JP4181633B2 - 水中油エマルション及びレチノイドを含有する局所用組成物 - Google Patents

Description

本出願は、１９９５年９月６日出願の米国特許出願第０８／５２３，８３６号及び、１９９６年３月１日出願の同第０８／５０９，５８８号明細書及び、１９９４年９月７日出願の特願平６−２３８６３９号明細書を引用することにより本明細書中に取り込み、そして本出願はそれらに由来する優先権の利益を請求している。
発明の分野
本発明は、皮膚、なかでもヒト顔面の皮膚の質を全般的に改善する、レチノイド及びその他の成分を含有してもよいスキンケア組成物に関する。より具体的には、本発明は水中油エマルション及びある種のレチノイドを含んでなる、化学的に安定なスキンケア組成物並びに、このような組成物の製造方法、に関する。本発明はまたそれらの化学的安定性を保持するための包装及びそのような組成物の包装方法、に関する。
発明の背景
レチノイドを含有するスキンケア組成物は、近年大きな関心の的になって来た。ビタミンＡ酸又はトレチノインとしても知られているレチノイン酸はアクネのような皮膚状態の処置に対して周知であり、レチノイン酸を含有する製品は、オルソ・ファーマシューティカル・コーポレーション（Ortho Pharmaceutical Corporation）の皮膚科学部門から種々の形態で市販されている。このような製品は例えば、油溶性抗酸化剤としてブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含有する、レチノイン酸の水中油エマルションのRetin Ａ＊クリーム；抗酸化剤としてＢＨＴを使用している、ポリエチレングリコール／エタノール溶媒中のレチノイン酸の溶液の、Retin Ａ＊液；溶媒としてのエチルアルコール、増粘剤又はゲル化剤としてのヒドロキシプロピルセルロース及び、抗酸化剤としてのＢＨＴを含んでなる、ゲルビヒクル中のレチノイン酸を含んでなるRetin Ａ＊ゲル、を含む。これらのレチノイン酸含有製品は、安定で、長期の貯蔵後に、活性な成分を提供することができることが証明されている。
しかし、より最近は、例えば光線老化及び日光損傷に対する皮膚の処置のような、アクネ以外の処置に対する、レチノイドのより広範な使用が示唆されてきた。幼年期に多量の日光にさらされた多数の個体は、後年の成人期に、以下の全般的皮膚変化：皺、皮革状化、黄色化、弛み、粗れ、乾燥、斑点形成（色素沈着亢進）及び、種々の前癌増殖（しばしば無症状）を示すであろう。これらの変化は、日焼けし易く、褐色化しにくい、肌の色の薄い人々において最も顕著である。これらの、日光の蓄積的作用はしばしば「光線老化」と称される。皮膚の解剖学的な分解は老人において最も進展しているが、過剰な日光暴露の破壊的作用は、１０才代までにすでに明らかである。これらが臨床的に明らかになる数十年前に、表皮及び真皮の重大な顕微鏡的変化が起こっている。皺、黄色化、皮革状化及び弾性の喪失、は非常に後年の変化である。
皮膚の老化の問題は、米国特許第４，６０３，１４６号明細書中で取り上げられており、そこではエモリエントビヒクル中のビタミンＡ酸が処置物として示唆されている。更に、米国特許第４，８７７，８０５号明細書において、多数のレチノイドが、ヒトの皮膚の日光損傷を回復させ、消失させるために有用であることを示唆されている。
スキンケア製品中へのレチノイドの使用につき考慮する場合、例えばレチノール（ビタミンＡアルコール）、レチナール（ビタミンＡアルデヒド）並びに、酢酸レチニル及びパルミチン酸レチニルのようなレチニルエステル、のようなある種のレチノイドはレチノイン酸よりも好ましいであろうと考えられる。これは、それらが、ヒト体内に天然に存在する内因性の化合物であり、上皮組織の良好な増殖、分化、及び再生に対して必須であるためである。更に、過剰なレチノールは、大部分は、不活性なエステル形態、例えばパルミチン酸レチニルとして、そしてある程度は酢酸レチニルの形態で、ヒト体内に貯蔵される。これらもまた好ましい形態の、アルデヒドのレチナールはレチノールの活性代謝物である。従って、これらの好ましい、天然に存在するレチノイドを含有する、スキンケア組成物を調製する方向に注意が向けられるようになってきた。
このようなレチノイドを含有する製品の調製の際、その他のレチノイド含有組成物に対して、レチノイン酸調製物に関して追及されたものと同様な特性が望ましい。特に、審美的に美しく、実質的に長い貯蔵期間後に活性成分を提供することができる組成物を提供する方向に多大な注意が向けられている。このようなレチノイドを含有する製品の調製に当たり、当該技術が、既存の、レチノイン酸含有調製物において得られた経験に向けられていることは驚くには当たらない。具体的には、このような調製物は、レチノイン酸が油相内に担持され、そして油溶性抗酸化剤を使用することにより、酸化から保護されている、水中油エマルションを含んでなる。エマルションの形態に関しては、例えば油中水エマルションに比較して、それらが、製造コストがより経済的であるのみならず、非吸蔵性で、グリーシーでなく、その他のこのようなエマルション製品と相容性で、皮膚から落とし易く、そして審美的により美しいと見なされる点において、水中油エマルションが好まれてきた。活性成分の化学的安定性に関しては、油相中のレチノイン酸は主として、このような油相中に油溶性抗酸化剤を含むことにより十分に保護されることが経験されてきた。
こうして、レチノイン酸及び油溶性抗酸化剤としてのＢＨＴを含有する種々の水中油エマルションが、例えば、米国特許第３，９０６，１０８号、同第４，６６，８０５号、及び同第４，２４７，５４７号明細書に記載され、販売されてきた。これらの特許中に記載された、レチノイン酸含有組成物は化学的に安定であると証明又はそのように言及されてきた。従って、例えばレチノール、レチナール並びに、酢酸レチニル及びパルミチン酸レチニルのようなレチニルエステルを含む、その他のレチノイドを取り込んでいる、多数のスキンケア製品が市場に出現し、そしてこれらは、予期できるように、市販のレチノイン酸組成物の調製物に匹敵する、すなわち油溶性抗酸化剤により保護されている水中油エマルションである。不幸なことに、これらの組成物中のこれらのその他のレチノイドはそれらの活性を早期に喪失して、有効でない化学形態に酸化又は異性体化し、その結果、製品の有益な効果を提供するのに実際に有用なレチノイドの量が、許容し難いほど短期間の間に、効力のない量に、そして最終的には痕跡量のみにまで減少することが見いだされた。
米国特許第４，８２６，８２８号明細書におけるように、水中油エマルション中に、レチノール、レチナール、酢酸レチニル及びパルミチン酸レチニルを含んでなる安定な組成物を調製する試みがなされてきた。米国特許第４，８２６，８２８号の譲受人であるAvon Products,Inc.,は、Bioadvance及びBioadvance 2000と称される２種類のスキンケア製品を発売している。これらの製品はそれぞれ、２本のびんに入れて供給され、それらの一部を使用直前に混合する。米国特許第４，７２０，３５３号明細書（Bell）は、皮膚への局所投与を目的とした、種々の医薬及び薬物のための油中水エマルション担体につき記載している。その他の油中水型エマルションが、欧州特許出願公開第０ ３４３ ４４４号（Siemer等）及び同第０ ３３０ ４９６号（Batt）明細書に記載されている。
今日は取り下げられた、米国特許出願第０７／７１９，２６４号明細書においてクラム（Clum）等は、レチノイド並びに、（ａ）キレート化剤及び少なくとも１種類の油溶性抗酸化剤；（ｂ）キレート化剤及び少なくとも１種類の水溶性抗酸化剤；並びに（ｃ）エマルションの油相及び水相のそれぞれの中に存在する抗酸化剤：からなる群から選ばれる安定系、を含有する、安定な油中水組成物につき記載している。この組成物は４０℃で１３週間の貯蔵後、少なくとも約６０％のレチノイドを保持する。この系は極めて安定で、レチノイド含有製品において有用であるが、しかしそれは油中水エマルションであるので、このような調製物の特性、利点及び欠点のすべてを保有している。従って、安定で、皮膚への使用に対して許容できる水中油調製物を提供することが本発明の目的である。
発明の要約
本発明に従うと、今日、ある種のレチノイドは、具体的に定義された安定化系を含んでなる水中油エマルション中にそれらを取り込むことにより、化学的分解に対して首尾よく安定化され得ることが、思いがけず発見された。更に本発明は、化粧品としてエレガントな水中油エマルション組成物に関する。
本発明の原理に従って化学的分解に対して安定化され得るレチノイドは、レチノール（ビタミンＡアルコール）、レチナール（ビタミンＡアルデヒド）、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル及びそれらの混合物である。合成レチノイド及びレチノイド様化学物質を含むその他のレチノイドを、本発明の調製物に含むことが好都合であり得ることも論理付けられる。
本明細書に使用される、レチノイドの「化学的安定性」又は「安定性」は、組成物が、特定の温度において特定の期間にわたり貯蔵された後に、その最初の化学的形態中に保持されている特定のレチノイドの百分率により定義される。従って、無水エタノール溶液中の全−トランスレチノールの最初の濃度が０．２０重量％で、室温（２１℃±１℃）において２週間の貯蔵後に、全−トランスレチノールの濃度が０．１８重量％であった場合、最初の溶液は、室温で２週間の貯蔵後に９０％の化学的安定性をもつと特徴付けられるであろう。同様に全−トランスレチノールを含んでなるエマルションが０．３０重量％の最初の濃度をもち、４０℃において１３週間の貯蔵後に、０．２４重量％の全−トランスレチノールの濃度をもった場合、最初のエマルションのレチノールは、４０℃で１３週間の貯蔵後に８０％の化学的安定性をもつと特徴付けられるであろう。
具体的には、市販できる組成物は、４０℃で１３週間の貯蔵後に、活性レチノイド（類）を少なくとも約６０％、の安定性を示さねばならない。好ましくは、本発明の組成物は、４０℃で１３週間の貯蔵後に、少なくとも約７０％の安定性を示す。
従って、本発明の教示に従って、水中油エマルション並びに、レチノール、レチナール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル及びそれらの混合物、からなる群から選ばれるレチノイド、を含んでなるスキンケア組成物が提供され、ただし、前記組成物が、約４と約１０の間のｐＨをもち；前記組成物が更に油相を含んでなり、前記油相が比較的低い程度の不飽和度をもち；前記組成物が更に、
ａ）少なくとも１種類の油溶性抗酸化剤；
ｂ）キレート化剤及び少なくとも１種類の油溶性抗酸化剤；
ｃ）キレート化剤；並びに、
ｄ）前記のエマルションの油相及び水相それぞれの中に存在する、キレート化剤及び抗酸化剤：
からなる群から選ばれる安定化系を含んでなり；前記組成物が４０℃で１３週間の貯蔵後、前記のレチノイドの少なくとも約７０％を保持する。
更に、本明細書では、新規の乳化系を有する水中油エマルションが提供される。本発明の水中油エマルション組成物は好ましくは、
ａ） ｉ）グリセリルステアレート及びポリエチレングリコール１００ステアレートの混合物；
ii）セテアリルアルコール及びセテアリルグルコシド；
iii）式： ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₆ＣＨ₂（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_nＯＨ
［式中、ｎは２１である］
のステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル並びに、
式： ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₆ＣＨ₂（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_nＯＨ
［式中、ｎは２である］：のステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、の混合物；並びに
