KR100250700B1 - 안정화된 레티노이드 함유 피부 보호용 조성물 - Google Patents

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이. 클럼 찰스
씨. 티. 왕 요나스
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차알스 제이. 메츠
존슨 앤드 존슨 컨수머 컴퍼니즈 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 레티노이드를 함유하는 유중수 유액 기재를 포함하며, 물리적 및 화학적 안정성이 뛰어난 피부 보호용 조성물에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
안정화된 레티노이드 함유 피부 보호용 조성물
[발명의 분야]
본 발명은 일반적으로 피부, 특히 인체의 안면 피부의 미용을 향상시키는 레티노이드 함유 피부 보호용 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 유중수 유액(water-in-oil emulsion)과 특정 레티노이드를 포함하는 화학적으로 안정된 피부 보호용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
[발명의 배경]
레티노이드를 함유하는 피부 보호용 조성물은 최근에 많은 관심이 집중되고 있다. 비타민 A산 또는 트레티노인으로도 공지된 레티노산은 여드름과 같은 피부 질환의 치료용으로 널리 공지되었으며 레티노산을 함유하는 생성물은 오르토 파마슈티칼 코포레이션(Ortho Pharmaceutical Corporation)의 피부 담당 부서에서 각종 형태로 시판되고 있다. 이들 생성물로서는, 예를 들면, Retin A*크림(오일 용해성 산화 방지제로서 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)를 함유하는 레티노산의 수중유 유액). Retin A*액체(산화방지제로서 BHT를 사용하는 폴리에틸렌 글리콜/에탄올 용매 중의 레티노산의 용액) 및 Retin A*겔(용매로서 에틸 알콜과 증점제 또는 겔화제로서 하이드록시 프로필 셀룰로즈와 산화방지제로서 BHT를 포함하는 겔 비이클 중의 레티노산을 포함하는 겔)이 포함된다.
이러한 레티노산 함유 생성물은 안정하며 저장기간이 연장된 후에도 활성 성분을 제공할 수 있음이 판명되었다.
그러나, 보다 최근에는 여드름 치료 이외의, 예를 들면, 광노화 및 일광에 의한 피부 손상을 치료하기 위해 레티노이드가 보다 폭넓게 사용되고 있다. 아동기에 일광에 과다하게 노출된 많은 사람들은 노년기에 다음과 같이 육안으로도 확인되는 피부 변화를 나타낸다 : 주름, 가죽화, 황화, 늘어짐, 거칠어짐, 건성화, 반점형성(색소과다) 및 각종 전암성 성장(종종 준임상적임). 이러한 변화는 햇볕에 쉽게 타고 탄닝이 나쁜 흰 피부색의 사람에게서 가장 두드러진다. 이러한 일광의 누적 효과는 종종 “광노화 현상”으로 지칭된다. 피부의 해부학상 손상은 노인에게서 가장 많이 진행함에도 불구하고, 과도한 일광 노출에 의한 파괴적인 효과는 20후에는 명백해진다. 표피 및 진피의 심각한 미세 변화는 이것이 임상적으로 가시화되기 수십년 전에 일어난다. 주름, 황화, 가죽화 및 탄력 손실은 매우 늦게 나타나는 변화이다.
피부 노화 문제는 연화용 비이클 중의 비타민 A산을 치료제로서 제안하고 있는 미합중국 특허 제4,603,146호에 기재되어 있다. 더욱이, 미합중국 특허 제4,877,805호에서는 다수의 레티노이드가 인체 피부의 일광 손상을 억제하거나 회복시키는데 유용하다고 제안하고 있다.
피부 보호용 생성물 중에 레티노이드를 사용할 경우, 예를 들면, 레티놀(비타민 A 알콜), 레티날(비타민 A 알데히드) 및 레티닐 에스테르(예 : 레티닐 아세테이트 및 레티닐 팔미테이트)와 같은 특정 레티노이드가 레티노산 보다 바람직한 것으로 믿어진다. 바람직한 형태는 레티놀이다. 이러한 이유는 레티놀이 인체내에 자연 발생하는 내생적인 화합물로서 양호한 발육과 상피 조직의 분화 및 재생성에 필수적이기 때문이다. 레티놀은 또한 레티노산과 같은 다른 레티노이드 보다 안정성이 훨씬 크기 때문에 바람직하다. 추가로, 과량의 레티놀은 대부분 레티닐 팔미테이트, 일부는 레티닐 아세테이트와 같은 비활성 에스테르 형태로 인체 내에 저장된다. 알데히드인 레티날 또한 바람직한 형태로서 레티놀의 활성 대사물이며 시각 기능에 필요하다. 따라서, 이들 바람직한 천연 레티노이드를 함유하는 피부 보호용 조성물을 제형화하는데 관심이 모아지고 있다.
이러한 레티노이드를 함유하는 생성물을 제형화하는데 있어서, 레티노산 제형에서 나타나는 특성과 동일한 특성이 기타 레티노이드 함유 조성물에 대해서도 요구된다. 특히, 심미적으로 좋고 실질적인 저장 기간이 지난 후 활성 성분이 배출될 수 있는 조성물을 제공하는 방향으로 더욱 관심이 돌려진다. 놀라운 일은 아니지만, 이러한 레티노이드를 함유하는 생성물을 제형화하는데 있어서, 레티노산을 함유하는 이미 존재하는 제형에서 얻은 경험을 이용한다. 전형적으로, 이러한 제형은 레티노산이 유상으로 운반되고 오일용해성 산화방지제로 산화를 방지하는 수중유 유액(oil-in-water emulsion)이 포함된다. 유액 형태에 관하여, 수중유 유액을 유중수 유액과 비교해 볼때, 비폐색성이고 기름기가 없으며 기타 유액 생성물과 혼화성이고 피부에서 제거가 용이하며 제조시 경제적일 뿐 아니라 심미적으로도 더욱 우수하다는 점에서 수중유 유액이 바람직하다. 활성 성분의 화학적 안정성면에서, 유상의 레티노산은 일반적으로 이러한 유상에 오일 용해성 산화방지제를 포함시킴으로써 잘 보호된다는 것이 경험되었다.
그러므로, 예를 들면, 상술한 Retin A*크림은 레티노산 및 BHT(오일용해성 산화방지제)를 함유하는 수중유 유액이다. 미합중국 특허 제3,906,108호에는 오일 용해성 산화방지제(예 : BHT 또는 디-α-토코페롤) 및 킬레이팅제[예 : 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)]를 함유할 수 있는 레티노산의 수중유 유액이 기재되어 있다. 미합중국 특허 제4,466,805호에는, 기타 성분 중에서, 비타민 E 및 시트르산을 함유하는 수중유 유액 중의 비타민 A를 포함할 수 있는 탄닝(tanning) 조성물이 기재되어 있다. 미합중국 특허 제4,247,547호에는 레티노산 함유 조성물의 또 다른 형태, 즉 겔이 기재되어 있으며, 이는 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 아스코르브산(비타민 C), 프로필 갈레이트 및 α-토코페롤(비타민 E)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 산화방지제에 의해 보호된다.
상술한 레티노산 함유 조성물은 화학적으로 안정된 것으로 판명되거나 간주되고 있다. 그러므로, 레티놀, 레티날 및 레티닐 에스테르(예 : 레티닐 아세테이트 및 레티닐 팔미테이트)를 포함하는 다른 레티노이드를 혼입시킨 다수의 피부 보호용 생성물이 시장에 선을 보이고 있으며, 이들은 당연히 시판용 레티노산 조성물의 제형(즉, 오일 용해성 산화방지제에 의해 보호되는 수중유 유액)에 필적한다. 공교롭게도, 그 이유가 아직까지 명확하게 이해되지 못했으며, 이들 조성물 중의 기타 레티노이드는 이들의 활성을 급속하게 잃고, 비활성 화학 형태로 산화되거나 이성체화됨으로써 생성물의 유효량을 제공하기 위해 실제 이용할 수 있는 레티노이드의 양이, 수용될 수 없을 정도의 단기간 내에 비효율적인 양으로 감소되어 결국 미량 만이 남는다.
