TW203009B - - Google Patents

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203009 A 6 _B6_ 五、發明説明（1 ) 本發明為1990年元月29日提出申«，現仍在申請中的 篛 鑛 分 部 之 一 別 物特 成更 組。 該 _ ，皮 物部 成臉 組讎 I*人 護是 之別 «特 視 類質 有性 含的 _* 有皮 供良 明改 發地 本性 般 化 之 黄 視。 類法 些製 某之 和物 液成 乳組 型等 水此 包及 油， 有« 含成 鼸組 有 _ 供IK 明之 發定 本穩 ，上 地學 莆 明 發 年 近 0 感 人 令 極 為 成 已 物 成 組 虜 H 之 » 视 類 有 含 置來 η-的 h • 1 -βί t 〇 酸 r in黃 ο et視of tr有 η 或含10 s 酸及i 又 V A^i . D 素一 生名！β 維聞 i s 的而 ο 諝況01 所狀at gplirη θ ，皮 D 酸等由 黄刺式 視粉型 。如種 黏例多 焦療以 之治品 趣以産 C a 括 包 A 康 等 此 ο 得 可 « 市 η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 如 例

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b) 鉗合两及至少一種水溶性抗氣化及 c) 存在於所述乳液油相和水相各者中之抗氣化_ ; 所述組成物於401C貯存13«後保留至少約60%之所述 類視》。 於本發明之較佳具釅實例中，護虜组成物包括前面所 提類類視黄之一，鉗合靖，水溶性抗氣化_及油溶性抗 氣化劃。進一步地，於本發明較佳具體實例中，組成物 於21¾貯存13邂後保留至少約90%之此等類视黄。 發明：> 钱纊效沭 -1 0 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 本紙張尺度遑用中8國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 203009 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9) 如上所述，本發明組成物呈待定型之乳液型式，亦即 油包水型。本文中所用者，適用一般可接受之乳液觀念 ，亦即，兩種互不相溶液讎之密切混合物，於室a或大 約室《經«可接受之有效期閹仍保持不分釀（物理上很 穩定）。通常，將兩《互不相溶的液鼸作機械性的鹰動 時，兩相醑始時有形成水滴之傾向。然後，當攪拌停止 畤，水滴很快地併在一起，兩種液讎有分離之傾向。另 一方面，如果將一種化合物，稱為乳化_，加至互不相 溶的液鼸中，則可形成乳液而達物理上之穩定，密切灞 合物中水滴之生命期實質上增加。《常只有一相維持水 滴型逋相當長的時閜，此稱之為内相（internal phase) ,内相為外相所撓。水包油型乳掖即外相（也稱為連 鑛相）由水組成，内相（也稱為不）«鑛相或分敝相）由 油組成之乳液。油包水型乳掖則為外相由油組成，内相 由水組成之乳液。 多數市售護虜組成物例如含有视黄酸者僳水包油型乳 液条。根據本文之教旨，已發現於此等水包油型乳液条 中，某些類視黄化合物，待別是视黄酵，視黄醛，和視 黄_有化學上不穩定之傾向，亦即，它們會經由《化作 用或興構化作用而降解，因此，無法依所需之方法進行 其作用。濉然原因未淸楚地為人所知，但一般相倍此等 降解之發生為氧透«外面水相向含有類视黃的内面油相 迅逮攘敗的结果。由於氣的續敝在水相比油相大，因此 -1 1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線. 本紙張尺度遑用中B 家標準（CHS)甲4規格(210x297公釐) 2〇3〇〇9 A 6 B6 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（10) 水包油糸更易有此等降解之傾向。至於未何有些待定的 類視黃會發生而其餘的卻未發生，則尚未正確地為人所 知。 本發明已克腰逋些困難且替代地，提供一種油包水型 乳液組成物，該組成物含有至少一種類視黄化合物，其 中乳液之物理穩定性及活性成分之化學穩定性極佳。 如上所述，本發明之組成物使用蠹自於下之化畢_定 条： a) 鉗合麵及至少一種油溶性抗氣化_ ; b) 鉗合剛及至少一種水溶性抗《化及 c) 存在於所述乳液油相和水相各者中之抗氣化_。 對本發明組成物有用之水溶性抗《化爾包括抗壤血酸 ，亞硫酸銷，傾亞硫酸氫鎸，亞碱酸氫納，硫代亞硫酸 納，硫羥酸甲醛銷，興抗壤血酸，硫甘油，硫代山梨耱 酵，硫P,嫌乙酸，半胱胺酸鱷醵衋，1, 4-重氰雙磲- (2 , 2 , 2> -辛烷和其混合物以及輿組成物其他成分相 容之任何其他已知水溶性抗氣化_。 對本發明組成物有用之油溶性抗氣化_包括丁基化羥 甲苯（BHT),徐櫚酸抗麇血酿（ascorbyl palpitate), 丁基化羥甲苯醚（ΒΗΑ), α-生育酚，苯基-α-萊按，氫 醍，五倍子酸丙»,去甲二氫癱創木黢，和其漉合物以 及輿組成物其他成分相容之任俦其他已知油溶性抗ft化 m 〇 -12- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. -線· 太紙帒Η泞1Λ丨II Ψ K囷«:燸進（CNS)甲4姐格（210x297公货） 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製 ^03009 A 6 _JB_6 五、發明説明（11) 抗氣化爾必須使用種定有效董，以全部組成物之重量 為準，其總JK在約0.001至5.0%之範園内，較佳為從約 0.01至1.0X。本發明組成物中所用抗氣化_之量部分決 定於邐定之特異抗氣化裱保護的待定類視黄之量及 加工條件。 本發明之某些情況中，組成物含有鉗合爾。本《明之 類視黄化合物對金颺離子敏感，特別是二價和三價跚離 子，在某些資例中，於其存在下出現迅速之降解。鉗合 Μ輿金屬_子形成錯合物，因而使其失去活性而防止其 彩礬類視黄化合物。對本發明組成物有用之鉗合刪包括 伸乙二胺四乙醸（EDTA)和其衍生物輿豔，二羥乙基甘胺 酸，檸檝酸，掘石_，及其爨合物。鉗合Μ必須使用穩 定有效董，以全部組成物之重Λ為準，其用量可介於從 約0.01至2.0Χ之範内，較佳為從約0.05至1.0Χ。 於本發明組成桷中有用之類视黃化合物由維生素Α酵 (視黃酵），維生素A醛（視黃醛）和雄生索A酯（醏 酸視黄_和棕檷酸视黄酯）组成。遽些類视黄於本發明 組成物中使用治療上有效之用量，可介於全組成杨之從 約0.001至5.0%重量比之範函内，較佳為從約0.001至 1 . 0% 〇 本發明由油包水型乳液構成的_虜組成物，可隨霈要 ,利用乳液油相輿水相相對遣之不同，而呈霜_或洗Μ 配方之形態。組成物pH必須在從約4至約9之範_内， -13- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 太强尺疳1Λ用Ψ团囷定说m(CNS)平4姐格m〇y297公婊） 203009 A 6 B6 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（12) 較佳為從約4至約7 。 磯油，動物油，植物油和聚砂氣均已於乳液型化粧品 霜_和洗_中使用。除了此等油外，其他藺》_和界面 活性爾也於乳液中併用，包括三油酸甘油_，乙B化嫌 耱二硬臑酸酯，山梨聚糖三油酸酯，聚氣乙烯⑴一硬脂 酸酯，甘油一油酸酸，廉糖二礙鼸酸酯，聚乙二酵（50) 一硬脂酸酯，辛基苯氣多（伸乙氣）乙_，十甘油戊-異硬臌酸_，山梨聚糖半油酸羥化羊毛脂，羊毛臢 ,三甘油二異嫌腰醆醴，聚氣乙烯CZ)油酵链，«脂醒-2-乳醯酸麫，甲基蕕萄糖苜半硬脂酸釀，山梨聚耱一橡櫚 酸酯，甲氣基聚乙二酵-22/十二基乙二酵共聚物 (Elfacos E200),聚乙二酵-45/十二基乙二酵共聚物 (Elfacos ST9),聚乙二_ 400二磺脂酸釀，及得自羊毛 脂之脂酵萃取物，乙二酵硬賸酸酯及甘油磺膽酸_;酵 ，例如鲸鏽酵及羊毛臢酵；肉豆藭酸醣，例如_豆蔻酸 異丙酯；棕橱酸鲸饑醱；臛固酵；礙牖丙二酵；甘 油；山梨籣酵等。增循_例如天然樹顧和合成聚合物， 以及防腐_例如對羥苯甲酸甲酯，對羥苯甲Μ 丁 _，對 羥苯甲酸丙酯和苯《乙酵，著色Λ及芳番_也通常包括 於此等組成物中。其他活性成分例如防麵物霣和抗微生 物物質也可使用於本發明組成嫌中，只要它於物理和 化學上輿組成物之其他成分相容。 