PT98512A - Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento da pele contendo retinoides - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento da pele contendo retinoides Download PDF

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Description

Descrição referente à patente de invenção de JOHNSON & JOHNSON CONSUMER PRODUCTS, INC., norte-americana, industrial e comercial, com sede em Graudview Road, New Brunswick, New Jersey 08903, Estados Unidos da América, (inventores: C harles E. Clum e Jonas C. T. Wang, residentes nos Estados Unidos da América) “PROCESSO PARA & PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DA PELE CONTENDO RETINÓIDES»
DESCRIÇÃO
ÂMBITO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições de tratamento da pele contendo retinóides que melhoram ou geralmente a qualidade da pele, particularmente a pele da face humana. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a composições quimicamente estáveis para o tratamento da pele que compreendem uma emulsão de água em óleo e certos retinóides e refere ainda processos para - 1 -
preparar essas composições.
ANTECEDENTES DA INVENÇ^Q Ãs composições de tratamento da pele contendo retinóides tornaram-se de muito interesse nos anos recentes. 0 ácido retinóico, também conhecido como ácido da vitamina A ou tretinoina, é bem conhecido para o tratamento de doenças da pele como por exemplo o acne e os produtos contendo o ácido retinóico são vendidos em várias formas pela "Dermatological Division of Ortho Pharmaceutical Corporation". Esses produtos, incluem, por exemplo, cremes de Retin A*, que ê uma emulsão de água em Óleo do ácido retinóico contendo como antioxidante solúvel em óleo, o hidroxitolueno butilado (BHT); Retin A* líquido, uma solução de ácido retinóico num solvente de polietilenoglicol/etanol utilizando BHT como anti-oxidante? e gel de Retin A* que compreende o ácido retinóico num veículo de tipo gel que compreende álcool etílico como solvente, hidroxipropil celulose como espessante ou agente gelificante e BHT como anti-oxidante.
Estes produtos contendo o ácido retinóico provaram ser estáveis e susceptíveis de proporcionar ingredientes activos após períodos extensos de armazenagem.
Hais recentemente, contudo, foi sugerida a utilização mais universal de retinóides para tratamentos diferentes do acne tais como, por exemplo, o tratamento da pele contra o envelhecimento pela luz e danos pelo sol. Huitas pessoas que tiveram muita exposição solar durante a 2 juventude apresentarão as seguintes alterações cutãneas durante a vida adulta posterior: rugas, crispação, amarelecimento, escamas, rugas, secura, manchas (hiperpigmentação) e vários crescimentos pré-malignos (muitas vezes subclínicos). Estas alterações são mais evidentes em pessoas de pele clara que se queimam facilmente e se bronzeiam deficientemente. Estes efeitos cumulativos da luz solar são frequentemente referidos como "envelhecimento pela luz". Embora a degradação anatómica da pele seja mais avançada nos idosos, os efeitos destruidores duma exposição excessiva ao sol são já evidentes na segunda década. Ocorrem alterações microscópicas sérias da epiderme e da derme várias décadas antes de elas se tornarem clinicamente visíveis. Λ rugas, amarelecimento, crispação e perda de elasticidade são alterações muito tardias. 0 problema do envelhecimento da pele é tratado na Patente Norte-americana No. 4 603 146 em que é sugerido como tratamento o ácido da vitamina A num veículo emoliente. Além disso, na Patente Norte-americana No. 4 877 805, sugere-se que alguns retinóides são úteis para restaurarem e inverterem os danos pelo sol na pele humana.
Quando se considera a utilização de retinóides nos produtos para o tratamento da pele, pensa-se que alguns retinóides tais como, por exemplo, o retinol (álcool da Vitamina A), o retinal (aldeído da Vitamina A) e os ésteres de retinilo tais como o acetato de retinilo e o palmitato de retinilo deviam ser preferidos em relação ao ácido - 3 -
retinóico. Uma forma preferida é o retino1. Isto deve-se ao facto de o retinol ser um composto endógeno de ocorrência natural no corpo humano e que é essencial para um bom crescimento e diferenciação de tecidos epiteliais e sua reprodução. 0 retinol é também preferido devido a ter uma margem de segurança muito maior do que outros retinóides tais como o ácido retinóico. Adicionalmente, o retinol em excesso é guardado no corpo humano principalmente sob a forma de um éster inactivo, por exemplo o palmitato de retinilo e, em certa extensão, o acetato de retinilo. O aldeído, retinal, também uma forma preferida, é um metabolito activo do retinol e é necessário para a função visual. Desta forma, tem sido chamada a atenção para a formulação de composições de tratamento da pele que contenham estes retinóides preferidos de ocorrência natural.
Na formulação de produtos que contêm estes retinóides, são desejáveis as mesmas propriedades que se pretendem em relação a fórmulas de ácido retinóico para outras composições contendo retinóides. Especificamente, tem sido dada muita atenção para se proporcionar uma composição que seja esteticamente agradável e que possa libertar ingredientes activos após um período de armazenagem substancial. Não surpreendentemente, na formulação de produtos contendo esses retinóides, a técnica utiliza a experiência ganha nas formulações já existentes contendo ácido retinóico. Tipicamente, essas formulações 4
compreendem emulsões de água em óleo em que o ácido retinóico é conduzido com a fase oleosa e é protegido da oxidação por utilização de um anti-oxidante solúvel em óleo. Em relação à forma da emulsão, as emulsões de água em óleo têm sido preferidas dado que, guando comparadas com emulsões de água em óleo por exemplo, elas não são oclusivas, não gordurentas, compatíveis com outros produtos em emulsão, fáceis de remover da pele e são encaradas como mais esteticamente agradáveis bem como mais económicas na sua produção. Em relação à estabilidade química do ingrediente activo, foi verificado que o ácido retinóico na fase oleosa é, principalmente, bem protegido por inclusão nessa fase oleosa de um anti-oxidante solúvel em óleo.
Assim, por exemplo, o creme Retin A* acima mencionado é uma emulsão de óleo em água contendo o ácido retinóico e BHT, que é um anti-oxidante solúvel em água. Na Patente Norte-americana 3 906 10S é apresentada uma emulsão de óleo em água de ácido retinóico que pode incluir um anti-oxidante solúvel em óleo tal como o BHT ou o dl-a-tocoferol e um agente de quelação por exemplo o ácido etilenodiaminotetraacético (AEDT). Na Patente Norte-americana 4 466 805, é descrita uma composição de bronzeamento que pode incluir, entre outros ingredientes, a Vitamina A numa emulsão de óleo em água contendo Vitamina E e ácido cítrico. Na Patente Norte-americana 4 247 547 é referida ainda outra forma de uma composição contendo ácido retinóico, nomeadamente um gel, e ela é protegida por um - 5 - anti-oxidante escolhido no grupo consistindo em hidroxitolueno butilado, hidroxianisole butilado (BHA), ácido ascórbico (Vitamina C), gaiato de propilo, e a-tocoferol (Vitamina E).
As composições contendo ácido retinõico acima descritas provaram ser, ou são referidas como sendo, quimicamente estáveis. Assim, apareceram no mercado vários produtos de tratamento da pele incorporando outros retinóides, incluindo por exemplo o retinol, retinal e ésteres de retinilo tais como o acetato de retinilo e palmitato de retinilo, e estes produtos emulam não supreendentemente as formulações de composições comerciais de ácido retinõico, isto é são emulsões de água em óleo protegidas por anti-oxidantes solúveis em óleo. Infelizmente e inesperadamente, foi descoberto que por razões não totalmente compreendidas, os outros retinóides nessas composições perdem rapidamente a sua actividade e sofrem oxidação ou isomerizam-se para formas químicas não eficazes com o resultado de a quantidade de retinõide efectivamente disponível para proporcionar os efeitos benéficos no produto ser reduzida, num período de tempo inaceitavelmente curto, para uma quantidade ineficaz e eventualmente apenas quantidades traço.
Assim geralmente, os produtos contendo retinóide têm sido limitados a emulsões de óleo em água e, em relação a outros produtos diferentes do ácido retinõico, têm sofrido de instabilidade química. Nalguns casos, contudo, - 6 -
têm sido preparados produtos e sido feitas sugestões de produtos em que são formulados retinóides tais como o retinol, acetato de retinilo e palmitato de retinilo em emulsões de água em óleo.
Assim, por exemplo, na Patente Norte-americana 4 826 828 é sugerido que uma composição estável compreendendo retinol, acetato de retinilo e palmitato de retinilo pode consistir de retinol numa emulsão de água em óleo em que a emulsão inclui ainda dois anti-oxidantes solúveis em água, nomeadamente BHT e BHA.
Além disso, a empresa Avon Products, Inc., a que foi atribuída a Patente Norte-americana 4 826 828, vende dois produtos de tratamento da pele designados por Bioadvance e Bioadvance 2 000. Cada um destes produtos é fornecido em dois frascos, cujo conteúdo é misturado em conjunto imediatamente antes da utilização. 0 primeiro frasco contem o que é designado por "loção para a pele", enquanto que o segundo frasco contêm o que é designado por "reforçante". A "loção para a pele" é uma emulsão de água em óleo possuindo vários ingredientes que incluem a água, emulsionantes, silicone e óleos vegetais, conservantes, emolientes e hidroxitolueno butilado (BHT). O "reforçante" ê uma solução que cantem alguns ingredientes incluindo a ciclometicolona (um óleo de silicone), etanol desnaturado, um emulsionante (Polisorbato 20), retinol, acetato de retinilo, palmitato de retinilo, BHT e BHA. Quando é adicionada uma porção especificada do "reforçante" a uma 7 porção especificada da "loção para a pele" e se mistura, forma-se uma emulsão de água em óleo que compreende retinol, acetato de retinilo, palmitato de retinilo, BHT e BHA, sendo os últimos anti-oxidantes solúveis em óleo. A embalagem exterior em que o Bioadvance é fornecido contem uma frase que diz "Dado que o BIOADVANCE começa a perder a eficiência após um mês, para conseguir o benefício máximo, utilize um fornecimento fresco em todos os meses”. Parece a partir desta frase que a estabilidade química dos retinóides na mistura da "loção para a pele” e do "reforçante" é muito limitada. 0 facto de quer o BIOADVANCE quer o BIOADVANCE 2000 exigirem a mistura dos ingredientes do "reforçante" com os ingredientes da "loção para a pele" imediatamente antes da utilização indica que a emulsão resultante de água em óleo que é aplicada ã pele também tem uma estabilidade química limitada de um ou mais dos produtos acima mencionados retinol, acetato de retinilo e palmitato de retinilo.
