JP3435510B2 - スキンケア組成物 - Google Patents

スキンケア組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 これは、現在出願継続中の1990年１月29日に出願され
た米国特許出願番号471,760の一部継続出願である。
発明の分野 本発明は、皮膚の、特に人間の顔面皮膚の、性質を一
般的に改良するレチノイド類（retinoids）を含有して
いるスキンケア組成物に関するものである。さらに詳し
くは、本発明は油中水型（water−in−oil）乳化液（em
ulsion）およびある種のレチノイド類を含有する化学的
に安定なスキンケア組成物および該組成物の製造方法に
関するものである。
発明の背景 レチノイド類を含有しているスキンケア組成物は、最
近の数年間で非常に興味をもたれる対象になってきてい
る。ビタミンＡ酸またはトレチノインとしても知られて
いるレチノイン酸（retinoic acid）は例えばざ瘡（acn
e）の如き皮膚症状の治療用に知られており、そしてオ
ルト・ファーマシューティカル・コーポレーションの皮
膚部門から種々の形で商業的に入手できる。該製品に
は、例えば油溶性酸化防止剤としてブチル化ヒドロキシ
トルエン（BHT）を含有しているレチノイン酸の水中油
型（oil−in−water）乳化液であるレチンＡ＊（Retin
A＊）クリーム；酸化防止剤としてBHTを使用しているレ
チノイン酸のポリエチレングリコール／エタノール溶媒
中溶液であるレチンＡ＊液；および溶媒としてエチルア
ルコールを、増粘剤またはゲル化剤としてヒドロキシプ
ロピルセルロースを、そして酸化防止剤としてBHTを含
有しているゲル賦形薬中にレチノイン酸を含んでいるレ
チンＡ＊ゲルが包含される。
これらのレチノイン酸含有製品は長期間の貯蔵後に安
定であり且つ活性成分を供給可能であることが証明され
ている。
しかしながら、最近ではざ瘡以外の治療例えば光老化
および日光被害に対する皮膚治療用のレチノイド類の広
い用途が示唆されてきている。子供時代に日光にたくさ
ん当たってきた多くの人間はその後の成人時代に下記の
著しい皮膚の変化を示すであろう：皺、皮質化、黄化、
たるみ、膚荒れ、乾燥、斑点形成（色素沈着過度）およ
び種々の前癌性成長（しばしば準臨床的）。これらの変
化は、容易に日焼けしそしてあまり褐色にならない淡い
皮膚（light−skinned）の人種において最も顕著であ
る。日光のこれらの累積的影響はしばしば「光老化」と
称されている。皮膚の解剖学的変性は初老で最も進行す
るのであるが、過度の日光露呈の有害な影響はすでに20
代から明らかである。表皮および真皮の重大な顕微鏡的
変化はこれらが臨床的に見え始める前に数十年にわたり
起こっている。
皮膚老化の問題は米国特許番号4,6033,146中に記載さ
れており、そこでは軟化賦形薬中のビタミンＡ酸が治療
薬として示唆されている。さらに、米国特許番号4,877,
805中では、多数のレチノイド類が人間皮膚の日光被害
を回復および逆転させるのに有用であることが示唆され
ている。
スキンケア製品中でのレチノイド類の使用を考える時
には、例えばレチノール（ビタミンＡアルロール）、レ
チナール（ビタミンＡアルデヒド）並びにレチニルエス
テル類、例えば酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニ
ルの如きある種のレチノイド類はレチノイン酸より好適
であると信じられている。この理由は、レチノールは人
間の身体中で天然に生じる体内由来の化合物でありそし
て良好な成長、上皮組織の分化および再生にとって必須
であるからである。レチノールは例えばレチノイン酸の
如き他のレチノイド類よりはるかに安全性が大きいとい
う理由からも、レチノールは好ましい。さらに、過剰の
レチノールは人間の身体中に例えばパルミチン酸レチニ
ルおよびある程度は酢酸レチニルの如き不活性エステル
形で大量に貯蔵されている。やはり好ましい形のアルデ
ヒドであるレチナールはレチノールの活性代謝物質であ
り、そして視覚機能にとって必要である。従って、これ
らの好適な天然産出レチノイド類を含有しているスキン
ケア組成物の調合が注目されている。
そのようなレチノイド類を含有している製品の調合に
おいては、レチノイン酸処方に関して求められているの
と同じ性質が他のレチノイド含有組成物に対しても望ま
しい。特に、美容的に満足がいきしかも実質的貯蔵寿命
後に活性成分を送り出すことのできる組成物が注目され
ている。そのようなレチノイド類を含有している製品の
調合においては、当技術はレチノイン酸を含有している
これまでに存在している処方で得られた経験に導かれる
ということは驚くには当たらない。典型的には、そのよ
うな処方は水中油型乳化液からなっており、この水中油
型乳化液ではレチノイン酸が油相中に担持されておりそ
して油溶性酸化剤を使用することにより酸化から保護さ
れている。乳化液形に関しては、水中油型乳化液は、油
中水型乳化液と比べて、非吸蔵性で非グリース性であ
り、他のそのような乳化液製品と相溶性があり、皮膚か
ら容易に除去されそして美容的に満足がいき且つ製造が
より経済的であるという点で好ましい。活性成分の化学
的安定性に関しては、油相中に油溶性酸化防止剤を含有
することにより油相中のレチノイン酸は、概して、良好
に保護されることが経験されている。
すなわち、例えば上記のレチンＡ＊クリームは、レチ
ノイン酸および油溶性酸化防止剤であるBHTを含有して
いる水中油型乳化液である。米国特許3,906,108には、
例えばBHTまたはdl−α−トコフェロールの如き油溶性
酸化防止剤および例えばエチレンジアミン四酢酸（EDT
A）の如きキレート化剤を含むことのできるレチノイン
酸の水中油型乳化液が開示されている。米国特許4,466,
805には、ビタミンＥおよびクエン酸を含有している水
中油型乳化液中に他の成分の中でもとりわけビタミンＡ
を含むことのできる日焼け組成物が記載されている。米
国特許4,247,547には、レチノイン酸を含有している組
成物の他の形すなわちゲルが開示されており、そしてそ
れはブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシ
アニソール（BHA）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、
没食子酸プロピル、およびα−トコフェロール（ビタミ
ンＥ）からなる群から選択された酸化防止剤により保護
されている。
上記のレチノイン酸を含有している組成物は、化学的
に安定性であることが証明されているかまたはそうであ
ると言われている。従って、例えばレチノール、レチナ
ールおよびレチニルエステル類、例えば酢酸レチニルお
よびパルミチン酸レチニルなどの他のレチノイド類を有
する多数のスキンケア製品が市場に出現してあり、そし
てこれらは、商業的なレチノイン酸組成物の処方、すな
わち油溶性酸化防止剤により保護されている水中油型乳
化液である処方と競合することは、驚くには当たらな
い。残念なことに且つ予期せぬことに、今までには明ら
かに理解されていない理由のために該組成物中の他のレ
チノイド類はそれらの活性を急速に失いそして酸化また
は異性化して無効な化学的形となり、その結果、製品の
有利な効果を与えるのに実際に利用できるレチノイドの
量は、許容できないほど短時間で無効量にまでそして実
際には痕跡量にまで減少してしまうということが発見さ
れている。
一般的には、レチノイド類を含有している製品は水中
油型乳化液に限定されており、そしてレチノイン酸以外
のものに関しては化学的不安定性を有している。しかし
ながら、少数の例では、例えばレチノール、酢酸レチニ
ルおよびパルミチン酸レチニルの如きレチノイド類が油
中水型乳化液中に調合されている製品が製造されている
かおよび／または製品に関する示唆がなされている。
すなわち、例えば米国特許4,826,828には、レチノー
ル、酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニルを含んで
いる安定な組成物が油中水型乳化液の中にレチノールを
含んでおり、そこでは該乳化液はさらに２種の油溶性酸
化防止剤であるBHTおよびBHAを含有していることが示唆
されている。
さらに、米国特許4,826,828の譲渡人であるエーボン
・プロダクツ・インコーポレーテッドは、バイオアドバ
ンスおよびバイオアドバンス2000と称されている２種の
スキンケア製品を販売している。これらの製品のそれぞ
れは２個の瓶で供給されており、それらの部分を使用直
前に混合する。第一の瓶は「スキンローション」と称さ
れているものを含有しており、一方第二の瓶は「強化剤
（fortifier）」と称されているものを含有している。
「スキンローション」は、水、乳化剤、シリコーンおよ
び植物性油類、防腐剤、皮膚軟化剤並びにブチル化ヒド
ロキシトルエン（BHT）などの多数の成分を有している
油中水型乳化液である。「強化剤」は、シクロメチコー
ン（シリコーン油）、変性エタノール、乳化剤（ポリソ
ルベート20）、レチノール、酢酸レチニル、パルミチン
酸レチニル、BHTおよびBHAなどの多数の成分を有してい
る溶液である。「強化剤」の特定部分を「スキンローシ
ョン」の特定部分に加えそして混合する時には、レチノ
ール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル、BHTおよ
びBHAを含む油中水型乳化液が生じ、ここでBHT及びBHA
は油溶性酸化防止剤である。バイオアドバンスの供給用
の外側包装には、「バイオアドバンスは１月後に有効性
を失い始めるため、毎月新しい供給品を使用すること」
という注意書きがある。この注意書きから、「スキンロ
ーション」および「強化剤」の混合物中のレチノイド類
の化学的安定性が非常に限定されていることがわかるで