本發明之精黼不在霜ϋ或洗_配方之特定組成％本身 -14- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 太蚯帒尺疳这闲Φ因因定德m(CNS)平4姐柊（210乂297公修） 203009 A 6 B6 經濟部屮央標準局員工消f合作社印製 五、發明説明Ο3) ，目前於護虜製_中使用的霜Μ或洗爾型之許多配方或 組成物之任何一種，只*它在油包水型溶液中，且化學 上輿類視黄化合物相容，則可使用。乳液的油相對水相 之比可從約5: 95至99: 1。兩相之實嫌比幸決定於所需 之最終産品。 本發明組成物可利用悉知的混合或癬合方法予以製備 。乳液之各相較佳為分別製備，使所有成分包容於臁當 相中，惟通常較佳為略去類视黃化合物。乳液之形成一般 你於攪動下将水相加到油相中，饔加入類祝Λ化合物畤 ,常将乳液冷卻。一般較佳為於缺氣mu下，例如覆蠆 氪氣或氬氣，進行製備。商用上，利用抽离空條件之操 作而籲想可達到此等缺氣氛，且將産品，於使用前， 貯存於盲端（blind end)容瞿中，較佳為蛔管。 下面實例供説明本發明之優黏和根蠊本發明製備的護 虜組成物之明確具醮實例。然而，可以了解的是本發明 並不受限於各镰實例所示之待興限制，惟受限於文末専 利申鱅之範_。 m m τ ( η-. » ) 製備具有示於表1中炻 w/v組成物的視黄酵（緩生素 A酵）之三種水包油型乳液。逭些乳掖根鐮下面之方法 予以製備：将示於"水相成分”標題下之成分加到備有不 維綱攪拌器之第一玻璃容罌中，於氫氣覆藎下邊《拌邊 加熱至75-85 C。將示於"油相成分”樣鼸下之成分加到 _ 1 5 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -,τ_ 線*

太紙張疳ifi用Ψ因因定摁痴柊（210x297公D 203009 A 6 B 6 五、發明説明（14) 備有不绣綱攪拌罌之第二玻》容器中，於氫氣覆蘯下邊 檯拌邊加熱至約從85至90t：。将示於”類视H混合ft"樣 慝下之成分加到備有不綉_*拌器之第三玻璃容器中， 在氬氣覆蠹下於室瀣攪拌之。所有情況均達鑛攪拌至建 到均一。然後將75-85 t!之水相成分加到油相成分中， 於添加遇程中，油相維持於85-90Ό,在氫氣覆藎下邊 攪拌。於》度介於85-90 1CW及氫氣覆躉下，*拌水相 成分輿油相成分之《合液至得到均勻之水包油型乳液。 生成乳液冷卻至約50-53 t：後，攪拌下加入類视黄齬合 物。於添加類視黄期間，将乳液覆藎於氬氣下，觀度嫌 持於約50-53 υ。類«黄混合物加完後，於氬氣覆g下 *拌乳液，使逐灌冷卻至室» (大約211C)。然後将最 終乳液於氫氣覆躉下移入亩端鋁管（2盎司大）中，迅 速播纗並緊躉之。将躉好的绝管擱置一旁，於不两瀛度 貯存不同時两後，测定視黃酵之_定性。視黄酵在UV光 膨礬下會降解，因此，在備乳液之所有遍程中必須小 心保護视黄酵以免曝晒到UV光。欲速此目的可於加工地 B鼸燈或於黄光下進行各種搡作和加工步驟。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂_ 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -16- 本紙張尺度逍用中a B家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐) 203009 A 6 B6 五、發明説明（I5) 表 1 永相成分 水•加至100X - ' - 一 丙二酵 4.00 4.00 4.00 Carbo^er 934(商品名） 0.50 0.50 0.50 油相成分 m合物a 8.75 8.75 ~ - 8 · 75 聚山梨酸酯61 1.20 1.20 1.25 (Tween 61) 二甲基聚矽氣烷 1.00 1.00 1.00 山梨聚籣褎鼸酸蠢 0.80 0.80 0.80 齧期.蓍溉合ft (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 抗壤血_ 0.00 0.00 0.10 EDTA 0.00 0.10 0.10 苄酵 0.30 0.30 0_30 1 50% NaOH, Λ〇 J. pH 4.7 - - 對羥苯甲釀甲譲 0.15 0.15 0.15 對羥苯甲釀丙_ 0.10 0.10 0.10 對羥苯甲酸丁酸 0.05 0.05 0.05 BHT 0.02 0.02 0.02 芳番_ 0.25 0.25 0.25 视黃酵（全反式） USP 1.00 0.86 0.86 -..........- 乳液型 o/w o/w o/w 1 -17- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 訂_ 203009 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明Ο·6 ) 於上面表1中，油相成分内之滬合物A成分包括1.50 克肉豆蔻釀肉豆蔻酸；1.25克油酸（Eiersol 228>; 1.25克嫌脂醆甘油酯（Elerest 2400 ): 1.25克《6脂醆 (Eaersol 132); 1.00克棕__興丙篇，1.00克硬脂氣 三甲基矽烷（Dow Corning 580 Wax); 0.50克合成蜂蠘 ;0.50克硬臞酵；及0.50克黥蠟酵。霡合物A之製備傈 於玻璃容器中将指示成分混合，加熱*拌至所有成分液 化並均勻地混合；将液化混合物傾入淺容籌中；黼混合 液冷卻至室溫。 表1水包油型試櫬A, B和C中全反式視黃酵之濃度於 不同ffl度下貯存不同時間後澜定之。視黄酵及其他類視 黄如視黄醛（縷生素A醛），醋酸視黄酯及棕橢酸視黄 酯之濃度可利用任何鳙當之分析方法予以》定。本文中 之報告你利用髙效能液相層析法（HPLC)測定類视黄之濃 度，其中牖析儀備有逆相5微米c-8管柱（長度25公分X 直悝4.6«米）及340奈米之UV偵檢器。欲分析之試樣以 50%重ft比甲醇輿50%S «比醣酸乙酯之溶液稀釋至濃 度為18徽克/毫升，再於340奈米撿测類視資。梯度流 動相含有由5X四氫呋醣之乙請溶液組成之有機部分和由 0.05M黯酸銨組成之水溶液部分。溶爾条之初組成為70X 有檐/ 30%水溶液，於13分鏞線性增加至80%有機/ 20 %水溶液，然後於15分鐘再鎳性增加至100X有機溶劑 , 保持如此到19分鏞。於注射15毫升試樣溶液到靥析 "18- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 9.03009 A 6 B 6 經濟部屮央標準局貝工消t合作社印製 五、發明説明ί7 ) 儀内後，於2毫升/分鑪之流邃下進行分析，並悝a_ 整於40*〇。视黄酵（維生索八_)之存留時阇為約6.4 分鐮。視黃醛（維生素A醛）,釀酸視費_,及棕橱酸 視黄釀之存留畤間分別為約7.5分鐘，10.1分鑪和18.7 分鐮。HPLC結果之再現性比禳準籲差之3X界限更隹。 其結果如下： 試樣.A :於室®(2ΐυ 士 It)熟化（aging)26邂後，乳 液只發現原量的39%之全反式裸黄_。於40P熟化26邇 後，乳液中只發現原11的3X之全反式视黄醇。结諭為含有 視黃酵及丁基化羥甲苯（BHT), —種油溶性抗氣化劑， 之水包油型乳液，未具可接受之視黃酵化學穩定性。 試檨 B :於室瀝熟化13邂後，乳液中只發現原量87% 之全反式視黄酵。於401C熟化13遍後，乳液中只發現朦 量4X之全反式視黃酵。於50t：熟化13週後，轼櫬B中未 测得任何含量之全反式視黄酵。於室灌熟化26邇後，乳 液中只發現原量57%之全反式視貰酵。结論為含有全反 式視黃酵，BHT和二納EDTA (鉗合_)之水包油型乳液 未具有可接受之全反式視黄酵化學穩定性。 :於室溫熟化13邂後，乳液中發現全反式视貰 酵初含量之60%,而於40C熟化13通後，撿澜出23%之 全反式視黄酵。試樣C於50t!貯存13邇後，未澜得任何 含量之全反式視黄酵。 於室粗熟化26遇後，試櫬C中發現全反式視黃酵初含 -19- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 203009 A 6 B6 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（18) it之42%,於室湿熟化52通後，試樣C中殘留金反式视 黃酵初濃度之31%。 從前述熟化結果，結論為含有全反式視黃酵，油溶性 抗氣化_(BHT),水溶性抗氣化_ (抗隳血酸）及鉗合 m (伸乙二胺四乙酸）之水包油型乳掖中，全反式视黃 酵之化學穩定性於商用上並不令人滿意。 