Além disso, a Patente Norte-americana 4 720 353 de Bell refere veículos de emulsões de água em óleo para vários medicamentos e cosméticos que se destinam à aplicação tópica à pele. Podem ser incorporados medicamentos solúveis em água, miscíveis ou dispersáveis na fase aquosa da emulsão. Podem ser incorporados medicamentos solúveis miscíveis ou dispersáveis em óleo, na fase oleosa. Os medicamentos que podem ser incorporados na emulsão incluem os derivados de ácido retinóico. Os ingredientes - 8 - i τ
que poâem ser opcionalmente adicionados à emulsão incluem um conservante tal como o metil páraben, propil páraben ou imidazolidinil ureia ou um anti-oxidante tal como o hidroxianisole butilado e uma vitamina solúvel em água ou em óleo como por exemplo a vitamina C, linoleato de tocoferol e produtos semelhantes.
Além disso, a Patente EP 0 343 444 A2 de Siemer e col. refere preparações cosméticas com base em palmitato de retinilo. 0 Exemplo 3 refere um creme de noite sob a forma de uma emulsão de tipo de água era óleo compreendendo palmitato de retinilo e hidroxianisole butilado (BHA). O Exemplo 4 refere uma emulsão de água em óleo gue compreende acetato de retinilo e a-Tocoferol (vitamina E).
Além disso, a Patente EP 0 330 496 A2 de Batt é dirigida a composições para o tratamento da pele que compreendem uma base topicamente aceitável e uma quantidade eficaz de pelo menos um éster de retinol, sendo as referidas composições úteis no tratamento da pele envelhecida. 0 Exemplo € refere uma emulsão de água em óleo compreendendo propionato de Vitamina A e BHT, que é um anti-oxidante solúvel em óleo.
Infelizmente, nenhuma destas tentativas anteriores para emular a estabilidade das composições contendo ácido retinóico tiveram sucesso e resultou em cada um dos casos uma instabilidade química elevada e inaceitável do retinol, retinal ou ésteres retinóicos neles utilizados. Desta forna, existe uma necessidade de uma 9
composição em que possam ser proporcionados esses retinoides de ácido não retinóico de uma forma quimicamente estável.
BESIim DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, foi agora inesperadamente verificado que certos retinóides podem ser estabilizados com sucesso contra a degradação química pela sua incorporação em emulsões de água em óleo compreendendo um sistema estafailizante especificamente definido. Por razões que não são totalmente compreendidas, a estabilidade satisfatória para um produto comercial tem sido conseguida para certos retinóides específicos apenas pela utilização de uma forma específica da emulsão, isto é água em óleo e em seguida, utilizando apenas um sistema estabilizante específico.
Os retinóides que podem ser estabilizados contra a degradação química de acordo com os princípios da presente invenção são o retinol {álcool de Vitamina A), retinal (aldeído de Vitamina A), acetato de retinilo, palmitato de retinilo e suas misturas.
Tal como aqui utilizado, o termo "estabilidade química" ou "estabilidade" de um retinóide é definido em termos da percentagem do retinóide especificado que é retido na sua forma química original após a composição ter sido armazenada durante um período específico de tempo a uma temperatura específica. Assim, se a concentração 10 original de retinol todo-trans numa solução em álcool absoluto for de 0,20% em peso, e após duas (2) semanas de armazenagem à temperatura ambiente (21 ± l’C), a concentração de retinol todo-trans for de 0,18% em peso, então a solução original do retinol todo-trans em etanol absoluto podia ser caracterizada como tendo uma estabilidade química de retinol de 90% após duas semanas de armazenagem ã temperatura ambiente. Da mesma forma, se uma emulsão compreendendo retinol todo-trans tivesse uma concentração inicial de 0,30% em peso e após a armazenagem durante 13 semanas a 40°C tivesse uma concentração de retinol todo-trans de 0,24% em peso, então a emulsão original podia ser caracterizada como tendo uma estabilidade química de 80% após 13 semanas de armazenagem a 40*C.
Especificamente, uma composição comercialmente utilizável deve apresentar uma estabilidade de pelo menos 60% dos retinóides activos após uma armazenagem de 13 semanas a 40*C. Essas composições apresentam ainda de preferência uma estabilidade de pelo menos cerca de 80% após uma armazenagem de 13 semanas à temperatura ambiente.
Poi descoberto que, para os retinóides específicos que constituem o objecto desta invenção apenas a forma de emulsão específica, em combinação com a escolha de um sistema de estabilidade para as composições aqui descritas, produzirá essas composições comercialmente estáveis.
Desta forma é proporcionada, de acordo com os ensinamentos da presente invenção, uma composição para o tratamento da pele que compreende uma emulsão de água em óleo e um retinóide escolhido no grupo consistindo em retinol, retinal, acetato de retinilo, palmitato de retinilo e suas misturas, compreendendo ainda a referida composição um sistema estabilizante escolhido no grupo consistindo em: a) um agente quelante e pelo menos ura antí-oxidante solúvel em óleo; b) um agente quelante e pelo menos um anti-oxidante solúvel em água; e c) um anti-oxidante presente em cada uma das fases de óleo e de água da referida emulsão; retendo a referida composição pelo menos cerca de de 60% dos referidos retinóides após 13 semanas de armazenagem a 40*C. NUma realização preferida da invenção, a composição de tratamento da pele inclui um dos retinóides acima mencionados, um agente quelante, um anti-oxidante solúvel em água e um anti-oxidante solúvel em óleo. Além disso, numa realização preferida da invenção, a composição retem pelo menos cerca de 90% desses retinóides após 13 semanas de armazenagem a 21“c. DEgÇRIÇÃQ detalhada da invenção
Tal como acima descrito, a composição da
invenção tem a forma de um tipo particular de emulsão, nomeadamente numa emulsão de água em óleo. Tal como aqui utilizado, o conceito geralmente aceite de uma emulsão é aplicável isto é, uma mistura íntima de dois líquidos não miscíveis que permanecem não separados durante uma vida em pote aceitável (é fisicamente estável) a ou próximo da temperatura ambiente. Geralmente, quando dois líquidos não miscíveis são mecanicamente agitados, ambas as fases tendem inicialmente a formar gotícuias. Em seguida, quando a agitação termina, as gotícuias coalescem rapidamente, e os dois líquidos tendem a separar-se. Por outro lado, pode ser obtida uma emulsão e ela ser fisicamente estabilizada e o tempo de vida das gotículas em mistura íntima ser materialmente aumentado se for adicionado um composto, referido como emulsionante, aos líquidos não miscíveis. Geralmente apenas uma fase persiste na forma de gotículas durante um período prolongado de tempo, e esta fase é referida como a fase interna que é rodeada por uma fase externa. Uma emulsão de água em óleo S aquela que a fase externa (também designada como fase contínua) compreende água e a fase interna (também designada como fase descontínua ou dispersa) compreende um óleo. uma emulsão de água em óleo é aquela em que a fase externa compreende um óleo e a fase interna compreende água.
Muitas composições comerciais de tratamento da pele como aquelas que contêm ácido retinóico são sistemas de emulsão de óleo em água. De acordo com os ensinamentos a - 13 -
seguir apresentados foi descoberto que, nesses sistemas de emulsão de óleo em água, alguns compostos retinóides, em particular, o retinol, retinal e os ésteres de retinilo tendem a ser quimicamente instáveis, isto é eles degradam-se, por meio de oxidação ou isomerização, e não estão portanto disponíveis para se comportar da forma pretendida. Embora esse facto não seja totalmente compreendido, pensa-se que esta degradação ocorra como resultado da difusão rápida do oxigénio através da fase aquosa externa para a fase oleosa interna contendo o retinóide, e ocorre então a degradação do retinóide. Dado que a difusão do oxigénio é superior numa fase aquosa do que numa fase oleosa, um sistema de Óleo em água é mais susceptivel a essa degradação. Ainda não é compreendida a razão precisa por este facto ocorrer para alguns retinóides escolhidos e não para outros. A presente invenção ultrapassou estas dificuldades e portanto proporciona uma composição de emulsão de água em óleo contendo pelo menos um composto retinóide em que a estabilidade física da emulsão e a estabilidade química dos ingredientes activos é excelente.
Tal como acima descrito, a composição desta invenção utiliza um sistema quimicamente estabilizante escolhido no grupo consintindo em a) um agente quelante e pelo menos um anti-oxidante solúvel em óleo; b) um agente quelante e pelo menos um anti-oxidante 14
solúvel em água; e c) um anti-oxidante presente em cada uma das fases de óleo e de água da referida emulsão.
Os anti-oxidantes solúveis em água que são úteis nas composições da presente invenção incluem o ácido ascórbico, sulfito de sódio, metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio, tiossulfito de sódio, formaldeído sulfoxilato de sódio, ácido isoascórbico, tioglicerol, tiossorbitol, tioureia, ácido tioglicólico, cloridrato de cistelna, 1,4-diazobiciclo-(2,2,2)-octano e suas misturas bem como quaisquer outros anti-oxidantes solúveis em água conhecidos compatíveis com os outros componentes das composições.
Os anti-oxidantes solúveis em óleo que são úteis nas composições da presente invenção incluem o hidroxitolueno butilado (BHT), palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado (BHA), a-tocoferol, fenil-a-naftilamina, hidroquinona, gaiato de propilo, ácido norâihidroguiarético, e suas misturas bem como quaisquer outros oxidantes solúveis em água conhecidos compatíveis com os outros componentes das composições.
Os anti-oxidantes devem ser utilizados numa quantidade estabilizante eficaz e podem variar no total de cerca de 0,001 a 5,0% com base no peso da composição total, de preferência de cerca de 0,01 a 1,0%. A quantidade de anti-oxidantes utilizados nas composições da presente invenção depende em parte dos anti-oxidantes específicos 15 -
escolhidos, quantidade do retinóide específico que se pretende proteger e as condições de processamento.
Em algums aspectos desta invenção, as composições incluem um agente quelante. Os compostos retinóides desta invenção são sensíveis a iões metálicos e em particular a catiões bi- e tri-valentes e nalguns casos, parecem degradar-se rapidamente na sua presença, o agente quelante forma um complexo com os iões metálicos desactivando-os assim e evitando que eles afectem os compostos retinóides. Os agentes quelantes que são úteis nas composições da presente invenção incluem um o ácido etilenodiaminotetracético (AEDT) e seus derivados e sais, dihidroxietil glicina, ácido cítrico, ácido tartárico, e suas misturas. Os agentes quelantes devem ser utilizados numa quantidade estabilizante eficaz e podem variar de 0,01 a 2,0% com base no peso da composição total, de preferência de cerca de 0,05 a 1,0%.