iv）ソルビタンステアレート及びポリソルベート６０（ソルビトールのステアリン酸エステル及び、エチレンオキシドの２０モルと縮合されたソルビトール無水物、の混合物）の混合物：
からなる群から選ばれる乳化剤系；
ｂ） セチルアルコール、ステアリルアルコール及びそれらの混合物：からなる群から選ばれる共乳化剤；
ｃ） ｉ）軽い、無水の、吸収可能な油及び
ii）実質的な量のエモリエント油又はワックス：
を含んでなる、エマルション組成物全体の、約２ないし２０重量％の量で存在する油相（ただし、このような無水の吸収可能な油及びこのような実質的な量のエモリエント油が、約１：３から約１０：１の比率で存在する）
：を含む。
好ましい態様の詳細な説明
上に記述したように、本発明の組成物はエマルションの特定の型、すなわち水中油型の形態である。本明細書で用いられる場合、一般的に認められているエマルションの概念、すなわち、室温でまたはほぼ室温で許容しうる保存期限の間に分離しないままである２種の混和しない液体のよく混じった混合物が適用される。通常、２種の混和しない液体を機械的に撹拌すると、最初、両方の相は液滴を形成しやすい。その後、撹拌を止めると液滴はすばやく融合し、２種の液体は分離する傾向がある。一方、混和しない液体に乳化剤と称する化合物を添加する場合、エマルションを形成し、物理的に安定させることができ、そしてよく混ざった混合物中の液滴の耐用期間を著しく増加することができる。通常、１つの相だけが長い期間の間液滴の形態で存続し、これを外部相で囲まれている内部相と呼ぶ。水中油型エマルションは、外部相（連続相とも呼ばれる）が水または水溶液を含んでなり、内部相（不連続相または分散相とも呼ばれる）が油または相溶性の油の混合物を含んでなるものである。
スキンケアの有効成分の運搬のために適したビヒクルは、様々な特徴を併せ持たなければならない。意図される用途のために美的感覚的に（ｅｓｔｈｅｔｉｃａｌｌｙ）受容できなければならず、すなわち、着色化粧品を初めとする他の生成物と適合しなければならず、臭いが少ないかまたはなく、添加したり延ばすことが容易であり、素早く吸収されなければならず、そして油っぽくないが知覚できるくらいの機能的な残留物を残さなければならない。また、容易に且つ迅速に製造され、費用効率が高く、高い及び低い温度のような様々な不利な条件下で適当な物理的安定性がなければならない。通常の商業的及び住宅の環境条件下で比較的長い保存寿命もなければならない。
本発明の新規な組成物は、添加後に皮膚上に残る非揮発性化合物からなる美的感覚的に受容しうる油相を含有しなければならない。また、配合物の物理的安定性を維持するのに役立つ受容しうる乳化系も含有しなければならない。意外にも、本発明の乳化系は、組成物の物理的安定性を維持しながら組成物の美的感覚的外観と感触のバランスを保つように作用することが見いだされた。
本発明の組成物に有用な乳化剤を以下のもの、すなわち、（ｉ）グリセリルステアレート及びポリエチレングリコール１００ステアレートの混合物（ＩＣＩ ＡｍｅｒｉｃａｓからＡｒｌａｃｅｌ １６５として市販されている）；（ii）ＳＥＰＰＩＣからＭｏｎｔａｎｏｖ ６８として市販されている、セテアリル（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール及び（好ましくはセテアリルアルコールと組み合わせた）セテアリルグルコシド；（iii）式
ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₆ＣＨ₂（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_nＯＨ
式中、ｎは２１である、
のステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル及び式
ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₆ＣＨ₂（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_nＯＨ
式中、ｎは２である
のステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテルの混合物（ＩＣＩ ＡｍｅｒｉｃａｓからＢｒｉｊ ７２１及びＢｒｉｊ ７２として市販されている）；並びに（iv）ＩＣＩ ＡｍｅｒｉｃａｓからそれぞれＳｐａｎ ６０及びＴｗｅｅｎ６０として市販されている、ソルビタンステアレート及びポリソルベート ６０の混合物（ソルビトールのステアリン酸エステル及びエチレンオキシドの２０モルと縮合したソルビトール無水物の混合物）から選択することができる。
２つの特に好ましい乳化系は、（ａ）グリセリルステアレート及びポリエチレングリコール１００ステアレートの混合物並びに（ｂ）セテアリルアルコール及びセテアリルグルコシドを含む。これらの乳化系により、水相中で油相が液滴を形成するように水及び油相を合わせることができる。本発明の組成物中に（ａ）の系を組み込む場合、グリセリルステアレート対ポリエチレングリコール１００ステアレートの比率は約１：１であるべきである。本発明の組成物中に（ｂ）の系を組み込む場合、セテアリルアルコール対セテアリルグルコシドの比率は約６：１ないし約３：１であるべきである。本発明の組成物中に存在する乳化剤の量は約１ないし約１０重量パーセントであるべきである。より好ましくは、約１ないし約６重量パーセントを用いるべきである。最も好ましくは、約１ないし約５重量パーセントを用いるべきである。
分離した存在として液滴を維持するために、そしてこれらの相が分離するのを防ぐために、補助的な乳化剤または「共乳化剤（ｃｏ−ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ）」をしばしば用いる。これらの共乳化剤は油相が融合するかまたはクリーム状になるのを防ぎ、皮膚への添加前にこれらの相をエマルションとして物理的に安定に保つ。これらはエマルションに「粘り」を与え、組成物に粘性を与えることにより配合物にローションまたはクリームとしての特徴を与える。特に有用な共乳化剤はセチル及びステアリルアルコール等のような脂肪アルコールであることが見いだされた。好ましくは、大部分の場合でセチル及びステアリルアルコールの混合物を共乳化剤として用いるべきである。好ましくは、セチルアルコール対ステアリルアルコールの比率は約２：１ないし約１：２であるべきである。好ましくは、共乳化剤は組成物の約１ないし約５重量パーセントを構成すべきである。乳化剤対補乳化剤の好ましい比率は約３：１ないし約１：１０である。より好ましくは、この比率は約３：１ないし約１：３であるべきである。
本発明は、エマルションの物理的安定性及び有効成分の化学的安定性が優れている、少なくとも１種のレチノイド化合物を含有する水中油滴型エマルション組成物も提供する。また、本発明は、そのようなエマルション組成物の製造方法並びに保存中及び消費者による使用の前にそのようなエマルション組成物の安定性を維持するためにそれらを保存するための方法及び装置も提供する。しかしながら、乳化剤、共乳化剤及び油相を初めとする本発明のベースエマルションをレチノイドと組み合わせるだけでなく、レチノイド成分を含むかまたは含まずに様々な有効な局所的成分と組み合わせて用いることができることを認識すべきである。
水中油型エマルションを含んでなる本発明のスキンケア組成物は、エマルションの油及び水相の相対的な量を変えることにより、必要な場合、クリームまたはローション配合物の形態であることができる。組成物のｐＨは約４ないし約１０の範囲であるべきであり、好ましくは約６ないし約８までであるべきである。約６またはそれより高いｐＨを有する組成物では、レチノイドが６未満のｐＨでより安定であることが見いだされた。さらに、６またはそれより高いｐＨではレチノールの安定性が配合物中に用いられる実際の成分に左右されることが少ない。
好ましくは、本発明の組成物中に用いられる油は比較的高度に飽和し、好ましくは、比較的低いヨウ素価を有するものである。組成物中の個々の油の不飽和密度Ｃへの寄与は以下のように計算され、すなわち、
Ｃ＝Ａ ｘ Ｂ
式中、Ａは水中油型エマルション中に用いられる不飽和油または脂肪の割合であり、そしてＢは不飽和油のヨウ素価である。油の混合物が油相に用いられる場合、全体の不飽和密度は全ての個々のＣ値の合計である。従って、１２００またはそれ未満、好ましくは５００またはそれ未満の不飽和密度または合計のＣを有する油相を本発明の配合物に用いるべきである。不飽和の油及び脂肪中には本発明の組成物中のレチノイド及び他の成分と反応を開始することができる反応性の二重結合が存在するため、飽和した油及び／または脂肪は不飽和の油及び脂肪より反応性が低いと理論付けられる。有用である合成油は脂肪酸エステル、脂肪アルコール、例えば、オクチルヒドロキシステアレート、セチルパルミテート、セチルアルコール、グリセリルステアレート及びＰＥＧ−１００ステアレート、ステアリルアルコール、オクチルペラルゴネート等である。好ましい油の例は以下の通り、すなわち、Ｆｉｎｓｏｌｖ ＴＮ（ニュージャージーのＦｉｎｅｔｅｘから入手可能）、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２（ニューヨークのＨｕｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）、シリコーン油（ミシガンのＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）、鉱油等であり、非常に低いヨウ素価を有することも本発明の組成物にかなり有用である。さらに、本発明の組成物中に存在する油の割合も関係し、すなわち、高いヨウ素価の油の割合が低いほど組成物中のレチノイドがより安定である。
本発明のエマルション組成物を皮膚に用いる場合、組成物の水性部分は揮発し、一方、本発明の組成物の非揮発性部分は皮膚上に残る。油相成分は共乳化剤及び乳化剤と共に組成物のこの非揮発性部分を構成する。従って、非揮発性部分の感性的認識（ｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）は本発明の組成物を製造することにおいてかなり重要である。
少なくとも１種の「乾式の（ｄｒｙ）」吸収可能な皮膚軟化油及び少なくとも１種の実質的な（ｓｕｂｓｔａｎｔｉｖｅ）油またはロウの両方を含有する油相を構成することが望ましい。乾式の吸収可能なエモリエント油は皮膚中に組成物を迅速に吸収させる目的のために必要とされる。通常、この乾式の吸収可能なエモリエント油は油っぽくなく、これは望ましい特質である。しかしながら、乾式の吸収可能な油が油相の唯一の油である場合、この特質は好ましくない可能性がある。そのような油は容易に吸収されるので、皮膚上に識別される「感触」を残さない。それ故、１種またはそれ以上の実質的な皮膚調整油またはロウでバランスを取らなければならず、これらは皮膚を落ち着かせて被覆し、使用者に知覚できる「後感触」を残す。これらの実質的な油及びロウはこれらの望ましい特質を有するが、過剰に用いると皮膚上にべたついた感触を残す可能性がある。従って、本発明のエマルションベースの利点は、油相に関する組成物の感性的認識のバランスを取り、そして有効な皮膚調整及び／または治療利益を与える可能性のある他の成分に関して再びバランスを取る能力を有することである。好ましくは、乾式の吸収可能なエモリエント油対実質的な皮膚調整油の比率は約１：３ないし約１０：１である。より好ましくは、この比率は約１：３ないし約５：１である。最も好ましくは、この比率は約１：１であるべきである。乾式の吸収可能なエモリエント剤は最も好ましくはＣ_12-15アルキルベンゾエート（ＦｉｎｅｔｅｘからＦｉｎｓｏｌｖ ＴＮとして市販されている）、カプリン−カプリル酸トリグリセリド（ＨｕｌｓからＭｉｇｌｙｏｌ ８１２として市販されている）または当業者に知られている他の好適な合成トリグリセリドである。実質的な油またはロウを白ペトロラタム、オクチルヒドロキシステアレート、セチルパルミテート等から選択することができる。油相の全量は非常に低いレベル、例えば全体の組成物の約２％から、組成物の約２０％と同じ量まで変わることができる。より好ましくは、油っぽさの認識及び皮膚上の油っぽい被覆を伴う余分な残留物を残さずに適切な展性及び粘度を与えるために、油相は組成物の約５ないし約１２％からなるべきである。有効成分を皮膚に適切に添加するためのビヒクルとして働き、そしてこれらの成分からの時折の望ましくない感性的認識の寄与を修正する両方のために、ビタミン、日焼け止め剤等を初めとするさらなる成分の特徴によりこの範囲内の変動が左右される可能性がある。