奮锎B 製備具有示於表2中％ v/v组成物的视黄酵（蟾生素 A酵）之五種油包水型（w/o)乳掖。逋些乳液根據下面 方法予以製備：將示於"油相成分"樣題下之成分於氬氣 覆藎下加到備有不绣網*拌器的適當大小之玻璃燒杯中 ，於攪拌下加熱至80t!直到混合均勻。将示於"水相成 分”標題下之成分於氬氣覆躉下加到備有不綉銅攪拌器 之另一玻璃容器中，於》拌下加熱至801C直到混合均勻 。使用5 0 % N a 0 Η将水相成分之p Η諝整至4 . 7。於8 0 t：將 水相成分加到油相成分中，同時於80t：攪動至形成油包 水型乳液，此添加步骤也在氫氣覆蘯下完成。在所述整 偁製備過程中均繼鑛施用氬氣覆藎。於攪拌下将油包水 型乳液均質化並冷卻至約5〇υ,然後将苯氣乙酵和芳番 _加至乳液中。再於乳液中加視黄酵，然後逐渐冷钿至 通度4〇υ以下。於氬氣覆綦下將油包水型乳液移入盲端 小鋁管中，迅速播繍並緊籌之。於製備乳液之所有過程 中必須小心保護視黄酵以免曝麵到紫外鏢（U.V.)。如本 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂- 線. 203009 A 6 B 6 五、發明説明（I9)文較早所示，欲遽此目的可於加工域_燫或於黃光下 步 Η 加 和 作 搡 種 各 行 進 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 203009 A6B6 五、發明説明（2£) 表 2 試櫬編號 1* 2 3* 4* 5* 水相成分 去麯子水，加至 100% - - - - -1 山梨糖醇（70X) 5-00 5.00 5.00 5.00 5.00 I 對羥苯甲酸甲酯 0,30 0.30 0.30 0.30 0-30 1 抗壤血酸 0.00 0.10 0.00 0.00 0.10 I EDTA 0.10 0.00 0.00 0.00 0.00 油相成分 輕磯油 25.00 25.00 2 5.00 25.00 25.00 對羥苯甲酸丙醱 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 Elfacoe C-26 6.00 6.00 6.00 6.00 6.00 I Elfacoe E-200 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00 | Elfacoe ST-9 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 硬麻*三甲基 砂统(Dow Corning 580 Wax) 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 d甲基聚矽氣烷，50 Cstlt 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 BHT 0.00 0.05 0.00 0.05 0.00 .苯《乙酵（防_M) 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 |芳杳劑 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 1 视黃酵（全反式）， USP 0.345 0.345 0.345 0.345 0.345 50% NaOH,加至pH = [7 - - - - - I乳液型 w/o w/〇 w/o w/o w/o 金比較例 r 1 1 -22 - 本紙張尺度通用中S 8家標準（CNS)甲4規格(210x297公 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 9 οο Ίο ς ‘

66 AB 五、發明説明（21) 於50C将表2之油包水型乳液貯存1和2邏·然後利 用本文中早先敘述之HPLC技術测定試樣中殘留的視黃_ 遞。分析之路果如下： 表2 試樣钃號 重量劣 重置％ EDTA 抗壞血醆 霪《% BHT 於5〇υ熟化後 殘留褪》酵佔 原量之百分比 邇 2遍 1 0.00 0.10 0.00 90 65 2 0.05 0.00 0.10 99 90 3 0.00 0.00 0.00 75 85 4 0.05 0.00 0.00 95 85 5 0.00 0.00 0.10 93.5 70 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 從上表 既不含 合劑之視 t：熟化1 2邐後， 樣3中。 來，85% 學穩定性 黄酵長期 含有水 氣化爾也 數繡中歸纳 油溶性抗氣 黃酵油包水 邐後只保留 分析结果顯 從熟化1邇 之數宇想來 不佳，此乳 化學穩定性 溶性抗氣化 不含雄合爾 出下面之结諭： 化_，水溶性抗氣化_，也不含鉗 型乳液（表2,比較試樣3>於50 視黄酵初含量之75%。於50TC熱化 示廉量85%之视黄酵殘留於比較試 後只殘留75%原量视黃酵之事實看 必不正確。無論如钶，視黃醇之化 液不鏞被考盧作為具有可捿受的视 之商用産品之基底。 m (抗壤血酸）但既不含油溶性抗 之视黄_油包水型乳液（表2,比 23- 本紙張尺度通用中國8家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 訂_ 203009 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（22) 較試櫬5)被發現於50 t：熟化1遍後保留視黃酵應來濃 度之93.5%。於相閜貯存條件下輿表2比較拭櫬3相較 ,此代表視黄酵之化學_定性有些改進。然而•於501C貯 存2通後，只有原Λ 70%之視黃酵殘留於表2比較試樣 5中。由快逋# «和低值之觀黏看來，表2之試樣5不 能作為具有可接受的視黄醇長期化學穩定性之商用産品 之基底。 含有油溶性抗氣化_(ΒΗΤ)但既不含鍚合_也不含水 溶性抗氣化_之視黃酵油包水型乳液（表2,比較試樣 4 )被發現於50Ό熟化1遴後保留原來濃度95%之視黃 酵，和於相同通度熟化2遍後迅逋滑糂至85%之低值。 此结果代表視黄酵之化學_定性比表2之比較試樣3和 比較試樣5有些改進。惟就2麵後視黄酵濃度迅邃降低 及於彼時僅保留相當低量视黄醇之覼Κ而言，表2之比 較試樣4不適於作為具有可接受的》黄酵化學穩定性之 商用産品之基底。 含有鉗合« (亦即伸乙二胺四乙酸，EDTA)但抚不含 水溶性抗氣化_也不含油溶性抗氣化_之《黄酵油包水 型乳液（表2,試樣1)被發現於5010熟化1邐後保留 原來濃度90%之视黃酵，和於冊樣鸛度熟化2邐後保留 65%。其化學*定性不佳，因此表2«樣1之乳掖不能 形成具有可接受的视黄酵畏期化學穩定性之商用産品之 基底。 -24- 本紙張尺度遑用中國家樑準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 203009 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明¢3 ) 含有油溶性抗氣化痛（ΒΗΉ及水溶性抗氰化_ (抗壤 血酸）但不含鉗合_之視黄酵油包水型乳液（表2,試 樣2)被發現於50t：熟化1邇後保留應來濃度99%之視 黄酵，和於相阗瀛度熟化2邇後保留90%。其化學*定 性佳，因此表2之試樣2乳液可形成具有可«受的视黄 酵長期化學穩定性之商用唐品之基底。 槪括而言，未使用化學穩定糸（比較試樣3)，或僅 使用鉗合蘭（比較試樣1),或僅使用油溶性抗氣化爾 (比較轼樣4>或僅使用水溶性抗氣化_ (比較轼樣5 )之含视黃酵油包水型乳液裱發現均不適用。令人驚 奇地及於此刻我們完全不知遒之應因，當水溶性和油溶 性抗氣化Μ均使用（試樣2>時，生成的組成物具有化 學*定性。 謇例· 製備具有表3中所示相組成物之含視黄酵油包水型乳 液。逋些乳液之製備你利用用於製備表2所示油包水型 乳液之相同方法。如上文所述將水相成分加至油相成分 後，其餘成分依表3所示順序加至生成的油包水型乳液 中，視黄酵為最後加入之成分。如早先所示，乳掖之裂 備像於氬氣（如果需要，也可使用其他惰性氣讎，例如 «或二氣化覆藎下以滅少於各種潺合步《期W»入 氣之可能性。也採取播施（如上面所述）以減少視黄酵 曝露於UV光下。 -2 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 本紙張尺度遑用中國《家樣準（CNS)甲4規格(210X297公*) 203009 A 6 B 6 五、發明説明（24) 表 3 試樣》號 去離子水，加至100% - - 山梨_酵·（70!1；)禱液 5.00 5.00 5.00 對羥苯甲酸甲酯 0.30 0.30 0.30 對羥苯甲酸丙酯 0.20 0.00 0.00 DETA,二Λ鱷 0.00 0.10 0.10 |抗壤血酸 0.00 0.10 0.10 油相成分 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Elfacos E-200 5.00 5.00 5.00 Elfacoe ST-9 3.00 3.00 3.00 Elfacos C-26 5.00 6.00 6.00 釀油 25.00 25.00 25.00 BHT 0.05 0.00 0.05 礫鼸《ΕΗ甲基 砂焼 (Dow Corning 580 Wax) 1.00 1.00 1.00 二甲基聚矽«烷，50Cstk 1.00 1.00 1.00 對羥苯¥酸丙酸 0.00 0.20 0.20 Dowicil 200 ίκβ*) 0.10 0.10 0.10 |edta,二銷· 0,10 0.00 0.00 1芳番割 0.25 0.25 0.25 導黃酵（維生索A酵） ;1-—~—- 0.86 0.345 0.345 50% NaOH,加至 pH = 4.7 - - - ί乳Μ w/o w/o w/o -26- 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 9ο 30ο 2 ΑΒ 五、發明説明（25 ) 將表3之油包水型乳詼於不ra灌度貯存不同畤閜，然 後利用本文所述之HPLC技術测定殘留其中之视黄酵Λ。 逋些澜試之结果如下： 鱷Κ雄里. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -訂_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (« =數據不能用） 從上面澜試結果可看出含有視黄酵，鉗合Μ及水溶性 抗氣化劑或油溶性抗氣化Μ之油包水型乳液於室觀（21 C )熟化1 3邇後保留大於9 0 %原來濃度之視黄酵。此等 相同乳液於4〇υ熟化13邏後保留至少約89%其朦來濃度 之視黃酵。 -27- 表3 重量96 EDTA 璽JK% 熱化13邇後殘留视黃 試樣纖號 ΒΗΤ 重《% 抗罐血酸 _佔朦量之百分比 21V 40t? 50t： 1 0.05 0.10 0.00 97 89 83 2 0.00 0.10 0.10 93 89 t 3 0.05 0.10 0.10 100 96 94 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 20300^ A 6 B6 五、發明説明（26) 進一步地可看出含有視黄酵，鉗合_，水溶性抗*化 _及油溶性抗氣化劑（表3,轼樣3)之油包水型乳液 於室湿熟化13邇後保留100X其朦來含Λ之视黄酵•於40 %熟化13麵後保留96%朦量之视黄酵•及於50C熟化13 麵後保留94%原董之视II酵。相同乳掖於21C貯存26邐 後保留9 7 %其原量之褪黃酵，於4 0 1C貯存2 6邇後保留9 2 %其原量之視黃醇，及於室《貯存52麵後保留95.3%其 原通之視黄酵。 奮例IV 製備分別具有示於表4中試樣3和試樣4之％ 組 成物，一者含醱酸視黃醣及另一者含栋櫚酸《黃酯的兩 種油包水型乳液。此二油包水型乳掖之製備供利用用於 製備示於表2輿表3之油包水型乳掖之相間方法。 欲達比較之目的，製備分別具有示於表4中比較試欏 1和比較試樣2之％ w/w組成物，一者含醺酸视黃酯及 另一者含棕*酸視黃酯的兩種水包油型乳液。此二水包 油型乳液之製備你利用用於製備示於表1的水包油型乳 液之相同方法。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -28- 本紙張尺度遑用中困困家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 203009 A6 B6 五、發明説明f7)表 4 試嫌鑲號 水相成分 去離子水，至100 % - - - _ 1 山梨糖(70X)溥液 0.00 0.00 5.00 5.00 對羥苯甲黢甲醱 0.15 0.15 0.30 0.30 EDTA, Na2 0.10 0.10 0.10 0.10 抗壤ϋ_<ΑΑ) 0.10 0.10 0.10 0.10 Carbopol 934 0.50 0.50 0.00 0.00 丨丙二P 4.00 4.00 0.00 0.00 永坩成分 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Elfacos E-200 0.00 0.00 5.00 5.00 Elfacoa ST-9 0.00 0.00 3.00 3.00 Elfacoa C-26 0.00 0.00 6.00 6.00 碥油 0.00 0.00 25.00 25.00 BHT 0.02 0.02 0.05 0,05 *脚氣三甲基 妙嫌 （Dow Corning 580 Wax) 0.00 0.00 1.00 1.00 二甲基《矽氣烷，50 Cstk 1.00 1.00 1.00 1.00 對羥苯甲醸丙酯 0.10 0.10 0.20 0-20 鲟羥苯甲_丁_ 0.05 0.05 0.00 0.00 潺合物A 8.75 8.7 5 0.00 0.00 Arlacel 60 0.80 0.80 0.00 0.00 Tween 61 1.20 1,20 0.00 0.00 Dowicil 200 0.00 0.00 0.10 0.10 | 卜酵 0.30 0.30 0.00 o.oo | 1芳#Μ 0.25 0.25 0.25 °·251 1榇橘豔視黃釅 0.00 0.64 0.00 0.76 |黯酸視黃釅 0.397 0.00 0.45 0-00 1 50« NaOH, ’加至 pH=4.7 - - - - \%mm o/w o/w w/o w/o 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度遑用中困困家標準CCNS)甲4規格(210X297公釐) 203009 A6 B6 五、發明説明（28) 上面表4中，混合物A含有1.50克肉豆蔻酸肉豆蔻_ ;1.25克油酸（Eaersol 228) ; 1.25克磺脂酸甘油_ (Everest 2400); 1.25克饔臢酸（E^ersol 132); 1.00 克棕酸奚丙酯；1.00克礙臑氣三甲基矽烷（Do* Corning 580 Vax); 0.50 克合成蜂 0.50 克礙腰酵； 及0.50克鲸纖酵。混合A之製備供於玻瓖容器中將指示 成分混合；加熱*拌至所有成分掖化並均勻地澀合；將 液化涯合物傾入淺容器中；讓混合液冷卻至室粗。 此四乳掖，於裝入密閉的兩澹斯蛔管内後，於不間租 度貯存不同畤間。貯存不同時閬後，以先前所述HPLC分 析方法分析，以澜定存在之視黄酯量。澜試結果如下： 澜試结果 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表4 試樣纗K 乳液型 重量％ ΒΗΤ 重量％ EDTA 重最％ AA 殘留視黄酯佔原 董之百分比 1 〇/W 0.02 0.10 0.10 於50C δ天後1% 2 o/w 0.02 0.10 0.10 於50t： 6天後27% 3 w/o 0.05 0.10 0.10 於21t：13遍後91% 於 401C 13* 後 58% 於501C13邇後16% 4 w/o 0.05 0.10 0.10 於 21tM31l 後 100Χ 於40Ό13邇後96X 於5〇1〇13邇後85!1； 於211： 26邇後97.3；? 於40P26遍後90X 於 21t!52jB 後 94X -30 - 訂- 本紙張尺度遑用中國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 203009