あろう。バイオアドバンスおよびバイオアドバンス2000
製品の両者において「強化剤」成分を「スキンローショ
ン」成分と使用直前に混合しなければならないというこ
とは、皮膚に適用される生成した油中水型乳化液も上記
のレチノール、酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニ
ルのうちの１種以上の物質の限定された化学的安定性を
有していることを示している。
さらに、ベル（Bell）の米国特許4,720,353は、皮膚
に対する局部的適用を意図する種々の薬剤および薬品用
の油中水型乳化液担体を開示している。水溶性、水混和
性または水分散性の薬品を乳化液の水性相中に加えるこ
とができる。水溶性、水混和性または水分散性の薬品を
油相中に加えることもできる。乳化液に加えることので
きる薬品には、レチノイン酸の誘導体も包含される。任
意に乳化液に加えることのできる成分には、防腐剤、例
えばメチルパラベン、プロピルパラベンもしくはイミダ
ゾリジニル尿素、または酸化防止剤、例えばブチル化ヒ
ドロキシアニソールおよび水溶性もしくは油溶性ビタミ
ン、例えばビタミンＣ、トコフェロールリノレエートな
どが包含される。
さらに、シーマー（Siemer）他のヨーロッパ特許0 34
3 444 A2は、パルミチン酸レチニルを基にした化粧品調
剤を開示している。実施例３は、パルミチン酸レチニル
およびブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）を含んで
いる油中水型乳化液の形態のナイトクリームを開示して
いる。実施例４は、酢酸レチニルおよびα−トコフェロ
ール（ビタミンＥ）を含んでいる油中水型乳化液を開示
している。
さらに、バット（Batt）他のヨーロッパ特許0 330 49
6 A2は、局部用に許容できるベースおよび有効量の少な
くとも１種のレチノールのエステルを含んでいる、光老
化した皮膚の治療にて有用な皮膚治療組成物に関するも
のである。実施例６は、プロピオン酸ビタミンＡおよび
油溶性酸化防止剤であるBHTを含んでいる油中水型乳化
液を開示している。
残念なことに、レチノイン酸を含有している組成物の
安定性を得ようとするこれらのこれまでの試みはいずれ
も成功を収めておらずそして各場合ともその中で使用さ
れているレチノール、レチナールまたはレチノイン酸エ
ステル類のかなりの且つ許容できない化学的不安定をも
たらしている。従って、そのような非−レチノイン酸レ
チノイド類が化学的に安定な形で供給できるような組成
物に関する要望が存在している。
発明の要約 本発明に従うと、意外にもある種のレチノイド類はそ
れらを特別に規定された安定化系を含んでいる油中水型
乳化液（water−in−oil−emulsion）中に加えることに
より化学的劣化（degradation）に対して成功裡に安定
化させられるということが見いだされた。明らかには理
解されていない理由によるのだが、特定形の乳化液すな
わち油中水型乳化液を利用しそして次に特定の安定化系
を使用するだけで、商業製品に関して満足のいく安定性
が得られる。
本発明の原則に従い化学的変性に対して安定化させら
れるレチノイド類はレチノール（ビタミンＡアルコー
ル）、レチナール（ビタミンＡアルデヒド）、酢酸レチ
ニル、パルミチン酸レチニルおよびそれらの混合物であ
る。
本明細書で使用されている如く、レチノイドの「化学
的安定性」または「安定性」は、組成物を特定時間にわ
たり特定温度において貯蔵した後にそれの最初の化学的
形態に保持されている特定レチノイドの百分率として規
定されている。すなわち、無水エタノール溶液中の全−
トランスレチノールの最初の濃度が0.20重量％でありそ
して室温（21℃±１℃）で２週間の貯蔵後に全−トラン
スレチノールの濃度が0.18重量％であったなら、無水エ
タノール中の全−トランスレチノールの最初の溶液は室
温における２週間の貯蔵後に90％のレチノールの化学的
安定性を有すると同定されるであろう。同じ方式で、全
−トランスレチノールを含んでいる乳化液が0.30重量％
の最初の濃度を有しておりそして40℃における13週間の
貯蔵後に0.24重量％の濃度を有しているなら、最初の乳
化液は40℃における13週間の貯蔵後に80％のレチノール
の化学的安定性を有すると同定されるであろう。
特に、商業的に使用可能な組成物は40℃における13週
間の貯蔵後に少なくとも約60％の活性レチノイド（類）
安定性を示すべきである。好適には、該組成物はさらに
室温における13週間の貯蔵後に少なくとも約80％の安定
性を示す。
本発明の主題である特定レチノイド類について、ここ
に記載されているものから選択された安定性系と組み合
わされた特定の乳化液形だけがそのような商業的に安定
な組成物を精製するであろうということが発見された。
従って、本発明の教示によると、 油中水型乳化液並びにレチノール、レチナール、酢酸レ
チニル、パルミチン酸レチニルおよびそれらの混合物か
らなる群から選択されたレチノイドを含有し、さらに ａ）キレート化剤および少なくとも１種の油溶性酸化防
止剤、 ｂ）キレート化剤および少なくとも１種の水溶性酸化防
止剤、並びに ｃ）該乳化液の油相および水相のそれぞれに存在してい
る酸化防止剤からなる群から選択された安定剤系を含有
し、 40℃における13週間の貯蔵後に該レチノイドの少なくと
も約60％を保持している、 スキンケア組成物が提供される。
本発明の好適態様では、スキンケア組成物は１種の上
記レチノイド類、キレート化剤、水溶性酸化防止剤およ
び油溶性酸化防止剤を含有している。さらに、本発明の
好適態様では、該組成物は21℃における13週間の貯蔵後
に該レチノイド類の少なくとも約90％を保持している。
発明の詳細な記載 上記の如く、本発明の組成物は特定型の乳化液形、す
なわち油中水型乳化液である。本明細書で使用されてい
る如く、乳化液の一般的に受け入れられた概念が適用さ
れる。すなわちその概念とは室温もしくは室温付近にお
いて許容される貯蔵寿命にわたり分離しないでいる（物
理的に安定な）二種の非混和性液体の緊密な混合物であ
る。一般的には、二種の非混和性液体を機械的に撹拌す
る時には、二相が最初に小滴を形成する傾向がある。そ
の後、撹拌を停止すると小滴は急速に合体し、そして二
種の液体は分離する傾向がある。一方、乳化剤と称され
ている化合物を非混和性液体に加えるならば、乳化液を
形成し、そして物理的に安定化させ、緊密な混合物中の
小滴の寿命を著しく増大させることができる。普通は一
相だけが長期間にわたり小滴の形態で存続しており、そ
してこれが外部相により囲まれている内部相と称されて
いる。水中油型乳化液は、外部相（連続相と称されてい
る）が水を含んでおりそして内部相（不連続または分散
相とも称されている）が油を含んでいるものである。油
中水型乳化液は、外部相が油を含んでおりそして内部相
が水を含んでいるものである。
例えばレチノイン酸を含有しているものの如きほとん
どの商業用スキンケア組成物は水中油型乳化液系であ
る。ここでの教示に従うと、そのような水中油型乳化液
系では、ある種のレチノイド化合物、特にレチノール、
レチナール、およびレチニルエステル類は化学的に不安
定になる傾向があり、即ち、それらは、酸化または異性
化により劣化し従ってそれらの望まれている方法で作用
できなくなる。これは明白には理解されていないことで
あるが、この劣化は外部の水相を通ってレチノイドを含
有している油相へ酸素が急速拡散する結果として生じそ
して次にレチノイドの劣化が生じると信じられている。
酸素の拡散は水相中での方が油相中より大きいため、水
中油系の方がこのような劣化を受ける傾向が大きい。こ
れが何故ある種の選択されたレチノイド類に関しては生
じるが他のものでは生じないかということは正確にはま
だ理解されていない。
本発明はこれらの欠点を克服しそしてその代わりに乳
化液の物理的安定性および活性成分の化学的安定性が優
れている少なくとも１種のレチノイド化合物を含有して
いる油中水型乳化液を提供するものである。
上記の如く、本発明の組成物は ａ）キレート化剤および少なくとも１種の油用性酸化防
止剤、 ｂ）キレート化剤および少なくとも１種の水溶性酸化防
止剤、並びに ｃ）前記乳化液の油相および水相のそれぞれに存在して
いる酸化防止剤からなる群から選択された化学的安定剤
系を使用している。
本発明の組成物において有用な水溶性酸化防止剤に
は、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸水
素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ亜硫酸ナト
リウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、
イソアスコルビン酸、チオグリセロール、チオソルビト
ール、チオ尿素、チオグリコール酸、システイン塩酸
塩、1,4−ジアゾビシクロ−（2,2,2）−オクタンおよび
それらの混合物、並びに組成物の他の成分と相溶性であ
る他の公知の水溶性酸化防止剤が包含される。
本発明の組成物に有用な油溶性酸化防止剤には、ブチ
ル化ヒドロキシトルエン（BHT）、パルミチン酸アスコ
ルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、α−
トコフェノール、フェニル−α−ナフチルアミン、ヒド
ロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアイアレ
チン酸、およびそれらの混合物、並びに組成物の他の成
分類と相溶性である他の公知の油溶性酸化防止剤が包含
される。
酸化防止剤は安定化有効量で使用すべきであり、そし
てそれは合計で全組成物の重量を基にして約0.001−5.0
％、好適には約0.01−1.0％、の範囲である。本発明の
組成物中で使用される酸化防止剤の量は、選択される特
