可能）は、通常は薬 効の良好な指標である。レチノールのインビトロバイオアベイラビリティを、Ｆ ＲＡＮＺ拡散セルを用いた標準インビトロ放出テストと皮膚浸透テストとによっ て測定した。放出テストでは、各ＦＲＡＮＺ拡散セルに取り付けた合成膜に、あ る重量のクリームを塗布した。合成膜は、クリーム支持体として機能し、薬剤放 出に対する大きな抵抗とはならなかった。サンプルを所定の間隔でリセプタチャ ンバから取り出した。製剤からリセプタ溶液に放出したレチノールの量を、高圧 液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で測定した。図２の結果は明らかに、実施例 ８Ｃの非リン脂質リポソームからのレチノールの放出が、ＲｏＣｓ．ａ（油中水 、０．１５％レチノール）製剤、Wang等に従って製造され特許係属中の市販の安 定なレチノール油中水クリームよりも、ずっと速いことを示す。７時間の終わり に は、レチノールの約１０％と５％が、非リン脂質リポソーム及びＲｏＣｓ．ａか ら、それぞれ放出された。 合成膜の代りに人死体皮膚を用いた以外は放出テストと同様のプロトコルを用 いて、インビトロ皮膚浸透テストが実施された。実験の４８時間の終わりに、皮 膚面をすっかりきれいにして、浸透したレチノール量をＨＰＬＣで分析した。非 リン脂質リポソーム製剤が広範囲のバイオアベイラビリティを呈するように誘導 できることが見出だされた。例えば、実施例８Ｃ（０．３４％レチノール含有非 リン脂質リポソームと３０％シクロメチコーン含有非リン脂質の５０：５０混合 物）は、ＲｏＣｓ．ａ製品と比べて、レチノール皮膚浸透性がずっと高かった。 一方、実施例６（０．１５％レチノール含有非リン脂質）はＲｏＣｓ．ａ製品と 同様の皮膚浸透性であった（図３）。 実施例１０ 皮膚刺激テスト レチノール含有非リン脂質リポソーム製剤を、皮膚刺激について評価し、オイ ル−ノン−ウォーターのレチノール製剤と比較した。範囲と方法 改良したドライズ（Draize）・ラビット・基本的皮膚刺激テストは、テスト物 質が無傷で意図的にはげたニュージーランド白ウサギの皮膚と長く閉塞して接触 したときの炎症を誘起する能力を予想する方法である。所定時間晒した後、テス ト物質を取り除いて、塗布部位を評価した。このデータから、各テスト物質に対 する基本的皮膚刺激（ＰＤＩ）指標を計算し、クラス分けする。 テスト物質を、不織ウェブリル（Webril）パッドを含む０．２５〜０．３０ｇ −２５ｍｍヒルトップ（Hilltop）チャンバに適用した。その後、このチャンバ を適当なテスト部位に塗布し、ダミセル（Dermicel）テープ片でその位置に保持 した。動物の胴体を包み、その部位を閉塞し、テスト物質を所定の位置に維持し た。４時間晒した後、テスト物質を取り除き、皮膚を平衡に達せさせるために１ 時間後に読み取りを行った。平衡時間後、部位を検査し、その後再び、塗布して ７２時間後に皮膚刺激の様子について検査し、以下の尺度によって分類分けした 。 ＰＤＩ指標 クラス分け ０．０ 刺激無し ０．１〜２．０ 弱い刺激 ２．１〜５．０ 中程度の刺激 ５．１〜８．０ 強い刺激 一般に、局所製剤の刺激性は、活性成分と界面活性剤の両方による。表９の結 果は、約２％の界面活性剤を含む０．１５％レチノールｗ／ｏ製剤が、弱い又は わずかばかりの中程度の刺激性を有することを示す。驚くべきことに、８％以上 の界面活性剤を含む０．１５％レチノール非リン脂質リポソーム製剤が、テスト したｗ／ｏ製剤とほぼ同じの刺激性を示している。この結果は、非リン脂質リポ ソーム製剤が、製剤成分からの刺激を減じている可能性のあることを示唆する。実施例１１ 化粧品特性の評価 ３つの非リン脂質リポソーム製剤と、０．１５％レチノール含有オイル−ノン −ウォーターエマルジョン（ＲｏＣｓ．ａで市販されている安定レチノール製品 ）を、定量記述分析（ＱＤＡ）について評価した。プロクターアンドギャンブル 社の市販品ナイト・オブ・オレイ（Night of Olay）（登録商標）をコントロー ルとして使用した。評価の目的は、レチノールクリームの化粧品特性全体を決定 することであった。科学者達の訓練された審査団によって評価した。評価したパ ラメータは、容器中の外観、指の間の感触、塗布している間の感触及び塗布後の 皮膚の感触であった。 図４に、容易に比較するために、ナイト・オブ・オレイについても同じくして 、塗布後の種々の要素の結果を示す。この結果は、レチノールリポソーム製剤が 、オイル−ノン−ウォーターレチノールより好ましいことを示唆する。また、こ の結果は、オイル−ノン−ウォーターエマルジョンの大きな欠点である脂っぽさ が、レチノールの安定性を妥協することなく、リポソーム製剤を少し変えてコン トロ ールできることを示唆する。図４は、実施例６，８の製剤と２つの市販組成物と の比較結果を示す。 上記の観察によれば、本発明の製品は、予想外に、媒体の化粧品としてのエレ ガントさを改善するとともに、化学的安定性を高め、レチノイドのバイオアベイ ラビリティ計画可能性をもたらす。これらは全て、単一の非リン脂質リポソーム 製剤で達成できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 9/127 Ａ６１Ｋ 9/127 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ユスフ，モハメッド アメリカ合衆国、08820 ニュージャージ ー州、エジソン、サンダルウッド・ドライ ブ 10 (72)発明者 リウ，ジュ−チェン アメリカ合衆国、08853 ニュージャージ ー州、ネシャニック、バン・ボルトン・ロ ード 29

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．非リン脂質リポソームと、レチノール、レチナール、酢酸レチニル、パル ミチン酸レチニル及びそれらの混合物から成る群から選択されるレチノイドとを 含み、さらに以下： ａ）油溶性酸化防止剤；および ｂ）キレート剤と少なくとも一種類の油溶性酸化防止剤： から成る群から選択される安定化系を含むスキンケア組成物であって、少なくと も約５乃至約１０のｐＨを有し、５０℃で１３週間の保存後に少なくとも約８０ ％の前記レチノイドを保持するスキンケア組成物。 ２．前記レチノイドがビタミンＡアルコールである請求項１記載の組成物。 ３．前記レチノイドがビタミンＡ酸である請求項１記載の組成物。 ４．前記レチノイドがビタミンＡアルデヒドである請求項１記載の組成物。 ５．前記油溶性酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、パルミチン酸ア スコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、フェニル− α−ナフチルアミン及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１記載 の組成物。 ６．前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸及びその誘導体及びそれらの 塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸、並びにそれらの混合物か ら成る群から選択される請求項１記載の組成物。 ７．前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸及びその誘導体及びそれらの 塩から成る群から選択される請求項６記載の組成物。 ８．前記組成物のｐＨが約５乃至約７である請求項１記載の組成物。 ９．非リン脂質リポソームと、レチノール、レチナール、酢酸レチニル、パル ミチン酸レチニル及びそれらの混合物から成る群から選択されるレチノイドとを 含み、さらに油溶性酸化防止剤からなる安定化系を含むスキンケア組成物であっ て、少なくとも約５乃至約１０のｐＨを有し、５０℃で１３週間の保存後に少な くとも約８０％の前記レチノイドを保持するスキンケア組成物。 １０．前記油溶性酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、パルミチン酸ア スコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、フェニル− α−ナフチルアミン及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項９記載 の組成物。 １１．非リン脂質リポソームと、レチノール、レチナール、酢酸レチニル、パル ミチン酸レチニル及びそれらの混合物から成る群から選択されるレチノイドとを 含み、さらにキレート剤と少なくとも一種類の油溶性酸化防止剤からなる安定化 系を含むスキンケア組成物であって、少なくとも約５乃至約１０のｐＨを有し、 ５０℃で１３週間の保存後に少なくとも約８０％の前記レチノイドを保持するス キンケア組成物。 １２．前記油溶性酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、パルミチン酸ア スコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、フェニル− α−ナフチルアミン及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１１記 載の組成物。 １３．前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸及びその誘導体及びそれらの 塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸、並びにそれらの混合物か ら成る群から選択される請求項１１記載の組成物。 １４．前記レチノイドがビタミンＡアルコールである請求項９記載の組成物。 １５．前記レチノイドがビタミンＡアルコールである請求項１１記載の組成物。 １６．前記組成物のｐＨが約５乃至約７である請求項９記載の組成物。 １７．前記組成物のｐＨが約５乃至約７である請求項１１記載の組成物。