일반적으로, 레티노이드 함유 생성물은 수중유 유액으로 제한되며 레티노산 이외의 생성물은 화학적으로 불안정하다. 그러나, 몇몇 경우에서는, 레티놀, 레티닐 아세테이트 및 레티닐 팔미테이트와 같은 레티노이드가 유중수 유액으로 제형화된 생성물 및/또는 생성물을 위한 제안 물질이 만들어졌다.
그러므로, 예를 들면, 미합중국 특허 제4,826,828호에는 레티놀, 레티닐 아세테이트 및 레티닐 팔미테이트를 포함하는 안정된 조성물이 유중수 유액(당해 유액은 추가로 2개의 오일 용해성 산화 방지제, BHT와 BHA를 포함한다) 중의 레티놀로 이루어질 수 있다고 제시되었다.
추가로, 미합중국 특허 제4,826,828호의 양수인인 아봉 프로덕츠, 인코포레이티드(Avon Products. Inc.)는 2종류의 피부 보호용 생성물, BIOADVANCE와 BIOADVANCE 2000을 판매하고 있다. 이들 각각의 생성물은 2개의 병에 저장하고 이의 분획을 사용 직전에 혼합해서 사용한다. 첫번째 병에는 “스킨 로션”이라 칭하는 것이 함유되어 있고 두번째 병에는 “강화제”로 지칭되는 것이 함유되어 있다. “스킨 로션”은 물, 유화제, 실리콘 및 식물성유, 방부제, 연화제 및 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)을 포함하는 다성분의 유중수 유액이다. “강화제”는 사이클로메티콘(실리콘유), 변성 에탄올, 유화제(Polysorbate 20), 레티놀, 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트, BHT 및 BHA를 포함하는 다성분 함유 용액이다. “강화제”의 소정 분획을 “스킨 로션”의 소정 분획에 가한 다음 혼합하면, 레티놀, 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트, BHT 및 BHA(후자는 오일 용해성 산화방지제이다)를 포함하는 유중수 유액이 형성된다. BIOADVANCE의 외부 포장재에는 “BIOADVANCE는 한달이 지나면 효력을 잃기 시작하기 때문에 최대로 효과를 보려면 매달 새롭게 공급되는 것을 사용하시오”라는 문안이 들어있다. 이 문안을 통해, “스킨 로션”과 “강화제”의 혼합물 속의 레티노이드의 화학적 안정성은 매우 제한돼 있음을 알 수 있다. 사실, BIOADVANCE 및 BIOADVANCE 2000 생성물 둘 다에서 “강화제”성분은 사용 직전에 “스킨 로션”성분과 혼합해야만 한다는 사실은, 피부에 적용된 생성된 유중수 유액이 또한 하나 이상의 레티놀, 레티닐 아세테이트 및 레티닐 팔미테이트의 화학적 안정성을 제한한다는 것을 나타낸다.
추가로 미합중국 특허 제4,720,353호(Bell)에서는 각종 의약품 및 약제용 유중수 유액 케리어를 피부에 국소적용하는 것을 기재하고 있다. 수용성이고 혼합 또는 분산 가능한 약물은 유액의 수상으로 혼입될 수 있다. 오일성이고, 혼합 또는 분산 가능한 약물은 유상으로 혼입될 수 있다. 유액으로 혼입될 수 있는 약품은 레티노산의 유도체를 포함한다. 임의로 유액에 혼입될 수 있는 성분은 방부제(예 : 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 또는 이미다졸리디닐 우레아) 또는 산화방지제(예 : 부틸화 하이드록시 아니솔) 및 수용성 또는 오일 용해성 비타민(예 : 비타민 C 및 토코페롤 리놀레이트 등)을 포함한다.
추가로, 유럽 특허 제0 343 444 A2호(Siemer et al)에는 레티닐 팔미테이트계 화장용 제제가 기재되어 있다. 실시예 3에는 레티닐 팔미테이트 및 부틸화 하이드록시아니솔(BHA)을 포함하는 유중수 유액 형태의 나이트 크림이 기재되어 있다. 실시예 4에서는 레티닐 아세테이트 및 α-토코페롤(비타민 E)을 포함하는 유중수 유액을 기재한다.
추가로, 유럽 특허원 제0 330 496 A2호(Batt)에는 국부 허용되는 염기 및 유효량의 하나 이상의 레티놀 에스테르를 포함하는 피부 치료용 조성물이 기재되어 있는데, 이들 조성물은 광노화된 피부를 치료하는데 유용하다. 실시예 6에는 비타민 A 프로피오네이트 및 BHT(오일 용해성 산화방지제)를 포함하는 유중수 유액이 기재되어 있다.
불행히도, 레티노산 함유 조성물의 안정성에 필적하는 어떠한 선행 시도도 성공하지 못했으며, 각각의 경우에 조성물에 사용되는 레티놀, 레티날 또는 레티노산 에스테르의 화학적 안정성이 실질적으로 수용될 수 없을 정도로 불안정하였다. 따라서, 이러한 비레티노산 레티노이드가 화학적으로 안정된 형태로 제공될 수 있는 조성물이 요구된다.
[발명의 요약]
놀랍게도, 본 발명에 따라서 특정 레티노이드는 이들을 특정하게 정의된 안정화 시스템을 포함하는 유중수 유액에 혼입시킴으로써 화학적 분해에 대해 성공적으로 안정화시킬 수 있음이 밝혀졌다. 분명하게 이해되지 않는 이유로 인해, 특정의 특이적 레티노이드에 대한 시판용 생성물로서의 만족할 만한 안정성은 단지 특정 형태의 유액, 즉 유중수 유액을 사용한 다음 특정의 안정화 시스템을 사용함으로써 성취되었다.
본 발명의 원리에 따라 화학적 분해에 대해 안정화될 수 있는 레티노이드는 레티놀(비타민 A 알콜), 레티날(비타민 A 알데히드), 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트 및 이들의 혼합물이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 레티노이드의 “화학적 안정성” 또는 “안정성”은 조성물을 특정 온도에서 특정 시간 동안 저장한 후 본래의 화학적 형태를 보유하는 특정의 레티노이드 백분율로서 정의된다. 그러므로, 무수 에탄올 용액 중의 모두 트랜스형인 레티놀의 초기 농도가 0.20중량%인 경우, 실온(21℃±1℃)에서 2주 동안 저장한후, 모두 트랜스형인 레티놀의 농도가 0.18중량%이면, 무수 에탄올 중의 모두 트랜스형인 레티놀의 초기 용액은 실온에서 2주 동안 저장한 후에도 레티놀의 90%가 화학적으로 안정성을 지니는 것으로 특징지워진다. 동일한 방식으로, 모두 트랜스형인 레티놀을 포함하는 유액의 초기 농도가 0.30중량%인 경우, 40℃에서 13주 동안 저장한 후 모두 트랜스형인 레티놀의 농도가 0.24중량%이면, 초기 유액은 40℃에서 13주 동안 저장한 후에도 레티놀의 80%가 화학적으로 안정성을 지니는 것으로 특징지워진다.
구체적으로, 상업적으로 사용가능한 조성물은 40℃에서 13주 동안 저장한 후에도 활성 레티노이드의 약 60% 이상이 안정성을 나타내야만 한다. 추가로, 이들 조성물은 실온에서 13주 동안 저장한 후에도 약 80% 이상이 안정성을 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명의 대상인 특정의 레티노이드에 대해, 본 명세서에서 기술한 바 중에서 선택한 안정성 시스템과 혼합된 특정의 유액 형태만이 상업적으로 안정한 상기 조성물을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 교시에 따라, 유중수 유액, 및 레티놀, 레티날, 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 레티노이드를 포함하는 피부 보호용 조성물이 제공되며, 이들 조성물은 추가로 (a) 킬레이팅제 및 하나 이상의 오일 용해성 산화방지제, (b) 킬레이팅제 및 하나 이상의 수용성 산화방지제 및 (c) 상기 유액의 유상 및 수성상 각각에 존재하는 산화방지제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 안정화 시스템을 포함하고, 당해 조성물은 40℃에서 13주 동안 저장 후에도 상기 레티노이드의 약 60% 이상을 보유한다.
본 발명의 바람직한 태양에서, 피부 보호용 조성물은 상술한 레티노이드 중의 하나, 킬레이팅제, 수용성 산화방지제 및 오일 용해성 산화방지제를 포함한다. 추가로, 본 발명의 바람직한 태양에서, 당해 조성물은 21℃에서 13주 동안 저장한 후에 당해 레티노이드의 약 90% 이상을 보유한다.
[발명의 상세한 설명]
상술한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 특정 형태의 유액, 즉 유중수 유액이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 일반적으로 허용되는 개념의 유액을 적용하자면, 약 실온에서 허용되는 저장 기간(물리적으로 안정한 기간) 동안 분리되지 않는 상태로 남아있는 2개의 비혼화성 액체의 균질 혼합물로서 적용된다. 통상적으로, 2개의 비혼화성 액체를 기계적으로 교반하는 경우, 두개의 상이 초기에는 액적을 형성하게 된다. 이어서, 교반이 중지되면, 액적은 신속하게 합체되고 2개의 액체가 분리된다. 달리, 유화제로서 지칭되는 화합물이 비혼화성 액체에 가해지는 경우, 유액이 형성되어 물질적으로 안정화될 수 있으며 물질적으로 균질한 혼합물 형태인 액적의 수명이 연장될 수 있다. 통상적으로는 단지 하나의 상만이 연장된 기간 동안 액적 형태로 유지되며, 이는 외부 상에 의해 둘러싸인 내부 상으로 지칭된다. 수중유 유액은 외부 상(연속 상으로도 지칭됨)이 물을 포함하고 내부 상(불연속상 또는 분산 상으로도 지칭됨)이 오일을 포함하는 유액이다. 유중수 유액은 외부 상이 오일을 포함하고 내부 상이 물을 포함하는 유액이다.
레티노산을 함유하는 조성물과 같은 가장 통상적인 피부 보호용 조성물은 수중유 유액 시스템이다. 본 명세서의 교시에 따라, 당해 수중유 유액 시스템에서 특정의 레티노이드 화합물, 특히 레티날 및 레티닐 에스테르는 화학적으로 불안정한 경향이 있기 때문에, 즉 이들이 산화 또는 이성체화 반응에 의해 분해되기 때문에, 목적하는 방식으로 수행하는데 이용가능하지 않다는 것이 밝혀졌다. 그 이유가 명확하게 밝혀지지는 않았지만, 이러한 분해는 외부의 수상을 통해 레티노이드를 함유하는 내부의 유상으로 산소가 급속하게 확산됨으로써 레티노이드가 분해되는 결과가 초래되는 것으로 믿어진다. 산소의 확산이 유상보다 수성 상에서 더 잘 일어나므로 수중유 시스템에서 분해가 더 잘 일어난다. 특정의 레티노이드에서는 분해가 일어나고 다른 것에서는 일어나지 않는 이유에 대해서는 아직까지 정확하게 밝혀지지 않고 있다.
본 발명은 이런 난점을 극복하고, 유액의 물리적 안정성 및 활성 성분의 화학적 안정성이 우수한, 하나 이상의 레티노이드 화합물을 함유하는 유중수 유액 조성물을 제공한다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 조성물은
(a) 킬레이팅제 및 하나 이상의 오일 용해성 산화방지제
(b) 킬레이팅제 및 하나 이상의 수용성 산화방지제 및
(c) 당해 유액의 유상 및 수성상 각각에 존재하는 산화방지제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 화학적 안정화 시스템을 사용한다.
본 발명의 조성물에 유용한 수용성 산화방지제로서는 아스코르브산, 나트륨 설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 비설파이트, 나트륨 티오설파이트, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 이소아스코르브산, 티오글리세롤, 티오소르비톨, 티오우레아, 티오글리콜산, 시스테인 하이드로클로라이드, 1,4-디아조비사이클로-(2,2,2)-옥탄 및 이의 혼합물 이외에도 조성물중의 다른 성분과 혼화성인 기타 공지된 수용성 산화방지제가 포함된다.
본 발명의 조성물에 유용한 오일 용해성 산화방지제로서는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), α-토코페롤, 페닐-α-나프틸아민, 하이드로퀴논,프로필 갈레이트, 노르디하이드로구이아레트산 및 이의 혼합물 이외에도 조성물 중의 다른 성분과 혼화성인 기타 공지된 오일 용해성 산화방지제가 포함된다.
산화방지제는 안정화시키기에 유효한 양으로 사용해야만 하며, 총 조성물의 중량을 기준으로 하여, 총 약 0.001 내지 5.0중량%, 바람직하게는 약 0.01 내지 1.0중량%의 범위이다. 본 발명의 조성물에 사용되는 산화방지제의 양은 선택된 특정의 산화 방지제, 보호되는 특정의 레티노이드의 양 및 공정 처리조건에 따라 부분적으로 변화된다.
본 발명의 특정 태양에서, 당해 조성물은 킬레이팅제를 포함한다. 본 발명의 레티노이드 화합물은 금속 이온, 특히 2가 및 3가 양이온에 민감하며, 특정 경우 이들이 존재할 때 급속히 분해된다. 킬레이팅제는 금속 이온과 착물을 형성함으로써 이들을 불활성화시키고 이들이 레티노이드 화합물에 영향을 미치는 것을 방지한다. 본 발명의 조성물에 유용한 킬레이팅제는 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA) 및 이의 유도체 및 염, 디하이드록시에틸글리신, 시트르산, 타르타르산 및 이의 혼합물을 포함한다. 킬레이팅제는 안정화시키기에 유효한 양으로 사용해야 하며, 총 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 0.01 내지 2.0중량%, 바람직하게는 약 0.05 내지 1.0중량%의 범위이다.
본 발명의 조성물에 유용한 레티노이드 화합물은 비타민 A 알콜(레티놀), 비타민 A 알데히드(레티날) 및 비타민 A 에스테르(레티닐 아세테이트 및 레티닐 팔미테이트)로 이루어진다. 이들 레티노이드는, 총 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 0.001 내지 5.0중량%, 바람직하게는 약 0.001 내지 1.0중량% 범위의 치료학적 유효량으로 본 발명의 조성물에 사용한다.
유중수 용액을 포함하는 본 발명의 피부 보호용 조성물은 유액중의 유상 및 수성상의 상대량을 변화시킴으로써 원하는 대로 크림 또는 로션 제형의 형태를 취할 수 있다. 당해 조성물의 pH는 약 4 내지 약 9, 바람직하게는 약 4 내지 약 7의 범위이어야만 한다.
광유, 동물성유, 식물성유 및 실리콘이 모두 유액형의 화장용 크림 및 로션에 사용되어 왔다. 이러한 오일 이외에도, 기타 연화제 및 표면활성제, 예를 들면, 글리세릴 트리올레이트, 아세틸화 슈크로즈 디스테아레이트, 소르비탄 트리올레이트, 폴리옥시에틸렌(1) 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올레이트, 슈크로즈 디스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜(50) 모노스테아레이트, 옥틸 페녹시폴리(에틸렌옥시)에탄올, 데카글리세린 펜타-이소스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 하이드록실화 라놀린, 라놀린, 트리글리세릴 디이소스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(2) 올레일 에테르, 칼슘 스테아로일-2-락틸레이트, 메틸 글루코사이드 세스퀴스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-22/도데실 글리콜 공중합체(Elfacos E 200), 폴리에틸렌 글리콜-45/도데실 글리콜 공중합체(Elfacos ST 9), 폴리에틸렌글리콜 400 디스테아레이트 및 라놀린 유도된 스테롤 추출물, 글리콜 스테아레이트 및 글리세릴 스테아레이트; 세틸 알콜 및 라놀린 알콜과 같은 알콜; 이소프로필 미리스테이트와 같은 미리스테이트; 세틸 팔미테이트; 콜레스테롤; 스테아르산; 프로필렌 글리콜; 글리세린, 소르비톨 등이 혼입된다. 메틸파라벤, 부틸파라벤, 프로필파라벤 및 페녹시에탄올과 같은 방부제, 착색제 및 방향제 이외에도 천연 검과 같은 증점제 및 합성 중합체 또한 상기 조성물에 통상적으로 포함된다. 일광차단 물질 및 항생 물질과 같은 기타 활성 성분이 조성물 중의 기타 성분과 물리적 및 화학적으로 혼화성이라면, 이들이 본 발명의 조성물에 사용될 수도 있다.
본 발명의 요지는 크림 또는 로션 제형에 있어서 특정한 조성 그 자체에 있는 것이 아니며, 피부 보호용 제제에 통상적으로 사용되는 크림 또는 로션형의 많은 제형 또는 조성물 중의 어느 것이라도 이들이 유중수 유액 형태이고 레티노이드 화합물과 화학적으로 혼화성이라면 사용될 수 있다는데 있다. 유액의 유상 대 수성상의 비는 약 5 : 95 내지 99 : 1일 수 있다. 두 상의 실제비는 목적하는 최종 생성물에 달려있다.
본 발명의 조성물은 널리 공지된 혼합 또는 배합 방법에 의해 제조될 수 있다. 유액의 각각의 상은 바람직하게는 적합한 상에 함유된 모든 성분(단, 일반적으로 레티노이드 성분을 생략하는 것이 바람직하다)을 사용해서 별도로 제조한다. 이어서, 유액은 유상에 수성 상을 교반하면서 가하는 통상적인 방법으로 제조하며, 레티노이드 화합물을 가할때 상기 유액은 종종 냉각된다. 분획들은 질소 또는 아르곤 기체와 같은 산소가 고갈된 대기하에서 제조하는 것이 바람직하다. 상업적으로, 이렇게 산소가 고갈된 대기는 진공 상태하에서 조작함으로써 수득할 수 있으며, 생성물은 사용하기 고갈된 브라인드-말단 처리된 용기, 바람직하게는 알루미늄 튜브 속에 저장한다.
본 발명의 이점 및 본 발명에 따라 제조한 피부 보호용 조성물의 특정 태양은 다음 실시예에 의해 설명된다. 그러나, 본 발명이 각각의 실시예에 나타낸 특정의 제한에 한정되는 것이 아니라 첨부된 특허청구의 범위에 한정됨을 이해해야 할 것이다.
[실시예 I(비교실시예)]
표 1에 나타낸 조성(w/w %)을 지닌 레티놀(비타민 A 알콜)의 3종류의 수중유 용액을 제조한다. 이들 유액은 다음 방법에 따라 제조한다. “수성상 성분”에 해당되는 성분들을 스테인레스 스틸 교반기가 장착된 첫번째 유리 용기에 가하고 아르곤 기체하에서 교반하면서 75 내지 85℃까지 가열한다. “유상 성분”에 해당되는 성분들을 스테인레스 스틸 교반기가 장착된 두번째 유리 용기에 가하고 아르곤 기체 하에서 교반하면서 약 85 내지 90℃까지 가열한다. “레티노이드 혼합물”에 해당되는 성분들을 스테인레스 스틸 교반기가 장착된 3번째 유리 용기에 가한 다음 아르곤 기체하의 실온에서 교반한다. 상기 모든 경우에서 성분들이 균일하게 될때까지 계속 교반한다. 이어서, 수성 상 성분을 75 내지 85℃에서 유상 성분에 가한다. 상기 첨가단계 동안, 유상 성분들을 아르곤 기체하에서 교반하면서 85 내지 90℃로 유지시킨다. 수성 상 성분과 유상 성분의 혼합물을 아르곤 기체하에 85 내지 90℃의 온도 범위에서 균일한 수중유 유액이 수득될 때까지 교반한다. 생성된 유액을 약 50 내지 53℃까지 냉각시킨 후, 레티노이드 혼합물을 교반하면서 가한다. 유액을 아르곤 기체하에 두고, 레티노이드 혼합물을 가하는 동안 온도를 약 50 내지 53℃로 유지시킨다. 레티노이드 혼합물을 완전히 첨가시킨 후, 유액을 아르곤하에서 교반하면서 실온(약 21℃)까지 서서히 냉각시킨다. 가공된 유액을 아르곤 기체 하에서 브라인드 말단 처리된 알루미늄 튜브(2온스 크기)로 옮긴 다음 신속하게 크림핑시키고 마개를 단단하게 닫는다. 이어서, 밀폐된 튜브를 각종 온도에서 다양한 기간 동안 저장한 후 레티놀의 안정성을 측정하기 위해 보관한다. 레티놀은 자외선의 영향으로 분해된다. 따라서, 자외선 노출로부터 레티놀을 보호하기 위해서는 유액 제조공정의 모든 단계를 주의 깊게 다루어야 한다. 이는 공정처리 지역에서 빛을 차단하거나 황색광하에서 각종 처리 및 공정 단계를 수행함으로써 성취할 수 있다.
[표 1]
상기 표 1에서, 혼합물 A로서 표시된 유상 성분들 중의 성분은 미리스틸 미리스테이트 1.50g; 올레산(Emersol 228) 1.25g; 글리세릴 스테아레이트(Emerest 2400) 1.25g; 스테아르산(Emersol 132) 1.25g; 이소프로필 팔미테이트 1.00g; 스테아록시트리메틸실란(Dow corning 580 Wax) 1.00g; 합성 밀납 0.50g; 스테아릴 알콜 0.50g; 및 세틸 알콜 0.50g으로 이루어진다. 혼합물 A는 지시한 성분들을 유리 용기 속에서 혼합하고, 모든 성분이 액화되고 균일하게 혼합될 때까지 가열하면서 교반한 다음, 액화된 혼합물을 얕은 용기에 붓고 혼합물은 주변 온도로 냉각시킴으로써 제조한다.
표 1의 수중유 형태의 샘플 A, B 및 C에서 모두 트랜스형인 레티놀의 농도는 다양한 온도에서 여러 저장 기간 동안 저장한 후에 측정한다. 레티놀 및 기타 레티노이드[예 : 레티날(비타민 A 알데히드), 레티닐 아세테이트 및 레티닐 팔미테이트]의 농도는 적합한 분석 방법에 의해 측정할 수 있다. 본 명세서에서 기재한 바와 같이, 본 발명자들은 역상 5μ C-8 컬럼(길이 25cm×직경 4.6mm) 및 340nm에서의 자외선 검출기가 장착된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 처리하여 레티노이드 농도를 측정한다. 분석된 샘플을 50중량% 메탄올 및 50중량% 에틸 아세테이트의 용액을 사용하여 1ml당 18㎍의 농도로 희석하고 레티노이드를 340nm에서 검출한다. 유동상은 아세토니트릴 중의 5% 테트라하이드로푸란으로 구성된 유기 분획 및 0.05N 암모늄 아세테이트로 이루어진 수성 분획으로 이루어진다. 용매의 성분 비율은 초기 조성이 유기 분획 70%/수성 분획 30%이던 것이 13분이 되면 유기 분획 80%/수성 분획 20%로 선형 증가하고 15분이 되면 유기 분획이 100%로 선형 증가하여 19분이 될때까지 이 상태가 유지된다. 샘플 용액 15㎕를 크로마토그래피로 주입시킨 후, 유동 속도가 2ml/분이고 자동온도조절장치로 40℃로 유지시키는 분석 조건 하에서 수행한다. 레티놀(비타민 A 알콜)의 보류 시간은 약 6.4분이다. 레티날(비타민 A 알데히드), 레티닐 아세테이트 및 레티닐 팔미테이트의 보존 시간은 각각 약 7.5분, 10.1분 및 18.7분이다. HPLC 분석 결과 표준편차의 3% 범위내에서 재생되는 것으로 밝혀졌다. 이의 결과는 다음과 같다 :
[샘플 A]
실온(21℃±1℃)에서 26주 동안 보관한 후, 모두 트랜스형인 레티놀의 원래 양의 단지 39% 만이 유액에서 발견되었다. 40℃에서 26주 동안 보관한 후에는 모두 트랜스형인 레티놀의 원래 양의 단지 3% 만이 발견되었다. 레티놀과 오일 용해성 산화방지제인 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)을 포함하는 수중유 유액은 레티놀의 화학적 안정성이 허용될 수 없는 수준이라는 결론이 나온다.
