ES2120417T5 - Composiciones estabilizantes de tratamiento para la piel, conteniendo retinoides. - Google Patents
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Abstract
COMPOSICIONES PARA EL CUIDADO DE LA PIEL QUE CONTIENEN UNA BASE DE UNA EMULSION DE AGUA EN ACEITE QUE CONTIENE RETINOIDES Y POSEEN UNA BUENA ESTABILIDAD FISICA Y QUIMICA.
Description
Composiciones estabilizantes de tratamiento para
la piel, conteniendo retinoides.
Esta invención se refiere a composiciones para
el cuidado de la piel que contienen alcohol de Vitamina A que
mejoran por lo general la calidad de la piel, en particular de la
piel facial humana. Más en particular, la presente invención se
refiere a composiciones para el cuidado de la piel, químicamente
estables, que comprenden una emulsión
agua-en-aceite y alcohol de Vitamina
A así como a métodos para producir tales composiciones.
En años recientes, las composiciones que
contienen retinoides han llegado a concentrar una gran atención. El
ácido retinoíco, también conocido como ácido de Vitamina A o
tretinoína, es muy conocido para el tratamiento de estados de la
piel tales como acné y existen en el comercio productos que
contienen ácido retinoíco en diversas formas comerciales
procedentes de la Dermatological Division de Ortho Pharmaceutical
Corporation. Estos productos, por ejemplo, incluyen cremas de Retin
A*, una emulsión aceite-en-agua de
ácido retinoíco que contiene, como antioxidante
óleo-soluble, hidroxitolueno butilado (BHT), líquido
de Retin A*, una solución de ácido retinoíco en un disolvente
polietilenglicol/etanol que emplea BHT como antioxidante gel de
Retin A* que comprende ácido retinoíco en un vehículo gel que
comprende alcohol etílico como disolvente hidroxipropilcelulosa
como espesante o agente gelificante y BHT como un antioxidante.
Estos productos que contienen ácido retinoíco
han demostrado ser estables y capaces de proporcionar ingredientes
activos después de prolongados períodos de almacenamiento.
Más recientemente, sin embargo, se ha sugerido
un uso más amplio de retinoides para tratamientos distintos al de
acné tales como, por ejemplo, el tratamiento de la piel frente al
foto-envejecimiento o daños por el sol. Muchos
individuos que durante su infancia han estado muy expuestos al sol
mostrarán en su vida adulta posterior las grandes alteraciones
cutáneas que se señalan a continuación: arrugas, apergaminado,
amarilleamiento, aflojamiento, rugosidad, sequedad, manchas
(hiperpigmentación) y diversas formaciones
pre-malignas (frecuentemente subclínicas). Estos
cambios son más señalados en personas de tez clara que se queman
fácilmente y no se ponen morenas. Estos efectos acumulativos de la
luz del sol se suelen conocer como "fotoenvejecimiento". Aunque
la degradación anatómica de la piel es más avanzada en la vejez,
los efectos destructivos de una excesiva exposición al sol son ya
evidentes en la segunda década. Décadas antes de que sean
clínicamente visibles se producen ya alteraciones microscópicas
serias de la epidermis y de la dermis. Las arrugas, el
amarilleamiento, el apergaminado y la pérdida de elasticidad son
cambios muy tardíos.
El problema del envejecimiento de la piel está
tratado en la Patente estadounidense nº 4.603.146 donde se sugiere
como tratamiento el ácido de Vitamina A en un vehículo emoliente.
Además, en la Patente estadounidense nº 4.877.805 se sugiere que
hay un cierto número de retinoides que son útiles para la
restauración y retroceso de los daños debidos al sol en la piel
humana.
Cuando se considera el uso de retinoides en
productos para cuidado de la piel, se creen preferibles ciertos
retinoides tales como por ejemplo, retinol (alcohol de Vitamina A),
retinal (aldehido de Vitamina A) y ésteres retinílicos tales como
acetato de retinilo y palmitato de retinilo sobre el ácido
retinoico. Una forma preferida es el retinol. Esto es debido a que
el retinol es un compuesto endógeno que aparece de forma natural en
el cuerpo humano y es esencial para un buen crecimiento,
diferenciación de tejidos epiteliales y reproducción. El retinol se
prefiere también debido a que tiene un margen de seguridad mucho
mayor que otros retinoides tales como el ácido retinoico. Además,
en el cuerpo humano se almacena el exceso de retinol en una forma de
éster inactivo en su mayor parte, por ejemplo, en forma de
palmitato de retinilo y, en alguna medida, acetato de retinilo. El
aldehido retinal, también una forma preferida es un metabolito
activo de retinol y es necesario para la función visual. Por eso,
se ha dirigido la atención hacia la formulación de composiciones
para cuidado de la piel con estos retinoides preferidos que
aparecen de forma
natural.
natural.
Al formular productos que contienen estos
retinoides, son deseables las mismas propiedades buscadas en
relación con las fórmulas de ácido retinoíco para las composiciones
que contienen otros retinoides. Específicamente, se dirige la
atención de manera especial hacia la obtención de una composición
con valor estético y que pueda proporcionar los ingredientes
activos después de una vida en depósito sustancial. No es
sorprendente que al formular productos que contienen estos
retinoides, la técnica aproveche la experiencia obtenida de las
fórmulas ya existentes que contienen ácido retinoico. Típicamente
estas fórmulas comprenden emulsiones
aceite-en-agua en las que el ácido
retinoico se introduce en la fase oleosa y se protege de la
oxidación por empleo de un anti-oxidante
óleo-soluble. Con respecto a la fórmula de la
emulsión, se prefieren las emulsiones
aceite-en-agua en comparación con
emulsiones agua-en-aceite por
ejemplo, porque son no oclusivas, no grasientas, compatibles con
otros productos de la emulsión, fáciles de retirar de la piel y son
consideradas como más estéticas así como más económicas en cuanto a
manufactura. Con respecto a la estabilidad química del ingrediente
activo, los experimentos han mostrado que el ácido retinoíco en la
fase oleosa queda bien protegido, principalmente, por la inclusión
de un antioxidante óleo-soluble en esta fase
oleosa.