Λ 6 Η 6 經濟部中央標準局κχ工消佾合作杜印製 專利申铺案第80106279號 ROC Patent Appln. Ho.80106279 中文說明書修正頁-附件Η Aaended Pages of the Chinese Specification - Enel. I (民M81年8月七曰修正並送呈) (Amended & Submitted on August (C» 1992) 從上面釉試结果可看出，含有醋酸視黄醋，BHT,抗 壞血酸和EDTA之水包油型乳液（表4,比較拭樣1)於 熟化6天後僅保留其原SIX之醋酸視黄醋。因此可 見水包油型乳液中酯酸視黃酯的化學稼定性很差。另一 方面則發現於含有醋酸視黄酯，BHT,抗餌血酸和EDTA 2油包水型乳液〃（表4,試樣3)中醋酸視黄酯之化學 胃定性甚佳。測試结果顕示，將醏酸視黃酯調配於所述油 包水型乳液中時，於室溫貯存13週後保留原量的91%之： 醏酸視黃酯，於401C貯存13遇後保留原量的58%之醋酸 視黃酯，及於50t：貯存13遡後保留原董的16%之醋酸神 黃酯。 從上面測試结果也可看出，含有棕搁酸視黃‘‘酯，BHT ,抗 葭血酸和EDTA之水包油型乳液（表2,比較試樣2)於51TC熟 化6天後只保留其原量2 7 %之棕ffg酸視黃酯。因此可見水包 油型乳液中棕椭酸視黃酯之化學穏定性並不令人谋意》 相反地，則發現於含有棕櫊酸視黃酯，BHT ,抗壊血酸 和EDTA之油包水型乳液（表4,拭樣4)中棕搁酸視黃 酯之化學穩定性極佳》由澍試结果可見，將棕期酸視黃 酷配製於断述油包水型乳液中.於室溫（21¾). 40TC和， I 50TC熟化13週後，則分別保留原量的100Χ, 96%和85¾ 之棕櫊酸視黄酯；於室溫（21*C)和40TC熟化26週後，分 別保留原量的97.3%和90%之棕根I酸視黃酯；於室溫 -3 1 - 五、發明説明（2 9) (請先閲讀背而之注意事項洱填寫本頁) k紙張尺度逡用中《國家樣準(CNS)肀4規格(210X297公釐） 81. 4. 10,000張（H) 203009 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（30) (21tl>熟化52邇後，保留原ft的94%之棣橘酸视黄麵。 依照下面方法製備油包水型霜爾組成物。在氫氣覆躉 下，於裝有不銹綱攪拌罌、大小遽中之玻«燒杯中，將 250克礦油，2克對羥苯甲酸丙酯，60克Elfacos C-26, 50 克 Elfacos E200, 30克 Elfacos ST-9, 10克硬腰氧三甲 基矽烷，10克二甲基聚矽氣烷（50cstk),及0.5克丁基 化羥甲苯（BHT)加熱至80*C混合之。於裝有不綉綱攪拌 器之S —玻璃容器中，也在氫氣覆璧下，將大約5 20克 去離子水，50克70%山梨糖酵溶液，3克對羥苯甲_甲 酯，1克二納EDTA及1克抗壞血酸滬合，以稀氳翥化銷 諝至pH 4.7,加热至8010,然後在氬氣覆Μ和鼸動下加 到第一混合物中以形成油包水型乳液。將乳液均霣化， 混合及冷卻至約5〇υ,並維持於氫氣覆蘯下。加入1克 0〇»丨<:丨1 200防腐_,2.5克芳番_後，再加人3.45克视 黄酵。加入去離子水使整批重量達1000克，於氫氣覆藎 下將其混合至均勻及*度低於401D。完成之批次於氬氣 覆藎下填裝入曹蟵鋁管内而具有下面之配方： 成分 X w / w 礦油 25.000 羥《脂 Β «廿 A_(ElfacosC26) 6.000 山梨耱溶液，70X 5.000 -32- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 203009 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（31) 甲氣PEG-22/十二基乙二酵共聚物 5.000 (E1 faces E200 ) PEG-45/ 十二基乙二酵共聚物（B 1 f acos ST9> 3.000 «脂氣三甲基矽烷 1.000 二甲基聚矽翥烷（50 cstk ) 1.000 縷生素A酵（視黄酵）·* 0.345 對羥苯甲酸甲酯 0.300 芳番_ 0·250 對羥苯甲酸丙酯 0·200

Quaterniu* 15 (Dowicil 200) 0.100 二納 EDTA 0.100 抗禳血酸 0.100 丁基化羥甲苯 0.050 50% NaOH水 «液 加至 pH 4.7 去離子水 加至1 00 . 000 *全反式（USP) 生成之油包水型乳液於室《(2ΐυ)熟化4週後，發瑰 保蕾其原量100Χ之視黄酵；於40 t：熟化4邇後保留朦量 97.8%之視黄酵及於5010熟化4邇後保留原量96.6%之 視黄酵。經13遡之熟化後，乳液保留其原量下列百分比 之視黄酵；於室»為99.1% ;於40TC96.2% ;及於50t： 94¾。經26遍之熟化後，乳液保留其顒曇下列百分比之 視黃酵：於室粗97%及於40t：92%。此為視黄醪檷佳之 本紙張尺度遑用中國躅家標準(CNS)甲4規格(2丨0X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 203009 A6 _B6_ 五、發明説明（32) 化學穩定性。 奮期I VI 依照實例V之方法製備油包水型霜爾组成ft,其中视 黄酵之量壜至1.25% 而由下列成分組成： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成分 X w/v 賴油 25.000 羥* 鼸酸 β 廿八酯（Elfacos C26) 5.000 山梨耱酵溶液，70X 5.000 甲氣PEG-22/十二基乙二酵共聚_ 5.000 (Elfacos E200) PEG-45/ 十二基乙二酵共聚物（E 丨 facos ST9> 3 . 000 «脂氣三甲基矽烷 1.000 二甲基聚矽氣烷（50 cstk > 1.000 維生素A酵（視II酵）- 1.250 對羥苯甲酸甲酯 0.300 芳番雨 0.250 對羥苯甲酸丙_ 0.200 Quaterniu· 15 (Dovicil 200) 0.100 二納 EDTA 0.100 抗罐血酸 0.100 丁基化羥甲苯 0.100 50% NaOH水溶液 加至pH 4.7 去離子水 加至1 00 . 000 -34- 本紙張尺度遑用中國躪家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 203009 A 6 ____B6_ 五、發明説明（33) **全反式（USP> 生成的油包水型乳掖於室》(211C)熟化13麵後保留其 原量93%之视黃酵。 奮 .. 依照實例V之方法製備油包水型箱Λ組成物，其中以 0.5克五倍子酸丙酸取代丁基化羥甲苯及略去抗*血_ 。組成物由下列成分組成： 成分 X w/w _ 油 25.000 羥硬鼸酸羥廿八_(£丨facosC26) 5.000 山梨糖酵溶液，70X 5.000 甲氣PEG-22/十二基乙二酵共聚物 5.000 (E 1 facos E200 ) PEG-45/ 十二基乙二酵共聚物（E 丨 facos ST9) 3.000 躞脂氣三甲基矽烷 1.000 二甲基聚矽氣烷（50 cstk ) 1.000 繪生素A酵（槐資酵）* 0.345 對羥苯甲酸甲釀 0.300 芳番麵 0.250 對羥苯甲酸丙酯 0.200 Quaterniu· 15 (Dovicil 200) 0.100 二納 EDTA 0.100 五倍子酸丙釀 0.050 -35 - 裝· 線* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 203009 A6 _B6 五、發明説明（34 ) 丁基化羥甲苯 0.000 抗壤血_ 0.000 50% NaOH水瀋液 加至pH 4. 7 蒸籣水 加至1 00 . 000 生成之油包水型乳液組成物為米白色油包水型 於室瀣（21t!)熟化2邏後保留91%之臞视ϋ鼸«I度，於 40<0熟化2邇後84.8%和於50<0熟化2週後86.8%。並 發現此乳液於室瀛（21Ϊ；)熟化8邇後，保留其廉量79炻 之視黄酵，於40t：熟化8通後58% ,和於5〇υ熟化8週 後65%。又發現此乳液於室租熟化13邂後，保留其原JI 77%之視黄酵，於40TD熟化13雇後78%和於50t：13e後 59%。