そのような油に加えて、グリセロールトリオレエート、アセチル化ショ糖ジステアレート、ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレン（１）モノステアレート、グリセロールモノオレエート、ショ糖ジステアレート、ポリエチレングリコール（５０）モノステアレート、オクチルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノール、デカグリセリンペンタ−イソステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ヒドロキシル化ラノリン、ラノリン、トリグルセリルジイソステアレート、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、カルシウムステアロイル−２−ラクチレート、メチルグルコシドセスキステアレート、ソルビタンモノパルミテート、メトキシポリエチレングリコール−２２／ドデシルグリコール共重合体（Ｅｌｆａｃｏｓ Ｅ２００）、ポリエチレングリコール−４５／ドデシルグリコール共重合体（Ｅｌｆａｃｏｓ ＳＴ９）、ポリエチレングリコール ４００ジステアレート、並びにラノリン由来のステロール抽出物、グリコールステアレート及びグリセロールステアレート；セチルアルコール及びラノリンアルコールのようなアルコール；イソプロピルミリステートのようなミリステート；セチルパルミテート；コレステロール；ステアリン酸；プロピレングリコール；グリセリン、ソルビトール等を初めとする他のエモリエント剤及び界面活性剤がエマルションに混和されている。
また、本発明の組成物中に少なくとも１種の油溶性の酸化防止剤を有することも好ましい。本発明の組成物に有用である油溶性の酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、フェニル−α−ナフチルアミン、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアイアレチン酸（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｉａｒｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、ローズマリー抽出物及びこれらの混合物並びに組成物の他の成分と適合するあらゆる他の既知の油溶性の酸化防止剤を含む。
好ましくは、水溶性の酸化防止剤が本発明の組成物の水相に存在するべきである。本発明の組成物に有用である水溶性の酸化防止剤は、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、チオグリセロール、チオソルビトール、チオウレア、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、１，４−ジアゾビシクロ−（２，２，２）−オクタン、リンゴ酸、フマル酸、リコペン及びこれらの混合物並びに組成物の他の成分と適合するあらゆる他の既知の水溶性の酸化防止剤を含む。
本発明の組成物は、必要な場合、保湿剤、酸化防止剤、防腐剤、フレーバー、香料、界面活性剤、結合剤等並びに皮膚保護剤、治療薬及び「調合化粧剤（ｃｏｓｍｅｃｅｕｔｉｃａｌｓ）」のような添加剤を含むことができる。
好ましくは、粘着防止成分を本発明の組成物中に混和すべきである。エマルションは皮膚に添加されると個々に分離する。エマルションが完全に分離し、皮膚中に吸収される前に、しばしばこれらは乾燥するにつれてべとついた感触を残す。セチル及びステアリルアルコール成分の液晶特性のために、これらを含有するエマルションは皮膚への添加の際に水分を失うのがかなり遅いので、特にこれが当てはまる。予期せず、この粘着性と闘うためにある種の粘着防止成分を本発明の組成物に添加することができることが見いだされた。「タルク様」特徴を有する成分、すなわち、板状形態に結晶化するものは本発明の組成物に潤滑性を加えるので使用のために好ましい。他の非板状固体も、優先度は低いけれども、粘着防止剤としての使用のために受容しうる。好ましくは、本発明の組成物中に用いられる粘着防止成分は、ラウロイルリシン、二酸化チタン、酸化亜鉛、微粉砕ナイロン、オートミール及び表面処理したオートミール、シリカ、雲母、硫酸バリウム、アルミニウム澱粉、コハク酸オクテニル、超微粉ポリエチレン、窒化ホウ素、コーンスターチ、タルクまたはシリコーンロウもしくは油並びに皮膚上に肉眼で見える残留物を残さない他の不溶性粒子であるべきである。より好ましくは、粘着防止成分はラウロイルリシン、窒化ホウ素、雲母及びタルクであるべきである。最も好ましくは、粘着防止剤は（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏから市販されているＡｍｉｈｏｐｅ ＬＬのような）ラウロイルリシンであるべきである。好ましくは、粘着防止剤は非常に低い濃度、すなわち、重量で約０．０１ないし約７％で存在する。より好ましくは、重量で約０．５から約１％までの量で存在すべきである。脂肪分の多いエマルションに適合する他の粘着防止成分も本発明の組成物における使用のために適切である。
意外にも、わずかな濃度の低級アルキルアルコールも本発明の組成物に感覚的利益を与えることも見いだされた。低級アルキル溶媒アルコールの添加により、セチル及びステアリルアルコールの存在による皮膚上のエマルションのロウのような感触が軽減されることが見いだされた。低級アルキルアルコールはこれらの脂肪アルコールにより形成される液晶構造を可溶化するのに役立つと考えられる。好ましくは、１から４個までの炭素原子を有する低級アルキルアルコールが本発明の組成物に有用である。最も好ましくは、エチルアルコールが本発明の組成物中に存在すべきである。好ましくは、組成物の重量で約２ないし約１０％の量で存在すべきである。
保湿剤の例はグリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール等を含む。これらを単独でかまたは組み合わせて用いることができる。
防腐剤の例はサリチル酸、クロルヘキシジン塩酸塩、フェノキシエタノール、安息香酸ナトリウム、パラ−ヒドロキシ安息香酸メチル、パラ−ヒドロキシ安息香酸エチル、パラ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、パラ−ヒドロキシ安息香酸ブチル等を含む。
フレーバー及び香料の例はメントール、アネトール、カルボン、オイゲノール、リモネン、オシメン、ｎ−デシルアルコール、シトロネロール、α−テルピネオール、サリチル酸メチル、酢酸メチル、酢酸シトロネリル、シネオール、リナロオール、エチルリナロオール、バニリン、チモ−ル、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、オレンジ油、セージ油、ローズマリー油、シナモン油、カラシ（ｐｉｍｅｎｔｏ）油、シナモン葉油、シソ油、ウィンターグリーン油、クローブ油、ユーカリ油等を含む。
界面活性剤の例はアルキル硫酸ナトリウム、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びミリスチル硫酸ナトリウム、ナトリウムＮ−アシルサルコシネート、例えばナトリウムＮ−ラウロイルサルコシネート及びナトリウムＮ−ミリストイルサルコシネート、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素化ココナッツ脂肪酸モノグリセリド硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム及びグルタミン酸Ｎ−アシル、例えば、グルタミン酸Ｎ−パルミトイル、Ｎ−メチルアシルタウリンナトリウム塩、Ｎ−メチルアシルアラニンナトリウム塩、α−オレフィンスルホン酸ナトリウム及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；Ｎ−アルキルアミノグリセロール、例えばＮ−ラウリルジアミノエチルグリセロール及びＮ−ミリスチルジアミノエチルグリセロール、Ｎ−アルキル−Ｎ−カルボキシメチルアンモニウムベタイン及びナトリウム２−アルキル−１−ヒドロキシエチルイミダゾリンベタイン；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレングリセリルモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、高級脂肪酸グリセロールエステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プルロニック型界面活性剤、並びにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート及びポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む。当業者に知られている乳化剤型界面活性剤を本発明の組成物中に用いるべきである。
結合剤または増粘剤の例はカルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びナトリウムカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、プロピレングリコールアルギン酸塩のようなアルカリ金属のアルギン酸塩、カラギーナン、キサンタンゴム、トラガカントゴム、カラヤ（ｃａｒａｙａ）ゴム及びアラビアゴムのようなゴム、並びにポリビニルアルコール、アクリル酸ポリナトリウム及びポリビニルピロリドンのような合成結合剤を含む。天然ゴム及び合成重合体のような増粘剤並びにメチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン及びフェノキシエタノールのような防腐剤、着色剤及び香料もそのような組成物に通例含まれる。
安定させる有効量で酸化防止剤を用いるべきであり、全組成物の重量に基づいて全体で約０．００１ないし５％、好ましくは約０．０１ないし約１％であってもよい。本発明の組成物中に用いられる酸化防止剤の量は、選択した特定の酸化防止剤、保護される特定のレチノイドの量及び処理条件にある程度依存する。
本発明のある特徴において、組成物はキレート剤を含むべきである。本発明のレチノイド化合物は金属イオン、特に２及び３価の陽イオンに感受性であり、ある場合においてそれらが存在すると迅速に分解するようである。キレート剤は金属イオンと錯体を形成し、それによりこれらを不活性化し、これらがレチノイド化合物に影響を及ぼすのを防ぐ。本発明の組成物に有用であるキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）並びにその誘導体及び塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸、並びにこれらの混合物を含む。安定させる有効量でキレート剤を用いるべきであり、全組成物の重量に基づいて約０．０１ないし約２％、好ましくは約０．０５ないし約１％であってもよい。最も好ましくは、キレート剤はＥＤＴＡであるべきである。
他のレチノイドを本発明のエマルション組成物中に混和することができるけれども、本発明の組成物に有用であるレチノイド化合物はビタミンＡアルコール（レチノール）、ビタミンＡアルデヒド（レチナール）及びビタミンＡエステル（酢酸レチニル及びパルミチン酸レチニル）からなる。これらのレチノイドは、全組成物の重量で約０．００１ないし約５％、好ましくは約０．００１ないし約１％であってもよい、治療的に有効量で本発明の組成物中に用いられる。