Os compostos retinóides que são úteis nas composições da presente invenção consistem no álcool de Vitamina A (retinol), aldeído de Vitamina A (retinal) e ésteres de Vitamina A (acetato de retinilo e palmitato de retinilo). Estes retinóides são utilizados nas composições da presente invenção numa quantidade terapeuticamente eficaz que pode variar de cerca de 0,001 a 5,0% em peso das composições totais, de preferência de cerca de 0,001 a 1,0%.
As composições de tratamento da pele da 16
presente invenção compreendem uma emulsão de água em óleo que pode ter a forma de um creme ou de loção, como desejado, por variação das quantidades relativas das fases de óleo e de água da emulsão. 0 valor do pH das composições deve estar na gama de cerca de 4 a cerca de 9, e de preferência de cerca de 4 a cerca de 7. Têm sido utilizados óleos minerais, óleos animais, óleos vegetais e silicones em cremes e loções cosméticas do tipo emulsão. Para além deste óleos, têm sido incorporados outros emolientes e agentes tensioactivos nas emulsões, incluindo o trioleato de glicerilo, diestearato de sacarose acetilado, trioleato de sorbitano, monoestearato de polioxietileno(l), monooleato de glicerol, diestearato de sacarose, monoestearato de polietileno glicol (50) actilfenoxipoli(etilenooxi) etanol, penta-isoestearato de decaglicerina, sesquiolato de sorbitano, lanolina hidroxilada, lanolina, diisoestearato de triglicerilo, éter de polioxietileno (2) oleilo, estearoilo-2-lactilato de cálcio, sesquistearato de metil glucósido, monopalmitato de sorbitano, co-polímero de metoxi polietileno glicol-22/dodecil glicol (Elfacos E200), co-polímero de polietileno glicol-45/dodecil glicol (Elfacos ST9), diestearato de polietileno glicol 400, e extractos de esterol derivados de lanolina, estearato de glicol, estearato de glicerilo; álcoois, tais como o álcool cetilico e álcool de lanolina; miristatos, tais como o miristato de isopropilo; palmitato de cetilo; colesterol; - 17 - ácido esteárico; propileno glicol; glicerina, sorbitol e produtos semelhantes. São vulgarmente incluidos nessas composições espessantes tais como gomas naturais e polímeros sintéticos, bem corno conservantes tais como metil páraben, butil páraben, propil páraben e fenoxietanol, agentes corantes e aromas. Podem ser utilizados outros ingredientes activos tais como materiais de barreira ao sol e materiais anti-microbianos nas composições da presente invenção desde que eles sejam fisicamente e quimicamente compatíveis com os outros componentes das composições. A essência da presente invenção não está na composição especifica em si do creme ou da loção, e qualquer das muitas formulações ou composições de creme ou de tipo loção actualmente utilizadas em preparações para o tratamento da pele podem ser utilizadas desde que sejam uma emulsão de água em óleo e sejam quimicamente compatíveis com os compostos retinóides. A proporção da fase oleosa da emulsão em relação à fase aquosa pode ser de cerca de 5:95 a 99:1. A proporção real das duas fases dependerá do produto final pretendido.
As composições da presente invenção podem ser preparadas por processos de mistura bem conhecidos. Cada fase da emulsão é de preferência separadamente preparada com todos componentes contidos na fase adequada com a excepção de ser habitualmente preferido omitir o composto de retinoide. A emulsão é em seguida obtida normalmente por adição da fase aquosa à fase oleosa com agitação, e
frequentemente a emulsão é arrefecida quando o composto retinóide é adicionado. É preferível que as porções sejam preparadas numa atmosfera reduzida em oxigénio como por exemplo azoto ou gás de árgon como cobertura. Comercialmente pensa-se que essas atmosferas reduzidas em oxigénio podem ser obtidas operando em condições de vazio e que o produto possa ser armazenado, antes da utilização, em recipientes fechados, de preferência tubos de alumínio.
As vantagens da invenção e as realizações especificas das composições de tratamento da pele preparadas de acordo com a presente invenção são ilustradas pelos seguintes exemplos. Deve notar-se, contudo, que a invenção não se limita às limitações específicas apresentadas nos exemplos individuais, mas sim ao âmbito das reivindicações anexas. E. jO I fComparativoΪ
Foram preparadas três emulsões de óleo em água de retinol (álcool de Vitamina À) com as percentagens em peso apresentadas na Tabela 1. Estas emulsões foram preparadas de acordo com o seguinte procedimento. Os ingredientes apresentados segundo o título "Ingredientes da Fase Aquosa" foram adicionados a um primeiro recipiente de vidro equipado com um agitador de aço inoxidável e aquecidos com agitação a 75-85°C numa atmosfera de cobertura de árgon. Os ingredientes apresentados segundo o título "Ingrediente da Fase Oleosa" foram adicionados a um - 19
segundo recipiente de vidro equipado cora ura agitador de ácido inoxidável e aquecidos cora agitação a cerca de 85 a 90 *C numa atmosfera de cobertura de árgon. Os ingredientes apresentados segundo o titulo "Mistura Retinóide" foram adicionados a um terceiro recipiente de vidro equipado cora ura agitador de ácido inoxidável e agitados à temperatura ambiente com uma cobertura de árgon. A agitação foi continuada era todos casos até ser conseguida a uniformidade. Os Ingredientes da Fase Aquosa, a 75-85°C, foram adicionados aos Ingredientes da Fase Oleosa. Durante esta fase de adição, os Ingredientes da fase oleosa foram mantidos a 85-90*C com agitação numa atmosfera protectora de árgon. A mistura dos Ingredientes da Fase Aquosa e os Ingredientes da Fase Oleosa foi agitada, a uma temperatura dentro da gama de 85-90*C e numa cobertura de gás árgon até ser obtida uma emulsão uniforme de água em óleo. Após ter sido arrefecida a emulsão resultante para cerca de 50-53°c, foi adicionada com agitação a Mistura Retinóide. A emulsão foi protegida com o gás árgon e a temperatura foi mantida a cerca de 50-53*C durante a adição da Mistura Retinóide. Após a adição da Mistura Retinóide estar completa, a emulsão foi gradualmente arrefecida, com agitação e numa atmosfera de gás de árgon de cobertura, para a temperatura ambiente (aproximadamente 21*C). A emulsão terminada foi em seguida transferida para tubos de alumínio de extremidade fechada (com o tamanho de 57 g) que foram depois fechados e vedados com precisão. Os tubos fechados foram era seguida 20 colocados de parte para a determinação da estabilidade do retinol após armazanagem durante vários períodos de tempo e a várias temperaturas. O retinol degrada-se sob a influência da luz ultra-violeta (UV). Desta forma, deve ser tido o cuidado em todas as fases do processo de preparação da emulsão para proteger o retinol da exposição à luz UV. Isto pode ser conseguido fechando as luzes na área de processamento ou conduzindo as várias fases de manuseamento e processamento com luz amarela. - 21 -
TABELA 1 designação
da amostra ABC
Ingredientes da Fase Aquosa
Agua, q.b. 100% Propileno Glicol Carbamer 934 4,00 0,50 4,00 0,50 4,00 0,50
Ingredientes da Fase Oleosa /-
Mistura A Polisorbato 61 (Tween 61) Dimetilcolona Estearato de Sorbitano 8,751,201,00 0,80 8,751,201,00 0,80
V 8,75 1,251,00 0,80 •\
V
Mistura Retinoide Ácido Ascórbico 0,00 0,00 0,10 ÃEDT 0,00 0,10 0,10 Álcool Benzilico 0,30 0,30 0,30 50% NaOH, q.b. pH 4,7 - - - Metil paraben 0,15 0,15 0,15 Propil Paraben 0,10 0,10 0,10 Butil Paraben 0,05 0,05 0,05 BHT 0,02 0,02 0,02 Aroma 0,25 0,25 0,25 Retinol (todo trans), USP (Farm. E.U.A.) O O % H 0,86 0,86 \ / / ---\ |Tipo de emulsão o/a o/a o/a | λ------------—- ^ ^ ---- / Na Tabela 1 anterior, o ingrediente
Ingredientes da Fase Oleosa designados como Mistura A consistiam em 1,50 g de miristato de miristilo; 1,35 g de ácido oleico (Emersol 228); 1,25 g de estearato de glicerilo (Emerest 2400); 1,25 g de ácido esteárico 22 ϊ
(Emersol 132); 1,00 g de palmitato de isopropilo; 1,00 g de estearoxitrrmetilsilano (cera Dow Corning 580); 0,50 g de cera de abelhas sintética; 0,50 g de álcool esterílico; e 0,50 g de álcool cetílico. A Mistura A foi preparada misturando os ingredientes indicados no recipiente de vidro, agitando com aquecimento até todos os ingredientes terem sido liquefeitos e misturando uniformemente; vazando a mistura liquefeita em recipientes ocos; e deixando a mistura arrefecer para a temperatura ambiente.
As concentrações do retinol todo-trans nas amostras de óleo em água A, B e c na Tabela 1 foram determinadas após a armazenagem durante vários períodos de tempo a várias temperaturas. As concentrações de retinol e outros retinóides tais como a retinal (aldeído de Vitamina A), acetato de retinilo e palmitato de retinilo podem ser determinadas por qualquer procedimento analítico adequado. Tal como aqui referido, foram determinadas as concentrações de retinóide por um procedimento de cromatografia líquida de alto rendimento (CLAR) em que o cromatógrafo estava equipado com uma coluna de fase inversa de 5 micrometros C-8 (25 cm de comprimento x 4,6 mm em diâmetro) e um detector de UV a 340 nm. A amostra a analisar foi diluída com uma solução a 50% em peso de metanol e 50% em peso de acetato de etilo até ima concentração de 18 microgramas/ml e o retinóide foi detectado a 340 nm. A fase de gradiente móvel consistia de uma parte orgânica constituída por 5% de tetrahidrofurano em acetonitrilo e uma parte aquosa - 23
consistindo em acetato de amónio 0,05N. O programa de solventes tinha uma composição inicial de 70% orgânica/30% aquosa que aumentava linearmente para 80% orgânica/20% aquosa em 13 minutos, e em seguida aumentando linearmente para 100% orgânica em 15 minutos, onde permanecia até completar 19 minutos. Àpós a injecção de 15 microlitros de solução de amostra no cromatógrafo, as condições analíticas foram conduzidas a um caudal de 2 ml/min e termoestaticamente reguladas a 40*C. O tempo de retenção de retinol (álcool de Vitamina λ) é de cerca de 6,4 minutos, os tempos de retenção de retinol (aldeido de Vitamina A), acetato de retinilo, e palmitato de retinilo são de cerca de 7,5 minutos, 10,1 minutos e 18,7 minutos, respectivamente. Os ensaios de CLAR revelaram ser reprodutíveis num valor melhor do que uma gama de 3% do desvio padrão.