奮期I UI 依照實例V之方法製備油包水型霜_組成物，其中以 0.5克去甲二氲癱_木酸取代丁基化羥甲苯及略去抗壞 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 血酸。组成物由下列成分組成： 成分 % w / w 磯油 25.000 羥磺膽酸羥廿 A_(£lfacosC2e) 5.000 山梨糖溶酵掖，70X 5.000 甲氣PEG-22/十二基乙二酵共聚物 5.000 (Elfacos E200) PEG-45/ 十二基乙二釅共聚物（E 丨 facos ST9) 3.000 -36- 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 203009 A6 B6 五、發明説明（35) 硬鼸氣三甲基矽烷 1.000 二甲基聚矽氣烷（50 cstk) 1.000 維生素A酵 （»黄酵> - 0.345 對羥苯甲黢甲酯 0.300 芳番劃 0.250 對羥苯甲酸丙_ 0.200 Quaterniu· 15 (Dovicil 200) 0.100 二銷 EDTA 0.100 去甲二氳癱戧木酸 0.050 丁基化羥甲苯 0.000 抗禳血_ 0.000 50% HaOH水瀋液 加至pH 4 . 7 去钃子水 加至1 00 . 000 11全反式（USP) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 生成的油包水型乳液组成物於室鸛（2110)熱化2麵後 ，保留其原量96.8%之视黄酵，於401C熟化2遞後87.6 %和於50Ϊ!熟化2週後91.2%。此組成物於室瀣熟化8 邇後保留其原量91.2%之視黄酵，於40TC熟化8通後 * 72.6%,和於5〇υ熟化8邇後50.8%。又發霣組成物於 室》熟化13遍後保留其朦JK91.6%之视黃酵，於40Ό熟 化1 3遍後6 9 . 0 % ,和於5 0 t： 1 3邐後5 9 . 3 %。 奮期ί IX 依照實例V之方法製備油包水型霜Μ组成物，其中以 -37 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 203009 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3玢 0.5克一 «甘油取代抗壤血酸及略去丁基化羥甲笨。組 成物由下列成分組成： 成分 % w/w 礦油 25.000 羥硬腰酸羥廿八黯（Elfacos C2e) 5.000 山梨耱酵溶掖，701 5.000 甲氣PEG-22/十二基乙二醇共聚物 δ.000 (Ε1facos E200 ) PEG-45/ 十二基乙二酵共聚物（E 1 facos ST9) 3 . 000 «Β8氣三甲基矽烷 1.000 二甲基聚矽氣烷（50 cstk ) 1.000 維生素A酵（视黄醇> ** 0.345 對羥苯甲酸甲_ 0.300 芳番劑 0.250 對羥苯甲酸丙醣 0.200 Quaterniua 1 5 ( D o w i c ί 1 2 0 0 ) 0.1 00 二納 EDTA 0.100 一硫甘油 0.050 丁基化羥甲苯 0.000 抗壞血酸 0.000 50% HaOH水溶液 <去離子水 -全反式（USP) 加至pH 4 . 7 加至〗00 . 000 38 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 203009 A 6 B6 五、發明説明（37) 生成的油包水型乳液姐成物於室》(21Ό)熟化4麵後 保留其原量92.8%之視黄酵，於 40 °C 熟化 4 邇後92.8%和於50*104麵後90.4%。此組成物於室粗熟 化8遍後保留其應量90.8%之》黃酵，於40t：熟化8麵 後82.4%,和於50Ό8邐後65.3%。又發現組成物於室 湿熟化13邏後保留其原蛋80%之視黄酵，於40C熟化13 遍後6 2 . 3 % ,和於5 0 t：熟化1 3麵後6 5 . 7 %。 奮例X 侬照實例V之方法製備油包水型霜_組成物，其中以 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 1 . 0 克 餳 亞 硫 m 氳 銷 取 代 抗 壤 血 酸而由下列成 分組 成： 成 分 X W / W 礦 油 25 .000 羥 硬 腰 酸 羥 廿 八 酯 (E If a c os C26 ) 5 .000 山 梨 耱 酵 溶 液 9 70* 5 .000 甲 氱 PEG - 22/ 十 二 基 乙 二 酵 共 聚 物 5 .000 (E If a c 0 S E200 ) PEG- 45/ 十 二 基 乙 二 醇 共 聚 物 (E lfacos ST9) 3 .000 硬 脂 氣 三 甲 基 矽 院 1 .000 二 甲 基 聚 矽 ft 烷 (50 C S t k ) 1 .000 m 生 素 A 酵 ( 視 黄 酵 )* 1 .250 m 羥 苯 甲 酸 甲 酯 0 .300 芳 香 Μ 0 .250 對 羶 苯 甲 酸 丙 酯 0 .200 -39- 本紙張尺度逍用中H a家標準（CKS)甲4規格（210X297公;¢) 203009 A 6 B6 五、發明説明（38) Qu at e r n i u鼸 1 5 (D 0 V i C i 1 200 ) 0 .100 二 m EDTA 0 .100 儀 亞 硫 酸 銷 0 .100 丁 基 化 羥 甲 苯 0 .100 抗 隳 血 酸 0 .000 50¾ NaOH 水 m 液 加 至 pH 4 .7 去 離 子 水 加 至 100 . 000 » 全 反 式 (USP ) m 化 13 m 後 9 發 現 組 成 物 保 留 其 廉 置 9696 之 视 黃 _ 〇 富 1 XT 依 照 實 例 V 之 方 法 製 備 油 包 水 型 m m 組 成 物 t 其 中以 0 . 5 克 m 羥 酸 甲 m 納 取 代 抗 壤 血 酸 及 略 去 丁 基 化 羥 甲苯 〇 組 成 物 由 下 列 成 分 組 成 ： 成 分 % W / W 礦 油 25 .000 羥 硬 酯 酸 羥 廿 八 n (E If a c 0 S C26 ) 5 .000 山 梨 耱 酵 溶 液 » 70X 5 .000 甲 氣 PEG - 22/ 十 二 基 乙 二 酵 共 聚 物 5 .000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製 (Elfacos E200) PEG-45/ 十二基乙二醉共聚物（E 丨 f acos ST9) 3.000 «ΒΒ氣三甲基矽烷 1.000 二甲基聚》氟烷（50 cstk ) 1 .000 維生素A酵（視黃_ > · 0.375 -40- 203009 A 6 B6 五、發明説明（39) 對羥苯甲酸甲酯 0.300 芳香劑 0.250 對羥苯甲酸丙酯 0.200 Quaterniua 15 (Dovicil 200) 0.100 二納 EDTA 0.100 硫羥酸甲醛納 0.050 丁基化羥甲苯 0.000 抗壤血酸 0.000 50% NaOH水溶液 加至pH 4.7 去離子水 加至1 00 . 000 **全反式（USP) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 生成的油包水型乳液组成物於室粗（21Ό)熟化4邂後 保留其原量92.4%之視黃酵，於401C熟化4麵後98%, 和於50 t：熟化4邇後92%。此組成物於室》熟化8邂後 保留其原*84.4%之視黄酵，於40¾熟化8邂後84.4% ，和於50"C熟化8邇後75.7%。又發現組成物於室«熟 化13遇後保留其原蛋80%之視*醇，於40TC熟化13邂後 7 2 . 5 % ,和於 5 0 t： 1 3 通後 7 2 . 1 %。 奮例X T T 依照實例V之方法製備油包水型霜爾組成物，其中以 0.5克1, 4 -重《雙璨-(2, 2, 2)-辛烷取代抗壞血酸 及略去丁基化羥甲苯。此組成物由下面成分所組成： _ 4 1 _ 訂_ 線- 太蚯银尺度诎用申困团宅捸rniCNS)平4擷格f210x297公修） ^03009 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（40) 成分 X w/w 確油 25.000 羥礙鼸酸羥廿 A_(Elf»cosC26) 5.000 山梨耱酵溶掖，70X 5.000 甲氣PEG-22/十二基乙二_共》物 5.000 (Elfacos E200) PEG-45/ 十二基乙二酵共聚物（E 1 facos ST9) 3.000 硬脂氣三甲基矽烷 1.000 二甲基聚矽氣烷（50cstl〇 1.000 維生素A _ (视黃_ ) * 0.375 對羥苯甲酸甲_ 0.300 芳番爾 0.250 對羥苯甲黢丙醣 0.200 Quaterniua 15 (Dovicil 200) 0.100 二納 EDTA 0.100 1 , 4-重氰雙琢-(2 , 2 , 2卜辛烷 0.050 丁基化《甲苯 0.000 抗壤血酸 0.000 50% HaOH水溶液 加至pH 4 . 7 去離子水 加至1 00 . 000 β全反式（USP) 生成的油包水型乳液組成物為米白色霜劃，於室瀛 (21Ό)熟化13邇後，保留其原量91.8%之酵。 -42- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線- A 6 B 6 五、發明説明（41)下列實例仍進一步地说明本發明之具麵資例。 