組成物の他の成分と物理的及び化学的に適合するならば、日焼け止め成分及び殺菌性成分のような他の有効成分を本発明の組成物中に用いることができる。生成物のレチノイドに関連する活性と併せて肌に潤いを与える活性を与えるために、例えば、ｐ−オピレングリコール、アラントイン、アセトアミンＭＥＡ、オートムギタンパク質及びヒアルロン酸のようなエモリエント剤並びに他の保湿剤を本発明のレチノイド含有配合物に添加することができる。また、他のタンパク質及びアミノ酸も混和することができる。日焼け止め剤はオクチルメトキシシンナメート及び他のシンナメート化合物、二酸化チタン及び酸化亜鉛等のような有機または無機の日焼け止め剤を含むことができる。
各種刺激緩和剤を本発明の組成物に添加することができる。レチノイドを含有する組成物は皮膚を刺激しやすく、それ故、刺激緩和剤は使用者に対する過度の不快感を防ぐのに役立ち、一方で潜在的にレチノイドの用量レベルを増加することができ、それにより生成物をより効果的にする。α−ビサボロール、パンテノ−ル、緑茶抽出物、アラントイン、イチョウ、グリシルレチン酸ステアロイル（カンゾウ抽出物）、ギョリュウバイ油、ナギイカダ、キンセンカ、ヤクヨウニンジン等のような刺激緩和剤を添加することができる。
意外にも、ある成分がレチノイドによる刺激を緩和することも見いだされ、これらは以前にそのような活性を示さないか、または示すと思われていなかった。例えば、オクチルメトキシシンナメート含むレチノイド含有組成物は、オクチルメトキシシンナメートを含まない同一組成物と比較した場合に皮膚に対する非常に低い刺激を有した。一般的に、ある種の化合物が同様のレベルのレチノイドを含有する配合物においてそのような刺激緩和剤を含まない配合物より低い刺激をもたらすことが見いだされた。
レチノイド化合物と類似した溶解性を有する化合物がそのような化合物により引き起こされる刺激を緩和する傾向があることが認められた（以下、「刺激緩和剤」）。２種またはそれ以上の成分の互いに関する溶解性は、通例、ユニット（ｃａｌ／ｃｍ³）^1/2単位で表される「溶解性パラメーター」δに反映される。レチノイド化合物と類似した溶解性を有する刺激緩和剤の存在は油相でレチノイドを可溶化するのに役立ちやすいと考えられる。レチノイドは油に溶けやすいため、本発明の刺激緩和剤も、刺激緩和剤及びレチノイドが同じ油相中に存在するように好ましくは油溶性であるべきである。従って、刺激緩和剤は油相内で作用してその相にレチノイドを保持し、局所的添加の際にそれらの皮膚への遊離を遅らせ、そして／または調節すると考えられる。それ故、レチノイドは高い服用量の「塊薬」としてよりむしろ等しい服用量で皮膚に運ばれやすい。皮膚への運搬におけるこの調節が軽減された刺激の最も可能性のある原因である。
本発明の組成物中に用いられるレチノイド化合物のものに近い溶解性パラメーターδを有する刺激緩和剤は皮膚への運搬を調節し、その結果レチノイドにより引き起こされる刺激を軽減すると考えられる。溶解性パラメーターの値をＦｅｄｏｒｓにより記述されたもののような要約された分子置換基定数から概算することができる。これらの置換基定数をＫｅｎｎｅｔｈ Ｃ．ＪａｍｅｓによるＳｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、ｐｐ．１８５−１８７、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９８６）中に見いだすことができる。通例、２種の成分の溶解性パラメーターの差が約２ユニットより少ない場合、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２版、Ｂｉｌｌｍｅｙｅｒにより溶解性を予想することができる。より好ましくは、溶解性パラメーターの差は１．５ユニットより少ないべきであり、より好ましくは１ユニットより少ない必要がある。
１種またはそれ以上の刺激緩和剤が、本発明により与えられる組成物において刺激緩和をもたらすことに有用である可能性がある。実際、油相を相及び／またはその成分の溶解性により刺激緩和効果を与えると考えることができる。さらに、単独では有効ではないかもしれない成分の組み合わせが、その組み合わせの溶解性パラメーターによっては刺激緩和に有用である可能性がある。成分の混合物の溶解性を以下の式
δ_blend＝Σ_1-1（δ₁×Ｖ₁）＋（δ₂×Ｖ₂）＋・・・（δ×Ｖ）｝
式中、Ｖは組成物中の特定の成分の容積分率を表す（Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第３版を参照）、
により見いだすことができる。
好ましくは、本発明の刺激緩和剤は油溶性の化合物であり、より好ましくは、有機エステル化合物である。より好ましくは、レチノイド化合物のものと２ユニットの範囲内の溶解性パラメーターを有する油溶性の有機エステル化合物がレチノイド刺激を緩和することにおいて有用であるはずである。例えば、刺激緩和剤を脂肪酸のエステル及び／または脂肪アルコールのエステルから選択することができる。最も好ましくは、油溶性の有機エステル化合物は以下の群、すなわち、安息香酸Ｃ_12-15アルキル、メトキシケイ皮酸オクチル、オクトクリレン、アントラニル酸メンチル、サリチル酸ホモメンチル、ステアリン酸グルセリル、ステアリン酸ＰＥＧ １００及び乳酸ステアリルまたはこれらの混合物から選択される。また、有効な化合物を以下、すなわち、オクチルジメチルＰＡＢＡ、セチルアルコール、ステアリルアルコール等、すなわち、約１２ないし約１８個の炭素原子を保有する炭素鎖及び適切な溶解性パラメーターを有する有機化合物からも選択することができる。
好ましくは、（メトキシケイ皮酸オクチルのような）刺激緩和剤は配合物の約３ないし約１２重量パーセントの量で存在すべきである。より好ましくは、刺激緩和剤は組成物の約３ないし約６重量パーセントの量で存在すべきである。
そのような有機エステルはレチノイドを可溶化またはこれに会合できる点でレチノイドの運搬を制御する可能性があると考えられる。あるいは、これらのエステルの加水分解は芳香族カルボン酸を生じることができ、これらが弱い抗炎症剤として作用する可能性がある。
日焼け止め剤、アルコルビン酸、ビタミンＢ、ビオチン、パントテン酸、ビタミンＤ、ビタミンＥ及びビタミンＣのような酸化防止剤（または抗酸化剤）ビタミンのような皮膚を老化から守るのに役立つ薬剤を他の成分が含んでもよい。酵母抽出物、イチョウ、ビサボロール、パンテノール、アルファヒドロキシ酸及びメリビオースのようなオリゴ糖は、刺激緩和、酸化軽減、治癒、レチノイド代謝に影響を及ぼす及びエラスターゼの生成を阻害するような方法により皮膚の老化を防ぐのに役立つ他の成分の中に入る。また、皮膚の色を均一にする成分及び脱色素剤も本発明の生成物において効果的である可能性がある。そのような成分はヒドロキノン、カンゾウ抽出物、コウジ酸、ガツリンＡ（ダンドボロギク抽出物）、ミクロメロール（ブチレングリコール及びリンゴ抽出物）、グルタチオン、アルブチン、胎盤抽出物、アスコルビン酸、マグネシウム−Ｌ−アスコルビル−２−ホスフェート等を含むことができる。
また、筋及びしわの減少に役立つ組成物も本発明の組成物に添加することができる。例えば、アルファヒドロキシ酸、ヒアルロン酸、ガツリンＲ（ファグス シルビチカ（ｆａｇｕｓ ｓｉｌｖｉｔｉｃａ）抽出物）、顔料並びに雲母、酸化亜鉛及び二酸化チタンのような散乱補助物をこの機能の本発明の組成物中に用いることができる。タンニン、フラベノイド、サポニン等のような各種天然の抽出物を添加してもよい。
また、抗炎症剤を本発明の組成物中に用いてもよい。これらの薬剤は刺激を緩和するのに役立つはずであるだけでなく、皮膚のしわ及び筋を処置することにおいてレチノイドを補助する可能性がある。ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、アルファ−メチルデキサメタゾン、デキサメタゾン−ホスフェート、ベクロメタゾンジプロピオネート、クロベタゾールバレレート、デソニド、デスオキシコルチコステロンアセテート、デキサメタゾン、ジクロリゾン、デフロラゾンジアセテート、ジフルコルトロンバレレート、フルアドロノロン、フルクラロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、フルメタゾンピバレート、フルオシノロンアセトニド、フルオシオニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、フルプレジデン（フルプレジリデン）アセテート、フルランドロノロン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンブチレート、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセテート、フルラドレナロンアセトニド、メドリゾン、アムシアフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン及びそのエステル、クロルプレドニゾンアセテート、クロコルテロン、クレスシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニソロン、ヒドロコルチゾンバレレート、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレアニソロン、プレドニゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロンようなコルチコステロイド及びこれらの混合物を初めとするがこれらに限定されないステロイド性抗炎症剤を用いることができる。好ましくは、ヒドロコルチゾンを用いることができる。
また、（サリチル酸のアルキル及びアリールエステルを初めとする）サリチル酸エステル、（アリール酢酸及びその誘導体を初めとする）酢酸誘導体、フェナメート（ｆｅｎａｍａｔｅｓ）、プロピオン酸誘導体及びピラゾールまたはこれらの混合物のような非ステロイド性抗炎症剤を本発明の組成物中に用いてもよい。また、他の合成及び天然の抗炎症剤を用いてもよい。
局所的活性を有するさらなる有効成分を本発明の組成物中に用いることができる。アゾール型の抗真菌剤及び抗菌剤を基本形態の本発明の組成物中に用いることができる。例えば、ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、メトロニダゾール、エルビオール及び類似した関連イミダゾール抗真菌剤及び抗菌剤が本発明の局所的配合物において有用である。
本発明の組成物をよく知られている混合またはブレンド方法により調製することができる。エマルションの各相は、レチノイド化合物を最初省くことが通常好ましいことを除いて、適切な相中に含まれる成分の全てと共に好ましくは別個に調製される。次に、通常、撹拌しながら水相に油相を添加することによりエマルションを形成する。好ましくは、増加した安定性をもたらすので、水相を油相中に添加するべきである。これらの部分を窒素またはアルゴンガスブランケットのような酸素を欠いた大気下で調製することが好ましい。最も好ましくは、油相に入れる前に水相中でアルゴンまたは窒素ガスを泡立たせる。商業的には、真空条件下で操作することによりそのような酸素を欠いた大気を得ることができ、そして使用前にブラインド目的の容器、好ましくはアルミニウム管中で生成物を保存すると予想される。
本発明は、スキンケアに用いられる安定で且つ美的感覚的レチノイド含有組成物だけでなく、そのような組成物の製造方法にも関し、また、そのような組成物を使用前に保存する装置及び方法にも関する。以前は、レチノールまたはそのエステルもしくはアルデヒドを含有する多数の生成物は、パッケージ樹脂内に含まれる顔料着色物質を通常含有する主として低いかまたは高い密度のポリエチレンまたはポリプロピレンからなることにおいて個人用ケア製品のための慣例に従うパッケージで販売されている。このパッケージ技術は化粧品には通常適しているけれども、これらのパッケージ成分は十分な光を十分な酸素と併せて通してレチノイド側鎖のポリエン部分の各種シス−異性体のような哺乳類の代謝において通常見いだされない異物へのビタミン物質の分解、並びに酸化的分解生成物及び加水分解生成物をもたらすので、レチノイド成分、特にレチノール及びレチナールには十分ではないことが見いだされた。記述するような適切な製造方法の組み合わせにより消費者に対して好適な形態の新しい生成物を提供することができるが、光及び酸素の不安定にする影響を除かずに、時間にわたって異質の分解物質が蓄積し、生成物の望ましい特質の程度を減少することが見いだされた。