Según esto, por ejemplo, la crema Retin A* antes
mencionada es una emulsión
aceite-en-agua que contiene ácido
retinoico y BHT, un antioxidante óleo-soluble. En la
Patente estadounidense nº 3.906.108 se describe una emulsión
aceite-en-agua de ácido retinoico
que puede contener un antioxidante óleo-soluble tal
como BHT y di-\alpha-tocoferol y
un agente quelante, por ejemplo, ácido etilendiaminotetraacético
(EDTA). En la Patente estadounidense nº 4.466.805 se describe una
composición de bronceado que puede incluir, entre otros
ingredientes, Vitamina A en una emulsión
aceite-en-agua que contiene Vitamina
E y ácido cítrico. En la Patente estadounidense nº 4.247.547 se
describe aún otra forma de composición que contiene ácido retinoico,
es decir un gel, y se protege con un anti-oxidante
seleccionado del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado,
hidroxianisol butilado (BHA), ácido ascórbico (Vitamina C), galato
de propilo y \alpha-tocoferol (Vitamina E).
Las composiciones que contienen ácido retinoico
antes descritas han demostrado ser, o se dice que son químicamente
estables. Por esa razón no resulta sorprendente la aparición en el
mercado de una serie de productos para el cuidado de la piel que
incorporan otros retinoides entre los que se incluyen, por ejemplo,
retinol, retinal y ésteres retinílicos tales como acetato de
retinilo y palmitato de retinilo, que emulen en sus composiciones
las fórmulas de las composiciones de ácido retinoico comerciales, es
decir, que sean emulsiones
aceite-en-agua protegidas por
antioxidantes óleo-solubles. Desgraciada e
inesperadamente se ha descubierto que, por razones no bien
aclaradas aún, los otros retinoides en tales composiciones pierden
rápidamente su actividad y se oxidan o se isomerizan a formas
químicas que no son eficaces, con el resultado de que, en un período
de tiempo inaceptablemente corto, se reduce la cantidad de
retinoide de que se dispone realmente para proporcionar los efectos
beneficiosos del producto hasta cantidades ineficaces y a veces
cantidades traza solamente.
Generalmente, los productos que contienen
retinoides han estado limitados a emulsiones
aceite-en-agua, quedando expuestos
a inestabilidad química con respecto a los otros que contienen ácido
retinoico. En unos cuantos casos, sin embargo, se han obtenido
productos y/o se han sugerido productos, en los que se formulan
retinoides tales como retinol, acetato de retinilo y palmitato de
retinilo en emulsiones
agua-en-aceite.
Así por ejemplo, en la Patente estadounidense nº
4.826.828 se sugiere que una composición estable que comprende
retinol, acetato de retinilo y palmitato de retinilo puede consistir
en retinol en emulsión
agua-en-aceite donde la emulsión
incluye además dos anti-oxidantes
óleo-solubles BHT y BHA.
Además, la firma Avon Products, Inc., cesionaria
de la Patente estadounidense nº 4.826.828 vende dos productos para
cuidado de la piel llamados Bioadvance y Bioadvance 2000. Cada uno
de estos productos se suministra en dos frascos, mezclándose juntas
porciones de ellos inmediatamente antes de su uso. El primer frasco
contiene lo que se llama "loción para la piel", mientras que
el segundo frasco contiene lo que se llama un "reforzante". La
"loción para la piel" es una emulsión
agua-en-aceite que tiene un número
de ingredientes que incluyen agua, emulsionantes, silicona y
aceites vegetales, conservantes, emolientes e hidroxitolueno
butilado (BHT). El "reforzante" es una solución que contiene
un número de ingredientes que incluyen ciclometicona (un aceite de
silicona), etanol desnaturalizado, un emulsionante (Polysorbate 20),
retinol, acetato de retinilo, palmitato de retinilo, BHT y BHA.
Cuando se añade una porción especificada del "reforzante" a una
porción especificada de la "loción para la piel" y se mezcla,
se tiene como resultado una emulsión
agua-en-aceite que comprende
retinol, acetato de retinilo, palmitato de retinilo, BHT y BHA,
siendo los dos últimos antioxidantes óleo-solubles.
El envase exterior en el que se suministra el Bioadvance lleva una
observación que dice: "Debido a que el BIOADVANCE comienza a
perder eficacia al cabo de un mes, utilícese un suministro reciente
cada mes, con el fin de obtener el mayor beneficio". De esta
observación se deduce que la estabilidad química de los retinoides
en la mezcla de la "loción para la piel" y el "reforzante"
es bastante limitada. El hecho de que tanto en el producto
BIOADVANCE como en el BIOADVANCE 2000 se deban mezclar los
ingredientes del "reforzante" con los ingredientes de la
"loción para la piel" inmediatamente antes de su uso indica que
la emulsión agua-en-aceite
resultante que se aplica a la piel tiene asimismo una estabilidad
química limitada para uno o más de los antes mencionados retinol,
acetato de retinilo y palmitato de retinilo.
Además, la Patente estadounidense nº 4.720.353
para Bell describe vehículos de emulsión
agua-en-aceite para varios
medicamentos y fármacos destinados a aplicación tópica a la piel. A
la fase acuosa de la emulsión se pueden incorporar fármacos
solubles, miscibles o dispersables en agua. A la fase oleosa se
pueden incorporar fármacos solubles, miscibles o dispersables en
aceite. Entre los fármacos que se pueden incorporar a la emulsión
se incluyen derivados del ácido retinoico. Entre los ingredientes
que se pueden añadir opcionalmente a la emulsión se incluyen un
conservante tal como metil parabeno, propil parabeno o
imidazolidinil urea o un antioxidante tal como hidroxianisol
butilado y agua o vitamina liposoluble tal como Vitamina C,
linoleato de tocoferol y similares.
Además, la Patente EP 0 343 444 A2 para Simer y
col., describe preparaciones cosméticas basadas en palmitato de
retinilo. El Ejemplo 3 describe una crema de noche en la forma de
una emulsión tipo agua-en-aceite que
comprende palmitato de retinilo e hidroxianisol butilado (BHA). El
Ejemplo 4 describe una emulsión
agua-en-aceite que comprende
acetato de retinilo y \alpha-tocoferol (Vitamina
E).
Además, la Patente 0 330 496 A2 para Batt está
dirigida a composiciones para tratamiento de la piel que comprenden
una base tópicamente aceptable y una cantidad eficaz de al menos un
éster de retinol, siendo estas composiciones útiles en el
tratamiento de piel foto-envejecida. El Ejemplo 6
describe una emulsión agua-en-aceite
que comprende propionato de Vitamina A y BHT, un antioxidante
óleo-soluble.
\newpage
Desgraciadamente, ninguno de estos intentos
anteriores para emular la estabilidad de las composiciones que
contienen ácido retinoico han tenido éxito y en todos los casos el
resultado ha sido una inestabilidad química sustancial e
inaceptable del retinol, retinal o ésteres retinoicos empleados en
ellos. Según esto, existe la necesidad de una composición en la que
se puedan proporcionar en una forma químicamente estable retinoides
que no son ácido retinoico.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, se ha
encontrado ahora inesperadamente que se pueden estabilizar con
éxito alcohol de Vitamina A frente a la degradación química por
incorporación del mismo a emulsiones
agua-en-aceite que comprenden un
sistema estabilizante específicamente definido. Por razones que no
están aún aclaradas, se puede conseguir una estabilidad
satisfactoria para un producto comercial para ciertos retinoides
específicos solamente por utilización de una forma específica de
emulsión, es decir, agua-en-aceite y
empleando entonces únicamente un sistema estabilizante
específico.
Tal como aquí se emplea la "estabilidad
química" o "estabilidad" de un retinoide se define en
términos de porcentaje del retinoide especificado que es retenido
en su forma química original después de que la composición ha sido
almacenada durante un período de tiempo especificado a una
temperatura especificada. Según esto, si la concentración original
de retinol todo trans en una solución de etanol absoluto es del
0,20% en peso y, al cabo de dos (2) semanas de almacenamiento a
temperatura ambiente (21ºC \pm 1ºC) la concentración de retinol
todo trans es del 0,18% en peso, entonces la solución original de
retinol todo trans en etanol absoluto se caracterizaría por tener
una estabilidad química del retinol de un 90% después de dos semanas
de almacenamiento a temperatura ambiente. De la misma manera, si
una emulsión que comprende retinol todo trans tiene una
concentración inicial de 0,30% en peso y tras un almacenamiento
durante 13 semanas a 40ºC tiene una concentración de retinol todo
trans de 0,24% en peso, entonces la emulsión original se
caracterizaría por tener una estabilidad química de retinol del 80%
después de 13 semanas de almacenamiento a 40ºC.
Específicamente, una composición comercialmente
utilizable deberá presentar una estabilidad de al menos
aproximadamente 60% de retinoide(s) activo(s) después
de 13 semanas de almacenamiento a 40ºC. Preferiblemente, estas
composiciones presentarán además una estabilidad del 80% al cabo de
13 semanas de almacenamiento a temperatura ambiente.
Se ha descubierto que para el retinol específico
que es el objeto de esta invención solamente la forma de emulsión
específica, en combinación con la selección de un sistema de
estabilidad de los aquí descritos, producirá las citadas
composiciones comercialmente estables.
Según esto, de acuerdo con las directrices de la
presente invención, se proporciona una composición para cuidado de
la piel que comprende una emulsión
agua-en-aceite y retinol,
comprendiendo además la citada composición un sistema estabilizante
seleccionado del grupo que consiste en:
- a)
- un agente quelante y al menos un antioxidante óleo-soluble, y
- b)
- antioxidante presente en cada una de las fases oleosa y acuosa de la citada emulsión;
con la condición de que
- i)
- cuando dicha composición comprende un sistema estabilizador a) no contiene un antioxidante soluble en agua, y
- ii)
- cuando dicha composición comprende un sistema estabilizador b) no comprende un agente quelante y el antioxidante soluble en aceite está seleccionado del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado (BHT), palmitato de ascorbilo, hidroxiamisol butilado, \alpha-tocoferol, fenil \alpha-naftilamina y sus mezclas.
Reteniendo la citada composición al menos
aproximadamente el 60% de retinol después de 13 semanas de
almacenamiento a 40ºC.
Además, en un modo de realización preferido de
la invención, la composición retiene al menos aproximadamente el
90% de este retinol después de 13 semanas de almacenamiento a
21ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se ha descrito antes, la composición de
la invención está en la forma de un tipo particular de emulsión, es
decir, agua-en-aceite. Tal como aquí
se utiliza, se aplica el concepto de emulsión generalmente aceptado,
es decir, una mezcla íntima de dos líquidos inmiscibles que
permanecen sin separarse durante un tiempo de vida en depósito
aceptable (es físicamente estable) a la temperatura ambiente o
próxima a ella. Ordinariamente, cuando se agitan mecánicamente dos
líquidos inmiscibles, ambas fases tienden inicialmente a formar
gotitas. Después, cuando cesa la agitación, las gotitas se juntan
rápidamente y los dos líquidos tienden a separarse. Por otra parte,
una emulsión puede formarse y estabilizarse físicamente y aumentar
materialmente el tiempo de vida de las gotitas en mezcla íntima si
se añade a los líquidos inmiscibles un compuesto conocido como
emulsionante. Normalmente solo persiste una fase en la forma de
gotitas durante un período de tiempo prolongado, y ésta se conoce
como fase interna que está rodeada por una fase externa. Una
emulsión aceite-en-agua es aquélla
en que la fase externa (llamada también fase continua) comprende
agua y la fase interna (llamada también fase discontinua o fase
dispersa) comprende un aceite. Una emulsión
agua-en-aceite es aquélla en que la
fase externa comprende un aceite y la fase interna comprende
agua.
La mayoría de las composiciones para el cuidado
de la piel comerciales tales como las que contienen ácido retinoico
son sistemas de emulsión
aceite-en-agua. De acuerdo con lo
señalado aquí, se ha descubierto que, en estos sistemas de emulsión
aceite-en-agua, ciertos compuestos
retinoides, en particular retinol, retinal y ésteres retinílicos
tienden a ser químicamente inestables, es decir, se degradan ya por
vía oxidante o por isomerización y, por tanto, no pueden actuar de
la manera deseada. Aunque no se comprende con claridad, se cree que
esta degradación tiene lugar como resultado de la rápida difusión de
oxígeno a través de la fase acuosa externa a la fase oleosa interna
que contiene el retinoide, teniendo lugar entonces la degradación
del retinoide. Dado que la difusión de oxígeno es mayor en una fase
acuosa que en una fase oleosa, un sistema
aceite-en-agua es más susceptible de
esta degradación. Lo que no se comprende aún es por qué ocurre
precisamente esto para ciertos retinoides seleccionados y no para
otros.
La presente invención ha superado estas
dificultades y proporciona en su lugar una composición de emulsión
agua-en-aceite que contiene alcohol
de Vitamina A en el que son excelentes la estabilidad física de la
emulsión y la estabilidad química de los ingredientes activos.
Los antioxidantes hidrosolubles que son útiles
en las composiciones de la presente invención incluyen ácido
ascórbico, sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de
sodio, tiosulfito de sodio, formaldehido sulfoxilato de sodio,
ácido isoascórbido, tioglicerina, tiosorbitol, tiourea, ácido
tioglicólico, hidrocloruro de cisteína,
1,4-diazabiciclo-(2,2,2)-octano y
mezclas de ellos así como cualquier otro antioxidante hidrosoluble
conocido compatible con los demás ingredientes de las
composiciones.
Los antioxidantes óleo-solubles
que son útiles en las composiciones de la presente invención que
contiene un agente quelante incluyen hidroxitolueno butilado (BHT),
palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA),
\alpha-tocoferol,
fenil-\alpha-naftilamina,
hidroquinona, galato de propilo, ácido nordihidroguiarético y
mezclas de ellos así como cualquier otro antioxidante
óleo-soluble conocido compatible con los demás
componentes de las composiciones.
Los antioxidantes deberán utilizarse en una
cantidad estabilizante eficaz que puede estar en total en el
intervalo de aproximadamente 0,001 a 5,0% basado en el peso de la
composición completa, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a
1,0%. La cantidad de antioxidantes utilizada en las composiciones de
la presente invención depende en parte de los antioxidantes
específicos seleccionados, la cantidad y alcohol de Vitamina A
específico que se protege y las condiciones del proceso.
En ciertos aspectos de esta invención, las
composiciones incluyen un agente quelante. Alcohol de Vitamina A es
sensible a iones metálicos y en particular a cationes bi- y
tri-valentes en ciertos casos, parecen degradarse
rápidamente en su presencia. El agente quelante forma un complejo
con los iones metálicos con lo que los inactiva y evita que los
mismos afecten al alcohol de Vitamina A. Los agentes quelantes que
son útiles en las composiciones de la presente invención incluyen
ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) y derivados y sales del
mismo, dihidroxietil glicina, ácido cítrico, ácido tartárico y
mezclas de ellos. Los agentes quelantes deberán utilizarse en una
cantidad estabilizante eficaz y pueden variar entre aproximadamente
0,01 y 2,0% basado en el peso de la composición total,
preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 1,0%.
El alcohol de Vitamina A se utiliza en las
composiciones de la presente invención en una cantidad
terapéuticamente eficaz que puede variar entre aproximadamente
0,001 y 5,0% en peso de las composiciones totales, preferiblemente
de aproximadamente 0,001 a 1,0%.
Las composiciones para el cuidado de la piel de
la presente invención que comprenden una emulsión
agua-en-aceite pueden estar en
formato de formulaciones de crema o loción, según se desee, por
variación de las cantidades relativas de las fases aceite y agua de
la emulsión. El pH de las composiciones deberá estar en el intervalo
de aproximadamente 4 a aproximadamente 9, y preferiblemente de
aproximadamente 4 a aproximadamente 7.
En las cremas y lociones capilares del tipo
emulsión se han utilizado aceites minerales, aceites animales y
aceites vegetales así como siliconas. Además de estos aceites, han
sido incorporados a las emulsiones otros emolientes y agentes
superficialmente activos entre los que se incluyen trioleato de
glicerilo, diestearato de sacarosa acetilada, trioleato de
sorbitano, monoestearato de polioxietileno (1), monooleato de
glicerilo, diestearato de sacarosa, monoestearato de polietilen
glicol (50), octilfenoxipoli (etilenoxi) etanol,
penta-isoestearato de decaglicerina, sesquiolato de
sorbitano, lanolina hidroxilada, lanolina, diisoestearato de
triglicerilo, éter polioxietilen (2) oleílico,
estearoil-2-lactilato de calcio,
sesquiestearato de metil glucosido, monopalmitato de sorbitano,
copolímero de metoxi-polietilen
glicol-22/dodecil glicol (Elfacos E200), copolímero
de polietilen glicol 45/dodecil glicol (Elfacos ST9), diestearato
de polietilen glicol 400 y extractos esterólicos derivados de
lanolina, estearato de glicol y estearato de glicerilo; alcoholes,
tales como alcohol etílico, y alcohol de lanolina; miristatos tales
como miristato de isopropilo palmitato de cetilo, colesterol, ácido
esteárico, propilen glicol, glicerina, sorbitol y similares. En
estas composiciones se incluyen comúnmente también espesantes tales
como gomas naturales y polímeros sintéticos, así como conservantes
tales como metil parabeno, butil parabeno, propil parabeno y
fenoxietanol, agentes colorantes y perfumes. En las composiciones de
la presente invención se pueden utilizar otros ingredientes activos
tales como sustancias, filtros solares y sustancias
antimicrobianas, siempre que sean física y químicamente compatibles
con los demás componentes de las composiciones.
La esencia de la presente invención no está
dentro de la propia composición específica en sí misma de la
formulación de la crema o loción, pudiendo emplearse cualquiera de
las muchas formulaciones o composiciones de crema o loción del tipo
de las empleadas comúnmente en las preparaciones para cuidado de la
piel siempre que esté en emulsión
agua-en-aceite y sea químicamente
compatible con los compuestos retinoides. La relación de la fase
aceite de la emulsión a la fase agua puede ser de aproximadamente
5:95 a 99:1. La relación de las dos fases en la práctica dependerá
del producto final deseado.
Las composiciones de la presente invención se
pueden preparar por procedimientos de mezclado o entremezclado muy
conocidos. Es preferible preparar cada fase de la emulsión por
separado con todos los componentes contenidos en la fase apropiada
excepto el alcohol de Vitamina A que normalmente se prefiere omitir.
La emulsión se obtiene entonces normalmente por adición de la fase
acuosa a la fase oleosa con agitación y frecuentemente la emulsión
se enfría cuando se añade el alcohol de Vitamina A. Se prefieren
preparar las porciones bajo una atmósfera en la que se ha eliminado
el oxígeno, tal como una capa de gas nitrógeno o argon.
Comercialmente, se contempla que esta atmósfera en la que se ha
eliminado el oxígeno se puede obtener trabajando en condiciones de
vacío y almacenar el producto, antes de su uso, en recipientes de
extremo ciego, preferiblemente en tubos de aluminio.
En los siguientes ejemplos quedan ilustradas las
ventajas de la invención y los modos de realización específicos de
las composiciones para el cuidado de la piel preparadas de acuerdo
con la presente invención. Ha de entenderse sin embargo que la
invención no queda restringida a las limitaciones específicas
establecidas en los ejemplos individuales, sino al alcance de las
reivindicaciones adjuntas.
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Ejemplo
1
(Comparativo)
Se prepararon tres emulsiones
aceite-en-agua de retinol (alcohol
de Vitamina A) y tenían las composiciones con los porcentajes en
peso señalados en la Tabla 1. Estas emulsiones se prepararon
siguiendo el siguiente procedimiento: Se añadieron los ingredientes
mostrados bajo el encabezamiento "Ingredientes en la Fase
Acuosa" a un primer recipiente de vidrio equipado con un
agitador de acero inoxidable y se calentaron con agitación a
75-85ºC bajo una capa de gas argon. Los ingredientes
mostrados bajo el encabezamiento "Ingredientes de la Fase
Oleosa" se añadieron a un segundo recipiente de vidrio equipado
con agitador de acero inoxidable y se calentaron con agitación
entre aproximadamente 85ºC y 90ºC bajo una capa de gas argon. Los
ingredientes mostrados bajo el encabezamiento "Mezcla de
retinoide" se añadieron a un tercer recipiente de vidrio
equipado con un agitador de acero inoxidable y se agitaron a
temperatura ambiente bajo una capa de gas argon, Se continuó la
agitación en todos los casos hasta alcanzar uniformidad. Los
Ingredientes de Fase acuosa a 75-85ºC se añadieron
entonces a los Ingredientes de Fase Oleosa. Durante esta etapa de
adición, los Ingredientes de Fase Acuosa se mantuvieron a
85-90ºC con agitación bajo capa de gas argon. Se
agitó la mezcla de Ingredientes de Fase Acuosa e Ingredientes de
Fase Oleosa a una temperatura en el intervalo de
85-90ºC y bajo capa de gas argon hasta obtener una
emulsión uniforme aceite-en-agua.
Después de enfriar la emulsión resultante, a aproximadamente
50-53ºC se añadió, agitando, la Mezcla de Retinoide.
Se puso la emulsión bajo atmósfera de gas argon y la temperatura se
mantuvo a aproximadamente 50-53ºC durante la
adición de la Mezcla de Retinoide. Una vez completada la adición de
la Mezcla de Retinoide, la emulsión se enfrío gradualmente con
agitación y bajo capa de argon hasta temperatura ambiente
(aproximadamente 21ºC). La emulsión completada se paso entonces,
bajo capa de gas argon, a tubos de aluminio con extremo ciego (de
un tamaño de 2 onzas-56,7 g) que se doblaron hacia
dentro rápidamente y se taparon herméticamente. Una vez cerrados
los tubos se colocaron aparte para la determinación de la
estabilidad del retinol después de almacenamiento de varios
períodos de tiempo a distintas temperaturas. El retinol se degrada
bajo la influencia de luz ultravioleta. Por esta razón se debe de
tener cuidado en todas las etapas del proceso de preparación de la
emulsión de proteger el retinol de la exposición a luz
ultravioleta. Esto se puede realizar apagando las luces en el área
de trabajado o llevando a cabo las diversas etapas de manejo y
procesado bajo luz amarilla.
En la anterior Tabla 1 el ingrediente en los
Ingredientes de la Fase Acuosa designado como Mezcla A consistía en
1,50 g de miristato de miristilo, 1,25 g de ácido oleico (Emersol
228), 1,25 g de estearato de glicerilo (Emerest 2400), 1,25 g de
ácido esteárico (Emersol 132), 1,00 g de palmitato de isopropilo,
1,00 g de esteraroxitrimetilsilano (Dow Corning 580 Wax), 0,50 g de
cera de abejas sintética, 0,50 g de alcohol estearílico y 0,50 g de
alcohol cetílico. La Mezcla A se preparó por mezcla de los
ingredientes indicados en un recipiente de vidrio, agitando
mientras se calentaba hasta que se licuaban todos los ingredientes y
se mezclaban uniformemente; vertiendo la mezcla licuada en
recipientes de poca altura y dejando enfriar la mezcla a temperatura
ambiente.
Las concentraciones de retinol todo trans en las
muestras de aceite-en-agua A, B y C
de la Tabla 1 se determinaron tras un almacenamiento de varios
períodos de tiempo a distintas temperaturas. Las concentraciones de
retinol y otros retinoides tales como retinal (aldehido de Vitamina
A), acetato de retinilo y palmitato de retinilo se pueden
determinar por cualquier procedimiento analítico adecuado. Tal como
aquí se describe, los autores de la presente invención determinaron
las concentraciones de retinoide por un procedimiento de
cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) en el que el
cromatógrafo iba equipado con una columna C-8 de 5
micras de fase invertida (25 cm de longitud por 4,6 mm de diámetro)
y un detector de UV a 340 nm. La muestra que se analizaba se diluyó
con una solución de metanol al 50% en peso y acetato de etilo al 50%
en peso a una concentración de 18 microgramos/ml y el retinoide se
detectó a 340 nm. La fase móvil de gradiente consistía en una
porción orgánica compuesta por tetrahidrofurano al 5% en
acetonitrilo y una porción acuosa que consistía en acetato amónico
0,05 N. El programa de disolvente tenía una composición inicial de
70% orgánica/30% acuosa que aumentaba linealmente a 80%
orgánica/20% acuosa a los 13 minutos, entonces aumentaba de nuevo
linealmente a 100% orgánica a los 15 minutos, donde se dejaba hasta
19 minutos. Después de inyectar 15 microlitos de solución de
muestra en el cromatógrafo, las condiciones analíticas de operación
fueron una velocidad de flujo de 2 ml/min. y regulación
termostática a 40ºC. El tiempo de retención de retinol (alcohol de
Vitamina A) es de aproximadamente 6,4 minutos. Los tiempos de
retención de retinal (aldehido de Vitamina A), acetato de retinilo
y palmitato de retinilo son de aproximadamente 7,5 min, 10,1 min y
18,7 min., respectivamente. Se encontró que los resultados de la
HPLC eran reproducibles hasta un margen mejor del 3% de desviación
típica.
Los resultados son como sigue:
Para la muestra A:
Al cabo de veintiséis (26) semanas de
envejecimiento a temperatura ambiente (21ºC \pm 1ºC) solo se
encontró en la emulsión un 39% de la cantidad original de retinol
todo trans. Al cabo de veintiséis (26) semanas de envejecimiento a
40ºC solo se encontró en la emulsión un tres por ciento (3%) de la
cantidad original del retinol todo trans. Se llega pues a la
conclusión de que una emulsión
aceite-en-agua que comprende retinol
e hidroxitolueno butilado (BHT), un antioxidante
óleo-soluble, no tiene una estabilidad química de
retinol aceptable.
Para la muestra B:
Al cabo de trece (13) semanas de envejecimiento
a temperatura ambiente, se encontró en la emulsión un 87% de la
cantidad original de retinol todo trans. Después de trece (13)
semanas de envejecimiento a 40ºC, se encontró justo un cuatro por
ciento (4%) de la cantidad original de retinol todo trans en la
emulsión. Después de trece (13) semanas de envejecimiento a 50ºC no
se detectó nada de ácido trans-retinoico en la
muestra B. Al cabo de veintiséis (26) semanas de envejecimiento a
temperatura ambiente, se encontró en la emulsión un cincuenta y
siete (57%) de la cantidad original de retinol todo trans. Se llega
a la conclusión de que la estabilidad química del retinol todo
trans en la emulsión aceite-en-agua
que comprende retinol todo trans, BHT y EDTA disódico (un agente
quelante) no tiene una estabilidad química aceptable.
Para la mezcla C:
Al cabo de trece (13) semanas de envejecimiento
a temperatura ambiente, se encontró un sesenta por ciento (60%) de
la cantidad inicial de retinol todo trans en la emulsión, mientras
que al cabo de trece (13) semanas de envejecimiento a 40ºC, se
detectó un veintitrés por ciento (23%) de retinol todo trans. No se
detectó cantidad alguna de retinol todo trans después de almacenar
la muestra C durante trece (13) semanas a 50ºC.
Después de veintiséis (26) semanas de
envejecimiento a temperatura ambiente, se encontró un cuarenta y dos
por ciento (42%) de la cantidad inicial de retinol todo trans en la
muestra C, al cabo de cincuenta y dos (52) semanas de
envejecimiento a temperatura ambiente, quedaba en la muestra C el
treinta y uno por ciento (31%) de la concentración inicial del
retinol todo trans.
De los resultados anteriores del envejecimiento,
se llega a la conclusión de que la estabilidad química del retinol
todo trans en una emulsión
aceite-en-agua que comprende retinol
todo trans, un antioxidante óleo-soluble (BHT), un
antioxidante hidrosoluble (ácido ascórbico) y un agente quelante
(ácido etilendiaminotetraacético) es comercialmente
insatisfactoria.
Ejemplo
II
Se prepararon emulsiones
agua-en-aceite (a/ac) de retinol
(alcohol de Vitamina A) que tenían las composiciones de porcentajes
en peso/peso señaladas en la Tabla 2. Estas emulsiones se prepararon
por el siguiente procedimiento: Se añadieron los ingredientes
mostrados bajo el encabezamiento "Ingredientes de la Fase
Oleosa" bajo atmósfera de gas argon a un vaso de precipitados de
tamaño adecuado provisto de agitador de acero inoxidable y se
calentó a 80ºC, mientras se agitaba, hasta mezclado uniforme. Se
introdujeron los ingredientes mostrados bajo el encabezamiento
"Ingredientes de la Fase Acuosa", bajo atmósfera de gas argon,
en un recipiente de vidrio aparte provisto de agitador de acero
inoxidable y se calentaron con agitación a 80ºC hasta mezclado
uniforme. Se ajustó el pH de los Ingredientes de la Fase Acuosa a
4,7 utilizando NaOH al 50%. Se añadieron los Ingredientes de la
Fase Acuosa a 80ºC a los Ingredientes de la Fase Oleosa, también a
80ºC, mientras se agitaba para formar una emulsión
agua-en-aceite, llevándose a cabo
también esta etapa de adición bajo atmósfera de gas argon. El
empleo de esta capa de gas argon se continuó a través de todo el
procedimiento de preparación que se describe. La emulsión
agua-en-aceite se homogeneizó y se
enfrío a aproximadamente 50ºC con agitación. Se añadieron entonces
el fenoxietanol y el perfume de la emulsión. Luego se añadió el
retinol a la emulsión que se enfrío gradualmente entonces hasta una
temperatura por debajo de 40ºC. La emulsión
agua-en-aceite se pasó bajo
atmósfera de gas argon a pequeños tubos de aluminio de extremo ciego
que se doblaron hacia dentro enseguida y se taparon herméticamente.
En todas las etapas del proceso de preparación de la emulsión se
tuvo cuidado de proteger el retinol de la exposición a luz
ultravioleta (UV). Tal como se ha indicado aquí antes, esto se
puede llevar a cabo apagando las luces en el área de trabajado o
realizando los diversos manejos y etapas del proceso bajo luz
amarilla.
Las emulsiones
agua-en-aceite (a/ac) de la Tabla 2
se almacenaron a 50ºC durante períodos de (1) y dos (2) semanas y
se analizaron por la técnica de HPLC descrita aquí antes para
determinar la cantidad de retinol que quedaba en las muestras. Los
resultados del análisis son como sigue:
De los datos del ensayo anterior se pueden sacar
las siguientes conclusiones:
Una emulsión
agua-en-aceite de retinol que no
contiene ni antioxidante óleo-soluble, ni
antioxidante hidrosoluble ni un agente quelante (Tabla 2. Muestra
comparativa 3) retenía solamente el 75% de su cantidad inicial de
retinol después de una semana de envejecimiento a 50ºC. Al cabo de
dos semanas de envejecimiento a 50ºC los resultados analíticos
indicaron que quedaba un 85% de la cantidad original de retinol en
la Muestra comparativa 3. Esta cifra del 85% se consideró inexacta
a la vista de que al cabo de una semana de envejecimiento solamente
quedaba el 75% de la cantidad original de retinol. En cualquier caso
la estabilidad química de retinol es pobre en esta emulsión y no
puede considerarse la base de un producto comercial con una
estabilidad química del retinol aceptable a largo plazo.
Se encontró que una emulsión
agua-en-aceite de retinol que
contenía un antioxidante soluble en agua (ácido ascórbico) pero que
no contenía ni antioxidante oleosoluble ni agente quelante (Tabla 2.
Muestra comparativa 5) retenía el 93,5% de su concentración
original de retinol al cabo de una semana de envejecimiento a 50ºC.
Esto representaba una cierta mejora en la estabilidad química de
retinol comparando con la Muestra comparativa 3 de la Tabla 2 bajo
las mismas condiciones de almacenamiento. Sin embargo, después de
dos semanas de almacenamiento a 50ºC, solamente el 70% de la
cantidad original de retinol permanecía en la Muestra comparativa 5
de la Tabla 2. A la vista de la rápida caída y bajos valores, se
deduce que la Muestra comparativa 5 de la Tabla 2 no puede servir
de base a un producto comercial con una buena estabilidad química de
retinol a largo plazo.
Se encontró que una emulsión
agua-en-aceite de retinol que
contenía un antioxidante oleo-soluble (BHT) pero
que no contenía ni agente quelante ni antioxidante hidrosoluble
(Tabla 2. Muestra comparativa 4) retenía el 95% de su concentración
original de retinol al cabo de una semana de envejecimiento a 50ºC y
caía rápidamente a un valor por debajo del 85% al cabo de dos
semanas de envejecimiento a la misma temperatura. Esto representa
una cierta mejora respecto a la estabilidad química de retinol en la
Muestra comparativa 3 y la Muestra comparativa 5 de la Tabla 2. A
la vista del rápido decrecimiento de las concentraciones de retinol
después de dos semanas y la relativamente baja cantidad retenida
como retinol en ese tiempo, se llega a la conclusión de que la
Muestra comparativa 4 de la Tabla 2 no es adecuada como base para
un producto comercial que tiene una estabilidad química aceptable
de retinol.
Se encontró que una emulsión
agua-en-aceite de retinol que
contenía un agente quelante (es decir, ácido
etilendiamino-tetracético, EDTA) pero no contenía
ni antioxidante hidrosoluble, ni antioxidante
óleo-soluble (Tabla 2. Muestra 1) retenía un 90% de
su concentración original de retinol al cabo de una semana de
envejecimiento a 50ºC y 65% al cabo de dos semanas de
envejecimiento a la misma temperatura. Esto significa una pobre
estabilidad química y la Muestra de emulsión 1 de la Tabla 2 no
puede constituir la base de un producto comercial con una
estabilidad química de retinol aceptable a largo plazo.
Se encontró que una emulsión
agua-en-aceite de retinol que
contenía un antioxidante óleo-soluble (BHT) y un
antioxidante hidrosoluble (ácido ascórbico) pero que no contenía
agente quelante (Tabla 2. Muestra 2) retenía el 99% de su
concentración original de retinol al cabo de una semana de
envejecimiento a 50ºC y 90% al cabo de dos semanas de
envejecimiento a la misma temperatura. Esta es una buena estabilidad
química y de aquí que la Muestra 2 de emulsión de la Tabla 2 podría
constituir la base de un producto comercial con una estabilidad
química de retinol aceptable a largo plazo.
Para resumir, se ha encontrado que las
emulsiones agua-en-aceite que
contienen retinol son inadecuadas cuando no se emplea ningún
sistema de estabilización química (Muestra comparativa 3) cuando
solo se emplea un agente quelante (Muestra comparativa 1), cuando
solamente se emplea un antioxidante óleo-soluble
(Muestra comparativa 4) o cuando solamente se emplea un
antioxidante hidrosoluble (Muestra comparativa 5). Sorprendentemente
y por razones totalmente desconocidas para los autores de la
invención hasta este momento, cuando se emplean ambos antioxidante
hidrosoluble y antioxidante óleo-soluble (Muestra 2)
la composición resultante presenta estabilidad química.
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Ejemplo
III
Se prepararon emulsiones
agua-en-aceite que comprendían
retinol que tenían las composiciones dadas en la Tabla 3. Estas
emulsiones se prepararon por el mismo procedimiento general
utilizado para preparar las emulsiones
agua-en-aceite dadas en la Tabla 2.
Una vez añadidos los ingredientes de la fase acuosa a los
ingredientes de la fase oleosa como se ha descrito antes, se
añadieron los restantes ingredientes a la emulsión
agua-en-aceite resultante en el
orden señalado en la Tabla 3, siendo el retinol el último componente
añadido. Tal como se ha indicado antes, las emulsiones se
prepararon bajo atmósfera de gas argon (se pueden utilizar, si se
desea, otros gases inertes, por ejemplo nitrógeno o dióxido de
carbono) para reducir al mínimo la posibilidad de entrada de
oxígeno durante las diversas etapas de mezclado. Se tomaron medidas
(como se ha descrito antes) para hacer mínima la exposición del
retinol a la luz ultravioleta.
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Se almacenaron las emulsiones
agua-en-aceite de la Tabla 3 durante
diversos períodos de tiempo a distintas temperaturas y luego se
analizaron por la técnica de HPLC descrita aquí antes para
determinar la cantidad de retinol que en ellas quedaba. Los
resultados de estos ensayos son los siguientes:
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Resultados del
ensayo
En los anteriores Resultados de Ensayo se puede
ver que las emulsiones
agua-en-aceite que comprenden
retinol, un agente quelante y un antioxidante
hidro-soluble o un antioxidante
óleo-soluble retienen más del 90% de su
concentración original de retinol después de envejecerlas durante 13
semanas a temperatura ambiente (21ºC). Estas mismas emulsiones
retienen al menos aproximadamente un 89% de su concentración
original de retinol al cabo de un envejecimiento de 13 semanas a
40ºC.
Se puede ver además que una emulsión
agua-en-aceite que comprende
retinol, un agente quelante, un antioxidante hidrosoluble y un
antioxidante óleo-soluble (Tabla 3, Muestra 3)
retiene el 100% de su cantidad de retinol original al cabo de 13
semanas de envejecimiento a temperatura ambiente, 96% de la cantidad
original de retinol al cabo de 13 semanas de envejecimiento a 40ºC
y 94% de la cantidad original de retinol al cabo de 13 semanas de
envejecimiento a 50ºC. Se encontró que la misma emulsión retenía un
97% de su cantidad de retinol original al cabo de 26 semanas de
almacenamiento a 21ºC, 92% de su cantidad original de retinol al
cabo de 26 semanas de almacenamiento a 40ºC y 95,3% de su cantidad
original de retinol al cabo de 52 semanas de almacenamiento a
temperatura ambiente.
Diversas otras características y modos de
realización de la presente invención no enumeradas específicamente
resultarán obvios para los especialistas en la técnica, y todos
ellos se podrán poner en práctica sin que haya desviación del
espíritu y alcance de la invención tal como se define en las
siguientes reivindicaciones adjuntas.
Claims (12)
1. Una composición para el cuidado de la piel
que comprende una emulsión
agua-en-aceite y un alcohol de
Vitamina A, comprendiendo además la citada composición un sistema
estabilizante seleccionado del grupo que consiste en:
- a)
- un agente quelante y al menos un antioxidante óleo-soluble; y
- b)
- antioxidante presente en cada una de las fases oleosa y acuosa de la citada emulsión;
con la condición de que
- i)
- cuando dicha composición comprende un sistema estabilizador a) no contiene un antioxidante soluble en agua, y
- ii)
- cuando dicha composición comprende un sistema estabilizador b) no comprende un agente quelante y el antioxidante soluble en aceite está seleccionado del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado (BHT), palmitato de ascorbilo, hidroxiamisol butilado, \alpha-tocoferol, fenil \alpha-naftilamina y sus mezclas;
reteniendo la citada composición al menos
aproximadamente un 60% del citado retinoide, al cabo de 13 semanas
de almacenamiento a 40ºC.
2. Una composición para cuidado de la piel según
la reivindicación 1, donde el citado sistema estabilizante
comprende un agente quelante y al menos un antioxidante
óleo-soluble.
3. La composición para cuidado de la piel según
la reivindicación 2, donde el antioxidante
óleo-soluble se selecciona del grupo que consiste
en hidroxitolueno butilado (BHT), palmitato de ascorbilo,
hidroxiamisol butilado, \alpha-tocoferol, fenil
\alpha-naftilamina y mezclas de ellos.
4. La composición para cuidado de la piel según
la reivindicación 2, donde el antioxidante
óleo-soluble es hidroxitolueno butilado.
5. Una composición para cuidado de la piel según
la reivindicación 1, donde el citado sistema estabilizante
comprende un antioxidante presente en cada una de las fases oleosas
y acuosas de la citada emulsión.
6. La composición para el cuidado de la piel
según la reivindicación 5, donde el antioxidante presente en dicha
fase acuosa se selecciona del grupo que consiste en ácido ascórbico,
sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio,
tiosulfito de sodio, formaldehido sulfoxilato de sodio, ácido
isoascórbico, tioglicerina, tiosorbitol, tiourea, ácido
tioglicólico, hidrocloruro de cisteína,
1,4-diazabiciclo-(2,2,2)-octano y
sus mezclas.
7. La composición para el cuidado de la piel
según la reivindicación 6, donde el antioxidante presente en dicha
fase acuosa se selecciona del grupo que consiste en ácido ascórbico,
bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tioglicerina,
formaldehido sulfoxilato de sodio y
1,4-diazabiciclo-(2,2,2)-octano y
sus mezclas.
8. La composición para el cuidado de la piel
según la reivindicación 7, donde el antioxidante presente en dicha
fase acuosa es ácido ascórbico.
9. La composición para el cuidado de la piel
según la reivindicación 5, donde el antioxidante presente en la
fase oleosa es hidroxitolueno butilado.
10. La composición para el cuidado de la piel
según las reivindicaciones 1 ó 2, donde el agente quelante se
selecciona del grupo que consiste en ácido
etilendiamino-tetraacético (EDTA) y derivados y
sales del mismo, dihidroxietil glicina, ácido cítrico, ácido
tartárico y mezclas de los mismos.
11. La composición para el cuidado de la piel
según la reivindicación 12, donde el agente quelante se selecciona
del grupo que consiste en ácido etilendiaminatetraacético y
derivados y sales de los mismos.
12. La composición para el cuidado de la piel
según la reivindicación 5, donde el sistema estabilizante contiene
al menos un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en
hidroquinona, galato de propilo, ácido nordihidroguiarético y sus
mezclas.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71926491A | 1991-06-27 | 1991-06-27 | |
US719264 | 1991-06-27 |
Publications (2)
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