奮俐X T T T依照實例乂之方法製備油包水型霜_組成物，由下列 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 成分所組成： 成分 X w / w 鑛油 25.000 羥褰臢酸烴廿八酯（ElfacosC26> 5.000 山梨耱酵溶液，70X 5.000 甲氣PEG-22/十二基乙二醇共聚物 5.000 (Elfacos E200) PEG-45/ 十二基乙二酵共聚物（E 丨 f acos ST9) 3.000 磺脂氣三甲基砂烷 1.000 二甲基聚矽氣烷（50 cstk ) 1.000 雄生素A酵（視黃酵> « 0.125 對羥苯甲酸甲酯 0.300 芳番劑 0.250 對羥苯甲酸丙釀 0.200 Quaterniu· 15 ( D o w i c i 1 2 0 0 ) 0.1 00 二鎸 EDTA 0.100 丁基化羥甲苯 0.100 50% NaOH水溶液 加至pH 4.7 去離子水 加至1 00 . 000 -全反式（USP) -43- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂' 線· 太紙强芡府1Λ用巾团团定燸m(CNS)甲4捣格（210x297公帒） A 6 B6 五、發明説明（42) 生成的油包水型乳液為米白色霜_。 奮期I X T V 依照實例V之方法製備油包水型霜_組成物·鈸加20 克二氣化矽至含礦油之相，該組成物由下列成分組成： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成分 * 磯油 25 · 000 羥》)» 酸 β 廿八醱（ElfacosC26) 6.000 山梨糖酵溶液，7 0X 5.000 甲氣PEG-22/十二基乙二酵共«物 5.000 (Elfacos E200) PEG-45/ 十二基乙二 _ 共聚物（E 丨 facos ST9) 3.000 二氣化矽 2.000 硬脂氣三甲基矽烷 1.000 二甲基聚矽氣烷（50 cstk ) 1.000 維生索A酵（視黄酵）* 0.345 對羥苯甲_甲_ 0.300 芳番Μ 0.250 對羥苯甲酸丙酸 0.200 Quaterniu· 15 (Dovicil 200) 0.100 二 _ EDTA 0.100 抗覼血酸 0.100 丁基化羥甲苯 0.050 50% NaOH水溶液 加至pH 4.7 -44- 本紙張尺度遑用中Η國家標準(CKS)甲4規格(210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 203009 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4习 去離子水 加至1 00. 000 β全反式（USP) 生成的油包水型乳液组成物為米白色霜_。 富ft ΧΛ 依照下面方法製備視黃酵霜_组成物。在覆蓋氫氣、 装有不銹綱攪拌器、大小適中之玻璃蠊杯中，將10克 PVP /廿磺烯聚合物，5克苯氣乙酵，2.45克》山梨酸 酯20. 1.54克二甲基聚矽氣烷，10克Arlacel 481, 25 克PEG-7氫化Μ麻油，15克C12-15苯甲酸酵β, 85克辛 酸鲸_/礙_釀，20克二氣化》，和0.25克ΒΗΤ加热至 801C混合之。於另一也覆蠆氬氣和裝有不綉綱*拌器之 玻璃容器中，將大約3 2 5克純水U S Ρ , 0 . 5克抗壞血酸， 0.5克二納EDTA和1.5克黄應幢_混合，以稀氫氣化銷讕 整至pH 4.7,加熱至801C,於擻動下加到第一混合物中 以形成油包水型乳掖。将乳液均霣化使其粒子大小更為 精細，以一般潺合法冷卻至約5010。加入0.25克芳番_ 和0.9285克視黄酵，並加鈍水使整批重量遽500克，將 其混合至均勻及《度於40t：。完成之批次於氬氣覆蘯下 埔装入盲端絪管中。此組成物為平滑、米白色霜劃，具 有下列配方： 成分 X w / w ... ____·鈍水，加至 100.00 C12-15苯甲酗醇 * (Finsolv ΤΗ) 3.00 -45- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙》尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) Λ ·γ· ί . A 6 Β6 五、發明説明（44) PEG-7氫化* 麻油（Arlacel 989) 5 . 00 二氣化》(Cab-O-S i1 M5> 4 . 00 辛酸嫁鐵/ «膳酵（〇〇“〇 1 CAP) 17.00 Arlacel 481 2.00 PVP/ 廿磺烯共聚物（Ganex V 220 ) 2.00 苯氣乙酵（E^eressence 1160) 1.00 聚山梨酸酯 20 (Txreen 21> 0.49 二甲基聚矽氣烷50 cstk 0.308 黄原耱膠（ke1tro1) 0.30 視黃酵（全反式），USP 0.1857 抗壞血Η 0.10 EDTA Na 2 〇 . 1 0 NaOH 0.05 ΒΗΤ 0.05 芳番_ 0.05 本發明未明確刑舉出之多種其他待酤和具讎實侧對熟 悉此項技藝者是顧而易見的，所有彼等在不軀離本發明 如以下申請専利範定義之精神和範國下均可達成。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -46- 本紙張尺度遑用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐)

Claims (1)

1. 專利申請案第80 106279號 ROC Patent Appln. No. 80 .......Ϊ利ί範圍中文本 L.e.s£ 修正之鬼利範圍宁文 (Submitted on Septeabe ι-°Μβ -Enc e. er 9, 1992) 修正 --------------------- I ，充衣3月曰 公告本 六、申請專利範团 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 . 一種護廉組成物，由油包水型乳液和苗自包括維生素 A醇，維生素A醛，醋酸視黃酯，^搁酸視黃酯及其 混合物之類視黃（retinoid)所组成.所述组成物進一 步地含有遘自於下之穩定条： a) 組成物重量之約0.01至2.0%之鉗合劑及總組成物重 量之約0.0 0 1至5 . 0 % 之至少一種油溶性抗氧化劑； b) 組成物重量之約0.01至2.0%之鉗合劑及總組成物重 量之約0.001至5.0%之至少一種水溶性抗氧化劑； 或 c) 總組成物重量之約0.001至5.0%之存在於所述乳液油 相之抗氧化劑和總組成物重量之約0.001至5.0%存 在於所述乳液水相之抗氧化劑； . 該組成物於4010貯存13週後保留至少約60%之所述類視黃 〇 2. 埤申請專利範圍第1項之謨虜组成物，其中類視黃為雜 生素A醇。 經濟部屮央標準局員工消费合作社印製 3. 如申請專利範圍第1項之護廣组成物，其中水溶性抗氣 化劑偽選自包括抗顔血酸，亞硓酸納，偏亞疏酸逛納 ，导硫酸氫納，碕代亞砘酸筘，碕羥摁甲醛銷，異抗 廣血酸，碕甘油.硫代山梨糖醇，硫P，薙乙酸，半 胱胺酸發酸鹽，1，4 -重氮雙琛-(2, 2，2)-辛烷和 其混合物。 -47. =· 本紙張尺度迷用中羼國家《準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 六、申請專利範® 如化鈉 之 項 3 第 圍 範 利 專 0 申 ώ 甲 顔酸 抗羥 括硫 包 ， 自油 選甘 偽碕 劑 ， Α7 Β7 C7 D7 氣氫2 抗酸2, 性硫丨 溶亞-水餵 中.， 其鈉 -氫 物酸4 成碕1’ 组亞和 0 ，鈉 護酸is 琿 雙 氪 重 物 合 混 其 及 烷 辛 I \—/ 2 請為 申劑 如化 5 氣 抗 性 溶 水 中 其 物 成 组0 護 之 項 4 第 圍 範 利 專 酸 血 壞 抗 物 成 組 虜 護 之 項 r—I 第 圍 範 利 專 0 -tn 申 苯 甲 羥 化 基 丁 括 包 自0 係 劑 如化 6 氣血 抗 m 性抗 溶酸 油撊 中棕 其 ， 酸 基 苯 酚 育 生 I α 醚 二本 甲 羥 化 基 胺 一京 氣 抗 性 溶 油 中 其 物 成 组0 護 之 項 6 第 圍 。 範 物利 合專 混請 其申 及如 有 含 条 定 穩 中 其 物 成 00 護 之 苯項 1Χ 甲 第 羥 3 圍 化 ® 基利 丁專 為請 劑申 化如 8 和 酸 木 創 癒 氫 二 甲 去 * 〇 酯劑 丙化 酸氣 子抗 倍種 五一 ，少 酲至 氫之 括物 包合 自混 選其 選羥 偽二 劑， 合發 鉗與 中物 其生 ,衍 物其 成和 組Α) 虜DT Ε /-S 之酸 項乙 1A 四 第 !s 圍r 範二 利乙 專伸 請括 申包 f 如自 9 (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 經濟部屮央標準局員工消1?