[샘플 B]
실온에서 13주 동안 보관한 후, 모두 트랜스형인 레티놀의 원래 양의 87%가 유액에서 발견되었다. 40℃에서 13주 동안 보관한 후에는 모두 트랜스형인 레티놀의 원래 양의 단지 4% 만이 유액에서 발견되었다. 50℃에서 13주 동안 보관한 후에는 모두 트랜스형인 레티노산이 샘플 B에서 전혀 검출되지 않았다. 실온에서 26주 동안 보관한 후에는 모두 트랜스형인 레티놀의 원래 양의 57%가 유액에서 발견되었다. 결과적으로, 모두 트랜스형인 레티놀, BHT 및 이나트륨 EDTA(킬레이팅제)를 포함하는 수중유 유액 중의 모두 트랜스형인 레티놀의 화학적 안정성은 허용될 수 없는 수준이다.
[샘플 C]
실온에서 13주 동안 보관한 후 모두 트랜스형인 레티놀의 원래 양의 60%가 유액에서 발견되는 반면, 40℃에서 13주 동안 보관한 후에는 모두 트랜스형인 레티놀의 원래 양의 23%가 검출된다. 50℃에서 13주 동안 샘플 C를 보관한 후에는 모두 트랜스형인 레티놀은 샘플 C에서 전혀 검출되지 않는다.
실온에서 26주 동안 보관한 후, 모두 트랜스형인 레티놀의 원래 양의 42%가 샘플 C에서 검출되고; 실온에서 52주 동안 보관한 후, 모두 트랜스형인 레티놀의 원래 양의 31%가 샘플 C중에서 검출된다.
위와 같이 저장한 결과를 볼때, 모두 트랜스형인 레티놀, 오일 용해성 산화방지제(BHT), 수용성 산화방지제(아스코르브산) 및 킬레이팅제(에틸렌디아민테트라아세트산)를 포함하는 수중유 유액 중의 모두 트랜스형인 레티놀의 화학적 안정성은 상업적으로 불충분하다는 결론이 나온다.
[실시예 II]
표 2에서 나타낸 조성(w/w %)을 지닌 레티놀(비타민 A 알콜)의 5종류의 유중수(w/w %) 유액을 제조한다. 이들 유액은 다음 공정에 따라 제조한다. “유상 성분”에 해당되는 성분들을 스테인레스 스틸 교반기가 장착된 적당한 크기의 유리 비이커에 아르곤 기체하에서 가하고 80℃까지 교반하면서 가열하여 균일하게 혼합한다. “수성 상 성분”에 해당되는 성분들을 스테인레스 스틸 교반기가 장착된 별도의 유리 용기에 아르곤 기체하에서 가하고 약 80℃까지 교반하면서 가열하여 균일하게 혼합한다. 수성 상 성분의 pH는 50% NaOH를 사용하여 4.7로 조절한다. 수성 상 성분을 80℃에서 유상 성분에 가한 다음, 80℃에서 교반하여 유중수 유액을 형성하는데, 당해 첨가 단계 또한 아르곤 기체하에서 수행한다. 아르곤 기체는 기술될 전 제조과정을 통해 계속 사용된다. 유중수 유액을 균질화시키고 교반하면서 약 50℃로 냉각시킨다. 이어서, 페녹시에탄올 및 방향제를 유액에 가한다. 이어서, 레티놀을 유액에 가한 다음 40℃ 이하로 서서히 냉각시킨다. 유중수 유액을 아르곤 기체하에서 소형의 블라인드 말단 처리된 알루미늄 튜브로 옮긴 다음 신속하게 크림핑시키고 단단하게 닫는다. 자외선 노출로부터 레티놀을 보호하기 위해서는 유액 제조 공정의 모든 단계를 주의 깊게 다루어야 한다. 이미 본 명세서에서 기술한 바와 같이, 이는 처리 공정 영역에 빛을 차단하거나 황색광하에서 각종 처리 및 공정 단계를 수행함으로써 성취할 수 있다.
[표 2]
표 2의 유중수 유액을 50℃에서 1주 동안 및 2주 동안 저장한 다음 상술한 바와 같이 HPLC 기술에 의해 분석하여 샘플 중에 보존된 레티놀의 양을 측정한다. 분석 결과는 다음과 같다 :
실험 자료로부터 다음 결과를 유추할 수 있다 :
오일 용해성 산화방지제, 수용성 산화방지제 및 킬레이팅제를 함유하지 않는 레티놀의 유중수 유액(표 2, 비교용 샘플 3)은 50℃에서 1주 동안 저장된 후 레티놀의 원래량의 단지 75%만을 보유한다. 50℃에서 2주 동안 저장한 후에 이를 분석하면, 원래 레티놀 양의 85%가 비교용 샘플 3 중에 보존됨을 알 수 있다. 여기서, 85%라는 수치는 1주가 경과한 후 보존된 레티놀의 양이 원래량의 단지 75%였다는 사실에 비추어 볼때 잘못된 것이라고 생각된다. 어쨌든, 레티놀의 화학적 안정성이 불량하므로 당해 유액은 장기간 동안 화학적 안정성이 유지될 수 있는 레티놀을 함유하는 시판품의 기준에 미달된다.
수용성 산화방지제(아스코르브산)는 함유하지만 오일 용해성 산화방지제 또는 킬레이팅제는 함유하지 않는 레티놀의 유중수 유액(표 2, 비교용 샘플 5)을 50℃에서 1주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 93.5%가 보존됨을 알 수 있다. 이는 동일한 저장 조건하의 표 2의 비교용 샘플 3과 비교해서 레티놀의 화학적 활성이 다소 개선되었음을 나타낸다. 그러나, 50℃에서 2주 동안 저장하면, 레티놀의 원래 양의 단지 70%만이 표 2의 비교용 샘플 5에 보존된다. 급속도로 %가 떨어지고 값이 낮아진다는 측면에서, 표 2의 비교용 샘플 5는 장기간 동안 화학적 안정성이 유지될 수 있는 레티놀을 함유하는 시판품의 기준에 미달된다.
오일 용해성 산화방지제(BHT)는 함유하지만 킬레이팅제와 수용성 산화방지제는 함유하지 않는 레티놀의 유중수 유액(표 2, 비교용 샘플 4)은 50℃에서 1주 동안 저장한 후 레티놀의 원래 양의 농도의 95%가 보존되지만 동일한 온도에서 2주 동안 저장하면 85% 정도의 낮은 값으로 급속히 떨어진다. 이는 표 2의 비교용 샘플 3 및 5에 비해 레티놀의 화학적 안정성이 다소 개선되었음을 나타낸다. 2주가 지나면 레티놀의 농도가 급속하게 감소해서 비교적 낮은 양만이 레티놀로서 보존된다는 측면에서, 표 2의 비교용 샘플 4는 장기간 동안 레티놀의 화학적 안정성이 유지될 수 있는 시판품의 기준에 부합되지 않는다.
킬레이팅제(즉, 에틸렌디아민테트라아세트산, EDTA)는 함유하지만 수용성 산화방지제와 오일 용해성 산화방지제는 함유하지 않는 레티놀의 유중수 유액(표 2, 샘플 1)은 50℃에서 1주 동안 저장하면 레티놀의 원리 양의 90%가 보존되고 동일 온도에서 2주 동안 저장하면 65%가 보존된다. 이의 화학적 안정성은 불량하므로 표 2의 유액 샘플 1은 장기간 동안 레티놀의 화학적 안정성이 유지될 수 있는 시판품의 기준에 미달된다.
오일 용해성 산화방지제(BHT)와 수용성 산화방지제(아스코르브산)은 함유하지만 킬레이팅제는 함유하지 않는 레티놀의 유중수 유액(표 2, 샘플 2)을 50℃에서 1주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 99%가 보존되고 동일한 온도에서 2주 동안 저장하면 90%가 보존된다. 이의 화학적 안정성이 우수하므로 표 2의 유액 샘플 2는 장기간 레티놀의 화학적 안정성이 유지되는 시판품의 기준을 형성한다.
요약해 보면, 레티놀 함유 유중수 유액은 어떠한 화학적 안정화 시스템도 사용하지 않는 경우(비교용 샘플 3), 킬레이팅제만 사용한 경우(비교용 샘플 1), 오일 용해성 산화방지제만 사용하는 경우(비교용 샘플 4) 또는 수용성 산화방지제만 사용하는 경우(비교용 샘플 5)에는 부적합한 것으로 판명된다. 현재 그 이유가 전체적으로 밝혀지지 않았지만, 놀랍게도 수용성 산화방지제와 오일 용해성 산화방지제를 둘다 사용하는 경우(샘플 2)의 최종 조성물은 화학적 안정성을 나타낸다.
[실시예 III]
표 3에 나타낸 조성을 갖는 레티놀 함유 유중수 유액을 제조한다. 이들 유액은 표 2에 주어진 유중수 유액을 제조하기 위해 사용한 것과 동일한 통상적인 방법으로 제조한다. 수성 상 성분을 상술한 바와 같이 유상 성분에 가한 후, 잔류 성분을 표 3에 나타낸 순서대로 유중수 유액에 가하고 레티놀을 최종성분으로 가한다. 상술한 바와 같이, 유액을 아르곤 기체(필요하다면, 기타 불활성 기체, 예를 들면, 질소 또는 이산화탄소가 사용될 수 있다)하에서 제조함으로써 여러 혼합 단계에서 산소가 침투할 가능성을 최소화시킨다. (상술한 바와 같이)레티놀을 자외선에 최소로 노출시키면서 측정한다.
[표 3]
표 3의 유중수 유액을 다양한 온도에서 여러 시간 동안 저장한 다음, 상술한 바와 같이 HPLC 기술에 의해 분석하여 보존된 레티놀의 양을 측정한다. 이러한 시험 결과가 다음에 나타나 있다.
상기 시험 결과로부터, 레티놀, 킬레이팅제 및 수용성 산화방지제 또는 오일 용해성 산화방지제를 포함하는 유중수 유액을 실온(21℃)에서 13주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 90% 이상이 보존된다. 동일한 유액을 40℃에서 13주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 약 89% 이상이 보존된다.
추가로, 레티놀, 킬레이팅제, 수용성 산화방지제 및 오일 용해성 산화방지제를 포함하는 유중수 유액(표 3, 샘플 3)을 실온에서 13주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 100%가 보존되고, 40℃에서 13주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 96%가 보존되며 50℃에서 13주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 94%가 보존된다. 동일한 유액을 21℃에서 26주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 97%가 보존되며, 40℃에서 26주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 92%가 보존되고 실온에서 52주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 95.3%가 보존된다.
[실시예 IV]
표 4에 나타낸 조성(w/w %)을 갖는 2개의 유중수 용액, 즉 레티닐 아세테이트를 포함하는 샘플 3과 레티닐 팔미테이트를 포함하는 샘플 4를 제조한다. 이들 2개의 유중수 유액은 표 2 및 3에 나타낸 유중수 유액을 제조하기 위해 사용한 것과 동일한 일반적인 방법으로 제조한다.
비교할 목적으로, 표 4에 주어진 조성(w/w %)을 갖는 2개의 수중유 유액, 즉 레티닐 아세테이트를 포함하는 샘플 1과 레티닐 팔미테이트를 포함하는 샘플 2를 제조한다. 이들 2개의 수중유 유액은 표 1에 나타낸 수중유 유액을 제조하기 위해 사용한 것과 동일한 일반적인 방법으로 제조한다.
[표 4]
상기 표 4에서, 혼합물 A는 미리스틸 미리스테이트 1.50g; 올레산(Emersol 228) 1.25g; 글리세릴 스테아레이트(Emerest 2400) 1.25g; 스테아르산(Emersol 132) 1.25g; 이소프로필 팔미테이트 1.00g; 스테아록시트리메틸실란(Dow Corning 580 Wax) 1.00g; 합성 밀납 0.50g; 스테아릴 알콜 0.50g; 및 세틸 알콜 0.50g으로 이루어진다. 혼합물 A는 지시한 성분을 유리 용기속에서 혼합하고; 모든 성분이 액화되고 균일하게 혼합될 때까지 가열하면서 교반하며; 액화된 혼합물을 얕은 용기 속에 붓고; 혼합물을 대기온도까지 냉각시킴으로써 제조한다.
이들 4종류의 유액을 밀폐된 2온스 알루미늄 튜브에 채운후, 다양한 온도에서 여러 시간 동안 저장한다. 유액을 이미 언급한 HPLC 분석 과정에 의해 분석해서 각종 저장 기간후에 존재하는 레티닐 에스테르의 양을 측정한다. 시험 결과는 다음과 같다.
상기 시험 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 레티닐 아세테이트, BHT, 아스코르브산 및 EDTA를 포함하는 수중유 유액(표 4, 비교용 샘플 1)은 50℃에서 6일이 지난 후에는 레티닐 아세테이트의 원래 양의 단지 1%만이 보존된다. 그러므로, 수중유 유액중의 레티닐 아세테이트의 화학적 안정성은 매우 불량한 것으로 보인다. 한편, 레티닐 아세테이트, BHT, 아스코르브산 및 EDTA를 포함하는 유중수 유액(표 4, 샘플 3)중의 레티닐 아세테이트의 화학적 안정성은 매우 우수한 것으로 여겨진다. 시험 결과를 보면, 레티닐 아세테이트가 상기한 유중수 유액으로 제형화될 경우, 레티닐 아세테이트의 원래 양의 91%가 실온(21℃)에서 13주 동안 저장된 후에도 보존되고, 레티닐 아세테이트의 원래 양의 58%가 40℃에서 13주 동안 저장된 후에 보존되며 레티닐 아세테이트의 원래 양의 16%가 50℃에서 13주 동안 저장된 후에 보존됨을 알 수 있다.
또한, 시험 결과로부터, 레티닐 팔미테이트, BHT, 아스코르브산 및 EDTA를 포함하는 수중유 유액(표 2, 비교용 샘플 2)을 50℃에서 6일 동안 저장한 후에는 레티닐 팔미테이트의 원래 양의 단지 27%만이 보존됨을 알 수 있다. 그러므로, 수중유 유액중의 레티닐 팔미테이트의 화학적 안정성은 만족스럽지 못함을 알 수 있다. 반대로, 레티닐 팔미테이트, BHT, 아스코르브산 및 EDTA를 포함하는 유중수 유액(표 4, 샘플 4)중의 레티닐 팔미테이트의 화학적 안정성은 우수한 것으로 밝혀졌다. 시험 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 레티닐 팔미테이트가 유중수 유액으로 제형화된 경우, 이를 각각 실온(21℃), 40℃ 및 50℃에서 13주 동안 저장하면 레티닐 팔미테이트의 원래 양의 100%, 96% 및 85%가 보존된다. 실온(21℃) 및 40℃에서 26주 동안 저장한 경우 각각 레티닐 팔미테이트의 원래 양의 97.3% 및 90%가 보존됨을 알 수 있다. 실온(21℃)에서 52주 동안 저장하면 레티닐 팔미테이트의 원래 양의 94%가 보존됨을 알 수 있다.
[실시예 V]
유중수 크림 조성물은 다음 공정에 따라 제조한다. 아르곤 기체하에 유지되고 스테인레스 스틸 교반기가 장착된 적합한 크기의 유리 비이커 속에서, 광유 250g, 프로필파라벤 2g, Elfacos C-26 60g, Elfacos E 200 50g, Elfacos ST-9 30g, 스테아록시트리메틸실란 10g, 디메티콘(50cstk) 10g 및 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT) 0.5g을 80℃까지 가열하고 혼합한다. 역시 아르곤 기체하에 유지하고 스테인레스 스틸 교반기가 장착된 별도의 유리 용기속에서, 탈이온수 약 520g, 70% 소르비톨 용액 50g, 메틸파라벤 3g, 이나트륨 에디테이트 1g 및 아스코르브산 1g을 혼합하고, 묽은 수산화나트륨을 사용해서 pH 4.7로 조절하며, 80℃까지 가열한 다음, 아르곤 기체하에서 교반하면서 첫번째 혼합물에 가하여 유중수 유액을 형성한다. 유액을 아르곤 하에서 혼합하여 균질화시키고 약 50℃까지 냉각한다. 방부제 Dowicil 200 1g 및 방향제 2.5g을 가한 다음 레티놀 3.45g을 가한다. 탈이온수를 가하여 뱃치 중량이 1000g이 되게 하고 뱃치를 온도가 40℃ 이하로 되고 균일해질때까지 아르곤 기체하에서 혼합한다. 최종 뱃치를 아르곤 기체하에서 블라인드 말단 처리된 알루미늄 튜브에 충전시키는데, 이의 제형은 다음과 같다 :
생성된 유중수 유액을 실온(21℃)에서 4주 동안 저장한 후, 레티놀의 원래 양의 100%가 보존된다. 40℃에서 4주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 97.8%가 보존되고 50℃에서 4주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 96.6%가 보존된다. 13주 동안 저장한 후, 유액에 보존된 레티놀의 원래 양은 실온에서 99.1%이고, 40℃에서 96.2%이며, 50℃에서 94%이다. 26주가 지난 후에 유액에 보존된 레티놀의 원래 양은 실온에서 97%이고, 40℃에서 92%이다. 레티놀의 화학적 안정성은 우수하다.
[실시예 VI]
유중수 크림 조성물은 레티놀의 양을 1.25w/w %로 증가시켜서 실시예 V의 과정에 따라 제조하며, 이는 다음 성분들로 이루어진다 :
생성된 유중수 유액을 실온(21℃)에서 13주 동안 저장한 후에는 레티놀의 원래 양의 93%가 보존된다.
[실시예 VII]
유중수 크림 조성물은 부틸화 하이드록시톨루엔 대신에 프로필 갈레이트 0.5g을 사용하고 아스코르브산을 생략하여 실시예 V의 과정에 따라 제조한다. 당해 조성물은 다음 성분으로 이루어진다 :
생성된 유중수 유액 조성물은 실온(21℃)에서 2주 동안 저장한 후에는 레티놀의 원래 농도의 91%가 보존되고, 40℃에서 2주 동안 저장한 후에는 84.8%가, 50℃에서 2주 동안 저장한 후에는 86.8%가 보존되는 회백색 유중수 크림이다. 당해 유액을 실온(21℃)에서 8주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 79%가 보존되고, 40℃에서 8주 동안 저장한 후에는 58%가, 50℃에서 8주 동안 저장한 후에는 65%가 보존된다. 또한, 당해 유액을 실온에서 13주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 77%가 보존되고, 40℃에서 13주 동안 저장하면 78%가, 50℃에서 13주 동안 저장하면 59%가 보존된다.
[실시예 VIII]
유중수 크림 조성물을, 부틸화 하이드록시톨루엔 대신에 노르디하이드로구이아레트산 0.5g을 사용하고 아스코르브산을 생략하여 실시예 V의 과정에 따라 제조한다. 당해 조성물은 다음 성분으로 이루어진다 :
생성된 유중수 유액 조성물을 실온(21℃)에서 2주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 96.8%가 보존되고, 40℃에서 2주 동안 저장한 후에는 87.6%가 보존되며 50℃에서 2주 동안 저장한 후에는 91.2%가 보존된다. 당해 조성물을 실온에서 8주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 91.2%가 보존되고, 40℃에서 8주 동안 저장한 후에는 72.6%가, 50℃에서 8주 동안 저장한 후에는 50.8%가 보존된다. 당해 조성물을 실온에서 13주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 91.6%가 보존되고, 40℃에서 13주 후에는 69.0%가, 50℃에서 13주 후에는 59.3%가 보존된다.
[실시예 IX]
유중수 크림 조성물은 아스코르브산 대신에 모노티오글리세롤 0.5g을 사용하고 부틸화 하이드록시톨루엔을 사용하지 않으면서 실시예 V의 과정에 따라 제조한다. 당해 조성물은 다음 성분으로 이루어진다 :
생성된 유중수 유액 조성물을 실온(21℃)에서 4주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 92.8%가 보존되고, 40℃에서 4주 동안 저장한 후에는 92.8%가, 50℃에서 4주 동안 저장한 후에는 90.4%가 보존된다. 당해 조성물을 실온에서 8주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 90.8%가 보존되고, 40℃에서 8주 동안 저장한 후에는 82.4%가, 50℃에서 8주 동안 저장한 후에는 65.3%가 보존된다. 당해 조성물을 실온에서 13주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 80%가 보존되고, 40℃에서 13주 동안 저장한 후에는 62.3%가, 50℃에서 13주 동안 저장한 후에는 65.7%가 보존된다.
[실시예 X]
유중수 크림 조성물은 아스코르브산 대신에 나트륨 메타비설파이트 1.0g을 사용하여 실시예 V의 과정에 따라 제조하며, 이는 다음 성분들로 이루어진다 :
13주 동안 저장한 후, 당해 조성물은 레티놀의 원래 양의 96%가 보존됨이 밝혀졌다.
[실시예 XI]
유중수 크림 조성물을 아스코르브산 대신에 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트 0.5g을 사용하고 부틸화 하이드록시 톨루엔을 사용하지 않으면서 실시예 V의 과정에 따라 제조한다. 당해 조성물은 다음 성분으로 이루어진다 :
생성된 유중수 유액 조성물을 실온(21℃)에서 4주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 92.4%가 보존되고, 40℃에서 4주 동안 저장한 후에는 98%가, 50℃에서 4주 동안 저장한 후에는 92%가 보존된다. 당해 조성물을 실온에서 8주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 84.4%가 보존되고, 40℃에서 8주 동안 저장한 후에는 84.4%가, 50℃에서 8주 동안 저장한 후에는 75.7%가 보존된다. 당해 조성물을 실온에서 13주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 80%가 보존되고, 40℃에서 13주 동안 저장한 후에는 72.5%가, 50℃에서 13주 동안 저장한 후에는 72.1%가 보존된다.
[실시예 XII]
유중수 크림 조성물은 아스코르브산 대신에 1,4-디아조비사이클로-(2,2,2)-옥탄 0.5g을 사용하고 부틸화 하이드록시톨루엔을 사용하지 않으면서 실시예 V의 과정에 따라 제조한다. 당해 조성물은 다음 성분으로 이루어진다 :
생성된 유중수 유액 조성물은 회백색 크림이고, 이를 실온(21℃)에서 13주 동안 저장하면 레티놀의 원래 양의 91.8%가 보존됨이 밝혀졌다.
다음 실시예들은 본 발명의 추가의 태양을 설명한다.
[실시예 XIII]
유중수 크림 조성물은 실시예 V의 과정에 따라 제조하고, 이는 다음 성분으로 이루어진다 :
생성된 유중수 유액은 회백색 크림이다.
[실시예 XIV]
유중수 크림 조성물을 광유 함유 상에 이산화규소 20g을 가하여 실시예 V의 과정에 따라 제조하며, 이는 다음 성분으로 이루어진다 :
생성된 유중수 유액 조성물은 회백색 크림이다.
[실시예 XV]
레티놀 크림 조성물은 다음 과정에 따라 제조한다. 스테인레스 스틸 교반기가 장착된, 아르곤하의 적합한 크기의 유리 비이커 속에서, PVP/에이 코센 공중합체 10g, 페녹시에탄올 5g, 폴리소르베이트 20 2.45g, 디메티콘 1.54g, Arlacel 481 10g, PEG-7 수소화 피마자유 25g, C12-15 알콜 벤조에이트 15g, 세테아릴 옥타노에이트 85g, 이산화규소 20g 및 BHT 0.25g을 80℃에서 가열하여 혼합한다. 또한, 스테인레스 스틸 교반기가 장착된 아르곤 기체하의 별도의 유리 용기 속에서, 정제수 USP 약 325g, 아스코르브산 0.5g, 이나트륨 EDTA 0.5g 및 크산탄 검 1.5g을 혼합하고, 묽은 수산화나트륨 적당량을 사용하여 pH 4.7로 조절하며, 80℃까지 가열한 다음 첫번째 혼합물에 교반하면서 가하여 유중수 유액을 형성한다. 추가로 입자 크기를 미세하게 하기 위해 유액을 균질화시키고 통상적인 혼합으로 약 50℃까지 냉각한다. 방향제 0.25g 및 레티놀 0.9285g을 가한 다음 정제수를 가하여 뱃치 중량이 500g이 되게 한다. 뱃치가 균일해질 때까지 혼합하며 이의 온도는 약 40℃이다. 최종 뱃치를 아르곤하에서 블라인드로 말단 처리된 알루미늄 튜브에 채운다. 조성물은 부드럽고 회백색 크림이며, 다음 제형을 갖는다 :
구체적으로 열거하지 않은 본 발명의 각종 기타 형태 및 태양은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이고, 이들 모두는 다음의 청구항에서 정의된 본 발명의 요지 및 취지를 벗어나지 않는 범위 내에서 성취될 것이다.

Claims (32)

  1. 유중수 유액(water-in-oil emulsion)과 비타민 A 알콜, 비타민 A 알데히드, 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 레티노이드를 포함하는 피부 보호용 조성물로서, 킬레이팅제 및 하나 이상의 오일 용해성 산화방지제(a), 킬레이팅제 및 하나 이상의 수용성 산화 방지제(b) 및 당해 유액 중의 유상 및 수성 상 각각에 존재하는 산화방지제(c)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 안정화 시스템을 추가로 포함하고, 단 안정화 시스템이 킬레이팅제, 하나 이상의 수용성 산화 방지제 및 하나 이상의 오일 용해성 산화 방지제를 모두 포함하는 경우를 제외한, 40℃에서 13주 동안 저장한 후에도 레티노이드의 약 60% 이상이 보존되는 피부 보호용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 레티노이드가 비타민 A 알콜인 피부 보호용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,수용성 산화방지제가 아스코르브산, 나트륨 설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 비설파이트, 나트륨 티오설파이트, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 이소아스코르브산, 티오글리세롤, 티오소르비톨, 티오우레아, 티오글리콜산, 시스테인 하이드로클로라이드, 1,4-디아조비사이클로-(2,2,2)-옥탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 피부 보호용 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 수용성 산화방지제가 아스코르브산, 나트륨 비설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 티오글리세롤, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트 및 1,4-디아조비사이클로-(2,2,2)-옥탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 피부 보호용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 수용성 산화방지제가 아스코르브산인 피부 보호용 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 오일 용해성 산화방지제가 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, α-토코페롤, 페닐-α-나프틸아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 피부 보호용 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 오일 용해성 산화방지제가 부틸화 하이드록시톨루엔인 피부 보호용 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 안정화 시스템이 하이드로퀴논, 프로필 갈레이트, 노르디하이드로구이아레트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 산화방지제를 함유하는 피부 보호용 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 킬레이팅제가 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)과 이의 유도체 및 염, 디하이드록시에틸 글리신, 시트르산, 타르타르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 피부 보호용 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 킬레이팅제가 에틸렌디아민 테트라아세트산과 이의 유도체 및 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 피부 보호용 조성물.
  11. 유중수 유액과 비타민 A 알콜, 비타민 A 알데히드, 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 레티노이드를 포함하는 피부 보호용 조성물로서, 킬레이팅제와 하나 이상의 오일 용해성 산화방지제를 함유하는 안정화 시스템을 추가로 포함하고, 단 안정화 시스템이 킬레이팅제, 하나 이상의 수용성 산화 방지제 및 하나 이상의 오일 용해성 산화 방지제를 모두 포함하는 경우를 제외한, 40℃에서 13주 동안 저장한 후에도 레티노이드의 약 60% 이상이 보존되는 피부 보호용 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 레티노이드가 비타민 A 알콜인 피부 보호용 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 오일 용해성 산화방지제가 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, α-토코페롤, 페닐-α-나프틸아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 피부 보호용 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 오일 용해성 산화방지제가 부틸화 하이드록시톨루엔인 피부 보호용 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 안정화 시스템이 하이드로퀴논, 프로필 갈레이트, 노르디하이드로구이아레트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 산화 방지제를 함유하는 피부 보호용 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 킬레이팅제가 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)과 이의 유도체 및 염, 디하이드록시에틸 글리신, 시트르산, 타르타르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 피부 보호용 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 킬레이팅제가 에틸렌디아민 테트라아세트산과 이의 유도체 및 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 피부 보호용 조서물.
  18. 유중수 유액과 레티놀, 레티날, 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 레티노이드를 포함하는 피부 보호용 조성물로서, 킬레이팅제와 하나 이상의 수용성 산화방지제를 함유하는 안정화 시스템을 추가로 포함하고, 단 안정화 시스템이 킬레이팅제, 하나 이상의 수용성 산화 방지제 및 하나 이상의 오일 용해성 산화 방지제를 모두 포함하는 경우를 제외한, 40℃에서 1주 동안 저장한 후에도 레티노이드의 약 60% 이상이 보존되는 피부 보호용 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 레티노이드가 비타민 A 알콜인 피부 보호용 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 수용성 산화방지제가 아스코르브산, 나트륨 설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 비설파이트, 나트륨 티오설파이트, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 이소아스코르브산, 티오글리세롤, 티오소르비톨, 티오우레아, 티오글리콜산, 시스테인 하이드로클로라이드, 1,4-디아조비사이클로-(2,2,2)-옥탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 피부 보호용 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 수용성 산화방지제가 아스코르브산, 나트륨 비설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 티오글리세롤, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 1,4-디아조비사이클로-(2,2,2)-옥탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 피부 보호용 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 수용성 산화방지제가 아스코르브산인 피부 보호용 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 킬레이팅제가 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)과 이의 유도체 및 염, 디하이드록시에틸 글리신, 시트르산, 타르타르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 피부 보호용 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 킬레이팅제가 에틸렌디아민 테트라아세트산과 이의 유도체 및 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 피부 보호용 조성물.
  25. 유중수 유액과 레티놀, 레티날, 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 레티노이드를 포함하는 피부 보호용 조성물로서, 당해 유액의 유상 및 수성 상 각각에 존재하는 산화방지제를 함유하는 안정화 시스템을 추가로 포함하고, 단 안정화 시스템이 킬레이팅제, 하나 이상의 수용성 산화 방지제 및 하나 이상의 오일 용해성 산화 방지제를 모두 포함하는 경우를 제외한, 40℃에서 13주 동안 저장한 후에도 레티노이드의 약 60% 이상이 보존되는 피부 보호용 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 레티노이드가 비타민 A 알콜인 피부 보호용 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 수성 상에 존재하는 산화방지제가 아스코르브산, 나트륨 설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 비설파이트, 나트륨 티오설파이트, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 이소아스코르브산, 티오글리세롤, 티오소르비톨, 티오우레아, 티오글리콜산, 시스테인 하이드로클로라이드, 1,4-디아조비사이클로-(2,2,2)-옥탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 피부 보호용 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 수성 상에 존재하는 산화방지제가 아스코르브산, 나트륨 비설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 티오글리세롤, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 1,4-디아조비사이클로-(2,2,2)-옥탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 피부 보호용 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 수성 상에 존재하는 산화방지제가 아스코르브산인 피부 보호용 조성물.
  30. 제25항에 있어서, 유상에 존재하는 산화방지제가 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, α-토코페롤, 페닐-α-나프틸아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 피부 보호용 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 유상에 존재하는 산화방지제가 부틸화 하이드록시톨루엔인 피부 보호용 조성물.
  32. 제25항에 있어서, 안정화 시스템이 하이드로퀴논, 프로필 갈레이트, 노르디하이드로구이아레트산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 산화방지제를 함유하는 피부 보호용 조성물.
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