Os resultados obtidos foram os seguintes:
Para & Amostra A: Após vinte e seis £26) semanas de envelhecimento à temperatura ambiente (2l‘C ± 1°C), apenas 39% da quantidade original do retinol todo-trans permaneceu na emulsão. Passadas vinte e seis £26) semanas de envelhecimento a 40“c, apenas três por cento (3%) da quantidade original do retinol todo-trans permanecia na emulsão. Concluiu-se que uma emulsão de óleo em água compreendendo o retinol e hidroxitolueno butilado (BHT), um anti-oxidante solúvel em óleo, não tem uma estabilidade química do retinol aceitável. 24
Para a Amostra E: Após treze (13) semanas de envelhecimento à temperatura ambiente, 87% da quantidade original do retinol todo-trans permaneceu na emulsão. Passadas treze (13) semanas de envelhecimento a 40°C, apenas quatro por cento (4%) da quantidade original do retinol todo-trans permanecia na emulsão. Após treze (13) semanas de envelhecimento a 50eC, não foi detectada quantidade de ácido retinóico todo-trans na Amostra B. Após vinte e seis (26) semanas de envelhecimento à temperatura ambiente, foi encontrado na emulsão cinquenta e sete por cento (57%) da quantidade original de retinol todo-trans. Foi concluído que a estabilidade química do retinol todo-trans numa emulsão de óleo em água compreendendo o retinol todo-trans (BHT), e AEDT de dissódio (um agente quelante) não tem uma estabilidade química aceitável..
Para a Amostra £: Após treze (13) semanas de envelhecimento à temperatura ambiente, sessenta (60%) da quantidade original do retinol todo-trans permaneceu na emulsão, enquanto que após treze (13) semanas de envelhecimento a 40°C, foram detectados vinte e três por cento (23%) de retinol todo-trans. Kão foi detectada quantidade de retinol todo-trans após a Amostra C ser guardada durante treze (13) semanas a 50“C.
Após vinte e seis (26) semanas de envelhecimento à temperatura ambiente, foram encontrados quarenta e dois por cento (42%) da quantidade inicial do retinol todo-trans na Amostra C; após cinquenta e duas (52) semanas de 25
envelhecimento à temperatura, ambiente, trinta e um por cento (31%) da concentração inicial do retinol todo-trans permanecia na Amostra C. A partir dos ensaios de envelhecimento anteriores, pode concluir-se que a estabilidade química do retinol todo-trans numa emulsão de óleo em água compreendendo retinol todo-trans, um anti-oxidante solúvel em óleo (BHT), um anti-oxidante solúvel em água (ácido ascórbico) e um agente quelante (ácido etilenodiaminotetraacético) não é comercialmente satisfatória.
EXEMPLO II
Foram preparadas cinco emulsões de água em óleo (a/o) de retinol (álcool de Vitamina A) possuindo as percentagens em peso referidas na Tabela 2. Estas emulsões foram preparadas de acordo com o seguinte procedimento. Os ingredientes referidos segundo o título "Ingredientes da Fase Oleosa" foram adicionados em atmosfera de ãrgon a ura frasco de vidro com um tamanho adequado equipado com um agitador de aço inoxidável e aquecido com agitação a 80°C até se conseguir uniformidade. Os ingredientes apresentados segundo o título "Ingredientes da Fase Aquosa” foram adicionados em atmosfera de árgon a um recipiente de vidro separado equipado com um agitador de aço inoxidável e aquecidos com agitação a 80*0 até se conseguir uniformidade. O valor de pH dos Ingredientes da Fase Aquosa 26
foi ajustado a 4,7 utilizando NaOH a 50%. Os Ingredientes da Fase Aquosa foram adicionados a 809C aos Ingredientes de Fase Oleosa, também a 80°C, com agitação para se obter uma emulsão de água em óleo, sendo essa fase de adição também efectuada numa atmosfera de árgon. A utilização da atmosfera de árgon foi continuada ao longo do procedimento de preparação da forma descrita. Ã emulsão de água em óleo foi homogeneizada e arrefecida a cerca de 50°C com agitação. O fenoxietanol e o aroma foram adicionados em seguida à emulsão. 0 retinol foi em seguida adicionado à emulsão que foi gradualmente arrefecida até a temperatura ter baixado a um valor inferior a 40*C. A emulsão de água em óleo foi transferida em atmosfera de árgon para pequenos tubos de alumínio com extremidade fechada que foram rapidamente fechados e foi-lhes colocada uma tampa com uma boa vedação. Foi tido o cuidado em todas as fases do processo de preparação da emulsão para proteger o retinoí da exposição ã luz ultra-violeta (W). Tal como já indicado anteriormente isso pode ser conseguido fechando as luzes na zona de processamento ou conduzindo as várias fases de manuseamento e processamento com luz amarela. 27
Amostra ns
ima a 1« 2a 3a 4a 5a Λ
Ingredientes da Fase Aquosa Águades ioni zada,q.b. 10 0 % - - - - - Sorbitol (70 %) 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 Metil páraben 0,30 0,30 0,30 0,30 0,30 Ácido ascórbico 0,00 0,10 0,00 0,00 0,10 AEDT 0,10 0,00 0,00 0,00 0,00 /
V Víi V /-
Fenoxietanol (conservante) 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Λ / Λ
Aroma 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 | ------------------------------/ Λ
Retinol (todo-trans) USP 0,345 0,345 0,345 0,345 0,345| VÍí V jTipo (½ emulsão \---------------- V Λ 50% NaOH, q.b. pH = 4,7 a/o a/o a/o a/o -----/ a/o | -----/
Ingredientes da Fase Oleosa ·/ Óleo mineral leve 25,00 25,00 25,00 25,00 25,00 Propil páraben 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 Elfacos C-26 6,00 6,00 6,00 6,00 6,00 Elfacos E-200 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 Elfacos ST-9 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 Estearoxitrimetilsilano 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 (cera Dow Corning 580) Dimetilcolona, 50 Cstk 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 BHT 0,00 0,05 0,00 0,05 0,00 /- * Exemplos Comparativos
As emulsões de água em óleo da Tabela 2 foram guardadas a 50eC durante períodos de uma (1) e duas (2) semanas e em seguida foram analisadas pela técnica de CLAR 28 -
acima descrita para determinar a quantidade de retinol que permanecia nas amostras. Os resultados da análise foram os seguintes: % da Quantidade de P. % Retinol Retida Após Tabela 2 P. % P. % Ácido Envelhecimento a
Amostra na BHT AEDT ascórbico 50*C 1 semana 2 sems 1 0,00 0,10 0,00 90 65 2 0,05 0,00 0,10 99 90 3 0,00 0,00 0,00 75 85 4 0,05 0,00 0,00 95 85 5 0,00 0,00 0,10 93,5 70 \--------------------------------------------------------/
Podem ser tiradas as seguintes conclusões a partir dos dados de ensaio obtidos acima:
Uma emulsão de água em óleo de retinol não contendo um anti-oxidante solúvel em óleo, um anti-oxidante solúvel em água nem um agente quelante (Tabela 2, Amostra comparativa 3) retinha apenas 75% do seu valor inicial de retinol após uma semana de envelhecimento a 50*C. Passadas duas semanas de envelhecimento a 50*C, os resultados analíticos indicavam que 35% da quantidade original de retinol permanecia na Amostra de comparação 3. Este valor de 85% foi considerado impreciso dado o facto de apenas 75% da quantidade original do retinol permanecer após uma semana de envelhecimento. Em qualquer caso, a estabilidade quimica do retinol é fraca e esta emulsão não pode ser considerada como base de um produto comercial que possua uma estabilidade química aceitável de longo termo do 29 retinol.
Verificou-se que uma emulsão de água era óleo de retinol contendo ura anti-oxidante solúvel era água (ácido ascórbico) mas não contendo ura anti-oxidante solúvel era óleo ou ura agente quelante (Tabela 2, Amostra de comparação 5) retinha 93,5% da sua concentração original de retinol após uma semana de envelhecimento a 50°C. isto representava ura pouco um aumento na estabilidade química do retinol comparada cora a Amostra de comparação 3 da Tabela 2 nas mesmas condições de armazenagem. Contudo, após duas semanas de armazenagem a 50°c, apenas 70% da quantidade original de retinol permanecia na Amostra de comparação 5, Tabela 2. Dada a rápida queda e os baixos valores a Amostra de comparação 5 da Tabela 2 não pode constituir a base de um produto comercial que possua uma estabilidade química a longo termo aceitável de retinol.
Veri£icou-se que uma emulsão de água em óleo de retinol contendo um anti-oxidante solúvel em óleo (BHT) mas não contendo um agente quelante nem um anti-oxidante solúvel em água (Tabela 2, Amostra de comparação 4} retinha 95% da sua concentração original de retinol após uma semana envelhecimento a 50"C e decaia rapidamente para um valor baixo de 85% após duas semanas de envelhecimento à mesma temperatura, isto representa um pouco um aumento em relação à estabilidade química do retinol na Amostra de comparação 3 e na Amostra de comparação 5 da Tabela 2. Tendo em consideração a diminuição rápida nas concentrações de 30
comparação 4 da Tabela 2 não é adequada como base de um produto comercial que possua uma estabilidade química aceitável de retinol.
Verificou-se que uma emulsão de água em óleo de retinol contendo um agente quelante (isto é o ácido etilenodiaminotetraacético, AEDT) mas não contendo um anti-oxidante solúvel em água nem um anti-oxidante solúvel em óleo (Tabela 2, Amostra 1) retinha 90% da sua concentração original de retinol após uma semana de envelhecimento a 50 eC e 65% após duas semanas de envelhecimento à mesma temperatura. Isto representa uma fraca estabilidade química e a Amostra da emulsão 1 da Tabela 2 não pode constituir a base de um produto comercial que possua uma estabilidade química a longo termo aceitável de retinol.
Verificou-se que uma emulsão de água em óleo de retinol contendo um anti-oxidante solúvel em óleo (BHT) e um anti-oxidante solúvel em água (ácido ascórbico) mas não contendo um agente quelante (Tabela 2, Amostra 2) retinha 99% da sua concentração original de retinol após uma semana de envelhecimento a 50"c e de 90% após duas semanas de envelhecimento à mesma temperatura. Isto representa uma boa estabilidade química e assim a emulsão da Amostra 2 da Tabela 2 pode constituir a base de um produto comercial com uma estabilidade química a longo termo aceitável de retinol. 31 -
comparação 3), guando se utilizava apenas um agente quelante (Amostra comparativa l), guando se utilizava apenas um anti-oxidante solúvel em óleo (Amostra de comparação 4) ou guando se utilizava um anti-oxidante solúvel em água (Amostra de comparação 5). Surpreendentemente e por razões totalmente desconhecidas nesta altura quando se utilizava um anti-oxidante solúvel em água e um anti-oxidante solúvel em óleo (Amostra 2), a composição resultante apresentava estabilidade química.
EXEMPLO III
Foram preparados emulsões de água em óleo compreendendo retinol com as composições apresentadas na Tabela 3. Estas emulsões foram preparadas pelo mesmo procedimento geral seguido para preparar as emulsões de água em óleo apresentadas na Tabela 2. Após os ingredientes da fase aquosa terem sido adicionados aos ingredientes da fase oleosa da forma anteriormente descrita, foram adicionados os ingredientes restantes à emulsão resultante de água em óleo da forma referida na Tabela 3f sendo o retinol o último componente a ser adicionado. Tal como acima indicado, as emulsões foram preparadas em atmosfera de ãrgon (podem ser utilizados se desejado outros gases inertes, por exemplo azoto ou dióxido de carbono) para 32
minimizar a possibilidade de arrastamento de oxigénio durante as várias fases de mistura. Foram tomadas medidas (da forma acima descrita) para minimizar a exposição do retinol à luz UV. 33
Amostra n5 TABELA 1 ia 2a 3a
Ingredientes da Fase Aquosa /-
Aguades ionizada,q.b. 100% Sorbitol (70 %) soln. Metil páraben Propil páraben AEDT, sal de dissódio Ácido ascúrbico
V _ _ _ 5,00 5,00 5,00 0,30 0,30 0,30 0,20 0,00 0,00 0,00 0,10 0,10 0,00 0,10 0,10 -\ /
Ingredientes da Fase Oleosa /' Elfacos E-200 5,00 5,00 5,00 Elfacos ST-9 3,00 3,00 3,00 Elfacos C-26 5,00 6,00 6,00 Óleo mineral leve 25,00 25,00 25,00 BHT 0,05 0,00 0,05 Estearoxitrimetilsilano 1,00 1,00 1,00 (cera Dow Corning 580) Dimetilcolona, 50 Cstk 1,00 1,00 1,00 Propil páraben 0,00 0,20 0,20 \
Dowicil 200 (conservante) 0,10 0,10 0,10
V_______ |AEDT, sal de dissódio\---------------------- |Aroma\---------------------- /---------------------- Retinol (Vitamina A álcool), USP V Λ 0,10 0,00 0,00 I -------------------/ Λ 0,25 0,25 0,25 | -------------------/ Λ 0,86 0,345 0,345 \------------------------ [50% NaOH, q.b. pH = 4,7 \------------------------ /------------------------ [Tipo de emulsão \------------------------ a/o a/o a/o
-/ Ϊ V Λ i V
Foram guardadas as emulsões de água em óleo da Tabela 3 durante vários períodos de tempo a várias 34
temperaturas e em seguida foram analisadas pela técnica CLAR acima descrita para determinar a quantidade de retinol que nelas permanecia. Os resultados obtidos neste resultado foram os seguintes:
RESULTADOS DE ESTSAIO /--------------------------------------------------------\
Tabela 3 P. % AEDT P. % % da Quantidade de
Retinol Após Envelhecimento de 13 semanas
21*0 40eC 50 “C 1 0,05 0,10 0,00 97 89 83 2 0,00 0,10 0,10 93 89 * 3 0,05 0,10 0,10 100 96 94 (* = dados não disponíveis)
Pode observar-se dos Resultados de Ensaio acima apresentados que as emulsões de água em óleo compreendendo retinol, um agente quelante e um anti-oxidante solúvel em água ou um anti-oxidante solúvel em óleo retêm mais do que 90% da sua concentração original de retinol após terem sido envelhecidas durante treze semanas à temperatura ambiente (2l*C). Estas mesmas emulsões retêm pelo menos cerca de 89% da sua concentração original de retinol após terem sido envelhecidas durante treze semanas a 40°C.
Deverá ainda notar-se que se verificou que uma emulsão de água em óleo compreendendo retinol, um agente quelante, um anti-oxidante solúvel em água e um anti-oxidante solúvel em óleo (Tabela 3, Amostra 3) retinha 100% da sua quantidade original de retinol após treze semanas de 35
envelhecimento à temperatura ambiente* 96% da quantidade original de retinol após treze semanas de envelhecimento a 40°C e 94% da quantidade original de retinol após treze semanas de envelhecimento a 50° C. Verificou-se que a mesma emulsão retinha 97% da sua quantidade original de retinol após 26 semanas de armazenagem a 21° C, 92% da sua quantidade original de retinol após 26 semanas de armazenagem a 40°C, e 95,3% da sua quantidade original de retinol após 52 semanas de armazenagem à temperatura ambiente.
EXEMPLO IV
Foram preparadas duas emulsões de água em óleo* uma compreendendo acetato de retinilo e a outra compreendendo palmitato de retinilo* com as composições em percentagem em peso apresentadas na Tabela 4, Amostras 3 e 4, respectivamente. Estas duas emulsões de água em óleo foram preparadas pelo mesmo procedimento geral utilizado para preparar as emulsões de água em óleo que se mostram nas Tabelas 2 e 3.
Para objectivos de comparação* foram preparadas duas emulsões de água em óleo, uma compreendendo acetato de retinilo e a outra compreendendo palmitato de retinilo, possuindo a percentagem em pese representada na Tabela 4, Amostras de comparação 1 e 2 respectivamente. Estas duas emulsões de água em óleo foram preparadas pelo mesmo procedimento geral utilizado para preparar as emulsões de 36 óleo em água que se mostram nas Tabelas 1 ΦΑΏΕΙΑ 4 Amostra na Ia 2a 3a 4a Ingredientes da Fase Aquosa / ^ Aguadesionizada,q.b. 100% - — — - Sorbitol (70 %) soln. 0,00 0,00 5,00 5,00 Metil páraben 0,15 0,15 0,30 0,30 AEBT, Ka2 0,1C 0,10 0,10 0,10 Ácido ascórbico (AA) 0,10 0,10 0,10 0,10 Carbopol 934 0,50 0,50 0,00 0,00 Propileno glicol 4,00 4,00 0,00 0,00 \ Ingredientes da Fase Oleosa / Elfacos E-200 0,00 0,00 5,00 5,00 Elfacos ST-9 0,00 0,00 3,00 3,00 Elfacos C—26 0,00 0,00 6,00 6,00 Óleo mineral 0,00 0,00 25,00 25,00 BHT 0,02 0,02 0,05 0,05 Estearoxitrimeti1si1ano 0,00 0,00 1,00 1,00 (cera Dow Corning 580) Dimetilcolona, 50 Cstk 1,00 1,00 1,00 1,00 Propil páraben 0,10 0,10 0,20 0,20 Butil páraben 0,05 0,05 0,00 0,00 Mistura A 8,75 8,75 0,00 0,00 Arlacel 60 0,80 0,80 0,00 0,00 Tween 61 1,20 1,20 0,00 0,00 \ / Dowicil 200 0,00 0,00 0,10 0,10 Álcool benzilico 0,30 0,30 0,00 0,00 -/ '/ Λ Aroma 0,25 0,25 0,25 0,25 Λ Λ
£V
Palmitato de Retinol Acetato de Retinol 0,00 0,00 0,397 0,00 0,10 0 0,45 0 ,10,00 */Λ 1 -/Λ \----------------------- 150% NaOH, q.b. pH =* 4,7V /- V \ |Tipo de emulsão \---------------- o/a o/a o/a ——/ o/a | ------/ * Comparativo 37
Na Tabela 4 anterior, a Mistura A consistia em 1,50 g de miristato de miristilo; 1,25 g de ácido oleico (Emerso1 228); 1,25 g de estearato de glicerilo (Emerest 2400); 1,25 g de ácido esteárico (Emersol 132); 1,00 g de palmitato de isopropilo; 1,00 de estearoxitrimetilsilano (cera Dow Corning 580); 0,50 g de cera de abelhas sintética; 0,50 g de álcool estearilico; e 0,50 g de álcool cetllico. Foi preparada a mistura A misturando os ingredientes indicados num recipiente de vidro, agitando com aquecimento até todos os ingredientes se terem liquefeito e misturando uniformemente; deitando a mistura líquida em recipientes ocas; e deixando a mistura arrefecer para a temperatura ambiente.
Estas quatro emulsões, após terem sidas introduzidas em tubos de alumínio de 57 g fechados, foram guardadas durante vários períodos de tempo a várias temperaturas. As emulsões foram analisadas pelo procedimento de CLAR acima mencionado, para determinar a quantidade de éster de retinilo presente após os vários períodos de armazenagem. Os resultados obtidos nestes ensaios foram os seguintes:
RESULTADOS DE ENSAIO
Tabela 4 Amostra Ns Tipo de Emulsão P. % BHT P. % AEDT P. % AA % da Quantidade de Ester de Retinol Retido 1 o/a 0,02 0,10 0,10 1% após 6 dias a 50*C 2 o/a 0,02 0,10 0,10 27% após 6 dias a 50*C 3 a/o 0,05 0,10 0,10 91% após 13 sem a 58% após 13 sem a 16% após 13 sem a 21*C 40*C 50 "C 4 a/o 0,05 0,10 0,10 100% após 13 s. a 96% após 13 s. a 21 ‘C 40*C 85% após 13 s. a 50“C 97,3% após 26 s. a 21*C 90% após 26 s. a 40*C 94% após 52 s. a 21*C\---------------------------------------------------------/
Como se pode observar dos resultados de ensaio acima apresentados, a emulsão de água em óleo compreendendo acetato de retinilo, BHT, ácido ascórbico e AEDT {Tabela 4, Amostra de comparação 1) retinha apenas um por cento (1%) da sua quantidade original (te acetato de retinilo após 6 dias de envelhecimento a 50°C. Assim verifica-se que a estabilidade química do acetato de retinilo na emulsão de água em óleo é muito fraca. Por outro lado, foi varefiçado que a estabilidade química do acetato de retinilo era muito boa numa emulsão de água em óleo compreendendo acetato de retinilo, BHT, ácido ascórbico e AEDT (Tabela 4, Amostra 3). Os resultados dos ensaios revelam que quando o 39
acetato de retinilo é formulado na emulsão de água em óleo mencionada, noventa e um por cento (91%) da quantidade original de acetato de retinilo é retida após 13 semanas de armazenagem à temperatura ambiente (21°C), cinquenta e oito por cento (58%) da quantidade original de acetato de retinilo é retida após 13 semanas de armazenagem a 40°c e dezasseis por cento (16%) da quantidade original de acetato de retinilo é retida após 13 semanas de armazenagem a 50°C.
Pode também observar-se a partir dos resultados dos ensaios que uma emulsão de óleo em água compreendendo palmitato de retinilo, BHT, ácido ascórbico e AEDT (Tabela 2, Amostra de comparação 2) retinha apenas vinte e sete por cento (27%) da sua quantidade original de palmitato de retinilo após 6 dias de envelhecimento a 50*C. Assim, pode observar-se que a estabilidade química do palmitato de retinilo na emulsão de água em óleo não é satisfatória. Pelo contrário, foi verificado que a estabilidade química do palmitato de retinilo era muito boa numa emulsão de água em óleo compreendendo palmitato de retinilo, BHT, ácido ascórbico e AEDT (Tabela 4, Amostra 4). Como se pode observar dos resultados dos ensaios, quando o palmitato de retinilo foi formulado na emulsão de água em óleo mencionada, 100%, 96% e 85% da quantidade original de palmitato de retinilo era retida após 13 semanas de envelhecimento ã temperatura ambiente (2I*C), 40SC e 50SC, respectivamente. Verificou-se que 97,3% e 90% da quantidade original de palmitato de retinilo eram retidos após 26 40
semanas de envelhecimento à temperatura ambiente (2l“C), e 40°C, respectivamente. Verificou-se que 94% da quantidade original de palmitato de retinilo era retida apds 52 semanas de envelhecimento à temperatura ambiente (21°C).
EXEMBLQ V
Foi preparada uma composição em creme de água em óleo de acordo com o seguinte procedimento. Num frasco de vidro de tamanho adequado mantido em atmosfera protectora de árgon e equipado com um agitador de ácido inoxidável, foram aquecidos a 80 "C e misturados 250 g de óleo mineral, 2 g de propilparaben, 60 g de Elfacos C-26, 50 g de Elfacos E2G0, 30 g de Elfacos ST-9, 10 g de estearoxitrimetilsilano, 10 g de dimeticolona (50 cstk), e 0,5 g de hidroxitolueno butilado (BHT). Num recipiente de vidro separado, também mantido em atmosfera protectora de árgon equipado com um agitador de aço inoxidável, foram misturados aproximadamente 520 g de água desionizada, 50 g de solução de sorbitol a 70%, 3 g de metilparaben, 1 g de edetato de dissódio e 1 g de ácido ascórbico, ajustou-se o valor de pH a 4,7 com tuna solução diluída de hidróxido de sódio, e aqueceu-se a 80"C e em seguida adicionou-se à primeira mistura com agitação e em atmosfera protectora de árgon para se obter uma emulsão de água em óleo. A emulsão foi homogeneizada e arrefecida para cerca de 50"c, com mistura e mantendo a atmosfera protectora de árgon. Foram adicionados 1 g de Dowicil como conservante e 2,5 g de 41
aroma seguido de 3,45 g de retinol. Foi adicionada água desionizada para levar o peso do lote a 1000 ge o lote foi misturado em atmosfera protectora de árgon até se obter uma mistura uniforme com a temperatura inferior a 40°C. O lote acabado foi introduzido em tubos de alumínio de extremidade fechada em árgon e com a seguinte formulação:
Ingrediente 1 p/p óleo mineral 25,000 hidroxiestearato de hidroxioctacosanilo 6,000 (Elfacos C26) solução de sorbitol, 70% 5,000 co-polímero de metoxi PEG-22/dodecil glicol 5,000 (Elfacos E200) co-polímero PEG-45/dodecil glicol 3,000 (Elfacos ST9) estearoxitrimetilsilano 1,000 dimeticolona (50 cstk) 1,000 álcool de Vitamina A (retinol)* 0,345 metilparaben 0,300 aroma 0,250 propilparaben 0,200
Quatemium 15 (Dowicil 200) 0,100 edetato de dissódio 0,100 ácido ascórbico 0,100 hidroxitolueno butilado 0,100 solução aquosa a 50% de NaOH q.b. para pH 4,7 água desionizada q.b. para 100,000 42 * todo-trans (USP) farmacopeia Norte-americana. A emulsão de água em óleo resultante revelou reter 100% da sua quantidade original de retinol após 4 semanas de envelhecimento ã temperatura ambiente (2l"c). Foram retidos 97,8% da quantidade original de retinol após 4 semanas de envelhecimnto a 40"C e 96,61 da quantidade original foi retida após 4 semanas de envelhecimento a 50eC. Passadas 13 semanas de envelhecimento, a emulsão retinha as seguintes percentagens da sua quantidade original de retinol: 99,1% à temperatura ambiente; 96,2% a 40“c? e 94% a 50°C. Passadas 26 semanas de envelhecimento, a emulsão retinha as seguintes percentagens da sua quantidade original de retinol: 97% à temperatura ambiente e 92% a 40‘c. Estes valores revelam uma excelente estabilidade química do retinol.
EXEMPLO VI
Foi preparada uma composição em creme de água em óleo de acordo com o procedimento referido no Exemplo V com a quantidade de retinol aumentada para 1,25% p/p e consistindo nos seguintes ingredientes:
Ingrediente % p/p óleo mineral 25,000 hidroxiestearato de hidroxioctacosanilo 5,000 (Elfacos C26) solução de sorbitol, 70% 5,000 co-polímero de metoxi PEG-22/dodecil glicol 5,000
(Elfacos E200) co-polímero PEG-45/dodecil glicol 3,000 (Elfacos ST9) estearoxitrimetilsllano 1,000 dimeticolona (50 cstk) 1,000 álcool de Vitamina Λ (retinol) * 1,250 metilparaben 0,300 aroma 0,250 propilparaben o,200
Quaternium 15 (Dowicil 200) 0,100 edetato de dissódio 0,100 ácido ascórbico 0,100 hidroxitolueno butilado 0,100 solução aquosa a 50% de NaOH q.b. para pH 4,7 água desionizada q.b. para 100,000 * todo-trans (USP) * todo-trans (USP)
A emulsão de água em óleo resultante retinha 93% da sua quantidade original de retinol após o envelhecimento de 13 semanas à temperatura ambiente (2l"C). EXEMPLO VII
Foi preparada uma composição em creme de água em óleo de acordo com o procedimento referido no Exemplo V com 0,5 g de gaiato de propilo substituindo o hidroxitolueno butilado e omitindo o ácido ascórbico. A composição consistia nos seguintes ingredientes:
Ingrediente 1 p/p 44
óleo mineral 25,000 hidroxiestearato de hidroxioctacosanilo 5,000 (Elfacos C26) solução de sorbitol, 70% 5,000 co-polimero de metoxi PEG-22/dodecil glicol 5,000 (Elfacos E200) co-polímero de PEG-45/dodecil glicol 3,000 (Elfacos ST9) estearoxitrimetilsilano 1,000 dimeticolona (50 cstk) 1,000 álcool de Vitamina A (retinol) 0,345 metilparaben 0,300 aroma 0,250 propilparaben 0,200 Quaternium 15 (Dowicil 200) 0,100 edetato de dissódio 0,100 gaiato de propilo 0,050 ácido ascórbico 0,000 hidroxitolueno butilado 0,000 solução aquosa a 50% de NaOH q.b. para pH 4,7 água destilada q.b. para 100,000 À composição de emulsão de água em óleo
resultante era um creme esbranquiçado, e o creme de água em óleo revelou reter 91% da sua concentração inicial de retino1 após duas semanas de envelhecimento à temperatura ambiente (21*C), 84,8% após 2 semanas de envelhecimento a 40"C e 86,8% após 2 semanas de envelhecimento a 50°C. A 45 emulsão revelou reter 79% da sua quantidade original de retinol após 8 semanas de envelhecimento à temperatura ambiente (21°C), 58% após 8 semanas de envelhecimento a 40*C, e 65% após 8 semanas de envelhecimento a 50*C. A emulsão resultante revelou reter 77% da sua quantidade original de retinol após 13 semanas de envelhecimento à temperatura ambiente, 77% após 13 semanas de envelhecimento a 40 °C e 59% após 13 semanas de envelhecimento a 50°C.
EXEMPLO VIII
Foi preparada uma composição em creme de água em óleo de acordo com o procedimento referido no Exemplo V com 0,5 g de ácido nordihidroguiarético substituindo o hidroxitolueno butilado e omitindo o ácido ascórbico. A composição consistia nos seguintes ingredientes:
Ingrediente â. p/n óleo mineral 25,000 hidroxiestearato de hidroxioctacosanilo 5,000 (Elfacos C26) solução de sorbitol, 70% 5,000 co-polímero de metoxi PEG-22/dodecil glicol 5,000 (Elfacos E200) co-polímero de PEG-45/dodecil glicol 3,000 (Elfacos ST9) estearoxitrimetilsilano 1,000 dimeticolona (50 cstk) 1,000 - 46 -
álcool de Vitamina A (retinol)* 0,345 metilparaben 0,300 aroma 0,250 propilparaben 0,200
Quaternium 15 (Dowicil 200) 0,100 edetato de dissódio 0,100 ácido nordihidroguiarético 0,050 ácido ascórbico 0,000 hidroxitolueno butilado 0,000 solução aquosa a 50% de NaOH q.b. para pH 4,7 água destilada q.b. para 100,000 * todo-trans (usp)
A composição de emulsão de água em óleo resultante revelou reter 96,8% da sua quantidade inicial de retinol após 2 semanas de envelhecimento à temperatura ambiente (21ac), 87,6% após 2 semanas de envelhecimento a 40*C e 91,2% após 2 semanas de envelhecimento a 50‘c. A composição revelou reter 91,2% da sua quantidade original de retinol após 8 semanas de envelhecimento à temperatura ambiente, 72% após 8 semanas de envelhecimento a 40°C, e 50,8% após 8 semanas de envelhecimento a 50eC. A composição revelou reter 91,6% da sua quantidade original de retinol após 13 semanas de envelhecimento à temperatura ambiente, 69,0% após 13 semanas de envelhecimento a 40'C e 59,3% após 13 semanas de envelhecimento a 50aC.
maga IX 47
Foi preparada uma composição em creme de água em óleo de acordo com o procedimento referido no Exemplo V com 0,5 g de monotioglicerol substituindo o ácido ascórbico e omitindo o hidroxitolueno butilado. A composição consistia nos seguintes ingredientes:
Ingrediente p/p óleo mineral 25,000 hidroxiestearato de hidroxioctacosanilo 5,000 (Elfacos C26) solução de sorbitol, 70% 5,000 co-polímero de metoxi PEG-22/dodeci1 glicol 5,000 (Elfacos E200) co-polímero de PEG-45/dodecil glicol 3,000 (Elfacos ST9) estearoxitrimetilsilano 1,000 dimeticolona (50 cstk) 1,000 álcool de Vitamina A (retinol)* 0,345 metilparaben 0,300 aroma 0,250 propilparaben 0,200
Quaternium 15 (Dowicil 200) 0,100 edetato de dissódio 0,100 monotioglicerol 0,050 ácido ascórbico 0,000 hidroxitolueno butilado 0,000 solução aquosa a 50% de NaOH q.b. para pH 4,7 água destilada q.b. para 100,000 - 48 -
* todo-trans (USP) farmacopeia Norte-americana. A composição de emulsão de água em óleo resultante revelou reter 92,3% da sua quantidade original de retinol após quatro semanas de envelhecimento à temperatura ambiente (2l°C), 92,8% após 4 semanas de envelhecimento a 4 0 ° C, e 90,4% após 4 semanas de envelhecimento a 50 *C. A composição revelou reter 90,8% do seu teor de retinol após 8 semanas de envelhecimento à temperatura ambiente, 82,4% após 8 semanas de envelhecimento a 40 °C, e 65,3% após B semanas de envelhecimento a 5Q°C. A emulsão resultante revelou reter 80% do seu teor de retinol após 13 semanas de envelhecimento à temperatura ambiente, 62,3% após 13 semanas de envelhecimento a 40"C e 65,7% após 13 semanas de envelhecimento a 50eC.
EXEMPLO X
Foi preparada uma composição em creme de água em óleo de acordo com o procedimento referido no Exemplo V com 1,0 g de metabissulfito de sódio substituindo o ácido ascórbico e a composição consistia nos seguintes ingredientes:
Ingrediente £ o/p óleo mineral 25,000 hidroxiestearato de hidroxioctacosanilo 5,000 (Elfacos C26) solução de sorbitol, 70% 5,000 49
5,000 co-polimero de metoxi PEG-22/dodecil glicol (Elfacos E200) 3.000 1.000 1,000 1,250 0,300 0,250 0,200 0,100 0,100 0,050 0,000 0,100 co-polímero de PEG-45/dodecil glicol (Elfacos ST9) estearoxitrimeti1silano dimeticolona (50 cstk) álcool de Vitamina A (retinol)* metilparaben aroma propilparaben
Quaternium 15 (Dowicil 200) edetato de dissódio metabissulfito de sódio ácido ascórbico hidroxitolueno butilado solução aquosa a 50% de NaOH q.b. para pH 4,7 água destilada q.b. para 100,000 * todo-trans (USP)
Após 13 semanas de envelhecimento, a composição revelou reter 96% do seu teor original de retinol.
EXEMPLO XI
Foi preparada uma composição em creme de água em óleo de acordo com o procedimento referido no Exemplo V com 0,5 g de sulfoxilato forraaldeído de sódio substituindo o ácido ascórbico e omitindo o hidroxitolueno butilado. A composição consistia nos seguintes ingredientes: - 50
Ingrediente £ n /p óleo mineral 25,000 hidroxiestearato de hidroxioctacosanilo 5,000 (Elfacos C26) solução de sorbitol, 70% 5,000 co-polímero de metoxi PEG-22/dodecil glicol 5,000 (Elfacos E200) co-polímero de PEG-45/dodecil glicol 3,000 (Elfacos ST9) estearoxitrimetilsilano 1,000 dimeticolona (50 cstk) 1,000 álcool de Vitamina A (retinol)* 0,375 metilparaben 0,300 aroma 0,250 propilparaben 0,200
Quaternium 15 (Dowicil 200) 0,100 edetato de dissódio 0,100 sulfoxilato formaldeído de sódio 0,050 ácido ascórbico 0,000 hidroxitolueno butilado 0,000 solução aquosa a 50% de NaOH q.b. para pH 4,7 água destilada q.b. para 100,000 * todo-trans (USP) A composição de emulsão de água em óleo resultante revelou reter 92,4% da sua quantidade original de retinol após 4 semanas de envelhecimento à temperatura ambiente (21°C), 98% após 4 semanas de envelhecimento a 51 *·
40eC, e 92% após 4 semanas de envelhecimento a 50*C. A composição revelou reter 84,4% do seu teor de retinol após 8 semanas de envelhecimento à temperatura ambiente, 84,4% após 8 semanas de envelhecimento a 40°C, e 75,7% após 8 semanas de envelhecimento a 50“c. A composição revelou reter 80% do seu teor original de retinol após 13 semanas de envelhecimento à temperatura ambiente, 72,5% após 13 semanas de envelhecimento a 40°C e 72,1% após 13 semanas de envelhecimento a 50“c. EXEMELQ m
Foi preparada uma composição em creme de água em óleo de acordo com o procedimento referido no Exemplo V com 0,5 g de 1,4-diazobiciclo-(2,2,2)-octano substituindo o ácido ascórbioo e omitindo o hidroxitolueno butilado. A composição consistia nos seguintes ingredientes:
Ingrediente £ p/p óleo mineral 25,000 hidroxiestearato de hidroxioctacosanilo 5,000 (Elfacos C26) solução de sorbitol, 70% 5,000 co-polimero de metoxi PEG-22/dodecil glicol 5,000 (Elfacos E20Q) co-polimero de PEG-45/dodecil glicol 3,000 1,000 1,000 (Elfacos ST9) estearoxitrimetilsilano dimeticolona (50 cstk) 52
0,375 0,300 0,250 0,200 0,100 0,100 0,050 0,000 0,000 álcool de Vitamina A (retinol)* metilparaben aroma propilparaben
Quaterninm 15 (Dowicil 200) edetato de dissódio 1,4-diazobiciclo-(2,2,2)-octano ácido ascórbico hidroxitolueno butilado solução aquosa a 50% de NaOH q.b. para pH 4,7 água destilada q.b. para 100,000 * todo-trans (USP) A composição de emulsão de água em óleo resultante revelou reter 91,8% da sua quantidade original de retinol após 13 semanas de envelhecimento à temperatura ambiente (21° C).
Os seguintes Exemplos ilustram outras realizações da presente invenção.
EXEMPLO XIII
Foi preparada uma composição em creme de água em óleo de acordo com o procedimento referido no Exemplo V e que consistia nos seguintes ingredientes:
Ingrediente S. p/p óleo mineral 25,000 hidroxiestearato de hidroxioctacosanilo 5,000 (Elfacos C26) - 53
5,000 solução de sorbitol, 70% co-polímero de metoxi PEG-22/dodecil glicol (Elfacos E200) 3.000 1.000 1,000 0,125 0,300 0,250 0,200 0,100 0,100 0,100 0,100 era um co-polímero de PEG-45/dodecil glicol (Elfacos ST9) estearoxitrimetilsilano dimeticolona (50 cstk) álcool de Vitamina A (retinol) * metilparaben aroma propilparaben
Quaternium 15 (Dowicil 200) edetato de dissódio bissulfito de sódio hidroxitolueno butilado solução aquosa a 50% de NaOH q.b. para pH 4,7 água destilada q.b. para 100,000 * todo-trans (USP) A emulsão de água em óleo resultante creme esbranquiçado.
EXEMPLO XIV
Foi preparada uma composição em creme de água em óleo de acordo com o procedimento referido no Exemplo V com a adição de 20 g de dióxido de silício à fase contendo o óleo mineral e que consistia nos seguintes ingredientes: ingrediente % e/e 54
óleo mineral 25,000 hidroxiestearato de hidroxioctacosanilo 6,000 (Elfacos C26) solução de sorbitol, 70% 5,000 co-polímero de metoxi PEG-22/dodecll glicol 5,000 (Elfacos E200) co-polímero de PEG-45/dodeci1 glicol 3,000 (Elfacos ST9) diúxido de silicone 2,000 estearoxitrimetilsilano 1,000 dimeticolona (50 cstk} 1,000 álcool de Vitamina A (retinol)* 0,345 metilparaben 0,300 aroma 0,250 propilparaben 0,200
Quaternium 15 (Dowicil 200) 0,100 edetato de dissódio 0,100 ácido ascórbico 0,100 hidroxitolueno butilado 0,050 solução aquosa a 50% de NaOH q.b. para pH 4,7 água destilada q.b. para 100,000 * tOdo-trans (USP) A composição de emulsão de água em óleo resultante era um creme esbranquiçado. ?LO SS.
Foi preparada uma composição em creme de retinol - 55 -
de acordo com o seguinte procedimento. Num frasco de vidro de tamanho adequado com uma atmosfera protectora de árgon e equipado com um agitador de aço inoxidável, foram aquecidos a 80eC e misturados 10 g de co-polímero de PVP/Eicoseno, 5 g de Fenoxietanol, 2,45 g de Polisorbato 20, 1,54 g de Dimeticolona, 10 g de Arlacel 481, 25 g de óleo de Rícino Hidrogenado PEG-7, 15 g de Álcoois de Benzoato C12-15, 85 g de Octanoato de Cetearilo, 20 g de Dióxido de Silício, e 0,25 g de BHT. Num recipiente de vidro separado também protegido com atmosfera de árgon e equipado com um agitador de aço inoxidável, foram aquecidos a 80eC, aproximadamente 325 g Água Purificada USP, 0,5 g de Ácido Ascórbico, 0,5 g de ADET de Dissódio e 1,5 g de Goma de Xantano, e ajustou-se a pH 4,7 com uma solução diluída de hidróxido de sódio q.b., e adicionados à primeira mistura com agitação para se obter uma emulsão de água em óleo. A emulsão foi homogeneizada para diminuir ainda mais o tamanho de partícula e foi arrefecida para cerca de 50°C com mistura habitual. Foram adicionados 0,25 g de Aroma e 0,9285 g de Retinol e Água Purificada para levar o peso do lote para 500 g. 0 lote foi misturado até ficar uniforme e a temperatura era de cerca de 40°C. O produto acabado foi introduzido em tubos de alumínio de extremidade fechada com atmosfera protectora de árgon. A composição obtida era um creme esbranquiçado macio e tinha a seguinte composição: Ingrediente à p/p Água Purificada, q.b. 100,00 56

Claims (1)

  1. Álcoois de Benzoato C12-15 (Pinsolv TN) 3,00 Óleo Rícino Hidrogenado PEG-7 (Arlacel 989) 5,00 Dióxido de Silício (Cab-O-Sil H5) 4,00 Octanoato de Cetearilo (Crodamol CAP) 17,00 Arlacel 481 2,00 Co-polímero de PVP/Eicoseno (Ganex V 220 2,00 Fenoxietanol (Eraeressence 1160) 1,00 Polisorbato 20 (Tween 21) 0,49 Dimeticolona 50 cstk 0,308 a Goma deXantano (Kertrol) 0,30 Retinol (todo-trans), USP 0,1875 Ácido Ascórbica 0,10 AEDT de Na2 0,10 NaOH 0,05 BHT 0,05 Aroma 0,05 Serão óbvias para os especialistas outras características e realizações da presente invenção não especificamente enumeradas, e pensa-se que todas elas caem dentro do espírito e do âmbito da invenção tal como definida nas reivindicações anexas. REIVINDICAÇÕES 57 - 1" - Processo para a preparação de uma composição para o tratamento da peie caracterizado por se incorporar uma emulsão de óleo em água e um retinóide escolhido no grupo consistindo em álcool de Vitamina A, aldeído de Vitamina A, acetato de retinilo, palmitato de retinilo e suas misturas, compreendendo ainda a referida composição um sistema estabilizante escolhido no grupo consistindo em: a) um agente quelante e pelo menos um antioxidante solúvel em óleo, b) um agente quelante e pelo menos um antioxidante solúvel em água, e c) um antioxidante presente em cada uma das fases de óleo e água da referida emulsão, retendo a referida composição pelo menos cerca de 60% do referido retinóide após 13 semanas de armazenagem a 40*C. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o retinóide ser o álcool de Vitamina A. - 3* - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o antioxidante solúvel em água ser escolhido no grupo consistindo em ácido ascórbico, sulfito de sódio, metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio, tiossulfito de sódio, formaldeido sulfoxilato de sódio, ácido isoascórbico, tioglicerol, tiossorbitol, tioureia, ácido tioglicólico, cloridrato de cisteína, 1,4- diazobiciclo-(2,2,2)-octano e suas misturas. 58
    - 4Β - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por o antioxidante solúvel em água ser escolhido no grupo consistindo em ácido ascórbico, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, tioglicerol, formaldeído sulfoxilato de sódio e l,4-diazobiciclo-(2,2,2)-octano e suas misturas. - 5* - Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por o antioxidante solúvel em água ser o ácido ascórbico. - 6S - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por em que o antioxidante solúvel em óleo ser escolhido no grupo consistindo em hidroxitolueno butilado (HTB), palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado, a~ tocoferol, fenil-a~naftilamina, e suas misturas. - 7* - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por o antioxidante solúvel em água ser o hidroxitolueno butilado. - 8“ - Processo de acordo com a reivindicação l caracterizado por o sistema estabilizante conter pelo menos um antioxidante escolhido no grupo consistindo em hidroxiquinona, gaiato de propilo, ácido nordihidroguiarético e suas misturas. - 59 - 95 Processo de acordo com a reivindicação l caracterizado por o agente quelante ser escolhido no grupo consistindo em ácido etilenodiamino tetraacético (EDTA) e derivados e seus sais, dihidroxietil glicina, ácido cítrico, ácido tartárico, e suas misturas. - 10 a - Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por o agente quelante ser escolhido no grupo consistindo em ácido etilenodiamino tetraacético e derivados e seus sais. - 11a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o referido sistema estabilizante compreender um agente quelante e antioxidante presente em cada uma das fases de óleo e de água da referida emulsão. - 12* - Processo para a preparação de uma composição para o tratamento da pele caracterizado por compreender uma emulsão de água em óleo e um retinóide escolhido no grupo consistindo em álcool de Vitamina A, aldeído de Vitamina A, acetato de retinilo, palmitato de retinilo, e suas misturas, compreendendo ainda a referida composição um sistema estabilizante compreendendo um agente quelante e pelo menos um antioxidante solúvel em óleo, retendo a referida composição pelo menos cerca de €0% do referido retinóide após 13 semanas de armazenagem a 40°C. 60
    - 13“ - Processo de acordo com a reivindicação 12 caracterizado por o retinóide ser o álcool de Vitamina A. - 14“ - Processo de acordo com a reivindicação 13 caracterizado por o antioxidante solúvel em óleo ser escolhido no grupo consistindo em hidroxitolueno butilado (HTB), palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado, a-tocoferol, fenil-a-naf tilamina, e suas misturas. - 15a - Processo de acordo com a reivindicação 14 caracterizado por o antioxidante solúvel em água ser o hidroxitolueno butilado. - 16 a - Processo de acordo com a reivindicação 12 caracterizado por o sistema estabilizante conter pelo menos um antioxidante escolhido no grupo consistindo em hidroxiquinona, gaiato de propilo, ácido nordihidroguiarético e suas misturas. - 17“ - Processo de acordo com a reivindicação 12 caracterizado por o agente quelante ser escolhido no grupo consistindo em ácido etilenodiamino tetraacético (EDTA) e derivados e seus sais, dihidroxietil glicina, ácido citrico, ácido tartãrico, e suas misturas. - 18“ - Processo de acordo com a reivindicação 17 61
    caracterizado por o agente quelante ser escolhido no grupo consistindo em ácido etilenodiamino tetraacético e derivados e seus sais. - 193 - Processo de acordo com a reivindicação 12 caracterizado por o referido sistema estabilizante compreender um agente quelante e antioxidante presente em cada uma das fases de óleo e água da referida emulsão. - 20* - Processo para a preparação de uma composição de tratamento da pele caracterizado por se incorporarem uma emulsão de água em óleo e um retinóide escolhido no grupo consistindo em retinol, retinal, acetato de retini1, palmitato de retini1 e suas misturas, compreendendo ainda a referida composição um sistema estabilizante contendo um agente quelante e pelo menos um antioxidante solúvel em água, retendo a referida composição pelo menos cerca de 60% do referido retinóide após 13 semanas de armazenagem a 40eC. - 21* - Processo de acordo com a reivindicação 20 caracterizado por o retinóide ser o álcool de Vitamina A. - 22 - - Processo de acordo com a reivindicação 20 caracterizado por o antioxidante solúvel em água ser escolhido no grupo consistindo em ácido ascórbico, sulfito de sódio, metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio, - 62 - tiossulfito de sódio, formaldeído sulfoxilato de sódio, ácido isoascórbico, tioglicerol, tiossorbitol, tioureia, ácido tioglicólico, cloridrato de cisteína, 1,4-diazobiciclo-(2,2,2)-octano e suas misturas. - 23" - Processo de acordo com a reivindicação 22 caracterizado por o antioxidante solúvel em água ser escolhido no grupo consistindo em ácido ascórbico, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, tioglicerol, formaldeído sulfoxilato de sódio e l,4-diazobiciclo-(2,2,2)-octano e suas misturas. - 24a - Processo de acordo com a reivindicação 23 caracterizado por o antioxidante solúvel em água ser o ácido ascórbico. - 25* - Processo de acordo com a reivindicação 22 caracterizado por o agente guelante ser escolhido no grupo consistindo em ácido etilenodiamino tetraacético (EDTA) e derivados e seus sais, dihidroxietil glicina, ácido cítrico, ácido tartárico, e suas misturas. - 26a - Processo de acordo com a reivindicação 25 caracterizado por o agente que1ante ser escolhido do grupo consistindo em ácido etilenodiamino tetraacético e derivados e sais. - 27a - - 63 -
    Processo de acordo com a reivindicação 22 caracterizado por o referido sistema estabilizante compreender um agente quelante e antioxidante presente em cada uma das fases de óleo e água da referida emulsão. - 28a - Processo para a preparação de uma composição de tratamento da pele caracterizado por se incorporarem uma emulsão de água em óleo e um retinóide escolhido no grupo consistindo em retinol, retinal, acetato de retinilo, palmitato de retinilo e suas misturas compreendendo ainda a referida composição um sistema estabilizante contendo um antioxidante presente em cada uma das fases de óleo e de água da referida emulsão, retendo a referida composição pelo menos cerca de 60% do referido retinóide após 13 semanas de armazenagem a 40°C. - 29a - Processo de acordo com a reivindicação 28 caracterizado por o retinóide ser o álcool de Vitamina A. - 30a - Processo de acordo com a reivindicação 28 caracterizado por o antioxidante solúvel em água ser escolhido no grupo consistindo em ácido ascórbico, sulfito de sódio, metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio, tiossulfito de sódio, formaldeldo sulfoxilato de sódio, ácido isoascórbico, tioglicerol, tiossorbitol, tioureia, ácido tioglicólico, cloridrato de cistelna, 1,4-diazobiciclo-f2,2,2)-octano e suas misturas. 64 * i
    - 31a - Processo de acordo com a reivindicação 30 caracterizado por o antioxidante presente na referida fase de água ser escolhido no grupo consistindo em ácido ascórbico, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, tioglicerol, formaldeído sulfoxilato de sódio e 1,4-diazobiciclo-(2,2,2)-octano e suas misturas. - 32 - - Processo de acordo com a reivindicação 31 caracterizado por o antioxidante presente na fase aquosa ser o ácido ascórbico. - 33a - Processo de acordo com a reivindicação 28 caracterizado por em que o antioxidante presente na fase de óleo ser escolhido no grupo consistindo em hidroxitolueno butilado (HTB), palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado, x-tocoferol, fenil-x-naftilamina, e suas misturas. - 34a - Processo de acordo com a reivindicação 33 caracterizado por o antioxidante presente na fase de óleo ser o hidroxitolueno butilado. - 35* - Processo de acordo com a reivindicação 28 caracterizado por o sistema estabilizante conter pelo menos um antioxidante escolhido no grupo consistindo em hidroxiquinona, gaiato de propilo, ácido 65 nordihidroguiarético e suas misturas. - 36* - Processo de acordo com a reivindicação 28 caracterizado por o agente guelante ser escolhido no grupo consistindo em ácido etilenodiamino tetraacético (EDTA) e derivados e seus sais, dihidroxietil glicina, ácido cítrico, ácido tartárico, e suas misturas. - 37a - Processo de acordo com a reivindicação 36 caracterizado por o agente guelante ser escolhido no grupo consistindo em ácido etilenodiamino tetraacético e derivados e sais. - 38 a - Processo de acordo com a reivindicação 28 caracterizado por o referido sistema estabilizante compreender ainda um agente guelante. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 27 de Junho de 1991, sob o ND 07/719,264. Lisboa, 31 de Julho de 1991
    66
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