定の酸化防止剤、保護しようとする特定のレチノイドの
量および処理条件に一部依存している。
本発明のある面では、組成物はキレート化剤を含んで
いる。本発明のレチノイド化合物は金属イオンに対して
そして特に２および３価のカチオンに対して敏感性であ
り、しかもある場合にはそれらの存在下で急速な劣化を
生じる。キレート化剤は金属イオンと共に錯体を生成
し、それによりそれらを不活性化させそしてそれらがレ
チノイド化合物に影響を与えるのを防止する。本発明の
組成物において有用なキレート化剤にはエチレンジアミ
ン四酢酸（EDTA）並びにそれらの誘導体および塩類、ジ
ヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸、並びに
それらの混合物、を使用することができる。キレート化
剤は安定化有効量で使用すべきであり、そしてそれは全
組成物の重量を基にして約0.01−2.0％、好適には約0.0
5−1.0％、の範囲である。
本発明の組成物において有用なレチノイド化合物は、
ビタミンＡアルコール（レチノール）、ビタミンＡアル
デヒド（レチナール）、並びにビタミンＡエステル類
（酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニル）からなっ
ている。これらのレチノイド類は本発明の組成物中では
治療有効量で使用され、それは全組成物の重量の約0.00
1−5.0％、好適には約0.001−1.0％、の範囲である。
本発明の油中水型乳化液を含んでいるスキンケア組成
物は、乳化液の油相および水相の相対的量を変えること
により、希望に応じてクリームまたはローション調合物
の形状にすることができる。組成物のpHは約４−約９
の、そして好適には約４−約７の、範囲であるべきであ
る。
鉱油類、動物油類、植物油類およびシリコーン類が全
て乳化液型の化粧クリームおよびローションに使用され
ている。そのような油類の他に、グリセリルトリオレエ
ート、アセチル化スクロースジステアレート、ソルビタ
ントリオレエート、ポリオキシエチレン（１）モノステ
アレート、グリセロールモノオレエート、スクロースジ
ステアレート、ポリエチレングリコール（50）モノステ
アレート、オクチルフェノキシポリ（エチレンオキシ）
エタノール、デカグリセリンペンタ−イソステアレー
ト、ソルビタンセスキオレエート、ヒドロキシル化ラノ
リン、ラノリン、トリグリセリルジイソステアレート、
ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、カルシウ
ムステアロイル−２−ラクチレート、メチルグルコシド
セスキステアレート、ソルビタンモノパルミテート、メ
トキシポリエチレングリコール−22/ドデシルグリコー
ル共重合体（エルファコス（Elfacos）E200）、ポリエ
チレングリコール−45/ドデシルグリコール共重合体
（エルファコス（Elfacos）ST9）、ポリエチレングリコ
ール400ジステアレート、およびラノリン誘導化ステロ
ール抽出物、グリコールステアレートおよびグリセリル
ステアレート、アルコール類、例えばセチルアルコール
およびラノリンアルコール、ミリステート類、例えばイ
ソプロピルミリステート、セチルパルミテート、コレス
テロール、ステアリン酸、プロピレングリコール、グリ
セリン、ソルビトールなどの他の皮膚軟化剤並びに界面
活性剤を該乳化液中に加えることもできる。増粘剤、例
えば天然ガムおよび合成重合体、並びに防腐剤、例えば
メチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベンお
よびフェノキシエタノール、着色剤、並びに芳香剤も一
般的には該組成物中に含まれている。他の活性成分、例
えば日焼け止め物質および抗微生物性物質を、それらが
本発明の他の成分と物理的および化学的に相容性である
限り、本発明の組成物に使用することができる。
本発明の本質はクリームまたはローション調合物自体
の特定組成物にあるものではなく、スキンケア調合物中
で最近使用されている多くのクリームまたはローション
型の調合物または組成物のいずれも、それが油中水型乳
化液中にあり且つレチノイド化合物と化学的に相容性で
ある限り使用することができる。乳化液の油相対水相の
比は約5:95−99:1であることができる。二相の実際の比
は希望する最終製品に依存している。
本発明の組成物は、公知の混合または配合工程により
製造することができる。全成分が適当な相に含有される
ように乳化液の各相を好適には別個に製造するが、普通
はレチノイド化合物を省略することが好ましい。次に油
相に水相を撹拌しながら加えることにより一般的に乳化
液を製造し、そしてレチノイド化合物を加えた時にしば
しば乳化液を冷却する。各部分を例えば窒素またはアル
ゴン気体雰囲気の如き酸素除外雰囲気下で製造すること
が好ましい。商業的には、真空条件下での操作によりそ
のような酸素除外雰囲気が得られることおよび製品を使
用前には出口のない容器、好適にはアルミニウム管の中
に貯蔵することが意図される。
本発明の利点および本発明に従い製造されるスキンケ
ア組成物の特定態様を下記の代表的実施例により説明す
る。しかしながら、本発明は個々の実施例に示されてい
る特定の限定例に制限されるものではなく、むしろ請求
の範囲によって制限されるものであることを理解すべき
である。
実施例１（比較例） 表１に示されている重量／重量％組成を有する三種の
レチノール（ビタミンＡアルコール）の水中油型乳化液
を製造した。これらの乳化液は下記の工程に従い製造し
た。「水相成分」の項目のところに示されている成分を
ステンレス鋼スタラーを備えている第一のガラス容器に
加えそしてアルゴンガスシール下で撹拌しながら75−85
℃に加熱した。「油相成分」の項目のところに示されて
いる成分をステンレス鋼スタラーを備えている第二のガ
ラス容器に加えそしてアルゴンガスシール下で撹拌しな
がら85−90℃に加熱した。「レチノイド混合物」の項目
のところに示されている成分をステンレス鋼スタラーを
備えている第三のガラス容器に加えそしてアルゴンガス
シール下で室温において撹拌した。全ての場合、均一性
が得られるまで撹拌を続けた。次に75−85℃の水相成分
を油相成分に加えた。この添加段階中は、油相成分をア
ルゴンガスシール下で撹拌しながら85−90℃に保った。
水相成分および油相成分の混合物を85−90℃の範囲の温
度においてそしてアルゴンガスシール下で、均一な水中
油型乳化液が得られるまで、撹拌した。生成した乳化液
を約50−53℃に冷却した後に、レチノイド混合物を撹拌
しながら加えた。レチノイド混合物の添加中は、乳化液
はアルゴンガスシールされておりそして温度は約50−53
℃に保たれていた。レチノイド混合物の添加が完了した
後に、乳化液を撹拌しながらアルゴンガスシール下で徐
々に室温（約21℃）に冷却した。次に仕上げられた乳化
液をアルゴンガスシール下で端部をふさいだアルミニウ
ム管（２オンス寸法）に移し、それを直ちにクリンプし
そしてしっかりふたをした。次に閉じられた管を種々の
温度における種々の時間にわたる貯蔵後のレチノール安
定性測定用に取っておいた。レチノールは紫外線の影響
下で変性する。従って、レチノールを紫外線への露呈か
ら保護するために乳化液製造プロセスの全段階で注意を
払わなければならない。これは、処理区域のライトを消
すことによりまたは種々の取り扱いおよび処理段階を黄
色光線下で実施することにより、行うことができる。
上記の表１では、混合物Ａと称されている油相成分中
の成分は1.50gのミリスチン酸ミリスチル、1.25gのオレ
イン酸（エメルゾル（Emersol）228）、1.25gのステア
リン酸グリセリル（エメレスト（Emerest）2400）、1.2
5gのステアリン酸（エメルゾル132）、1.00gのパルミチ
ン酸イソプロピル、1.00gのステアロキシトリメチルシ
ラン（ダウ・コーニング580ワックス）、0.50gの合成み
つろう、0.50gのステアリルアルコール、および0.50gの
セチルアルコールからなっていた。混合物Ａは、上記の
成分をガラス容器中で混合し、全成分が液化しそして均
一に混合されるまで加熱しながら撹拌し、液化した混合
物を浅い容器中に注ぎ、そして混合物を自然に周囲温度
に冷却することにより、製造された。
表１の水中油型試料Ａ、ＢおよびＣ中における全−ト
ランスレチノールの濃度を、種々の温度における種々の
時間にわたる貯蔵後に測定した。レチノール並びに他の
レチノイド類、例えばレチナール（ビタミンＡアルデヒ
ド）、酢酸レチニルおよびパルミチン酸レチニル、の濃
度は適当な分析工程により測定することができる。ここ
に報告されている如く、我々はレチノイド濃度を高性能
液体クロマトグラフィー（HPLC）工程により測定し、そ
のクロマトグラフは逆転相５ミクロンＣ−８カラム（長
さが25cm×直径4.6mm）および340nmにおける紫外線検出
器を備えていた。分析しようとする試料を50重量％メタ
ノールおよび50重量％酢酸エチルを用いて18マイクログ
ラム/mlの濃度に希釈し、そしてレチノイドを340nmにお
いて検出した。勾配移動相は、アセトニトリル中の５％
テトラヒドロフランからなる有機部分および0.05N酢酸
アンモニウムからなる水性部分からなっていた。溶媒プ
ログラムは70％有機/30％水性部分からなる初期組成を
有しており、それは13分には80％有機/20％水性部分に
線状に増加し、次に15分には100％有機部分に再び線状
に増加し、そこでそれは19分までとどまる。15マイクロ
リットルの試料溶液をクロマトグラフに注入した後に
は、分析条件は2ml/分の流速でありそして40℃にサーモ
スタットにより調節された。レチノール（ビタミンＡア
ルコール）の保持時間は、約6.4分である。レチナール
（ビタミンＡアルデヒド）、酢酸レチニル、およびパル
ミチン酸レチニルの保持時間は、それぞれ約7.5分、10.
1分および18.7分である。HPLC結果は３％の標準偏差範
囲より良好に再現可能であることが見いだされた。結果
は下記の如くであった： 試料Ａに関して：室温（21℃±１℃）における26週間の
熟成後には、全−トランスレチノールの最初の量の39％
だけが乳化液中で見られた。40℃における26週間の熟成
後には、全−トランスレチノールの最初の量の３％だけ
が乳化液中で見られた。レチノールおよび油溶性酸化防
止剤であるブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）からな
る水中油型乳化液は許容しうるレチノールの化学的安定
性を持っていないと結論する。
試料Ｂに関して：室温における13週間の熟成後には、全
−トランスレチノールの最初の量の87％が乳化液中で見
られた。40℃における13週間の熟成後には、全−トラン
スレチノールの最初の量の４％だけが乳化液中で見られ
た。50℃における13週間の熟成後には、全−トランスレ
チノールの量は試料Ｂでは検出されなかった。室温にお
ける26週間の熟成後には、全−トランスレチノールの最
初の量の57％が乳化液中で見られた。全−トランスレチ
ノール、BHTおよびEDTA二ナトリウム（キレート化剤）
からなる水中油型乳化液は許容される化学的安定性を有
していないと結論づけられた。
試料Ｃに関して：室温における13週間の熟成後には全−
トランスレチノールの最初の量の60％が乳化液中で見ら
れたが、40℃における13週間の熟成後には全−トランス
レチノールの23％が乳化液中で検出された。試料Ｃを50
℃における13週間の熟成後には、全−トランスレチノー
ルの量は検出されなかった。
室温における26週間の熟成後には、全−トランスレチ
ノールの最初の量の42％が試料Ｃ中に見られた。室温に
おける52週間の熟成後には、全−トランスレチノールの
最初の量の31％が試料Ｃ中に残っていた。
前記の熟成結果から、全−トランスレチノール、油溶
性酸化防止剤（BHT）、水溶性酸化防止剤（アスコルビ
ン酸）およびキレート化剤（エチレンジアミン四酢酸）
からなる水中油型乳化液における全−トランスレチノー
ルの化学的安定性は商業的に不満足であると結論づけら
れた。
実施例II 表２に示されている重量／重量％組成を有する五種の
レチノール（ビタミンＡアルコール）の油中水型（w/
o）乳化液を製造した。これらの乳化液は下記の工程に
従い製造した。「油相成分」の項目のところに示されて
いる成分をアルゴンガスシール下でステンレス鋼スタラ
ーを備えている適当な寸法のガラスビーカーに加えそし
て撹拌しながら均一に混合されるまで80℃に加熱した。
「水相成分」の項目のところに示されている成分をアル
ゴンガスシール下でステンレス鋼スタラーを備えている
別のガラス容器に加えそして撹拌しながら均一に混合さ
れるまで80℃に加熱した。水相成分のpHを50％NaOHを用
いて4.7に調節した。80℃の水相成分をこれも80℃の油
相成分に撹拌しながら加えて油中水型乳化液を生成し、
この添加段階もアルゴンガスシール下で行われた。上記
の製造工程中は、アルゴンガスシールの使用が続けられ
た。油中水型乳化液を均質化し、そして撹拌しながら約
50℃に冷却した。次にフェノキシエタノールおよび香料
を乳化液に加えた。次にレチノールを乳化液に加え、そ
れを次に温度が40℃以下となるまで徐々に冷却した。油
中水型乳化液をアルゴン下で小さい端部をふさいだアル
ミニウム管に移し、それを直ちにクリンプしそしてしっ
かりふたをした。紫外線に対する露呈からレチノールを
保護するために乳化液製造方法の全段階で注意が払われ
た。前記の如く、これは処理区域でライトを消すことに
よりまたは種々の取り扱いおよび処理段階を黄色光線下
で実施することにより行うことができる。
表２の油中水型乳化液を50℃において１週間および２
週間の期間にわたり貯蔵し、そして試料中に残存してい
るレチノールの量を測定するために前記のHPLC技術によ
り分析した。分析結果は下記の如くであった。
下記の結論が上記の試験データから引き出された。
油溶性酸化防止剤、水溶性酸化防止剤またはキレート
化剤のいずれも含有していない油中水型乳化液（表２、
比較試料３）は50℃で１週間の熟成の後にはレチノール
の最初の量の75％しか保持していなかった。50℃で２週
間の熟成後には、分析結果はレチノールの最初の量の85
％が比較試料３中に残存していることを示した。この85
％という数字は１週間の熟成後にレチノールの最初の量
の75％だけが残存しているという事実にかんがみると不
正確であると考えられた。いずれにしても、レチノール
の化学的安定性は劣っておりそしてこの乳化液はレチノ
ールの許容される長期的化学的安定性を有する商業製品
用の基剤と考えることはできない。
水溶性酸化防止剤（アスコルビン酸）は含有している
が油溶性酸化防止剤やキレート化剤は含有していないレ
チノールの油中水型乳化液（表２、比較試料５）は、50
℃における１週間の熟成後にレチノールの最初の濃度の
93.5％を保持していることが見いだされた。これは表２
の比較試料３と比べて同じ貯蔵条件下でのレチノールの
化学的安定性の幾分かの改良を表していた。しかしなが
ら、50℃における２週間の貯蔵後には、レチノールの最
初の量の70％だけが表２の比較試料５中に残存してい
た。急速な低下および低い値という観点から、表２の比
較試料５はレチノールの許容される長期間の化学的安定
性を有する商業製品用の基剤と考えることはできない。
油溶性酸化防止剤（BHT）を含有しているがキレート
化剤や水溶性酸化防止剤を含有していないレチノールの
油中水型乳化液（表２、比較試料４）は、50℃における
１週間の熟成後にレチノールの最初の濃度の95％を保持
しておりそして同温度における２週間後に85％の低い値
に急速に低下していることが見いだされた。これは表２
の比較試料３および比較試料５と比べてレチノールの化
学的安定性の幾らかの改良を表す。２週間後のレチノー
ル濃度の急速な減少およびその時点でのレチノールとし
て保持されている比較的低い量という観点から、表２の
比較試料４はレチノールの許容される化学的安定性を有
する商業製品用の基剤としては適していない。
キレート化剤（すなわちエチレンジアミン四酢酸、ED
TA）を含有しているが水溶性酸化防止剤も油溶性酸化防
止剤も含有していないレチノールの油中水型乳化液（表
２、試料１）は、50℃における１週間の熟成後にレチノ
ールの最初の濃度の90％を保持しておりそして同温度に
おける２週間の熟成後に65％を保持していることが見い
だされた。これは劣悪な化学的安定性であり、そして表
２の乳化液試料１はレチノールの許容される長期間の化
学的安定性を有する商業製品用の基剤を形成することは
できない。
油溶性酸化防止剤（BHT）および水溶性酸化防止剤
（アスコルビン酸）を含有しているがキレート化剤を含
有していないレチノールの油中水型乳化液（表２、試料
２）は、50℃における１週間の熟成後にレチノールの最
初の濃度の99％を保持しておりそして同温度における２
週間後に90％を保有していることが見いだされた。これ
は良好な化学的安定性であり、従って表２の乳化液試料
２は許容可能な長期間の化学的安定性を有する商業製品
用の基剤を形成することができた。
まとめると、レチノールを含有している油中水型乳化
液は、化学的安定剤系が使用されていない時（比較試料
３）、キレート化剤だけが使用された時（比較試料
１）、油溶性酸化防止剤だけが使用された時（比較試料
４）、または水溶性酸化防止剤だけが使用された時（比
較試料５）には、不適当であることが見いだされた。驚
くべきことにそして現在までに全体的にはわかっていな
い理由により、水溶性および油溶性酸化防止剤の両者が
使用された時（試料２）には、生成した組成物は化学的
安定性を示していた。
実施例III 表３に示されている組成を有するレチノールを含んで
いる油中水型乳化液を製造した。これらの乳化液は表２
に示されている油中水型乳化液を製造するために使用さ
れたのと同じ一般的工程により製造した。水相成分を前
記の如く油相成分に加えた後に、生成した油中水型乳化
液に表３に示されている順序で、レチノールを最後に加
える成分として、残りの成分を加えた。前記の如く、種
々の混合段階中に酸素を同伴する可能性を最小にするた
めに、乳化液はアルゴン気体雰囲気下で製造された（希
望により、例えば窒素または二酸化炭素の如き他の不活
性気体を使用することができる）。紫外線に対するレチ
ノールの露呈を最小にするための手段（上記の如き）を
講じた。
表３の油中水型乳化液を種々の期間にわたり種々の温
度において貯蔵し、次に乳化液中に残存しているレチノ
ールの量を測定するために前記のHPLC技術により分析し
た。分析結果は下記の如くであった。
上記の試験結果から、レチノール、キレート化剤、お
よび水溶性酸化防止剤または油溶性酸化防止剤のいずれ
かを含有している油中水型乳化液は、室温（21℃）にお
ける13週間の熟成後にレチノールの最初の濃度の90％以
上が残存していることがわかる。これらの同一乳化液は
40℃における13週間の熟成後にレチノールの最初の濃度
の少なくとも約89％を保持している。
さらに、レチノール、キレート化剤、水溶性酸化防止
剤および油溶性酸化防止剤を含有している油中水型乳化
液（表３、試料３）は室温における13週間後にレチノー
ルの最初の量の100％を、40℃における13週間後にレチ
ノールの最初の量の96％を、そして50℃における13週間
後にレチノールの最初の量の94％を保持していることが
見いだされた。同一乳化液は21℃における26週間の貯蔵
後にレチノールの最初の量の97％を、40℃における26週
間の貯蔵後にレチノールの最初の量の92％を、そして室
温における52週間の貯蔵後にレチノールの最初の量の9
5.3％を保有していることが見いだされた。
実施例IV 一方は酢酸レチニルを含んでおりそして他方はパルミ
チン酸レチニルを含んでいるそれぞれ表４、試料３およ
び４に示されている重量／重量％組成を有する二種の油
中水型乳化液が製造した。これらの二種の油中水型乳化
液は表２および３に示されている油中水型乳化液を製造
するために使用されたのと同じ一般的工程により製造し
た。
比較の目的で、一方は酢酸レチニルを含んでおりそし
て他方はパルミチン酸レチニルを含んでいるそれぞれ表
４、比較試料１および２に示されている重量／重量％組
成を有する二種の水中油型乳化液を製造した。これらの
２種の水中油型乳化液は表１に示されている水中油型乳
化液を製造するために使用されたのと同じ一般的工程に
より製造した。
上記の表４において、混合物Ａは1.50gのミリスチン
酸ミリスチル、1.25gのオレイン酸（エメルゾル228）、
1.25gのステアリン酸グリセリル（エメレスト2400）、
1.25gのステアリン酸（エメルゾル132）、1.00gのパル
ミチン酸イソプロピル、1.00gのステアロキシトリメチ
ルシラン（ダウ・コーニング580ワックス）、0.50gの合
成みつろう、0.50gのステアリルアルコール、および0.5
0gのセチルアルコールからなっていた。混合物Ａは、上
記成分類をガラス容器中で混合し、全成分が液化しそし
て均一に混合されるまで過熱しながら撹拌し、液化され
た混合物を浅い容器中に注ぎ、そして混合物を自然に周
囲温度に冷却することにより、製造された。
これらの二種の乳化液を閉じられている２オンスアル
ミニウム管の中に充填し、種々の時間にわたり種々の温
度において貯蔵した。乳化液を前記のHPLC分析工程によ
り分析して、種々の貯蔵時間後に存在しているレチニル
エステルの量を測定した。試験結果は下記の如くであっ
た。
上記の試験結果から、酢酸レチニル、BHT、アスコル
ビン酸およびEDTAを含んでいる水中油型乳化液（表４、
比較試料１）は50℃における６日の熟成後に酢酸レチニ
ルの最初の量の１％だけを保有していたことがわかる。
従って、水中油型乳化液における酢酸レチニルの化学的
安定性は非常に劣悪であることがわかる。一方、酢酸レ
チニル、BHT、アスコルビン酸およびEDTAを含んでいる
油中水型乳化液中では酢酸レチニルの化学的安定性は非
常に良好であることが見いだされた。試験結果は、酢酸
レチニルを上記の油中水型乳化液の中に調合する時に
は、室温（21℃）における13週間の貯蔵後に酢酸レチニ
ルの最初の量の91％が、40℃における13週間の貯蔵後に
酢酸レチニルの最初の量の58％が、そして50℃における
13週間の貯蔵後に酢酸レチニルの最初の量の16％が保持
されていることを示している。
パルミチン酸レチニル、BHT、アスコルビン酸およびE
DTAを含んでいる水中油型乳化液（表２、比較試料２）
は50℃における６日の熟成の後にパルミチン酸レチニル
の最初の量の27％だけを保持していることも、試験結果
からわかる。従って、水中油型乳化液におけるパルミチ
ン酸レチニルの化学的安定性は不満足であることがわか
る。それとは対照的に、パルミチン酸レチニル、BHT、
アスコルビン酸およびEDTAを含んでいる油中水型乳化液
（表４、試料４）の中ではパルミチン酸レチニルの化学
的安定性が優れていることが見いだされた。試験結果か
らわかる如く、パルミチン酸レチニルが上記の油中水型
乳化液の中に調合された時には、パルミチン酸レチニル
の最初の量の100％、96％および85％がそれぞれ室温（2
1℃）、40℃および50℃における13週間の熟成後に保持
されていた。それぞれ室温（21℃）および40℃における
26週間の熟成後には、パルミチン酸レチニルの最初の量
の97.3％および90％が保持されていたことが見いだされ
た。室温（21℃）における52週間の熟成後に、パルミチ
ン酸レチニルの最初の量の94％が保持されていたことが
見いだされた。
実施例Ｖ 下記の工程に従い油中水型クリーム組成物を製造し
た。適当な寸法のガラスビーカー中で、250gの鉱油、2g
のプロピルパラベン、60gのエルファコスＣ−26、50gの
エルファコスE200、30gのエルファコスST−９、10gのス
テアロキシトリメチルシラン、10gのジメチコーン（50c
stk）、および0.5gのブチル化ヒドロキシトルエン（BH
T）を80℃に加熱しそして混合した。別個のガラス容器
中で、約520gの脱イオン水、50gの70％ソルビトール溶
液、3gのメチルパラベン、1gのエデチン酸二ナトリウム
および1gのアスコルビン酸を混合し、充分量の希水酸化
ナトリウムを用いてpHを4.7に調節し、80℃に加熱し、
そして次に撹拌しながら第一の混合物に加えて、油中水
型乳化液を生成した。乳化液を均質化し、そして混合し
ながら且つアルゴンガスシールを保ちながら約50℃に冷
却した。1gのダヴィシル200防腐剤および2.5gの芳香剤
並びにその後に3.45gのレチノールを加えた。脱イオン
水を加えてバッチの重量を1000gに戻し、そしてバッチ
をアルゴンカスシール下で均一となるまで混合すると、
温度は40℃以下となった。仕上げられたバッチを端部を
ふさいだアルミニウム管中にアルゴンガスシール下で充
填し、そしてそれは下記の組成を有していた：成分 重量／重量％ 鉱油 25.000 ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオク タコサニル（エルファコスC26） 6.000 ソルビトール溶液、70％ 5.000 メトキシPEG−22/ドデシルグリコール共 重合体（エルファコスE200） 5.000 PEG−45/ドデシルグリコール共重合体 （エルファコスST9） 3.000 ステアロキシトリメチルシラン 1.000 ジメチコーン（50cstk） 1.000 ビタミンＡアルコール（レチノール）＊ 0.345 メチルパラベン 0.300 芳香剤 0.250 プロピルパラベン 0.200 クォーターニウム（Quaternium）15（ダ ウィシル200） 0.100 エデチン酸二ナトリウム（disodium ed etate） 0.100 アスコルビン酸 0.100 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.050 50％NaOH水溶液 pH4.7にするのに充分な量 脱イオン水 100.000にするのに充分な量 ＊ 全−トランス（USP） 生じた油中水型乳化液は室温（21℃）における４週間
の熟成後にレチノールの最初の量の100％を保持してい
ることが見いだされた。40℃における４週間の熟成後に
レチノールの最初の量の97.8％が保持されており、そし
て50℃における４週間の熟成後に最初の量の96.6％が保
持されていた。13週間の熟成後に、乳化液はレチノール
の最初の量の下記の百分率を保持していた：室温におい
て99.1％;40℃において96.2％；および50℃において94
％。26週間の熟成後に、乳化液はレチノールの最初の量
の下記の百分率を保持していた：室温において97％およ
び40℃において92％。これはレチノールの優れた化学的
安定性である。
実施例VI 実施例Ｖの工程に従いレチノールの量を1.25重量％／
重量％に増加させて油中水型クリーム組成物を製造し、
そしてそれは下記の成分からなっていた：成分 重量／重量％ 鉱油 25.000 ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオク タコサニル（エルファコスC26） 5.000 ソルビトール溶液、70％ 5.000 メトキシPEG−22/ドデシルグリコール共 重合体（エルファコスE200） 5.000 PEG−45/ドデシルグリコール共重合体 （エルファコスST9） 3.000 ステアロキシトリメチルシラン 1.000 ジメチコーン（50cstk） 1.000 ビタミンＡアルコール（レチノール）＊ 1.250 メチルパラベン 0.300 芳香剤 0.250 プロピルパラベン 0.200 クォーターニウム15（ダウィシル200） 0.100 エデチン酸二ナトリウム 0.100 アスコルビン酸 0.100 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.100 50％NaOH水溶液 pH4.7にするのに充分な量 脱イオン水 100.000にするのに充分な量 ＊ 全−トランス（USP） 生じた油中水型乳化液は室温（21℃）における13週間
の熟成後にレチノールの最初の量の93％を保持してい
た。
実施例VII 実施例Ｖの工程に従いブチル化ヒドロキシトルエンの
代わりに0.5gの没食子酸プロピルを使用しそしてアスコ
ルビン酸を省略して油中水型クリーム組成物を製造し
た。組成物は下記の成分からなっていた：成分 重量／重量％ 鉱油 25.000 ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオク タコサニル（エルファコスC26） 5.000 ソルビトール溶液、70％ 5.000 メトキシPEG−22/ドデシルグリコール共 重合体（エルファコスE200） 5.000 PEG−45/ドデシルグリコール共重合体 （エルファコスST9） 3.000 ステアロキシトリメチルシラン 1.000 ジメチコーン（50cstk） 1.000 ビタミンＡアルコール（レチノール） 0.345 メチルパラベン 0.300 芳香剤 0.250 プロピルパラベン 0.200 クォーターニウム15（ダウィシル200） 0.100 エデチン酸二ナトリウム 0.100 没食子酸プロピル 0.050 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.000 アスコルビン酸 0.000 50％NaOH水溶液 pH4.7にするのに充分な量 脱イオン水 100.000にするのに充分な量 生じた油中水型乳化液は灰白色の油中水型クリームで
あり、それは室温（21℃）における２週間の熟成後に最
初のレチノール濃度の91％を、40℃における２週間の熟
成後に84.8％を、そして50℃における２週間の熟成後に
86.8％を保持していることが見いだされた。乳化液は室
温（21℃）における８週間の熟成後にレチノールの最初
の量の79％を、40℃における８週間の熟成後に58％を、
そして50℃における８週間の熟成後に65％を保持してい
ることが見いだされた。乳化液は室温における13週間の
熟成後にレチノールの最初の量の77％を、40℃における
13週間の熟成後に78％を、そして50℃における13週間の
熟成後に59％を保持していることが見いだされた。
実施例VIII 実施例Ｖの工程に従いブチル化ヒドロキシトルエンの
代わりに0.5gのノルジヒドログァイアレチン酸プロピル
を使用しそしてアスコルビン酸を省略して油中水型クリ
ーム組成物を製造した。組成物は下記の成分からなって
いた：成分 重量／重量％ 鉱油 25.000 ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオク タコサニル（エルファコスC26） 5.000 ソルビトール溶液、70％ 5.000 メトキシPEG−22/ドデシルグリコール共 重合体（エルファコスE200） 5.000 PEG−45/ドデシルグリコール共重合体 （エルファコスST9） 3.000 ステアロキシトリメチルシラン 1.000 ジメチコーン（50cstk） 1.000 ビタミンＡアルコール（レチノール）＊ 0.345 メチルパラベン 0.300 芳香剤 0.250 プロピルパラベン 0.200 クォーターニウム15（ダウィシル200） 0.100 エデチン酸二ナトリウム 0.100 ノルジヒドロギアレチン酸 0.050 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.000 アスコルビン酸 0.000 50％NaOH水溶液 pH4.7にするのに充分な量 脱イオン水 100.000にするのに充分な量 ＊全−トランス（USP） 生じた油中水型乳化液は室温（21℃）における２週間
の熟成後に最初のレチノール濃度の96.8％を、40℃にお
ける２週間の熟成後に87.6％を、そして50℃における２
週間の熟成後に91.2％を保持していることが見いだされ
た。この組成物は室温における８週間の熟成後にレチノ
ールの最初の量の91.2％を、40℃における８週間の熟成
後に72.6％を、そして50℃における８週間の熟成後に5
0.8％を保持していることが見いだされた。組成物は室
温における13週間の熟成後にレチノールの最初の量の9
1.6％を、40℃における13週間の熟成後に69.0％を、そ
して50℃における13週間の熟成後に59.3％を保持してい
ることが見いだされた。
実施例IX 実施例Ｖの工程に従いアスコルビン酸の代わりに0.5g
のモノチオグリセロールを使用しそしてブチル化ヒドロ
キシトルエンを省略して油中水型クリーム組成物を製造
した。組成物は下記の成分からなっていた：成分 重量／重量％ 鉱油 25.000 ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオク タコサニル（エルファコスC26） 5.000 ソルビトール溶液、70％ 5.000 メトキシPEG−22/ドデシルグリコール共 重合体（エルファコスE200） 5.000 PEG−45/ドデシルグリコール共重合体 （エルファコスST9） 3.000 ステアロキシトリメチルシラン 1.000 ジメチコーン（50cstk） 1.000 ビタミンＡアルコール（レチノール）＊ 0.345 メチルパラベン 0.300 芳香剤 0.250 プロピルパラベン 0.200 クォーターニウム15（ダウィシル200） 0.100 エデチン酸二ナトリウム 0.100 モノチオグリセロール 0.050 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.000 アスコルビン酸 0.000 50％NaOH水溶液 pH4.7にするのに充分な量 脱イオン水 100.000にするのに充分な量 ＊全−トランス（USP） 生じた油中水型乳化液は室温（21℃）における４週間
の熟成後に最初のレチノールの量の92.8％を、40℃にお
ける４週間の熟成後に92.8％を、そして50℃における４
週間の熟成後に90.4％を保持していることが見いだされ
た。この組成物は室温における８週間の熟成後にレチノ
ールの最初の量の90.8％を、40℃における８週間の熟成
後に82.4％を、そして50℃における８週間の熟成後に6
5.3％を保持していることが見いだされた。組成物は室
温における13週間の熟成後にレチノールの最初の量の80
％を、40℃における13週間の熟成後に62.3％を、そして
50℃における13週間の熟成後に65.7％を保持しているこ
とが見いだされた。
実施例Ｘ 実施例Ｖの工程に従いアスコルビン酸の代わりに1.0g
のメタ亜硫酸水素ナトリウムを使用して油中水型クリー
ム組成物を製造し、そしてそれは下記の成分からなって
いた：成分 重量／重量％ 鉱油 25.000 ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオク タコサニル（エルファコスC26） 5.000 ソルビトール溶液、70％ 5.000 メトキシPEG−22/ドデシルグリコール共 重合体（エルファコスE200） 5.000 PEG−45/ドデシルグリコール共重合体 （エルファコスST9） 3.000 ステアロキシトリメチルシラン 1.000 ジメチコーン（50cstk） 1.000 ビタミンＡアルコール（レチノール）＊ 1.250 メチルパラベン 0.300 芳香剤 0.250 プロピルパラベン 0.200 クォーターニウム15（ダウィシル200） 0.100 エデチン酸二ナトリウム 0.100 メタ亜硫酸水素ナトリウム 0.100 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.100 アスコルビン酸 0.000 50％NaOH水溶液 pH4.7にするのに充分な量 脱イオン水 100.000にするのに充分な量 ＊全−トランス（USP） 13週間の熟成後に、上記組成物は、レチノールの最初
の水準の96％を保持していることが見いだされた。
実施例XI 実施例Ｖの工程に従いアスコルビン酸の代わりに0.5g
のホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムを使用し
そしてブチル化ヒドロキシトルエンを省略して、油中水
型クリーム組成物を製造した。組成物は下記の成分から
なっていた：成分 重量／重量％ 鉱油 25.000 ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオク タコサニル（エルファコスC26） 5.000 ソルビトール溶液、70％ 5.000 メトキシPEG−22/ドデシルグリコール共 重合体（エルファコスE200） 5.000 PEG−45/ドデシルグリコール共重合体 （エルファコスST9） 3.000 ステアロキシトリメチルシラン 1.000 ジメチコーン（50cstk） 1.000 ビタミンＡアルコール（レチノール）＊ 0.375 メチルパラベン 0.300 芳香剤 0.250 プロピルパラベン 0.200 クォーターニウム15（ダウィシル200） 0.100 エデチン酸二ナトリウム 0.100 ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリ ウム 0.050 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.000 アスコルビン酸 0.000 50％NaOH水溶液 pH4.7にするのに充分な量 脱イオン水 100.000にするのに充分な量 ＊全−トランス（USP） 生じた油中水型乳化液組成物は室温（21℃）における
４週間の熟成後に最初のレチノールの量の92.4％を、40
℃における４週間の熟成後に98％を、そして50℃におけ
る４週間の熟成後に92％を保持していることが見いださ
れた。組成物は室温における８週間の熟成後にレチノー
ルの最初の量の84.4％を、40℃における８週間の熟成後
に84.4％を、そして50℃における８週間の熟成後に75.7
％を保持していることが見いだされた。組成物は室温に
おける13週間の熟成後にレチノールの最初の量の80％
を、40℃における13週間の熟成後に72.5％を、そして50
℃における13週間の熟成後に72.1％を保持していること
が見いだされた。
実施例XII 実施例Ｖの工程に従いアスコルビン酸の代わりに0.5g
の1,4ジアゾビシクロ−（2,2,2）−オクタンを使用しそ
してブチル化ヒドロキシトルエンを省略して、油中水型
クリーム組成物を製造した。組成物は下記の成分からな
っていた：成分 重量／重量％ 鉱油 25.000 ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオク タコサニル（エルファコスC26） 5.000 ソルビトール溶液、70％ 5.000 メトキシPEG−22/ドデシルグリコール共 重合体（エルファコスE200） 5.000 PEG−45/ドデシルグリコール共重合体 （エルファコスST9） 3.000 ステアロキシトリメチルシラン 1.000 ジメチコーン（50cstk） 1.000 ビタミンＡアルコール（レチノール）＊ 0.375 メチルパラベン 0.300 芳香剤 0.250 プロピルパラベン 0.200 クォーターニウム15（ダウィシル200） 0.100 エデチン酸二ナトリウム 0.100 1,4ジアゾビシクロ−（2,2,2）−オクタ ン 0.050 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.000 アスコルビン酸 0.000 50％NaOH水溶液 pH4.7にするのに充分な量 脱イオン水 100.000にするのに充分な量 ＊全−トランス（USP） 生じた油中水型乳化液組成物は灰白色のクリームであ
り、そして室温（21℃）における13週間の熟成後にレチ
ノールの最初の量の91.8％を保持していることが見いだ
された。
下記の実施例は本発明の別の態様をさらに説明するも
のである。
実施例XIII 実施例Ｖの工程に従い油中水型クリーム組成物を製造
し、そしてそれは下記の成分からなっていた：成分 重量／重量％ 鉱油 25.000 ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオク タコサニル（エルファコスC26） 5.000 ソルビトール溶液、70％ 5.000 メトキシPEG−22/ドデシルグリコール共 重合体（エルファコスE200） 5.000 PEG−45/ドデシルグリコール共重合体 （エルファコスST9） 3.000 ステアロキシトリメチルシラン 1.000 ジメチコーン（50cstk） 1.000 ビタミンＡアルコール（レチノール）＊ 0.125 メチルパラベン 0.300 芳香剤 0.250 プロピルパラベン 0.200 クォーターニウム15（ダウィシル200） 0.100 エデチン酸二ナトリウム 0.100 亜硫酸水素ナトリウム 0.100 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.100 50％NaOH水溶液 pH4.7にするのに充分な量 脱イオン水 100.000にするのに充分な量 ＊全−トランス（USP） 生じた油中水型乳化液組成物は灰白色のクリームであ
った。
実施例XIV 実施例Ｖの工程に従い鉱油を含有している相に20gの
二酸化ケイ素を添加して油中水型クリーム組成物を製造
し、そしてそれは下記の成分からなっていた：成分 重量／重量％ 鉱油 25.000 ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオク タコサニル（エルファコスC26） 6.000 ソルビトール溶液、70％ 5.000 メトキシPEG−22/ドデシルグリコール共 重合体（エルファコスE200） 5.000 PEG−45/ドデシルグリコール共重合体 （エルファコスST9） 3.000 二酸化ケイ素 2.000 ステアロキシトリメチルシラン 1.000 ジメチコーン（50cstk） 1.000 ビタミンＡアルコール（レチノール）＊ 0.345 メチルパラベン 0.300 芳香剤 0.250 プロピルパラベン 0.200 クォーターニウム15（ダウィシル200） 0.100 エデチン酸二ナトリウム 0.100 アスコルビン酸 0.100 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.050 50％NaOH水溶液 pH4.7にするのに充分な量 脱イオン水 100.000にするのに充分な量 ＊全−トランス（USP） 生じた油中水型乳化液組成物は灰白色のクリームであ
った。
実施例XV 下記の工程に従いレチノールクリーム組成物を製造し
た。アルゴンガスシールされておりそしてステンレス鋼
スタラーを備えた適当な寸法のガラスビーカー中で、10
gのPVP/エイコセン共重合体、5gのフェノキシエタノー
ル、2.45gのポリソルベート20、1.54gのジメチコーン、
10gのアルラセル481、25gのPEG−７水素化されたヒマシ
油、15gのC12−15安息香酸アルコール類、85gのセテア
リルオクタノエート、20gの二酸化ケイ素、および0.25g
のBHTを80℃に加熱しそして混合した。これもアルゴン
ガスシールされておりそしてステンレス鋼スタラーを備
えた別のガラス容器中で、約325gの精製水USP、0.5gの
アスコルビン酸、0.5gのEDTA二ナトリウムおよび1.5gの
キサンタンゴムを混合し、充分量の希水酸化ナトリウム
を用いてpH4.7に調節し、80℃に加熱し、そして撹拌し
ながら第一の混合物に加えて、油中水型乳化液を形成し
た。乳化液を均質化して粒子寸法を細かくし、そして普
通に混合しながら約50℃に冷却した。0.25gの芳香剤お
よび0.9285gのレチノールを加え、そして精製水を加え
てバッチ重量を500gに戻した。バッチを均一となるまで
混合すると、温度は約40℃となった。仕上げられたバッ
チをアルゴンガスシール下で端部をふさいだアルミニウ
ム管中に充填した。組成物は滑らかな灰白色のクリーム
であり、そして下記の組成を有していた。成分 重量／重量％ 精製水 100.000にするのに充分な量 C12−15安息香酸アルコール類 （フィンソルブTN） 3.00 PEG−７水素化されたヒマシ油 （アルラセル989） 5.00 二酸化ケイ素（Cab−Ｏ−Sil M5） 4.00 セテアリルオクタノエート（クロダモル CAP） 17.00 アルラセル481 2.00 PVP/エイコセン共重合体（ガネックスV22 ０） 2.00 フェノキシエタノール（エメレッセンス 1160） 1.00 ポリソルベート20（ツィーン21） 0.49 ジメチコーン50cstk 0.308 キサンタンゴム（ケルトロール） 0.30 レチノール（全−トランス）、USP 0.1857 アスコルビン酸 0.10 EDTA Na2 0.10 NaOH 0.05 BHT 0.05 芳香剤 0.05 特に列挙されていない本発明の種々の他の特徴および
態様が当技術の専門家には明らかであり、それらの全て
は請求の範囲により規定されている本発明の精神および
範囲から逸脱しない限り行うことができる。
本発明の主たる特徴及び態様は次のとおりである。
1.油中水型乳化液並びにビタミンＡアルコール、ビタミ
ンＡアルデヒド、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル
およびそれらの混合物よりなる群から選択されるレチノ
イドを含有し、さらに ａ）キレート化剤および少なくとも１種の油溶性酸化防
止剤、 ｂ）キレート化剤および少なくとも１種の水溶性酸化防
止剤、並びに ｃ）該乳化液の油相および水相のそれぞれに存在する酸
化防止剤 よりなる群から選択される少なくとも１つの安定剤系を
含有し、かつ、40℃における13週間の貯蔵後に該レチノ
イドの少なくとも約60％を保持している、 ことを特徴とするスキンケア組成物。
2.レチノイドがビタミンＡアルコールである上記１に記
載のスキンケア組成物。
3.水溶性酸化防止剤がアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウ
ム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウ
ム、チオ亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキ
シル酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、チオグリセロ
ール、チオソルビトール、チオ尿素、チオグリコール
酸、システイン塩酸塩、1,4−ジアゾビシクロ−（2,2,
2）−オクタンおよびそれらの混合物よりなる群から選
択される上記１に記載のスキンケア組成物。
4.水溶性酸化防止剤がアスコルビン酸、亜硫酸水素ナト
リウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオグリセロー
ル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムおよび
1,4−ジアゾビシクロ−（2,2,2）−オクタン並びにそれ
らの混合物よりなる群から選択される上記３に記載のス
キンケア組成物。
5.水溶性酸化防止剤がアスコルビン酸である、上記４に
記載のスキンケア組成物。
6.油溶性酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエン（BH
T）、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシ
アニソール、α−トコフェロール、フェニル−α−ナフ
チルアミン、およびそれらの混合物からなる群から選択
される、上記１に記載のスキンケア組成物。
7.油溶性酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエンであ
る、上記６に記載のスキンケア組成物。
8.安定剤系がヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジ
ヒドログァイアレチン酸およびそれらの混合物からなる
群から選択される少なくとも１種の酸化防止剤を含有し
ている、上記１に記載のスキンケア組成物。
9.キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸（EDTA）並び
にそれらの誘導体および塩類、ジヒドロキシエチレング
リシン、クエン酸、酒石酸、並びにそれらの混合物から
なる群から選択される、上記１に記載のスキンケア組成
物。
10.キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸並びにそれ
らの誘導体および塩類からなる群から選択される、上記
９に記載のスキンケア組成物。
11.該安定化剤系がキレート化剤並びに該乳化液の油相
および水相のそれぞれに存在している酸化防止剤を含ん
でいる、上記１に記載のスキンケア組成物。
12.油中水型乳化液並びにビタミンＡアルコール、ビタ
ミンＡアルデヒド、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニ
ルおよびそれらの混合物からなる群から選択されたレチ
ノイドを含有し、さらにキレート化剤および少なくとも
１種の油溶性酸化防止剤からなる安定剤系を含有し、か
つ、40℃における13週間の貯蔵後に該レチノイドの少な
くとも約60％を保持している、ことを特徴とするスキン
ケア組成物。
13.レチノイドがビタミンＡアルコールである、上記12
に記載のスキンケア組成物。
14.油溶性酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエン（B
HT）、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシ
アニソール、α−トコフェロール、フェニル−α−ナフ
チルアミン、およびそれらの混合物からなる群から選択
される、上記13に記載のスキンケア組成物。
15.油溶性酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエンで
ある、上記14に記載のスキンケア組成物。
16.安定剤系がヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノル
ジヒドログァイアレチン酸およびそれらの混合物からな
る群から選択される少なくとも１種の酸化防止剤を含有
している、上記12に記載のスキンケア組成物。
17.キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸（EDTA）並
びにそれらの誘導体および塩類、ジヒドロキシエチルグ
リシン、クエン酸、酒石酸、並びにそれらの混合物から
なる群から選択される、上記12に記載のスキンケア組成
物。
18.キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸並びにそれ
らの誘導体および塩類からなる群から選択される、上記
17に記載のスキンケア組成物。
19.該安定剤系がキレート化剤並びに該乳化液の油相お
よび水相のそれぞれに存在している酸化防止剤を含んで
いる、上記12に記載のスキンケア組成物。
20.油中水型乳化液並びにレチノール、レチナール、酢
酸レチニル、パルミチン酸レチニルおよびそれらの混合
物からなる群から選択されたレチノイドを含有し、さら
にキレート化剤および少なくとも１種の水溶性酸化防止
剤からなる安定剤系を含有し、かつ、40℃における13週
間の貯蔵後に該レチノイドの少なくとも約60％を保持し
ている、ことを特徴とするスキンケア組成物。
21.レチノイドがビタミンＡアルコールである、上記20
に記載のスキンケア組成物。
22.水溶性酸化防止剤がアスコルビン酸、亜硫酸ナトリ
ウム、メタン亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリ
ウム、チオ亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホ
キシル酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、チオグリセ
ロール、チオソルビトール、チオ尿素、チオグリコール
酸、システイン塩酸塩、1,4−ジアゾビシクロ−（2,2,
2）−オクタンおよびそれらの混合物からなる群から選
択される、上記20に記載のスキンケア組成物。
23.水溶性酸化防止剤がアスコルビン酸、亜硫酸水素ナ
トリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオグリセロー
ル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムおよび
1,4−ジアゾビシクロ−（2,2,2）−オクタン並びにそれ
らの混合物からなる群から選択される、上記22に記載の
スキンケア組成物。
24.水溶性酸化防止剤がアスコルビン酸である、上記23
に記載のスキンケア組成物。
25.キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸（EDTA）並
びにそれらの誘導体および塩類、ジヒドロキシエチルグ
リシン、クエン酸、酒石酸、並びにそれらの混合物から
なる群から選択される、上記22に記載のスキンケア組成
物。
26.キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸並びにそれ
らの誘導体および塩類からなる群から選択される、上記
25に記載のスキンケア組成物。
27.該安定剤系がキレート化剤並びに該乳化液の油相お
よび水相のそれぞれに存在している酸化防止剤を含んで
いる、上記22に記載のスキンケア組成物。
28.油中水型乳化液並びにレチノール、レチナール、酢
酸レチニル、パルミチン酸レチニルおよびそれらの混合
物からなる群から選択されたレチノイドを含有し、さら
に該乳化液の油相および水相のそれぞれに存在している
酸化防止剤からなる安定剤系を含有し、かつ、40℃にお
ける13週間の貯蔵後に該レチノイドの少なくとも約60％
を保持している、ことを特徴とするスキンケア組成物。
29.レチノイドがビタミンＡアルコールである、上記28
に記載のスキンケア組成物。
30.該水相中に存在している酸化防止剤がアスコルビン
酸、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜
硫酸水素ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、ホルムア
ルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、イソアスコルビン
酸、チオグリセロール、チオソルビトール、チオ尿素、
チオグリコール酸、システイン塩酸塩、1,4−ジアゾビ
シクロ−（2,2,2）−オクタンおよびそれらの混合物か
らなる群から選択される、上記28に記載のスキンケア組
成物。
31.該水相中に存在している酸化防止剤がアスコルビン
酸、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウ
ム、チオグリセロール、ホルムアルデヒドスルホキシル
酸ナトリウムおよび1,4−ジアゾビシクロ−（2,2,2）−
オクタン並びにそれらの混合物からなる群から選択され
る、上記30に記載のスキンケア組成物。
32.水相中に存在している酸化防止剤がアスコルビン酸
である、上記31に記載のスキンケア組成物。
33.油相中に存在している酸化防止剤がブチル化ヒドロ
キシトルエン（BHT）、パルミチン酸アスコルビル、ブ
チル化ヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、フ
ェニル−α−ナフチルアミン、およびそれらの混合物か
らなる群から選択される、上記28に記載のスキンケア組
成物。
34.油相中に存在している酸化防止剤がブチル化ヒドロ
キシトルエンである、上記33に記載のスキンケア組成
物。
35.安定剤系がヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノル
ジヒドログァイアレチン酸およびそれらの混合物からな
る群から選択される少なくとも１種の酸化防止剤を含有
している、上記28に記載のスキンケア組成物。
36.エチレンジアミン四酢酸（EDTA）並びにそれらの誘
導体および塩類、ジヒドロキシエチレングリシン、クエ
ン酸、酒石酸、並びにそれらの混合物からなる群から選
択されるキレート化剤をさらに含む、上記28に記載のス
キンケア組成物。
37.キレート化剤がエチレンジアミン四酢酸並びにそれ
らの誘導体類および塩類からなる群から選択される、上
記36に記載のスキンケア組成物。
38.該安定剤系がさらにキレート化剤を含んでいる、上
記28に記載のスキンケア組成物。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 (72)発明者 クラム，チヤールズ・イー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 08638エウイング・ブロフイードライブ 60 (72)発明者 ワング，ジヨナス・シー・テイ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 08691 ロビンズビル・エルズワースド ライブ23 (56)参考文献 特開 昭58−41813（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−128307（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−82223（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−130217（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−215513（ＪＰ，Ａ) 米国特許4214000（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 7/48 A61K 7/00 A61K 31/07 A61K 31/11 A61K 31/22

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】油中水型乳濁液並びにビタミンＡアルコー
    ル、ビタミンＡアルデヒド、酢酸レチニル、パルミチン
    酸レチニルおよびそれらの混合物よりなる群から選択さ
    れるレチノイドを含有し、かつ、該乳濁液の油相および
    水相のそれぞれに油溶性酸化防止剤および水溶性酸化防
    止剤が存在する安定剤系を含有し、かつ、40℃における
    13週間の貯蔵後に該レチノイドの少なくとも約60％を保
    持している、ことを特徴とするスキンケア組成物。
  2. 【請求項２】該乳濁液にキレート化剤がさらに含まれる
    請求項１記載のスキンケア組成物。
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