ある場合では、フランスのＰｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅから市販されているレチンアルデヒド含有生成物「Ｙｓｔｈｅａｌ」のように、生成物を調合した後にパッケージが空気を吸入する傾向を最小限にするパッケージ構造が用いられており、従って、生成物の酸素への露出を最小限にしている。しかしながら、このパッケージは顔料を着色したポリプロピレンから作られているので、生成物への光の侵入を十分には防がない。プラスチック管、瓶またはジャーのような多数のパッケージ形態は空気または光から生成物を防護することにおいて効果がない。
スキンケア組成物を酸素または空気のような酸素を含有する気体と直接接触させたり、または容器の壁を通過する酸素と接触させるべきではない。容器の壁、開口部等のような容器を構成する外部と接触する部分は優れた酸素防護特性を有することが必要とされる。また、容器は容器にスキンケア組成物を入れる場合、または容器から組成物を取り出す場合に酸素を通さないように設計されなければならない。
光を全く通さず、そしてパッケージの壁の酸素の透過を完全に排除するアルミニウムから部分的に構成されるパッケージを用いるだけでこれらの有害な影響を十分に排除することができることが見いだされた。さらに、アルミニウムがプラスチック管と異なり弾性がないことを考えれば、生成物を調合した後に空気を吸い戻す傾向が最低限である。レチノイドを含有する生成物を防護するために適切である別のパッケージ構造は、アルミホイルの層を初めとするプラスチックフィルムラミネートで構成されるものである。アルミホイルはアルミニウム管の保護を与え、一方、プラスチックフィルム層はより一般的なパッケージ美的感覚を可能にする。レチノイド生成物の防護のために非常に望ましい別の構造は、生成物が引き出されるとパッケージがつぶれることができるために十分な、薄いゲージで且つ広く薄い寸法のアルミホイルまたはアルミニウムプラスチックラミネートフィルムから構成されるものであり、生成物を調合した後で空気の吸入を防ぐ。そのようなホイル構造を物理的に防護し且つ美的感覚的な通常のプラスチックのオーバースリーブ内に含有することができ、処理中及び消費者に届く場合の安全な発送を可能にする。
また、組成物が酸素と接触しないパウチ型容器を用いことにより、組成物を油中水型エマルションとしてだけでなく水中油型エマルションとしても用いることができることも見いだされた。さらに、使用を開始した後でさえ、酸素との接触を防ぐことができ、スキンケア組成物中のレチノイドの変質または分解を実質的に防ぐことを可能にする。
より具体的には、本発明は、スキンケア組成物がパウチ型容器のような２区画の容器中で酸素と接触しない容器、さらにフィルムから成る２区画の容器中に保存されるスキンケア組成物に関する。好ましくは、内部容器のフィルム成分は単層フィルムまたは多層フィルムから形成される。フィルム成分は好ましくは以下の成分、すなわち、アルミニウム及びＡＡＳ及びエチレン−ビニルアルコール共重合体から選択される。より好ましくは、パウチ型容器は、フィルムの最も内部の部分から始まり以下の順序、すなわち、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、アルミニウム及びＡＡＳ樹脂またはポリプロピレンで薄層で覆われるフィルム成分を含む。さらに、本発明は、液化ガスまたは圧縮ガスを用いるエアゾール系を有する容器中に保存されるスキンケア組成物に関する。
そのような要求が満たされる場合、組成物が酸素と接触しない容器の形状は本発明において特に限定されず、管、ポンプディスペンサー、圧縮ディスペンサー、瓶、スプレー、サッシェ等であることができる。製造、処置及び酸素防護型の点から、２区画の容器が好ましく、パウチ型容器が特に好ましい。そのような２区画の容器は、通常、外部容器及び外部容器中に収容され且つ中に内容物を保存する内部容器からなる容器を意味するが、容器が外部から内容物を保存し単離することができるならば特に制限されない。「パウチ型容器」は、外部容器及び外部容器中に収容され、中に内容物を保存するバルブを備えたパウチを有する容器を意味する。
このパウチは、壁がフィルムから形成され、そして内容物を通すための開口部を備えている袋様容器である。実際に用いられる２部分の容器は好ましくはエアゾール系である。ここで言うエアゾール系は、容器の内部が噴射剤で加圧された状態に保たれ、そしてバルブを開けることにより内容物が噴射剤で噴霧される系、または噴射剤の圧力で内容物が容器の外側に発射される系である。
液化ガスまたは圧縮ガスを噴射剤として用いる。液化ガスの例はクロロフルオロカーボン、ジメチルエーテル、液化石油ガス（ＬＰＧ）及び塩素化炭化水素を含む。圧縮ガスの例は窒素ガス、二酸化炭素ガス、亜酸化窒素（Ｎ₂Ｏ）及びアルゴンを含む。内容物の発射量の均一性を考慮すると液化ガスが好ましく、内容物との相互作用、ヒトの体への影響等を最小限にすることにおいては圧縮ガスが好ましい。
通例、容器中にストック溶液及び噴射剤を充填し、容器をバルブで密封することにより通常のエアゾールを形成する。一般的な充填方法では、内容物を開口部から容器中に充填し、開口部をバルブで密封した後に噴射剤をさらに充填する。しかしながら、そのような通常の充填方法では、ローション等のような内容物と酸素の間の接触を防ぐことはかなり困難である。さらに、部分的に混合されることにより内容物がパウチ内で噴射剤と直接接触する問題がある。レチノイド化合物の安定性の問題を考慮すると、内容物を噴射剤と混合する通常のエアゾール系の容器を本発明のスキンケア組成物に用いることはできない。
従って、本発明の２部分の容器は、通常の容器と異なり、外部容器及びバルブを有するパウチからなる。内容物（スキンケア組成物）だけが内部容器中に含まれ、噴射剤は含まれず、すなわち、噴射剤は内部容器と共に外部容器中に入れられる。同様に、本発明のパウチ型容器は外部容器及びバルブを有するパウチからなる。スキンケア組成物だけがパウチ中に含まれ、噴射剤は含まれず、すなわち、噴射剤はパウチと共に外部容器中に入れられる。そのような方法を用いることにより、スキンケア組成物と噴射剤の間の接触を防ぎ、それによりスキンケア組成物中のレチノイドの変質または分解を防ぐことを可能にする。
内部容器中に内容物を充填する方法は特に限定されず、当業者に知られているように、酸素が内部容器中に入り込まず、そして内容物と接触しないような方法を適用することができる。好ましくは、窒素またはアルゴンのような不活性ガスの大気中で充填が実施されるように酸素と本発明のスキンケア組成物の間の接触を実施すべきである。以下のように内容物をパウチに充填する。まず、パウチ及び噴射剤を外部容器内に置き、次に該外部容器をバルブで密封する。この状態でパウチ内のガスを噴射剤の圧力で押し出し、その結果パウチの内部はほとんど完全に真空にされる。その後、内容物を圧力下でパウチに充填する。内容物は、この方法で充填されると、充填中にほとんど酸素と接触しない。好ましくは、窒素またはアルゴンのような不活性ガス中で内容物を充填する場合、酸素との接触はより完全に阻止される。
さらに、内容物を充填した後でさえ、パウチ及び外部容器に用いられる酸素を通さないフィルムにより外の空気から二重に仕切られ、周囲大気中の酸素とパウチ内のスキンケア組成物の間の接触は完全に妨げられる。
通常のチューブ型容器は最初に開けられる前は完全に密封されている。しかしながら、いったん開けられて使用され始めると、保存中に空気との接触は蓋で妨げられるけれども、使用のために開けられるたびに酸素が入ることができる。一方で、２部分の容器を用いる場合は、酸素は使用を開始した後でさえ入らない。
組成物が酸素と接触しない本発明の容器の材料は特に限定されない。しかしながら、密封保持、酸素防護特性及びスキンケア組成物に対する安定性の点から、２区画容器の内部容器を構成する多層フィルムが好ましい。より好ましいものは、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、アルミニウム、ポリプロピレン、ＡＡＳ樹脂及びエチレン／ビニルアルコール共重合体からなる群から選択される少なくとも２種類からなる多層フィルムである。特に好ましいものは、パウチの最も内部の層から最も外部の層までのフィルム成分としてポリエチレンテレフタレート、ナイロン、アルミニウム及びＡＡＳ樹脂をこの順序で積層することにより得られる多層フィルム、並びに最も内部の層から最も外部の層までの成分としてポリエチレンテレフタレート、ナイロン、アルミニウム及びポリプロピレンをこの順序で積層することにより得られる多層フィルムである。
ポリエチレンテレフタレートはテレフタル酸をエチレングリコールと重縮合することにより得られる化学構造を有するポリエステル樹脂である。ナイロンは各種ポリアミド樹脂を含む。ＡＡＳ樹脂は主成分としてアクリロニトリルをアクリレートエステル及びブタジエンを初めとする共重合体成分でグラフト重合することにより形成される樹脂状重合体であり、例えば、Ｍｉｔｓｕｉ Ｔｏａｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から「ＢＡＲＥＸ」の商品名で入手することができる。
エチレン／ビニルアルコール共重合体は、エチレン及び酢酸ビニルのランダム共重合体をけん化することにより製造される樹脂状重合体であり、例えば、Ｋｕｒａｒａｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から「ＥＶＡＬ」の商品名で入手することができる。
前述の説明から明白であるように、本発明の２部分容器をレチノイドを含有するスキンケア組成物だけでなく、各種形態の液状物質、例えば、エマルション、懸濁液、水溶液及び油に用いることができる。特に、空気のような外部環境から内容物を防護することが必要である物質の保存のために適している。
図１は、本発明のパウチが配置される外部容器の例の正面図である。蓋を下に押すと、スキンケア組成物がバルブの開口部から注入される。
図２は本発明のパウチの正面図である。図３はパウチに用いられる多層フィルムの断面図である。
本発明の利点及び本発明により調製されるスキンケア組成物の特定の態様が以下の実施例により具体的に示される。しかしながら、本発明が個々の実施例において説明される特定の制限に限定されず、むしろ付加される請求の範囲に限定されることが理解される。
実施例１：
本実施例１の処方を、まず水相を創製し、そしてその後油相を創製することにより製造した。両相を創製した後、それらを一緒に混合し、そしてレチノールを添加した。水相を、まず脱イオン水をビーカー中に秤量し、そして、高速で混合しながらゆっくりとカルボキシポリマー（カーボマー）を添加することにより作成した。この混合物をその後数分間攪拌した。ＥＤＴＡおよびアスコルビン酸を混合物に添加し、そして混合を45分間もしくは十分に溶解されるまで継続した。水相をその後80℃に加熱し、その時点でプロピレングリコールを添加した。油相を作成するため、油相の全成分を秤量し、そして一緒に別のビーカーに添加した。油相をその後、同質まで混合しながら80℃に加熱した。油相を、その後、混合しながら水相にゆっくりと段階的に組み込んだ（phased）。段階的に組み込んだ後、乳剤を４部分に配分し、そして、水酸化ナトリウムを、乳剤のｐＨを調整するため、80℃で各部分に別個に添加した。部分をそれぞれ4.5、6.0、7.0および9.0のｐＨを有するよう調整した。10分間混合した後、乳剤を45℃に冷却した。40％レチノールをその後乳剤に添加し、そして乳剤を同質まで混合した。この処置は、酸素への被曝を最小とするように、黄色光（yellow light）下でかつアルゴンガスシール（blanket）下で実施した。レチノール濃度を、下の実施例２に述べられる一般的ＨＰＬＣ手順に従って測定したが、しかしながら、65％アセトニトリル、35％リン酸緩衝液の移動相を含有する異なるカラム、ならびにＣ18カラムおよび325nmのＵＶ検出器を使用した。
本実施例の処方の成分は以下のようであった。すなわち

４種の乳剤を再度それぞれ２部分に配分し、そして各部分の一方を50℃に保持し、他部分を40℃に保持した。全４種の乳剤の安定性を８週の期間にわたって測定した。安定性のデータを下の表１に述べる。

かように、許容できる安定性がｐＨ約4.5で達成され得るとは言え、より高いｐＨが本発明の処方において増大された安定性を生じることがみられ得る。
実施例１Ａ：
水中油乳剤を、下に述べられる成分を使用し、実施例１に述べられる手順に従って製造した。再度、乳剤を４部分に分割し、そして、ｐＨを、今回は4.5、6.0、8.0および10.0に調整した。各部分をさらに２部分に分割し、７週の期間、一方を40℃に保持しそして一方を50℃に保持した。
安定性の測定の結果を下の表１Ａに述べる。再度、ｐＨが増大したのにつれて安定性が増大したことがみられ得る。

実施例２：
レチノイドを含有するスキンケア組成物として、表２に示される処方を有する水中油型ローションを、実施例１に述べられた手順に従って製造した。レチノイドとしてレチノールを使用した。レチノール、ならびにレチナール（ビタミンＡアルデヒド）、レチニルアセテートおよびレチニルパルミテートのような他のレチノイドの含量は、いずれかの適する分析手順により測定され得る。

貯蔵試験を、パウチ（pouch）から成りかつ噴射剤としてＬＰＧを含有した、３個の本発明のパウチ型エアゾル容器を使用して、表３に示される３種の試験温度に相応じて実施した。前記エアゾル容器のパウチを、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、アルミニウムおよびＡＡＳ樹脂を、薄膜素材として最も内側の層から最も外側の層へこの順序で貼り合わせることにより得られる４層薄膜で製造した。上のスキンケア組成物を、３個の容器のそれぞれに分配して３個のサンプルを形成した。スキンケア組成物の分配方法は以下のようである。まず、パウチを外側容器に入れ、そして、ＬＰＧを外側容器中およびパウチの外側に満たしかつシールして、それによりパウチ中の気体をＬＰＧの圧で放出する。この状態で、スキンケア組成物を加圧下にパウチに満たす。３個のサンプルを、40℃±１℃に調整された定温チャンバーにおいたままとさせ、定温チャンバーを４℃±１℃および室温に調整した。分析のためのサンプルを、試験開始前、４週後、８週後および13週後に、噴射剤の圧を用い注入ノズルにより同じサンプルから収集した。分析のための各サンプルの１グラムを正確に秤量しそして収集した。レチノイドを、酢酸エチル／メタノール混合溶液で抽出し、そして、レチノイドの量を、液体クロマトグラフを使用して325nmの波長での光吸収分析により測定した。本明細書に報告されるように、われわれは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）処置によりレチノイド濃度を測定し、クロマトグラフは、逆相５ミクロンＣ−８カラム（長さ25cm×直径4.6mm）および340nmのＵＶ検出器を装備した。分析されるべきサンプルを、50重量％メタノールおよび50重量％酢酸エチルの溶液で18マイクログラム/mlの濃度に希釈し、そしてレチノイドを340nmで検出した。濃度勾配移動相は、アセトニトリル中５パーセントテトラヒドロフランから成る有機部分および0.05N酢酸アンモニウムから成る水部分から成った。溶媒プログラムは、70％有機／30％水の初期組成を有し、これは３分に80％有機／20％水に直線状に増大し、その後再度15分に100％有機に直線状に増大し、ここでそれは19分まで留まる。クロマトグラフに15マイクロリットルのサンプル溶液を注入した後、分析条件を、２ml/分の流速でかつ40℃にサーモスタット制御されて運転した（run）。レチノール（ビタミンＡアルコール）の保持時間は約6.4分である。レチナール（ビタミンＡアルデヒド）、レチニルアセテートおよびレチニルパルミテートの保持時間は、それぞれ約7.5分、10.1分および18.7分である。ＨＰＬＣの結果は、標準偏差の３範囲より良好に再現可能であることが見出された。結果を下の表３に示す。
実施例３
貯蔵試験を、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、アルミニウムおよびポリプロピレンを、素材として最も内側の層から最も外側の層へこの順序で貼り合わせることにより得られる４層薄膜で製造したパウチを使用したこと、窒素ガスを噴射剤として使用したこと、ならびにスキンケア組成物の分配を以下の方法、すなわちパウチを外側容器中に入れ、その後スキンケア組成物をパウチに満たし、パウチをバルブでシールし、窒素ガスを外側容器の内側およびパウチの外側に満たしかつシールする、により実施すること、を除いて、実施例２でと同じ様式で実施して、レチノイドの量を測定した。結果を表３に示す。
比較実施例１および２：
貯蔵試験を、比較実施例１においてシールされたアルミニウム管を、比較実施例２においてパウチを使用しないエアゾル容器を使用することを除き、下の表３に列挙される温度で、実施例１でと同じ様式で実施して、レチノイドの量を測定した。結果を表３に示す。アルミニウム管を使用した場合、９個のシールされたサンプルを調製した。それぞれの温度条件下で、開かれていないシールされたサンプルを、４週後、８週後および13週後に開き、そして分析のためのサンプルをその時に収集した。

実施例４
表４に示される処方を有する水中油型ローションを製造した。このローションをパウチ型エアゾル容器に満たし、そして４週および８週間の貯蔵試験を、窒素ガスを噴射剤として使用したことを除いて実施例２でのように実施した。

比較実施例３
実施例３において製造されたローションをジャー（jar）容器に満たし、そして４週および８週間の貯蔵試験を実施例３でのように実施した。実施例３および比較実施例３の結果を表５に示す。

実施例４
表６に示される処方を有する水中油型ローションを製造した。

貯蔵試験を、その噴射剤がＬＰＧである２区画（two-compartment）容器を使用したこと、および、スキンケア組成物の分配を不活性ガス雰囲気中で実施することを除いて、実施例でと同じ様式で実施した。結果を表７に示す。
比較実施例４
実施例４で製造されたローションをジャー容器に満たし、そして貯蔵試験を実施例４でのように実施した。比較実施例４の結果を表７に示す。

実施例５
処方を、以下の成分を使用したことを除いて、実施例１で述べられた手順に従って製造した。

処方ＡおよびＢを２個に分割した。処方ＡおよびＢのそれぞれ１部分を40℃に保持し；処方ＡおよびＢのそれぞれ１部分を１週間50℃に保持した。１週間後、レチノールの安定性を測定した。結果を下の表８に述べる。１週間後、不飽和油のベニバナ油を含有する処方Ａは、不飽和のベニバナ油を含有しない処方Ｂのものより有意に少ないレチノールを有することがみられ得る。

実施例６
本実施例６の処方を、実施例１に述べられた手順により製造した。

処方の安定性を、40℃での多様な期間の貯蔵後の全trans-レチノールの量を測定することにより測定した。
本実施例６の結果を本明細書の図４のグラフに述べる。13週の熟成（aging）の後、処方Ｉ−Ｖの全ては、組成物中の最初の全trans-レチノールの最低70％を保持した。処方６−IIにおけるキレート剤ＥＤＴＡの添加は、小さい程度は安定性を向上させた。処方６−IIIにおける脂溶性抗酸化剤ＢＨＴの添加は、安定性における比較的大きな改善をもたらした。処方６−IVにおけるＥＤＴＡおよびＢＨＴ双方の使用は別の改善もまたもたらした。処方６−Ｖにおけるキレート剤、脂溶性抗酸化剤および水溶性抗酸化剤アスコルビン酸の使用は優れた安定性をもたらし、最初の全trans-レチノールのおよそ90％を13週のみならずしかし25週でも同様に保持した。
実施例７
本発明に従った別の処方は以下の成分を含有する。すなわち

本実施例７の処方は極めて安定であることが見出され、また、顔および他の皮膚での使用に許容できる乳剤である。
実施例８
本発明に従った別の処方は以下の成分を含有する。すなわち
実施例８−Ｉ

本実施例８−Ｉの処方は極めて安定であり、また、顔および他の皮膚での使用に許容できる乳剤である。40℃での13週の貯蔵後、全−トランス−レチノールの最初のレベルの97％が本実施例の組成物中に存在した。
以下の処方を有する別の処方を本実施例の手順に従って製造した。すなわち
実施例８−II

本実施例８−IIの処方は極めて安定であり、また、顔および他の皮膚での使用に許容できる乳剤である。40℃での13週の貯蔵後、全-トランス-レチノールの最初のレベルの88％が本実施例の組成物中に存在した。
実施例９Ａ
レチノールおよび活性の無機サンスクリーン（sunscreen）成分、二酸化チタンを含有するサンスクリーン剤含有処方が、実施例１で述べられた手順に従って作成されうる。本実施例の処方は以下のようである。すなわち

実施例９Ｂ
有機サンスクリーン剤およびレチノールを含有する別の処方を創製した。使用された有機サンスクリーン剤はオクチルメトキシシンナメートであった。本処方はサンブロック（sunblock）活性を有し、ならびにレチノイド含有処方の他の属性を有した。この処方は以下のようであった。すなわち

実施例１０
さらに別の処方において、局所使用のためのレチノール含有組成物を作成した。当該組成物は上の実施例１に従って作成した。成分は以下のようであった。すなわち

実施例１１
イトラコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾールのようなアゾール型化合物を含有する、本発明に従った処方もまた作成されうる。しかしながら、イミダゾール類の硝酸もしくは他の塩の形態は使用されるべきでない。なぜなら、それらは処方中に含有されるレチノイドを不安定にする傾向があるからである。本実施例において、以下の成分を組み合わせて、本発明の教示に従ったイミダゾール含有処方を作成した。

当該処方は、イミダゾール類を、油相を水相に段階的に組み込む直前に油相に添加したことを除いて、実施例１で述べられた手順に従って作成した。40℃での13週の貯蔵での処方１１−Ｉの安定性は、最初のレチノールの82％が存在したようであった。処方１１−IIにおいて、４週後には、最初のレチノールの90％が、４週後の処方１１−IIIにおける最初のレチノールの71％に比較して、残存した。かように、良好な安定性が、本発明に従ったイミダゾール含有処方において達成された。
実施例１２
別の処方において、以下の組成物を水中油乳剤として製造した。

脱イオン水を適するビーカーに秤量した。窒素ガスを水を通して泡立て、熱を適用しそして水を混合した。高速混合で、カーボマーをゆっくりと脱イオン水に添加し、そして５分間混合した。ＥＤＴＡ二ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムをこの混合物に添加した。60℃で、メチル、プロピルおよびブチルパラベンを、アラントインおよびパンテノールに加えて添加し、そして混合を継続した。80℃で、プロピレングリコールを添加しそして組成物を混合した。
別のビーカーに、熱を適用しながら、油相の成分を１種ずつ秤量した。混合物を80℃に加熱しそして同質まで混合した。油混合物を、混合しながら水相にゆっくりと段階的に組み込み、そして冷却を開始した。60℃で、水酸化ナトリウム、ラウロイルリシンおよびレチノールを個々に添加した。約35℃で、エチルアルコールおよびベンジルアルコールを添加し、そして混合を約10分間継続した。水を適量添加し、そして、処方を、そのバッチが同質になるまで約５分間混合した。
本実施例の処方のｐＨは約6.6であった。このバッチは、クリーム状で、光沢があり、滑らかで同質かつ灰白色に見えた。
実施例１３
レチンアルデヒド含有組成物を以下の手順に従って作成した。黄色光およびアルゴンガスシール下で操作し、脱イオン水をビーカーに秤量した。カーボマーをゆっくりと添加し、そして、組成物を、分散されるまで十分に混合した。ＥＤＴＡ二ナトリウムおよびメチルパラベンをこの混合物に添加し、そして混合物を80℃に加熱した。80℃でプロピレングリコールを添加した。油相の成分を秤量しそして別のビーカーに入れた。混合物を攪拌しながら80℃に加熱し、そしてジメチコンを添加した。両相が80℃で、油相を水相に添加しそして混合した。処方１３−Ｉにおいて、50水酸化ナトリウム溶液をｐＨ調整のため添加した。レチンアルデヒドを添加する前に、この混合物を80℃で10分間保持し、その後30℃に冷却した。レチンアルデヒドをベンジルアルコールと混合し、そして当該混合物に添加した。処方１３−IIにおいては、シトラールを、ベンジルアルコールおよびレチンアルデヒドを含有する予備混合物に添加した。

レチンアルデヒドを含有する２種の他の処方を以下のように作成した。脱イオン水をビーカー中に秤量し、そして高速で混合しながらカーボマーをゆっくりと添加した。数分後、ＥＤＴＡならびにアスコルビン酸を添加した。混合を、混合物が均一になるまで約45分間継続した。混合物を80℃に加熱し、そしてプロピレングリコールを添加した。別のビーカーに、全ての油相の成分を入れた。このビーカーを、同質まで混合しながら80℃に加熱した。油をその後、混合しながら水相にゆっくりと段階的に組み込んだ。水酸化ナトリウムを80℃で添加し、そして乳剤を約10分間混合した。冷却を開始した。35℃でベンジルアルコールを添加した。このバッチを水で997gの重量に適量にした。乳剤を均一まで約５分混合した。このバッチをその後２部分に分割した。１バッチには、予備混合しかつ溶解したエタノールおよびレチンアルデヒドを添加した。第二のバッチにはエタノール、シトラールおよびレチンアルデヒドの予備混合物を添加した。バッチをその後盲アルミニウム管に満たし、そして40℃で13週間貯蔵した。処方は以下のようであった。すなわち

本実施例の全４処方を40℃で13週間貯蔵し、そして以下の安定性を有した。すなわち

レチナールの不安定性はレチノールのものより大きくさえあるとは言え、本発明の方法および処方の使用により安定性が向上され得ると考えられる。例えば、これらの処方におけるｐＨの増大は向上された安定性をもたらすことができる。実施例１３−Ｉおよび１３−IIにおいて、Ｃ値が同様に低下されるはずである。
実施例１４
下に述べられる処方を有する水中油乳剤中にオクチルメトキシシンナメートとともにもしくはなしでレチノールを含有するスキンケア組成物を製造した。製造法は先行する実施例のものと類似であった。

実施例１４Ａおよび１４Ｂを、当該処方の刺激可能性を評価するヒト臨床試験に寄託した。生成物を、連続３週の期間、被験者の背中（ｎ＝200）に閉鎖（occlusion）下に反復して配置した。新たな生成物の適用の間に、当該生成物により引き起こされた刺激の強度を、０〜４の等級付け尺度（０は刺激なしを表し、また、４は浮腫および水疱発生（vesiculation）を伴う強度の紅斑を表す）で評価した。オクチルメトキシシンナメートを含まないレチノール含有生成物（１４Ｂ）についての刺激スコアは267であった。オクチルメトキシシンナメートを含有する生成物（１４Ａ）については、刺激スコアは95で、オクチルメトキシシンナメートを含まない生成物のもののおよそ３分の１であった。以下のような、オクチルメトキシシンナメートを含むもしくは含まない、処方の第二の対を合わせ、この試験を反復しかつこの観察結果を確認した。すなわち

類似の試験をｎ＝52の被験者で実行した。オクチルメトキシシンナメートを含まない生成物（１４Ｄ）についての刺激スコアは105.5であり、また、オクチルメトキシシンナメートを含む生成物（１４Ｃ）については、刺激スコアはわずかに40.5で、再度、オクチルメトキシシンナメートを含まない処方のもののおよそ３分の１であった。
これらの結果はとりわけ意外であった。なぜなら、オクチルメトキシシンナメートは潜在的に刺激する物質であると考えられるからである。以前の刺激試験は、レチノイドを含有しなかった処方へのオクチルメトキシシンナメートの６％での添加が刺激のレベルを増大させることを示す。２種の生成物を以下のように製造した。すなわち

これらの処方もまた、ヒト被験者の背中（ｎ＝200）でのパッチテストで、上に示されるように試験した。オクチルメトキシシンナメートを含まない生成物（１４Ｆ）についての刺激スコアは21.5であった一方、６％のオクチルメトキシシンナメートを含む生成物（１４Ｅ）についての刺激スコアは52で、刺激するほどの２倍以上であった。しかしながら、予期しないことに、レチノールを含有する処方において、オクチルメトキシシンナメートの添加は生成物の刺激を軽減するようである。
実施例１６
本発明に従った処方を以下の成分を使用して作成した。これは本発明の組成物における使用のためのベースビヒクル（base vehicle）を構成する。すなわち

水相を、水の処方重量を適する容器中に計量することにより製造した。カーボマーを、水和を見越してゆっくりと導入した。この容器をその後約70℃に加熱した。70℃でグリセリンおよびＥＤＴＡを添加した。組成物をこの温度で保持し、そして成分が溶解するまで混合した。水相をその後ＴＥＡで中和した。油相をその後、以下のような全ての脂溶性成分を適する容器中に計量することにより別個に製造した。すなわちＣ_12-15アルキルベンゾエート、グリセリルステアレートおよびＰＥＧ１００ステアレート、白ペテロラタム、セチルパルミテート、セチルアルコールならびにステアリルアルコール。油相をその後70℃に加熱し、そして、プロピルパラベンおよびメチルパラベンを添加した。水相をその後油相にゆっくりと導入して乳剤を形成した。乳剤を冷却させた。乳剤の温度が35℃に到達した際にアルコールを添加し、そして乳剤を均一まで混合した。バッチを秤量し、そして、水を、加熱に際しての蒸発を補償するよう添加した。ｐＨを測定しかつ調整した。
あるいは、前述の処方の作成方法は、油相を水相に添加することにより実施してよい。しかしながら、一般には、より良好な物理的安定性は、水相を油相に添加する場合に達成される。
実施例１７
本発明に従った処方を以下の成分を使用して作成した。すなわち

水相を、水の処方重量を適する容器中に計量することにより製造した。カーボマーを、水和を見越してゆっくりと導入した。相を75℃に加熱した。この温度でグリセリンおよびＥＤＴＡを添加した。温度を保持し、そして、相を、成分が溶解するまで混合した。油相を、以下のような脂溶性成分の処方重量を適する容器中に計量することにより製造した。すなわち、Ｃ_12-15アルキルベンゾエート、オクチルヒドロキシステアレート、ジメチコン、セチルアルコール、セテアリルアルコールおよびセテアリルグルコシド。
油相を75℃に加熱し、そしてプロピルパラベンおよびメチルパラベンを添加した。両相の温度が75℃で、油相を水相にゆっくりと導入した。この系をＴＥＡで中和した。バッチを最小限度で１分間均質化した。均質化と連結された、相を導入する段階は、乳剤形成をもたらした。バッチを秤量し、そして水を、加熱に際しての蒸発を補償するよう添加した。ｐＨを測定しそして調整した。
あるいは、前述の処方の作成方法を、油相を水相に添加することにより実施してよい。
実施例１８
低級アルキルアルコールもしくは粘着防止物質を含有しない乳剤を、本発明に従って製造した。この乳剤は、実施例１５に述べられた手順に従って製造し、また、以下の成分を含有した。すなわち

本処方は乳剤として機能性であったが、しかし適用時に若干の抵抗（drag）および皮膚への適用の間の乾燥（drydown）時に粘着性を表し、かつ、きめが幾分粗かった（grainy）。
実施例１９
以下の成分を有する、粘着防止物質ラウロイルリシンを含有するがしかし低級アルキルアルコールを含まない、本発明の組成物に従った乳剤を製造した。すなわち

本処方は十分にまとまり、また、粒状性（graininess）がなく視覚的に審美的に満足であった。皮膚への適用に際して、それは展延において幾分緩徐であったが、しかし乾燥の間に非粘着性であった。
実施例２０
以下の成分を有する、低級アルキルアルコールを含有するがしかし粘着防止物質ラウロイルリシンを含まない、本発明の組成物に従った乳剤を製造した。すなわち

本処方は、適用において滑らかであったが、しかし、皮膚上で乾燥する際に粘着性かつ抵抗性（draggy）であった。しかし、満足すべき外観および美的感覚を有した。
実施例２１
以下の成分を有する、低級アルキルアルコールおよび粘着防止物質ラウロイルリシンの双方を含有する、本発明の組成物に従った乳剤を製造した。すなわち

本処方は、優れた外観、すなわち滑らかかつ白色を有し、また、展延することが容易であり、かつ、皮膚上での乾燥に際して粘着性でなかった。
実施例２２
約15重量パーセントのエチルアルコールを有する以下のような処方を製造した。すなわち

本処方はアルコール臭を有し、そして皮膚への適用に際して展延において幾分湿潤であった（wet）。アルコール濃度は、審美的処方を達成するために、約15重量パーセントもしくはより下であるべきであることが示された。
実施例２３
以下のような、約７重量パーセントのラウロイルリシンを有する処方を製造した。すなわち

本生成物は審美的に満足であったが、しかしながら、付加的な量のラウロイルリシンは、最もおそらく、付加的な審美的利益を提供しないとみられ、また、乳剤の糊状性（pastiness）を生じうる。
実施例２４
いくつかの処方を製造して、審美的処方を達成するための、油相の乾性の（dry）エモリエントの油部分を、油相の本質的な油もしくは蝋部分と釣り合わせる必要性を示した。組成物２４Ａは乾性の軟化性油も本質的な油もしくは蝋も含有しなかった。組成物２４Ｂは本質的な油もしくは蝋、オクチルヒドロキシステアレートのみを含有した。組成物２４Ｃは、乾性のエモリエント油、Ｃ_12-15アルキルベンゾエートを含有した。組成物２４ＤはヒドロキシステアレートおよびＣ_12-15アルキルベンゾエートの双方を含有した。これら組成物は以下のようであった。すなわち

組成物２４Ａは、皮膚に適用される場合に外観が極めて粗くかつ乾性であったことが見出された。それは、それが即座に乾燥したため、適用に際して皮膚上に展延するのに十分な時間を提供せず、また、許容できるスキンケア生成物であるとみられなかった。乾性のエモリエント油を有しなかった組成物２４Ｂは展延するのが容易でなく、皮膚に激しい（heavy）覆われた感覚を残した。乾性のエモリエント油を含有するがしかし本質的な油もしくは蝋を含有しない組成物２４Ｃは、それがあまりに速く乾燥したため乏しい後感を有し、本質的利益の感覚を欠いたが、とは言えそれは皮膚上で容易に展延された。組成物２４Ｄは双方の型の油を有し、そして、展延可能性、吸収可能性および後感の良好な均衡を表した。
実施例２５
以下のような、それぞれ高パーセンテージの乾性のエモリエント油および高パーセンテージの本質的油を組み込んだ組成物を作成した。すなわち

12％のＣ_12-15アルキルベンゾエートを含有する組成物２５Ａはすべすべする感覚を有した一方、12％のオクチルヒドロキシステアレートを含有する組成物２５Ｂは「抵抗性の（draggy）」後感を有しかつ大量の残渣を残したことが見出された。
実施例２６
以下のような、１種もしくはそれ以上のビタミン、抗酸化物質、サンスクリーン剤および鎮静（soothing）／保護剤化合物を含有する、本発明に従った組成物が作成されうる。すなわち

実施例２７
以下のような、ステロイド化合物、非ステロイド化合物および／もしくは天然に得られる抗炎症化合物を包含する抗炎症化合物を含有する、本発明に従った組成物が作成されうる。すなわち
組成物２７Ａ：

組成物２７Ｂ：

組成物２７Ｃ：

実施例２７’
以下のような、パルミチン酸ビタミンＡと組み合わせて脂溶性ビタミンを含有する、本発明に従った組成物が作成されうる。すなわち

実施例２８
以下のような、タンパク質および／もしくはアミノ酸を含有する、本発明に従った組成物が作成されうる。すなわち

実施例２９
以下のような、サポニン、フラボノイド、タンニンなどのような天然の抽出物を組み込む、本発明に従った組成物が作成されうる。すなわち

実施例３０
以下のような、レチノール化合物、および、皮膚の色さえ生じるのに効果的である脱色物質を含有する組成物を作成した。すなわち

実施例３１
多様な刺激緩和剤を、実施例３１対照として下に示される対照処方と比較して評価した。刺激緩和剤を含有する処方を、実施例１４に述べられた手順を使用して臨床的に評価して、対照処方に関して刺激が緩和された程度を決定した。対照処方は以下のようであった。すなわち

実施例３１（３１Ａ）対照処方についての刺激スコアは、ＲＩＰＴ評価で146であった。実施例３１Ｂは５重量％のアントラニル酸メンチルを含有し、また、実施例３１Ａに対しての並列試験で65の刺激スコアを有した。実施例３１Ｃは５重量％のサリチル酸ホモメンチルを含有した。実施例３１Ｃは61.5の刺激スコアをもたらした。実施例３１Ｄは５重量％のオクトクリレンを含有した。実施例３１Ｄは73.5の刺激スコアをもたらした。実施例３１Ｅは５重量％のオクチルジメチルＰＡＢＡを含有した。本処方は68.5の刺激スコアをもたらした。
脂溶性刺激緩和剤を水溶性化合物と比較するため、実施例３１Ｆおよび３１Ｇを処方した。実施例３１Ｆは、５重量％の水溶性有機エステルＴＥＡサリチレートを含有した。本処方は177の刺激スコアをもたらした。実施例３１Ｇは５重量％の別の水溶性有機エステル、ＤＥＡメトキシシンナメートを含有した。本実施例は191の刺激スコアをもたらした。
Ｃ₁₂−Ｃ₁₅アルキルベンゾエートが本発明の組成物中のレチノイドにより引き起こされる刺激に対して効果を有するかどうかを決定するため、実施例３１Ｈを処方した。これは、対照処方、実施例３１Ａ中に存在する４重量％に加えて、８重量％の量で過剰のＣ₁₂−Ｃ₁₅アルキルベンゾエートを含有した。本処方の使用から生じる刺激スコアは91であった。
前述の実施例３１Ａ−３１Ｈは水中油乳剤組成物である。実施例３１Ｉを、刺激緩和剤オクチルメトキシシンナメートが以下のような油中水乳剤で刺激を低減するのに有効であるとみられるかどうかを決定するために処方した。すなわち

対照処方にについての刺激スコアは516であった一方、オクチルメトキシシンナメート含有処方は240の刺激スコアを有し、かように50％を超過する刺激低減を示した。かように、刺激緩和剤は、その作用物質が使用される送達系の型にかかわらず刺激を低減するのに有効であることがみられ得る。
下の実施例３１Ｊにおいて、対照処方、および刺激緩和剤を含有する組成物は、この因子が刺激の量を低減させるるとみられるかどうかを決定するため、実施例３１Ｉでのものの半分の量のレチノールを含有した。
実施例３１Ｊ

対照処方についての刺激スコアは269であった一方、オクチルメトキシシンナメート処方は55の刺激スコアを有し、かように50％をはるかに超過する刺激低減を示した。
かように、前述の実施例は、脂溶性刺激緩和剤が本発明のレチノイド含有処方により引き起こされる刺激を低減するよう作用することを示す。上の実施例３１Ａ−３１Ｊで使用された化合物の溶解性パラメータδおよびδ_Nとδ_RETINOLとの間の差異を下の表に述べる。

かように、
を有する刺激緩和剤を包含することが好ましい。

Claims (7)

1. ａ） セテアリルアルコール及びセテアリルグルコシドを含有する乳化剤系；
   ｂ） セチルアルコール、ステアリルアルコール及びそれらの混合物からなる群から選ばれる共乳化剤；
   ｃ） ｉ）Ｃ _12-15 アルキルベンゾエート及びカプリル−カプリルトリグリセリドからなる群より選ばれる成分及び
   ii）白ペテロラタム、オクチルヒドロキシステアレート及びセチルパルミテートからなる群より選ばれる成分を含んでなり、エマルション組成物全体の２ないし２０重量％の量で存在し、かつ、ｉ）の成分対ｉｉ）の成分が１：３ないし１０：１の比率で存在する油相；及び
   ｄ） ビタミンＡアルコール、ビタミンＡアルデヒド、レチニルアセテート、レチニルパルミテート及びそれらの混合物、からなる群より選ばれるレチノイドを含んでなる局所用水中油エマルション組成物。
2. レチノイドが、レチノールである請求項１記載の組成物。
3. ｉ）の成分が、Ｃ１２〜１５アルキルベンゾエートである請求項１または２記載の組成物。
4. ｉｉ）の成分が、オクチルヒドロキシステアレートである請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 刺激緩和剤として、オクチルメトキシシンナメート、オクチルジメチルＰＡＢＡ、オクトクリレン、メンチルアントラニレート及びそれらの混合物からなる群より選ばれる剤をさらに含む請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 刺激緩和剤が、オクチルメトキシシンナメートである請求項５記載の組成物。
7. ｐＨ４〜１０を示す請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。

Images