合作社印製 胺請 甘申 基如 乙 . 活請 包申 自 '如 0 . 酸 S3 第 圍 範 利 蕈 傜 劑 合 0 餅 物中 合其 混 ， 其物 及成 ,組 酸虜 石護 酒之 ，項 酸9 檬 摔 定 穩 述 所 〇 中 鹽其 舆 ， 物物 生成 衍組 其磨 及護 酸之 乙項 四 1 胺 二 乙 伸 第 圍 範 利 專 之 中 者 各 相 水 和 相 油 液 IL· ? 述 所 於 在 存 及 劑 合 0 餅劑 有化 含氣 集抗 48· 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) T4規格(210x297公釐) A7 C7 六、申請專利範ffl 12. —種護慮组成物，由油包水型乳液和還自包括維生 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 素A醇，雒生素AS，醋酸視黃酯，棕桐酸視黃醋及 其混合物之類視黃所組成，所述組成物進一步地含有 由組成物重量之約0.01至2.0%之鉗合劑和總組成物重量 之約0.001至5.0%之至少一種油溶性抗氧化劑組成之穩 定糸，該紐成物於4 0 C貯存1 3週後保留至少約6 0 %之所述 類視黃。 13. 如申請專利範圍第12項之護霜組成物·其中類視黃為 維生素A醇。 14. 如申請專利範圍第13項之護慮組成物·其中油溶性抗 氣化劑偽§自包括丁基化羥甲笨（BHT)，棕摘酸抗错 血酯，丁基化羥甲苯醚.α-生育酚，苯基-α·•某按 ,及其混合物。 15. 如申請專利盹圍第14項之護虜組成物，其中油溶性抗 氣化劑為丁基化羥甲苯。 16. 如申請專利範圍第12項之護廉組成物，其中穩定条含 有選自包括氫醇，五倍子酸丙酯，去甲二氫3S 111木酸 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 利 ^專# 合 δ 括 4=D 混申包 其如& 和.選 偽二 劑 ， 合鹽 鉗與 中物 其生 .衍 物其 C成和 劑组A) 化ItDT 氣護(E 抗之酸 種項乙 2 1 1 四 少第胺 至II二 之Jr乙 酸 胺 第 圍 範 利 專 甘請$¢ Z/如 羥 . 俗 0 〇 合 物鉗 合中 混其 其， 及物 ，成 酸組 石庙 酒護 -之 酸項 误17 檸 49. 本纸張尺度適用中國鼷家樣準(CNS) T4規格(210x297公釐) A7 Λ Β7 Ο〇3〇09 C7 “___D7_ 六、申請專利範面 選自包活伸乙二胺四乙酸及其衍生物舆鹽。 1 9 .如申請專利範圃第1 2項之護盧组成物，其中所述穩定 糸含有鉗合劑及存在於所述乳液油相和水相各者中之 抗氣化劑。 20. —種護慮組成物，由油包水型乳掖和選自包括視黃 醇，視黃醛，醋酸視黃酯，棕撋酸視黃酯及其混合物 之類視黃所組成，所述組成物進一步地含有由組成物重量之約 0.01至2.0%之鉗合劑及總組成物重量之約0.001至5.0% 之至少一種水溶性抗氧化劑組成之穏定糸，該組成物 於40t：貯存13週後保留至少約60%之所述類視黃。 2 1 .如申請專利範圍第2 0項之護虜组成物，其中類視黃為 维生素Α醇。 2 2 .如申請專利範圍第2 0項之護慮組成物，其中水溶性抗 氣化劑傜選自包括抗鹿血酸，亞硫酸鈉，偏亞硫酸氫 納，亞硫酸氫鈉，硫代亞硫酸納，硫羥酸甲醛鈉，異 拆葭血酸，硫甘油，硫代山梨糖醇，硫P.铖乙酸， 半胱胺酸鹽酸鹽，1, 4-重氮雙環-(2, 2，2)-辛烷 經濟部中央標準局員工消贽合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填离本頁) 和其混·合物。 23. 如申請專利範圍第22項之護膚組成物，其中水溶性抗 氣作劑傜選自包括抗頭血酸，亞碕酸氫納，偏亞硫酸 氫納，硫甘油，硫羥酸甲S納和1, 4 -重氮雙環-(2 ,2, 2)-辛烷，及其混合物。 24. 如申請專利範圍第23項之護甫組成物，其中水溶性抗 -50.- 本纸張尺度適用中Β圉家標準(CNS)肀4規格(210x297公釐） 經漪部屮央標準局貝工消费合作社印製 W009 cB77 ____D7 __ 六、申請專利範ffl 氣化劑為抗壊血酸。 25.如申請專利範圍第22項之護庸組成物，其中鉗合劑係 選自包括伸乙二胺四乙酸（EDTA)和其衍生物與鹽，二 羥乙基甘胺酸，檸稼酸，酒石酸，及其混合物。 2 § .如申請專利範圍第2 5項之護商组成物，其中钳合劑偽 選自包括伸乙二胺四乙酸及其衍生物與鹽。 27. 如申請專利範圍第22項之護虜组成物，其中所述穩定 条含有鉗合劑及存在於所述乳液油相和水相各者中之 抗氣化劑。 28. —種護虜姐成物，由油包水型乳液和選自包括視黃 醇，視黃醋酸視黃酯，棕櫊酸視黃酯及其混合物 之類視黃所組成，所述組成物進一步地含有由總組成物重 量之約0.00 1至5 . 0%之存在於所述乳液油相之抗氧化劑 和缌組成物重量之約0.001至5.0% 之存在於所述乳液水 相之抗氧化劑組成之穩定条•該組成物於40¾貯存13週後 ^留至少約6 0 %之所述類視黃。 29 .如申請專利範圍第28項之護虜組成物，其中類視黃為 維生素A醇。 30 ·如申請專利範圍第28項之護虜組成物，其中存在於所 述水相之抗氣化劑偽菝自包括抗顔血酸，亞碕酸筘， 偏亞硫酸氫鈉，亞硫酸i鈉，硫代亞碇酸納，硫羥酸 甲醛納，異抗痪血酸，硫甘油，硫代山梨糖酵，硫脲 -51.- (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁 本紙張尺度逋用中國a家標準（CNS) T4規格（210x297公釐) AT B7^0¾009 C〇； 六、申請專利範ffl 0 酸 鹽 酸 胺 胱 半 酸 乙 魏 琛 雙 氮 ίι S 2 其 和 烷 圍 範 利 專 41» Ψ 2 如 混 第 所 於 在 存 中 其 物 成 組 虜 護 。之 物項 ο 合 3 納 氫 4 酸 硫1’ 亞和 ，納 酸醛 血甲 钹酸 抗羥 括硫 包 ， 自油 葚甘 係硫 劑 ， 化鈉 氣氫 抗酸 之硫 相亞 水偏 述 ， 重 物 合 混 其 和 烷 辛 - \*—/ 2 2 水 於 在 存 中 其 物 成 組0 護 之 項 1* 3 第 圍 範 2.利 ί 專 -0 環申 雙如 0 . 由 'VI 於 在 存 中 其 物 成 組 0 。護 酸之 血項 8 0 2 抗第 3 圍 為S 劑r TWk HJ b利 彳專 氣冑 -in 抗申 之如 相 · 甲 羥α 化 ， 基ffi 丁 苯 括甲 包羥 自化 0 基 係丁 劑 ， 化酯 氣血 抗壞 之抗 相酸 苯 撋-棕基 ,苯 請先閱請背面之注意事項再填寫本頁 物 合 混 其 油 於 在 存 中 其 物 成 組 。 0 苯 護甲 之羥 項化 3 3 基 第丁 圍纟 為^ 0 及專化 +CC 氣 •II0 .3 抗 胺申 _ · +T 含酸 糸木 定創 穩癒 中氬 其二 , 甲 物去 成 ， 组酯 虜丙 護酸 之子 項倍 8 2 五第， 圍 範 利 專 WC 包 *-|& 申自 如菝 .、有 經漪部屮央標準局貝工消费合作社印製 有 含 地 步 一 進 物 。成 劑组 化 * 氣護 抗之 種項 8一 2 少第 Μ ^ •Nijr 二 合請 混申 其如 和 · 二合 -鉗 鹽之 舆物 物合 生混 衍其 其及 和 ， A)酸 DT石 (E酒 酸 丨 乙酸 四檬 忮檸 二， 乙酸 伸胺 括甘 包基 自*〇 遴羥劑 係 劑 合 鉗 中 其 物 成Μ 慮 護- 之52 項- 6 3 第 圍 iS 利 專 請 串 如 本紙張尺度適用中S圉家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） ^〇3〇〇θ Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圊 括 包 自 0 青步 -la 申一 如進 . 糸 8 3 範有 乙IJf含π Γ 胺 二 項劑 8 四 2 合 第鉗 圍 定 穩 述 所 C 中 鹽其 與， 物物 生成 衍组 其虜 及護 發之 乙 (J4先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 .¾.. .訂· 經濟部屮央標準局員工消#合作社印製 •線. 53. 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐）