KR19980703668A - 레티노이드와 리포좀을 함유하는 피부 보호용 조성물 - Google Patents

레티노이드와 리포좀을 함유하는 피부 보호용 조성물 Download PDF

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티. 왕 조너스 씨.
모하메드 유서프
줴-첸 류
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콜비 안드라 엘
존슨 앤드 존슨 컨수머 프로덕츠, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 레티노이드 화합물을 함유하는 피부 보호용 조성물에 관한 것으로, 이는 비인지질 리포좀에 캡슐화되고 장기간에 걸쳐 화학적으로 안정하다.

Description

레티노이드와 리포좀을 함유하는 피부 보호용 조성물
최근에, 레티노이드를 함유하는 피부 보호 조성물에 대한 관심이 집중되고 있다. 비타민 A 산 또는 트레티노인과 같이 공지된 레티노산은 여드름과 같은 피부 질환의 치료제로서 널리 공지되어 있고 레티노산을 함유하는 제품은 다양한 형태로 시판되고 있다. 이러한 제품은, 예를 들면, 레틴 A 크림, 유용성(oil-soluble) 산화방지제를 함유하는 레티노산의 수중유 에멀젼, 부틸화 하이드록 시톨루엔(BHT); 뉴 저지 레리탄 소재의 오르토 파아슈티칼 코포레이션(Ortho Pharmaceutical Corportion)으로부터 시판되고 산화방지제로서 BHT를 사용하는 폴리에틸렌 글리콜/에탄올 용매중의 레티노산 용액인 레틴 A, 액체; 및 용매로서 에틸 알콜, 증점제 또는 겔화제로서 하이드록시프로필 셀룰로즈, 및 산화방지제로서 BHT를 포함하는 레틴 A 겔을 포함한다.
이들 레티노산 함유 제품은 장기간 저장한 후에도 안정하며 활성 성분을 제공할 수 있는 것으로 입증되었다. 그러나, 가장 최근에 여드름 이외의 피부 질환, 예를 들면, 광노화 및 일광 손상된 피부를 치료하는데 레티노이드가 폭넓게 사용되고 있다. 유년기에 일광에 상당히 많이 노출된 많은 개개인은 성인이 된 후 다음과 같은 심한 피부 질환을 나타낸다: 주름, 각질, 황변, 늘어짐, 거칠어짐, 건조, 얼룰(과착색) 및 각종 악성 종양(종종 준임상적). 이들 변화는 빛에 노출되면 쉽게 타고 불량하게 타는 피부를 가진 사람에게서 가장 현저하게 나타난다. 일광에 대한 이들 점증적인 효과는 종종 광노화로서 언급된다. 피부의 해부학적 분해는 연로한 사람에게서 가장 진전되었지만, 과도한 일광 노출에 따른 손상 효과는 이미 20년전에 입증되었다. 표피 및 진피의 심각한 미세 변화는 임상학적으로 관찰되기 10년전에 발견되었다. 주름, 황변, 각질 및 탄성의 감소는 매우 늦게 변화된다.
미국 특허 제 4,603,146 호에는 일광손상에 치료 효과를 개선하기 위한 치료제로서 피부 연화 비히클에 비타민 A 산을 사용하는 것이 제안되어 있다. 추가로, 미국 특허 제 4,877,805 호에는 다수의 레티노이드가 사람의 일광 피부 손상을 회복 및 복귀하는데 유용한 것으로 제안되어 있다.
특정한 레티노이드, 예를 들면, 레티놀(비타민 A 알콜), 레티날(비타민 A 알데히드) 및 레티닐 에스테르(예 : 레티닐 아세테이트 및 레티닐 팔미테이트)는 레티노산과는 대조적으로 피보 보호 조성물에 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 레티놀은 인체에서 생성되고 성장, 상피 조직의 분화 및 재생에 필수적인 내인성 화합물이다. 레티놀을 또한 다른 레티노이드, 예를 들면, 레티노산에 비해 안전하고 피부를 덜 자극하기 때문에 바람직하다. 부가적으로, 과량의 레티놀은 인체내에서 대부분은 불활성 에스테르 형태, 예를 들면, 레티닐 팔미테이트로, 일부는 레티닐 아세테이트로 저장된다. 또한 바람직한 형태인 알데히드, 레티날은 레티놀의 활성대사체이고 가시적 기능을 위해 필요하다.
따라서, 기존의 레티노산 제형과 유사한 특성을 갖는, 이들 바람직한 천연 레티노이드를 함유하는 피부 보호 조성물을 제공하는, 다시 말하면, 심미적이고 사실상 보존 기간 후에도 활성 성분을 전달할 수 있는 조성물을 제공하는데 주된 목적이 있다.
전형적으로, 레티노이드를 함유하는 기존의 제형은 수중유 에멀젼인데, 레티노산은 오일 상내에 이동하고 유용성 산화방지제를 사용함으로써 산화를 방지한다. 수중유 에멀젼은 일반적으로 유중수 에멀젼에 비해 바람직한 것으로 고려되는데, 그 이유는 수중유 에멀젼이 비흡장이고, 비유성이며, 다른 에멀젼 제품과 혼화성이고, 피부로부터 용이하게 제거되며 보다 미적일 뿐만 아니라 보다 경제적으로 제조되기 때문이다. 일반적으로, 활성 레티노산 성분의 화학적 안정성은 특히 유용성 산화방지제가 존재하는 경우 오일 상이 레티노산을 보호하기 때문에 아주 우수하다. 따라서, 예를 들면, 언급된 레틴 A 크림은 레티노산, BHT 및 유용성 산화방지제를 함유하는 수중유 에멀젼이다. 미국 특허 제 3,906,108 호에는 BHT 또는 디-α-토코페롤과 같은 유용성 산화방지제 및 킬레이트제[예 : 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)]를 함유할 수 있는 레티노산의 수중유 에멀젼이 기재되어 있다. 미국 특허 제 4,466,805 호에는 다른 성분중에서 비타민 E 및 시트르산을 함유하는 수중유 에멀젼 중의 비타민 A를 포함할 수 있는 탄닝 조성물이 기재되어 있다. 미국 특허 제 4,247,547 호에는 여전히 또 다른 형태의 레티노산 함유 조성물, 즉, 겔이 기재되어 있고 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 아스코르브산(비타민 C), 프로필 갈레이트 및 α-토코페롤(비타민 E)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 산화방지제에 의해 보호된다.
예를 들면, 레티놀, 레티날 및 레티닐 에스테르(예 : 레티닐 아세테이트 및 레티닐 팔미테이트)를 포함하는 다른 레티노이드를 혼입시킨 다수의 피부 보호 제품이 시판되고 있다. 통상적으로, 이들 조성물은 시판되는 레티노산 조성물의 화학식에 필적한다. 이들은 유용성 산화방지제에 의해 보호되는 수중유 에멀젼이다. 그러나, 아직까지 명백하게 이해되지 않았기 때문에, 상기 조성물중의 레티노산 이외의 레티노이드는 이들의 활성을 신속하게 상실하고 제품의 유리한 효과를 제공하는데 이용되는 레티노이드의 양은 수용하기 어려운 짧은 기간내에 비효과적인 양으로 감소하고 최후에는 미량으로 감소하는 결과로 인해 비효과적인 화학적 형태로 산화되거나 이성체화된다.
이어서, 일반적으로, 레티노이드를 함유하는 제품은 수중유 에멀젼으로 제한되고 레티노산 이외의 레티노이드에 대해서는 화학적 불안정성을 제공한다. 그러나, 일부 예에서도 제품 및/또는 제품의 유사품이 제조되어 왔는데, 여기서 레티놀, 레티닐 아세테이트 및 레티닐 팔미테이트와 같은 레티노이드는 유중수 에멀젼으로 제형된다.
따라서, 예를 들면, 미국 특허 제 4,826,828 호에는 레티놀, 레티닐 아세테이트 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 안정한 조성물은 유중수 유액중의 레티놀로 이루어질 수 있다고 기재되어 있는데, 여기서 에멀젼은 추가로 유용성 산화방지제, BHT 및 BHA를 포함한다.
추가로, 미국 특허 제 4,826,828 호의 양수인인 아본 프로덕츠, 인코포레이티드(Avon Products, Inc.,)가 일명 바이오어드밴스(Bioadvance) 및 바이오어드밴스 2000이라 불리는 2개의 피부 보호 제품을 판매하고 있다. 이들 각각의 제품은 2개의 용기로 공급되는데, 이들의 일부를 사용하기 직전에 함께 혼합한다. 제 1 용기는 일명 스킨 로션을 함유하는 반면, 제 2 용기는 일명 강화제를 함유한다. 스킨 로션은 물, 유화제, 규소 및 식물성 오일, 방부제, 피부 연화제 및 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)을 포함하는 다수의 성분들을 함유하는 유중수 에멀젼이다. 강화제는 사이클로메티콘(실리콘 오일), 비천연 에탄올, 유화제(폴리소르베이트 20), 레티놀, 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트, BHT 및 BHA를 포함하는 다수의 성분들을 함유하는 비수성 용액이다. 특정한 양의 강화제를 특정한 양의 스킨 로션에 가하여 혼합하는 경우, 레티놀, 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트, BHT 및 BHA를 포함하는 유중수 에멀젼을 형성하는데, 후자는 유용성 산화방지제이다. 바이오어드밴스가 공급되는 외부 포장 용기에는 바이오어드밴스는 1개월 후 효능이 상실되기 시작하기 때문에, 최대 효과를 위해, 매달 새로운 공급물을 사용하시오라고 언급되어 있다. 이러한 구절로부터, 스킨 로션과 강화제의 혼합물에 존재하는 레티노이드의 화학적 안정성이 매우 제한됨을 알 수 있다. 바이오어드밴스 및 바이오어드밴스 2000 제품 둘 다에서, 사용하기 직전에 강화제 성분을 스킨 로션 성분과 혼합하여야만 한다는 사실은 피부에 바르는 생성된 유중수 에멀젼이 또한 상기 언급된 레티놀, 레티닐 아세테이트 및 레티닐 팔미테이트중의 하나 이상의 제한된 화학적 안정성을 갖음을 의미한다.
추가로, 벨(Bell)에게 허여된 미국 특허 제 4,720,353 호에는 피부에 국소 적용하려는 각종 약제 및 약물용 유중수 에멀젼 담체가 기재되어 있다. 수용성, 혼화성 또는 분산성 약물은 에멀젼의 수성 상에 혼입할 수 있다. 유용성, 혼화성 또는 분산성 약물은 오일 상에 혼입될 수 있다. 에멀젼에 혼입될 수 있는 약물은 레티노산 유도체를 포함한다. 에멀젼에 임의로 가할 수 있는 성분은 방부제(예 : 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 또는 이미다졸리디닐 우레아), 산화방지제(예 : 부틸화 하이드록시아니솔), 수용성 또는 유용성 비타민(예 : 비타민 C), 토코페롤 리놀레이트 등이 포함한다.
추가로, 지머(Siemer) 등에게 허여된 유럽 특허 제 0 343 444 A2 호에는 레티닐 팔미테이트계 화장품 제제가 기재되어 있다. 실시예 3에는 레티닐 팔미테이트 및 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA)을 포함하는 유중수형 에멀젼 형태의 나이트 크림이 기재되어 있다. 실시예 4에는 레티닐 아세테이트 및 a-토코페롤(비타민 E)을 포함하는 유중수 에멀젼이 기재되어 있다.
추가로, 바트(Batt)에게 허여된 유럽 특허 제 0 330 496 A2 호에는 국소 허용되는 염기와 하나 이상의 레티놀 에스테르 유효량을 포함하는 피부 치료 조성물이 기재되어 있는데, 당해 조성물은 광노화된 피부를 치료하는데 유용하다. 실시예 6에는 비타민 A 프로이온에이트, BHT 및 유용성 산화방지제를 포함하는 유중수 에멀젼이 기재되어 있다.
공교롭게도, 레티노산 함유 조성물의 안정성을 제공하기 위한 상기 선행 시도들은 레티노산 이외의 레티노이드에 대해서는 성공적이지 못하였고 각각의 경우에 조성물에 사용되는 레티놀, 레티날 또는 레티노산 에스테르의 사실상 허용되지 않는 화학적 불안정성을 초래한다. 따라서, 상기 비-레티노산 레티노이드가 화학적으로 안정한 형태로 제공할 수 있는 조성물이 필요하다.
요나스 씨. 티. 왕(Jonas C. T. Wang) 등에 의해 1993년 11월 15일자로 출원되어 계류중인 미국 특허 제 719,764 호에는 레티놀이 분산되고 오일 상으로 보호된 유중수 에멀젼내에서 레티놀의 안정에 대해 기술되어 있다. 그러나, 수중유 에멀젼은 화장품 성능면에서 비교하면 유중수 에멀젼 보다 훨씬 바람직하다. 이는 일반적으로 수중유 에멀젼이 덜 흡장되고, 덜 지방성이며, 화장품과 혼화성이고 보다 심미적으로 유쾌한 기분을 느끼도록 피부포부터 쉽게 제거된다는 사실 때문이다. 또한, 수중유 제형은 성분 조성 및 제조 공정을 고려하면 저렴하다.
따라서, 피부 치료용으로 레티놀의 사용을 넓히기 위해 레티노산, 레티날, 레티놀 및 레티닐 에스테르를 포함하는 레티노이드를 함유하는 효과적이고 화장용으로 세련된 피부 보호 제품을 개발하는 것이 바람직하다.
본 발명의 목적은 허용되는 보존기간을 갖는 레티노이드 함유 피부 보호 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 시간이 경과함에 따라 활성 성분이 피부로 서방성되는, 레티노이드 함유 피부 보호 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 장기간에 걸쳐 활성을 보유하는, 레티노이드를 함유하는 안정한 피부 보호 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 피부에 활성 성분을 운반하는데 효과적이고 비교적 비자극성인 피부 보호 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 여전히 또 다른 목적은 하기한 상세한 설명 전반에 걸쳐 명백하다.
본 발명은 통상 피부, 특히 사람 안면 피부의 질을 개선시키는 레티노이드 함유 피부 보호 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 비인지질 리포좀 제형 및 특정한 레티노이드를 함유하고 화학적으로 안정한 피부 보호 조성물에 관한 것이다.
도 1은 비인지질 리포좀 제형에서의 레티놀의 안정성에 대한 pH의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 유중수 제형과 비교한 실시예 8C의 제형으로부터 방출된 레티놀의 양을 나타내는 그래프이다.
도 3은 유중수 제형과 비교한 실시예 8C의 제형으로부터의 표피 및 진피를 침투하는 활성 성분의 양을 나타내는 그래프이다.
도 4는 기타 피부 보호 조성물과 비교한 본 발명의 특정한 제형의 제 2 감지성을 나타내는 그래프이다.
[발명의 요약]
본 발명에 따라, 기대하지 않게, 특정한 레티노이드가 이들을 특수하게 한정된 안정화 시스템 및 방법을 사용하여 비 인지질 리포좀으로 혼입시킴으로서 화학적 분해에 대하여 성공적으로 안정화할 수 있다. 본 발명의 원칙에 따라 화학적 분해에 대하여 안정화할 수 있는 레티노이드는 레티놀(비타민 A 알콜), 레티날(비타민 A 알데히드), 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에서 사용된 레티노이드의 화학적 안정성 또는 안정성이라는 용어는 조성물을 특정 온도에서 특정 시간 동안 저장한 후에 이의 화학적 상태에서 보유되는 구체적인 레티노이드의 비율의 면에서 정의한다. 따라서, 무수 에탄올 용액에서의 모든 트랜 레티놀의 원래의 농도가 0.20 중량%이고, 실온(21℃±1℃)에서 2주 동안 저장한 후에, 모든 트랜스 레티놀의 농도가 0.18 중량%인 경우, 무수 에탄올 중의 모든 트랜스 레티놀의 원래의 농도는 실온에서 2주 동안 저장한 후에, 레티놀의 화학적 안정성이 90%인 것이 특징으로 된다. 동일한 방식으로, 모든, 트랜스 레티놀을 함유하는 비인지질 리포좀 제형이 0.30 중량%의 초기 농도를 갖고 50℃에서 13주 동안 저장한 후에 트랜스 레티놀의 농도가 0.24 중량%인 경우, 원래의 유화액은 50℃에서의 레티놀의 화학적 안정성이 80%인 것이 특징으로 된다.
본 발명의 대상물인 특수한 레티놀에 있어서, 비인지질 형태는, 본 발명에서 기술된 것들로부터의 안정성 시스템과 혼합하여, 50℃에서 13주 동안 저장한 후에 80%의 화학적 안정성을 갖는 시스템과 혼합하여, 50℃에서 13주 동안 저장한 후에 80%의 화학적 안정성을 갖는 조성물을 생성하게 된다. 본 발명은 또한 기대하지 않게, 수용성 산화방지제를 사용하지 않고, 레티노이드를 안정화하기 위한 시스템을 제공한다.
따라서, 본 발명의 교시에 따라, 비인지질 리포좀, 및 레티놀, 레티날, 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 레티노이드를 함유하고, 지용성 산화방지제(a) 및 킬레이트화제 및 지용성 산화방지제(b)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 안정화 시스템을 추가로 포함하는 피부 보호용 조성물[여기서, 당해 조성물의 pH는 적어도 약 5 내지 약 10이고, 50℃에서 13주 동안 저장한 후에 약 80% 이상의 레티노이드를 보유한다]을 제공한다.
또한, 기대하지 않게, 본 발명의 조성물은 리포좀 담체로부터 활성체를 조절되게 방출시키는 물질 변화를 부여할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 조절하여 활성 성분의 피부로의 침투를 증진시키거나 감소시킬 수 있도록 할 수 있다.
놀랍게도, 비교적 다량(예 : 8%)의 계면활성제를 함유하는 본 발명의 조성물은 2% 계면활성제를 함유하는 유중수 크림에 노출된 개인이 경험하는 바와 동일한 양에서 자극을 나타낸다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 특별한 형태의 리포좀, 즉 비인지질 리포좀이다.
레티노산을 함유하는 것과 같은 가장 일반적인 피부 보호용 조성물은 수중유 시스템이다. 이러한 수중유 에멀젼 시스템에서, 특정한 레티노이드 화합물, 특히 레티놀, 레티날 및 레티닐 에스테르는 화학적으로 불안정한 경향이 있다; 즉, 이들은 산화 또는 이성체화를 사용하여 분해시키며, 따라서 목적하는 방법으로 수행하기 위해 이용할 수 없다. 분명하게 이해되지는 않지만, 이러한 분해는 외부 물 상을 통한 산소의 레티노이드를 함유하는 내부 오일 상으로의 신속한 확산의 결과로서 발생하는 것으로 밝혀졌다. 산소는 레티노이드를 분해하기 위해 용이하게 이용할 수 있다. 산소의 확산이 오일 상에서 보다는 물 상에서 더 크기 때문에, 수중유 시스템은 이와 같이 분해되기가 더 쉽다,.
본 발명의 조성물은 이러한 곤란성을 해결하고, 대신에, 리포좀의 물리적 안정성과 활성 성분의 화학적 안정성 모두가 높은 수준으로 유지되는 하나 이상의 레티노이드를 함유하는 조성물을 제공한다.
리포좀은 내부로 자유롭게 유동하는 용매의 부분을 포획하는 곡선화된 지질 이층으로 이루어진 피상적인 자체 폐쇄 구조이다. 이들은 하나 또는 수개의 원심형막으로 이루어질 수 있다. 리포좀은 동일한 분자에 친수성 및 소수성 그룹을 갖는 것이 특징인 양친매성 화합물, 특수한 종류의 계면활성 분자로부터 주로 제조된다. 이러한 분자들은 물에 가용성이 아니며, 용액을 형성한다기 보다는, 이들은 콜로이드성 분산액을 형성한다.
최근까지, 리포좀 기술은 주로 인지질로 구성된 소포와 관련시켜 왔다. 인지질은 불안정하며, 정제 또는 합성하는데 많은 비용이 든다. 또한, 인지질 리포좀의 제조는 힘들며, 대랭생산에 비용이 많이 든다. 이러한 이유 때문에, 비인지질 리포좀에 관하여 관심이 증가해 왔다. 비이온성 극성 헤드를 갖는 특정한 이중 쇄합성 계면활성제 및 콜레스테롤과 혼합된 단쇄 계면활성제는 특정한 이중 쇄 합성 계면활성제는 비이온성 계면활성제를 형성할 수 있다. 이들은 천연 인지질에 비하여 화학적 안정성이 증가되고 대량으로, 상업적인 양으로 제조하기가 용이하다.
이들의 용해도 특성 때문에, 이러한 응집체의 구조는 지질 분자의 순서를 포함하며, 친수성 부분은 물과 접촉되는 반면, 소수성 탄화수소 쇄는 구조의 내부에서 물로부터 숨겨지는 경향이 있다. 가장 종종 접하는 응집체 구조들 중의 하나는 지질 이층이다. 한쪽면의 표면은 물로부터 라멜라의 내부에서 비극성 테일을 차폐하는 극성 헤드이다. 고 지질 농도에서, 라멜라 결정성 상으로부터의 이들 2층은 물 층과 교호한다. 희석시키는 경우, 이들 지질 이층은 리포좀을 형성한다. 이들 리포좀은 수성 구획에서 친수성 물질 및 이층에서 친지성 물질을 엔트랩핑할 수 있다. 2층중에 포획되는 분자는 종종 카르고 분자라고 한다. 친지성 엔트랩프먼트는 카르고 분자를 엔트랩핑하기 위한 2층의 능력으로 심하게 한정된다.
리포좀은 크기가 작을 수 있고 1 내지 수백 원심적 2층으로 구성될 수 있다. 라멜라의 크기와 수에 관해서는, 이들은 대형 멀티라멜라 소포(MLV's) 및 대형 소형 유니라멜라 소포(각각, LUV's 및 SUV's)로서 구별된다. 현재까지의 대부분의 연구는 상기한 유형의 소포에 집중되어 왔다.
최근 들어, 문헌[참조 : Donald F. H. Wallach(미국 특허 제 4,911,928 호)]에는 또 다른 형태의 지질 소포인 파우시라멜라 지질 소포(PLV)가 기술되어 있다. 이 발명에는 전적으로 또는 부분적으로 비극성 오일 또는 왁스로 충전될 수 있는 대형 구조의 중앙 공동 주변의 2 내지 8개의 주변 2층으로 구성된 PLV가 기재되어 있다. 다층 지질 이층 및 PLV'S의 비극성 코어는 다량의 친지성 물질을 운반하는 능력을 지닌 PLV'S를 제공한다.
또한, 도날드 에프. 에이취. 울라쉬에게 허여된 미국 특허 제 5,147,723 호에는 파우시라멜라 지질 소포를 형성할 수 있는 비인지질 계면활성제가 기재되어 있다. 계면활성제는 화학식 R1-COO(C2H4O)nH의 폴리에틸렌 지방 에스테르[여기서, R2는 라우르산, 미리스트산, 세틸산, 스테아르산 또는 올레산의 라디칼이고, n은 2 내지 10의 정수이다]. 화학식 R12-CO(C2H4O)mH의 폴리에틸렌 지방 에스테르[여기서, R2는 라우르산, 미리스트산, 세틸산, 단일 또는 이중 불포화 옥타데실 산, 또는 이중 불포화 에코디엔산이고, m은 2 내지 4의 정수이다], 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노- 또는 트리오레에이트 및 폴리옥시에틸렌 그룹을 1 내지 10개 갖는 폴리에틸렌 글리세롤 모노스테아레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
이러한 모든 구조는 삼투 활성, 상이한 용질에 대한 이의 막의 침투성, 용해력, 각정 소수성 및 친수성 용질과의 상호작용, 또는 온도, 막의 온도, 화학 조성 및 표면 특성에 좌우될 수 있는 응집 거동, 및 각종 제제의 존재와 같은 다수의 관심있는 물리적 및 화학적 특성을 지닌다.
본 발명의 조성물에 유용한 유용성 산화방지제는 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 토코페롤, 페닐-a-나프틸아민, 하이드로퀴논, 프로필 갈레이트, 노르디하디드로구이아레트산 및 이들의 혼합물 뿐만 아니라, 조성물의 기타 성분들과 상용성인 어떠한 기타 공지된 지용성 산화방지제도 포함한다.
본 발명의 조성물에 유용한 유용성 산화방지제는 안정화 유효량으로 사용되어야 하며, 총 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 0.001 내지 약 5%, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 1%의 양의 범위일 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용된 산화방지제의 양은 부분적으로 선택된 구체적인 산화방지제, 보호되는 구체적인 레티노이드 및 가공 조건에 좌우된다. 예를 들면, 레티놀 제형은 BHT를 약 0.01 내지 약 1%의 양으로 포함해야 한다. 레티날 제형은 BHT를 약 0.01 내지 약 1%의 양으로 포함해야 한다.
본 발명의 특정한 양태에서, 본 발명의 조성물은 대량생산 공정 동안에 킬레이트화제를 포함하여 금속 이온 오염을 최소화할 수 있다. 본 발명의 레티노이드 화합물은 금속 이온에 대하여 민감성이 있으며, 특히 2가 및 3가 양이온에 대하여 민감성이 있으며,특정한 경우에는 이들의 존재하에 신속하게 분해되는 것으로 나타난다. 킬레이트화제는 금속 이온과의 착체를 형성하기 때문에, 이를 불활성화하고 이것이 레티노이드 화합물에 영향을 미치는 것을 방지한다. 본 발명의 조성물에 유용한 킬레이트화제는 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA) 및 이의 유도체 및 염, 디하이드록시에틸 글리신, 시트르산, 타르타르산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 킬레이트화제는 안정화 유효량으로 사용되어야 하며, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.01 내지 약 2%, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 1%의 범위일 수 있다.
본 발명의 조성물에 유용한 레티노이드 화합물은 비타민 A 알콜(레티놀), 비타민 A 알데히드(레티날) 및 비타민 A 에스테르(레티닐 아세테이트 및 레티닐 팔미테이트)로 이루어진다. 이들 레티노이드는 본 발명의 조성물 중에 약 0.001 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 1 중량%의 범위로 사용할 수 있다.
비인지질을 함유하는 본 발명의 피부 보호용 조성물은, 경우에 따라, 지질 및 유제의 물 상의 상대량을 변화시킴으로써, 크림 또는 로션의 형태일 수 있다. 조성물의 pH는 약 5 내지 약 9, 바람직하게는 약 5 내지 약 7의 범위일 수 있다.
비인지질성이고 레티노이드 화합물과 화학적으로 상용성인 한, 피부 보호용 제형에 사용된 크림 또는 로션 형태의 다수의 제형 또는 제형중의 어느 것도 사용할 수 있다. 비인지질 리포좀의 오일 상 : 물 상의 비는 약 5 : 95 내지 약 40 : 60일 수 있다. 두 상의 실제 비는 목적한 최종 생성물에 좌우된다.
본 발명의 이점 및 본 발명에 따라 제조된 피부 보호 조성물의 특정 양태, 및 본 발명의 특허청구의 범위 밖의 조성물과의 비교를 다음 실시예로 설명한다. 그러나, 본 발명이 각각의 실시예 뿐만 아니라 첨부된 특허청구의 범위로도 한정되지 않음은 이해될 것이다.
[비교 실시예 1]
조성(% w/w)이 표 1과 같은 세 가지의 수중유 레티놀 유화액(비타민 A 알콜)을 제조한다. 표 1에서, o/w는 수중유 조성물을 나타낸다. 이러한 유화액은 다음 방법에 따라 제조한다. 제목이 수성 상 성분으로 되어 있는 성분들을 스테인레스 스틸 교반기가 장착되어 있는 제 1 유리 용기에 가하고 아르곤 기체 블랭킷 하에 75 내지 85℃로 교반하면서 가열한다. 제목이 오일 상 성분으로 되어 있는 성분들을 스테인레스 스틸 교반기가 장착되어 있는 제 2 유리 용기에 가하고 아르곤 기체 블랭킷 하에 85 내지 90℃로 교반하면서 가열한다. 제목이 레티노이드 혼합물로 되어 있는 성분들을 스테인레스 스틸 교반기가 장착되어 있는 제 3 유리 용기에 가하고 아르곤 기체 블랭킷 하에 실온에서 교반한다. 모든 경우 균일하게 될 때까지 교반한다. 이어서, 수성 상 성분을 75 내지 85℃에서 오일 상 성분에 가한다. 당해 부가 단계 동안, 오일 상 성분을 85 내지 90℃에서 아르곤 기체 블랭킷 하에 교반하면서 유지시킨다. 수성 상 성분과 오일 상 성분을 실온 내지 90℃의 온도에서 아르곤 기체 블랭킷 하에 균일한 수중유 유화액이 수득될 때따기 교반한다. 생성된 유화액을 약 50 내지 53℃로 냉각시킨 후, 레티노이드 혼합물을 교반하면서 가한다. 유화액을 아르곤 기체 하에 블랭킷하고 레티노이드 혼합물을 가하면서 온도를 약 50 내지 53℃에서 유지시킨다. 레티노이드 혼합물을 다 가한 후, 아르곤 기체 블랭킷 하에 교반하면서 실온(약 20℃)로 서서히 냉각시킨다. 이어서, 최종 유화액을 아르곤 기체 블랭킷 하에, 신속히 크림핑(crimping)되고 단단히 고정되는 말단이 막히 알루미늄 튜브(2온스 크기)에 이동시킨다. 이어서, 밀폐된 튜브를 다양한 온도에서 다양한 시간 동안 저장한 후에 레티놀 안정성을 측정하기 위해 세팅한다. 레티놀은 자외선의 영향으로 분해된다. 따라서, 모든 유화액 제조 공정 동안 주의하여 레티놀이 자외선에 노출되지 않도록 해야 한다. 이는 빛이 작업 영역에 들지 않게 하든지 황색광 하에서 단계를 취급하고 수행함으로써 가능하다.
[표 1]
표 1에서, 오일 상 성분 중에 혼합물 A로 표시된 성분은 미리스틸 미리스테이트 1.50g, 올레산(에머졸 228) 1.25g, 글리세릴 스테아레이트(에머레스트 2400) 1.25g, 스테아르산(에머졸 132) 1.25g, 이소프로필 팔미테이트 1.00g, 스테아르옥시트리메틸실란[다우 코닝(Dow Corning) 580 왁스] 1.00g, 합성 밀랍 0.50g, 스테아릴 알콜 0.50g 및 세틸 알콜 0.50g으로 이루어져 있다. 혼합물 A는 제시된 성분들을 유리 용기 속에서 혼합하고, 모든 성분들이 액화되고 균질하게 혼합될 때까지 열을 가하면서 교반한 다음, 액화 혼합물을 용기에 붓고 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜 제조한다.
표 1에서 수중유 샘플 A, B 및 C 중의 모든 트란스 레티놀의 농도는 다양한 온도에서 다양한 시간 동안 저장한 후에 측정한 것이다. 레티놀 및 레티날(비타민 A 알데히드), 레티닐 아세테이트 및 레티닐 팔미테이트와 같은 기타 레티놀의 농도는 임의의 적합한 분석 방법으로 측정할 수 있다. 보고되어 있는 바와 같이, 본 발명자는 크로마토그래프에 역상 5마이크론 C-8 칼럼(길이 25cm × 직경 4.6mm)과 340nm에서의 검출기가 창착되어 있는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)가 나타내는 안정성으로 레티놀 농도를 측정하였다. 분석할 샘플을 메탄올 50중량%와 에틸 아세테이트 50중량%의 용액으로 18μg으로 희석하고 레티노이드를 340nm으로 검출한다. 구배 이동 상은 아세토니트릴 중의 5% 테트라하이드로푸란으로 이루어진 유기부와 0.05N 암모늄 에세테이트로 이루어진 수성부로 이루어진다. 용매 프로그램은 초기 조성이 유기 70%/수성 30%로서 13분의 유기 80%/수성 20%로 증가고, 다시 15분에 유기 100%로 증가하여 19분까지 지속된다. 샘플 용액을 크로마토그래프에 15μl 주입한 후, 분석 조건을 유속 2ml/min으로 하고 온도 조절장치로 40℃에서 조절한다. 레티놀(비타민 A 알콜)의 보유 시간은 약 6.4분이다. 레티날(비타민 A 알데히드), 레티닐 아세테이트 및 레티닐 팔미테이트의 보유 시간은 각각 약 7.5분, 10.1분 및 18.7분이다. HPLC 결과로 표준 편차 3%보다 더 우수하게 재생됨을 알 수 있다.
결과는 다음과 같다 :
샘플 A : 실온(21℃+/-10℃)에서 26주 동안 시효 경화시킨 후, 모든 트란스 레티놀의 본래 양의 39%만이 유화액에서 발견된다. 40℃에서 26주 동안 시효 경화시킨 후, 모든 트란스 레티놀의 본래 양의 3%만이 유화액에서 발견된다. 이로써 레티놀과 유용성 산화방지제인 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)을 포함하는 수중유 유화액의 레티놀의 화학적 안정성이 허용되는 수준이 아닌 것으로 결론지을 수 있다.
샘플 B : 실온에서 13주 동안 시효 경화시킨 후, 모든 트란스 레티놀의 본래 양의 87%가 유화액에서 발견된다. 40℃에서 13주 동안 시효 경화시킨 후, 모든 트란스 레티놀의 본래 양의 3%만이 유화액에서 발견된다. 50℃에서 13주 동안 시효 경화시킨 후, 모든 트란스 레티놀이 샘플 B에서 전혀 검출되지 않는다. 실온에서 26주 동안 시효 경화시킨 후, 모든 트란스 레티놀의 본래 양의 57%가 유화액에서 발견된다. 이로써 모든 트란스 레티놀, BHT 및 킬레이트화제인 이나트륨 EDTA를 포함하는 수중유 유화액 중의 모든 트란스 레티놀의 화학적 안정성이 허용되는 수준이 아닌 것으로 결론지을 수 있다.
샘플 C : 실온에서 13주 동안 시효 경화시킨 후, 모든 트란스 레티놀의 본래 양의 60%가 유화액에서 발견되는 반면, 40℃에서 13주 동안 시효 경화시킨 후, 모든 트란스 레티놀의 본래 양의 23%가 검출된다. 샘플 C를 50℃에서 13주 동안 저장한 후, 모든 트란스 레티놀이 전혀 검출되지 않는다.
실온에서 26주 동안 시효 경화시킨 후, 모든 트란스 레티놀의 초기량의 42%가 샘플 C에서 발견되고, 실온에서 52주 동안 시효 경화시킨 후, 모든 트란스 레티놀의 초기 농도의 31%가 샘플 C에 잔류한다.
상기 시효 경화 결과로부터, 모든 트란스 레티놀, 유용성 산화방지제(BHT), 수용성 산화방지제(아스코르브산) 및 킬레이트화제(에틸렌디아민테트라아세트산)를 포함하는 수중유 유화액 중의 모든 트란스 레티놀의 화학적 안정성이 화학적으로 허용되는 수준이 아닌 것으로 결론지을 수 있다.
[비교 실시예 2]
조성(%w/w)이 CILAG AG의 표 2와 같은 레티놀(비타민 A 알콜)의 인지질 리포좀 제형을 제조한다. 50℃에서 4주 동안 시효 경화시킨 후, 레티놀의 본래 양의 64.87%만이 제형에서 발견되는데, 이는 안정성 표준으로서 만족스럽지 않은 것이다.
[표 2]
[비교 실시예 3]
레티놀(비타민 A 알콜)의 인지질 리포좀 제형을 미국 특허 제 4,485,054 호 및 제 4,761,288 호[바이오존(BioZone)]에 따라 제조한다. 50℃에서 4주 동안 시효 경화시킨 후, 레티놀의 본래 양의 64.61%만이 제형에서 발견되는데, 이는 안정성 표준으로서 만족스럽지 않은 것이다.
[비교 실시예 4]
레티놀(비타민 A 알콜)의 비인지질 리포좀 제형을 미국 특허 제 4,911,928 호[마이크로 베시큘라 시스템즈, 인코포레이티드(Micro Vesicular Systems, Inc.)]에 따라 제조한다. 50℃, 40℃ 및 실온에서 12주 동안 시효 경화시킨 후, 레티놀의 본래 양의 각각 58.1%, 79.4% 및 89.3%만이 제형에서 발견되는데, 이는 안정성 표준으로서 만족스럽지 않은 것이다.
당해 결과로부터, 레티놀이 수중유 유화액에서보다 인지질 및 비인지질 리포좀 유형의 제형에서 보다 안정함이 확실히 증명된다. 레티놀은 제형 유형을 o/w에서 비인지질 리포좀으로 변화시킴으로써 부분적으로 안정화되지만, 주위 온도에서의 저장 수명은 12주밖에 안되어 화학적으로 허용될 수 없다.
[실시예 5 및 6]
레티놀을 다음 방법에 따라 다음 조성물을 사용하여 비인지질 리포좀 제형으로 캡슐화한다. 최종 제형의 pH는 약 5.6이다.
제형 중의 산소량을 감소시키는 황색광 하 및 아르곤 블랭킷 속으로 오일 성분을 함께 혼합하고 약 85℃로 가열한다. 이어서, 수성 성분을 함께 혼합하고, 약 85℃로 가열한 다음, 60℃로 냉각시켜 수행한다. 이어서, 수성 상을 아르곤으로 퍼징하여 산소를 제거한다. 마이크로 베시큘라 시스템즈가 시판하고 미국 특허 제 4,895,452 호에 기재되어 있는 노보좀(NovosomeR) 리포좀 메이커를 수 상을 장치를 통해 펌핑함으로써 약 60℃의 온도로 평형화한다. 레티놀(활성 45%) 1.13%를 오일 상에 가한다. 수 상과 오일 상을 노보좀 메이커를 통해 펌핑하고 생성물을 아르곤으로 블랭킷한 스테인레스 스틸 자켓 솥[프리마(Fryma)가 생산]에 수집한다. 솥에는 스크레이퍼-교반기, 톱니 콜로이드 밀, 용해기 및 진공 통풍방지 시스템이 장착되어 있다. 생성물을 0.8mbar로 압력이 감소된 솥 속에서 진공화한다. 생성물을 아르곤 블랭킷 하에 적합한 패키지 속에서 분산시킨다. 적합한 패키지는 알루미늄 튜브, 펌프 및/또는 분무기로부터 선택될 수 있다.
표 3 및 4의 안정성 결과로부터 실시예 5 및 6의 레티놀이 실시예 4의 레티놀보다 안정하고 또한 13주 동안 저장한 후에 50℃에서 안정성 표준의 80%를 만족시키는 것을 분명히 알 수 있다. 농도는 0.153%에서 0.504%로 변해 레티놀의 안정성에는 현저한 차이는 없다.
[표 3]
실시예 5에서의 다양한 온도에서의 레티놀 안정성
[표 4]
다양한 온도에서의 실시예 6의 레티놀 안정성
[실시예 7]
본 발명의 제형을 추가로 향상시키기 위해서 수용성 항산화제 아스코르브산과 킬레이트제 이나트륨 EDTA와 함께 제형을 다음에 나타낸 아르곤 블랭킷없이 암실에서 제조한다.
표 5에 요약된 데이터는 실시예 7의 레티놀 안정성이 아스코르브산과 이나트륨 EDTA없이 황색 광과 아르곤 블랭킷하에 제조된 실시예 5에 필적한다. 이 결과는 또한 아스코르브산과 이나트륨 EDTA를 가함으로써 아르곤을 사용할 필요없이 노바솜(Novasome) 리포솜 속의 레티놀의 화학 안정성을 향상시킬 수 있음을 제안한다. 따라서, 아스코르브산, 아황산나트륨, 메타아황산수소나트륨, 아황산수소나트륨, 나트륨 티오설파이트, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 이소아스코르브산, 티오글리세롤, 티오소르비톨, 티오우레아, 티오글리콜산, 시스테인 염산, 1-4-디아조비사이클로-(2,2,2)옥탄 및 이들의 혼합물과 같은 수용성 황산화제를 또한 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다.
. W/W%
글리세랄 디스테아레이트2.80%
콜레스테롤1.00%
POE-10 스테아릴 알콜1.40%
스테아릴 알콜과 세테아레트-201.50%
세테아릴 알콜과 세테아레트-201.00%
세틸 아세테이트와 아세틸화된 라놀린 알콜1.00%
다우 코닝 344 유체 실리콘 오일5.00%
토코페롤0.15%
부틸화된 하이드록시 톨루엔0.05%
글리세린10.00%
메틸 파라벤0.20%
프로필 파라벤0.03%
염화나트륨0.10%
폴리소르베이트 800.75%
아스코르브산0.10%
이나트륨 EDTA0.10%
부틸렌 글리콜10.00%
C12-15알킬 벤조에이트6.70%
레티놀(45중량/중량%)1.12%
10mM 시트르산 완충액57.00%
[표 5]
실시예 7의 레티놀 안정성
[실시예 8]
레티놀 제형의 향장적 우아함을 향상시키기 위해서 레티놀의 비인지질 리포솜 제형(실시예 8A)을 각종 비율의 30중량/중량% 사이클로메티콘 부하된 비인지질 리포솜(실시예 8B)과 혼합한다. 안정성 결과를 표 6 내지 표 8에 요약한다.
[실시예 8A]
. W/W%
물54.95%
카프릴릭 카프릭 트리글리세라이드6.00%
글리세린 96%10.00%
부틸렌 글리콜10.00%
콜레스테롤3.95%
글리세릴 디스테아레이트3.15%
스테아릴 알콜2.85%
스테아레트-102.50%
토코페롤 아세테이트2.00%
글리세릴 모노스테아레이트1.58%
폴리소르베이트 801.00%
레티놀(45중량/중량%)0.75%
시트르산0.50%
수산화나트륨0.25%
메틸 파라벤0.20%
이나트륨 EDTA0.10%
부틸화된 하이드록시 톨루엔0.10%
아스코르브산0.10%
프로필 파라벤0.03%
[실시예 8B] (30중량/중량% 사이클로메티콘 부하된 비인지질 리포솜)
. W/W%
물40.10%
사이클로메티콘30.00%
글리세릴 디스테아레이트7.95%
글리세린 96%7.00%
1,3-부틸렌 글리콜7.00%
스테아레트-103.98%
콜레스테롤1.97%
시트르산나트륨0.95%
폴리소르베이트 800.52%
시트르산0.16%
메틸 파라벤0.14%
토코페롤 아세테이트0.11%
아스코르브산0.07%
이나트륨 EDTA0.07%
프로필 파라벤0.02%
[표 6]
실시예 8C(50% 실시예 8A 및 50% 실시예 8B)
[표 7]
실시예 8D(60% 실시예 8A 및 40% 실시예 8B)
[표 8]
실시예 8E(70% 실시예 8A 및 30% 실시예 8B)
데이터는 초기 제형에 향장적 우아함을 부여하기 위해서 30 내지 50%의 30% 사이클로메티콘 부하된 비인지질 리포솜 제형과 혼합되는 경우, 비인지질 리포솜 레티놀 제형의 안정성에는 중대한 변화가 없음을 제안한다. 이는 우아성이 고객 부응에 매우 중요하기 때문에 매우 중대하다.
[실시예 9]
비인지질 리포좀 제형에서의 레티놀의 안정성에 대한 pH의 효과
본 발명의 레티놀 함유 조성물에 가장 유용한 pH 범위를 정하기 위하여, 실시예 8D의 pH를 희석한 염산 또는 희석한 수산화나트륨으로 pH 3.6 내지 7.4로 조정한다. 샘플을 상이한 온도(4℃, 30℃, 40℃ 및 50℃)에서 저장한다. 샘플을 물리적 측정과 화학적 측정 둘 다에 대하여 주가적으로 취한다. 도 1의 결과는 레티놀 크림에 대한 최적의 pH 범위는 5 초과라는 것을 명백하게 나타낸다.
[실시예 9]
리포좀 제형의 생체외 생이용가능성
피부 생유용성은, 도포후 피부 침투의 범위 뿐만 아니라, 제형으로부터 이탈된 약품의 이용가능성으로 정의되는데, 통상적으로 약품 효능에 대한 우수한 지시약으로 사용한다. 레티놀의 생체외 생이용가능성은 FRANZ 분산 세포를 사용한 표준 생체외 이탈 및 피부 침투 시험으로 축정된다. 이탈 연구를 위하여, 크림의 중량을 FRANZ 분산 세포의 각각에 놓은 합성막에 도포한다. 합성막은 크림 지지체로서 작용하고 약품 이탈에 현저한 내성을 초래하지 않는다. 샘플을 소정된 간격에서 수용체 챔버로부터 취한다. 제형로부터 수용체 용액으로 이탈된 레티놀의 양을 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정한다. 도 2의 결과는 실시예 8C의 비인지질 리포좀으로부터의 레티놀의 이탈은 시판중인 왕(Wang) 등의 계류중인 특허에 따라 제조된 안정한 레티놀 유중수 크림인 RoC s.a(유중수, 레티놀 0.15%) 제형로부터의 이탈보다 훨씬 빠르다는 것을 명백하게 나타낸다. 7시간째에, 레티놀 약 10% 및 5%가 비인지질 리포좀 및 RoC s.a로부터 각각 이탈된다.
시험관내 피부 침투 연구는 시체 피부가 합성막 대신 사용된다는 것을 제외하고 공개 연구와 같은 유사한 원안을 사용하여 수행된다. 실험의 48시간째에, 피부 표면은 완전히 세정되고 침투된 레티놀의 양은 HPLC로 분석된다. 비인지질 리포좀 제형은 처리되어 생이용가능성의 넓은 범위를 제공할 수 있다. 예를 들면, 실시예 8C(0.34% 레티놀 하중된 비인지질 리포좀과 30% 사이클로메티콘 하중된 비인지질의 혼합물)는 RoC. s.a 생성물과 비교하여 더 높은 레티놀 피부 침투를 수득한다. 다른 한편으로, 실시예 6(0.15% 레티놀 하중된 비인지질)은 RoC s.a 생성물에 대해 유사한 피부 침투를 제공한다(도 3).
[실시예 10]
피부 자극 시험
레티놀 함유 비인지질 리포좀 제형을 피부 자극에 대하여 측정하고 또한 유중수 레티놀 제형과 비교한다.
범위 및 방법
개질된 드래지 래비트 프라이머리 더멀 이리테이션 테스트(Draize Rabbit Primary Dermal Irritation)는 손상되지 않고 계획적으로 마찰된 뉴질랜드 화이트 래빗(white rabbit) 피부와의 연장된 폐색된 접촉에 대한 염증의 대응을 도출하는 시험 제품의 능력을 예견하는 방법이다. 일정한 노출 기간후, 시험 제품을 제거하고 도초 부위를 측정한다. 이 데이터로부터, 프라이머리 더멀 이리테이션(PDI) 색인을 각각의 시험 제품에 대하여 측정하고 종류를 지정한다.
시험 제품을 부직포 웨브릴 패드(Webril pad)를 함유하는 힐탑(Hilltop) 챔버 25mm에 0.25 내지 2.30g을 도포한다. 그다음 챔보를 적합한 시험 부위에 도포하고 더미셀 테이프의 스트림으로 적소에 고정시킨다. 동물의 몸통을 싸서 부위를 막고 시험 제품을 적소에 둔다. 노출 4시간 후, 시험 제품을 제거하고 피부가 평형을 유지하도록 하기 위하여 1시간 후 기록한다. 평형 기간 후, 부위를 측정한 다음, 다시 피부 자극의 신호에 대한 도포의 72시간 후 재검사하고 다음과 같은 스케일을 사용하여 등급을 매긴다.
PDI 색인분류
. 0.0 비자극성
0.1 - 2.0 경자극성
2.1 - 5.0 중간 자극성
5.1 - 8.0 심한 자극성
[표 9]
통상적으로, 국소성 제형의 자극은 활성체 및 계면활성제 둘다로부터 발생한다. 표 9의 겨로가는 레티놀 0.15% 유중수 제형은, 계면활성제 약 2%를 함유하는데, 경자극성 또는 가장자리의 중간 자극을 나타낸다. 놀랍게도, 레티놀 0.15% 비인지질 리포좀 제형은, 계면활성제 8% 초과를 함유하는데, 시험한 유중수 제형의 자극과 유사한 자극을 나타낸다. 결과는 비인지질 리포좀 제형이 제형의 성분으로부터 자극을 감소시키는 잠재성을 갖을 수 있다는 것을 제안한다.
[실시예 11]
화장품적 성능의 측정
3개의 비인지질 리포좀 제형 및 레티놀 0.15%를 함유하는 유중수 유제(RoC s.a로 시판되는 안정한 레티놀 생성물)를 양의 기술적인 분석(QDA)으로 측정한다. 시판중인 생성물 나이트 오브 올레이R(Night of Olay from Procter Gamble)를 조절체로 사용한다. 본 측정의 목적은 레티놀 크림의 전반적인 화장품적 기열를 측정하는 것이다. 측정은 과학자들의 훈련된 패널로 수행한다. 측정된 파라미터는 컵, 손사이의 느낌, 도포중의 느낌 및 도포후 피부 느낌으로 나타난다.
도포후의 다양한 성분에 대한 측정은 용이한 비교를 위하여 나이트 오브 올레이와 동일한 것을 따라 도 4에 나타낸다. 결과는 레티놀 인지닐 제형이 유중수의 레티놀보다 바람직하다는 것을 제안한다. 결과는 또한 유중수 유제에 대한 큰 단점인 기름기가 레티놀의 안정성을 손상시키지 않고 리포좀 제형의 야간의 개질로 조절될 수 있다는 것을 제안한다. 실시예 6, 8 및 두 시판중인 조성물의 제형의 비교의 결과는 도 4에 나타낸다.
상기 관찰에 따라, 본 발명의 생성물은 기대하지도 않게 단일 비인지질 리포좀 제형에서 모두 달성될 수 있는, 비히클의 화장품의 우아함의 향상뿐만 아니라, 레티노이드의 피부에 대한 화학적 안정성 증강, 생이용 가능성, 계획 가능성을 제공한다.

Claims (17)

  1. 비인지질 리포좀과 레티놀, 레티날, 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 레티노이드를 함유하고,
    유용성 산화방지제(a) 및
    킬레이트화제 및 하나 이상의 유용성 산화방지제(b)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 안정화 시스템을 추가로 포함하는, pH가 약 5 내지 약 10이고 50℃에서 13주 동안 저장한 후에 레티노이드를 80% 이상 보유하는 피부 보호용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 레티노이드가 비타민 A 알콜인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 레티노이드가 비타민 A 산인 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 레티노이드가 비타민 A 알데히드인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 유용성 산화방지제가 부틸화 하이드록시콜루엔, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, α-토코페롤, 페닐-α-나프틸아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 킬레이트화제가 에틸렌디아민 테트라이세트산 및 이의 유도체와 염, 디하이드록시에틸 글리신, 시트르산, 타르타르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 킬레이트화제가 에틸렌디아민 테트라이세트산 및 이의 유도체와 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, pH가 약 5 내지 약 7인 조성물.
  9. 비인지질 리포좀과 레티놀, 레티날, 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 레티노이드를 함유하고, 유용성 산화방지제를 포함하는 안정화 시스템을 추가로 포함하는, pH가 약 5 내지 약 10이고 50℃에서 13주 동안 저장한 후에 레티노이드를 80% 이상 보유하는 피부 보호용 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 유용성 산화방지제가 부틸화 하이드록시톨루엔, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, α-토코페놀, 페닐-α-나프틸아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  11. 비인지질 리포좀과 레티놀, 레티날, 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 레티노이드를 함유하고 유용성 산화방지제 및 킬레이트화제를 추가로 포함하는 안정화 시스템을 포함하는, pH가 약 5 내지 약 10이고 50℃에서 13주 동안 저장한 후에 레티노이드를 80% 이상을 보유하는 피부 보호용 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 유용성 산화방지제가 부틸화 하이드록시톨루엔, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, α-토코페놀, 페닐-α-나프틸아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 킬레이트화제가 에틸렌디아민 테트라아세트산 및 이의 유도체와 염, 디하이드록시에틸 글리신, 시트르산, 타르타르산 및 이들의 혼합무로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  14. 제 9 항에 있어서, 레티노이드가 비타민 A 알콜인 조성물.
  15. 제 11 항에 있어서, 레티노이드가 비타민 A 알콜인 조성물.
  16. 제 9 항에 있어서, pH가 약 5 내지 약 7인 조성물.
  17. 제 11 항에 있어서, pH가 약 5 내지 약 7인 조성물.
KR1019970707067A 1995-04-03 1996-04-03 레티노이드와 리포좀을 함유하는 피부 보호용 조성물 KR19980703668A (ko)

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