CZ271598A3

CZ271598A3 - Topická kompozice obsahující emulzi typu olej ve vodě a retinoid

Info

Publication number: CZ271598A3
Application number: CZ982715A
Authority: CZ
Inventors: Jue-Chen Liu; Jonas C. T. Wang; Mohammed Yusuf; Norihiro Yamamoto; Satoshi Kazama; Christopher S. Stahl; Jean P. Holland; Kamran Mather; Margaret A. Aleles; Sachio Hamada; Curtis A. Cole; Stephen J. Wisniewski
Original assignee: Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc.
Priority date: 1996-03-01
Filing date: 1997-02-28
Publication date: 1999-04-14
Also published as: CA2247645A1; CN1096847C; WO1997031620A2; US20010055597A1; US6461622B2; TW467747B; CN1226819A; JP2002515866A; DE69720978D1; DE69720978T2; PL328820A1; KR19990087346A; WO1997031620A3; EP0885000B1; EP0885000A2; JP4181633B2; AU1981797A; ES2197335T3; MXPA98007006A; BR9710405A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká kompozic určených k péči o pleť, které mohou obsahovat retinoidy a další přísady, které zpravidla zvyšují kvalitu pokožky, zejména pokožky obličeje u lidí. Vynález se týká zejména chemicky stabilních kompozic určených k péči o pleť, které obsahují emulzi „olej ve vodě a některé retinoidy, a způsobu výroby těchto kompozic. Vynález se rovněž týká balení těchto kompozic, které má chránit chemickou stabilitu a způsobů balení těchto kompozic.

Dosavadní stav techniky

Kompozice určené pro péči o pleť, které obsahují retinoidy se v posledních letech dostaly do popředí zájmu. 0 kyselině retinové, rovněž známé jako vitamin A nebo tretinoin, je známo, že se používá při ošetřování takových stavů pokožky, jakým je například akné, a produkty obsahující kyselinu retinovou jsou komerčně dostupné od Dermatological Division of Ortho Pharmaceutical Corporation v různých formách. Tyto produkty například zahrnují Retin A krémy, což je emulze kyseliny retinové typu „olej ve vodě, která obsahuje jako v oleji rozpustný antioxidant butylátovaný hydroxytoluen (BHT); Retin A v kapalné formě, t j. roztok kyseliny retinové v polyethylenglykol/ethanolovém rozpouštědle, který využívá jako ό

'i

01-1940-98 če • · ··· · · · *·»*·· «*·««» · · «·«· Μ · *·· ·· antioxidant BHT; a Retin A gel, který obsahuje kyselinu retinovou v gelovém vehikulu obsahujícím ethylalkohol jako rozpouštědlo, hydroxypropylcelulózu jako zahušťovadlo nebo želatinační činidlo a BHT jako antioxidant. Tyto produkty obsahující kyselinu retínovou vykazují stabilitu a schopnost poskytovat aktivní složky i . po dlouhodobém skladování.

například pro světelného záření slunečním zářením.

Nicméně v poslední době bylo navrženo širší použití retinoidů pro léčení dalších chorobných stavů pleti, ošetření pokožky stárnoucí v důsledku a pro ošetření'' pokožky poškozené U mnoha osob, které byly v dětství vystaveny značnému množství slunečního záření, dochází v pozdějším věku k rozsáhlými kožním změnám včetně tvorby vrásek, kožovitosti, žloutnutí, povadnutí, rohovatění a vysoušení kůže, pigmentových skvrn (hyperpigmentace) a různých premalígních růstů (často sub klinických}. Tyto změny jsou nejpatrnější u osob světlého typu, které se snadno spálí a špatně opalují. Tyto kumulativní účinky slunečního záření jsou často označovány jako „fotostárnutí. Ačkoliv k anatomické degradací pleti dochází nej častěji ve stáří, destrukční účinky nadměrné sluneční expozice jsou již patrné v druhé dekádě věku. Celá řada mikroskopických alterací epidermu a dermu se již objevuje v dekádách, které předcházejí těm dekádám, v nichž se tyto změny stávají klinicky viditelnými. Vrásky, žloutnutí, kožovatění a pozdními změnami.

ztráta pružnosti jsou velmi

Problémem stárnutí pleti se zabývá patent US 4,603,146, který pro léčení navrhuje vitamin A ve formě kyseliny v změkčovacím vehikulu. Patent US 4,877,805 zase

01-1940-98 če · · * 9 9 · ······ «··«·· · ··«· »· ·· ··· »· ·* navrhují použití celé řady retinolů pro regeneraci a léčení poškození lidské pleti, které bylo způsobeno slunečním zářením.

Pokud se bude uvažovat o použitíretinoidů v pleťových přípravcích, dá se předpokládat, že některé retinoidy, například retinol (alkohol vitaminu A), retinal (aldehyd vitaminu A) a retinylestery, například retinylacetát a retinylpalmitát, budou výhodnější než kyselina retinová. Jejich výhoda spočívá v tom, že jsou endogenními sloučeninami, které se přirozeně vyskytují v lidském těle a které jsou podstatné pro dobrý 'růst, diferenciaci epitelových tkání a pro reprodukci. Kromě toho se převážná část retinolů ukládá v lidském těle v inaktivní esterové formě, například jako retinylpalmitát, a do určité míry ve formě retinylacetátu. Aldehyd, retinal, který je rovněž výhodnou formou, je aktivním metabolitem retinolů. Vzhledem k tomu je třeba obrátit pozornost k formulování pleťových kompozic, které obsahují tyto výhodné, přirozeně se. vyskytující formy retinoidů.

Při formulování produktů obsahujících tyto retinoidy jsou sledovány stejné vlastnosti, jaké jsou požadovány od formulací kyseliny retinové. Velký důraz je kladen zejména na poskytnutí kompozice, která je z estetického hlediska příjemná a zachová si schopnost dopravovat účinné složky i po dlouhodobém skladování. Není překvapením, že při formulování produktů obsahujících tyto retinoidy vychází daná oblast ze zkušeností, které, tato oblast již získala v, souvislosti s formulacemi, které obsahují kyselinu retinovou. Tyto kompozice zpravidla obsahují emulze typu „olej ve vodě, ve které je kyselina retinová nesena olejovou fází a před oxidací je chráněna použitím

01-1940-98 Če

9» »9 «9 ** ·· • 99 9999 9999

9999 9 9 9 ♦ *9 9

9« «99 9 9 9 999999 φ » 9 · · 9 · ·

9999 99 *· ··« * ** antioxidantu rozpustného v oleji. Pokud jde o formu emulze, emulze typu „olej ve vodě jsou výhodnější vzhledem k tomu, že například v porovnání s emulzemi typu „voda v oleji jsou neokluzivní, nemastné, slučitelné s dalšími takovými emulzními produkty, snadno se odstraňují z pokožky a jsou považovány za mnohem příjemnější, pokud jde o estetické hledisko a jejich výroba je rovněž ekonomičtější. Pokud jde o chemickou stabilitu účinné složky, ukázalo se, že kyselina retinová v olejové fázi je dobře chráněna zahrnutím do olejové fáze a přidáním antioxidantu, který je rozpustný v oleji.

Například patenty US 3,906,108, US 4,66,805 a. US 4,247,547 popisují různé emulze typu „olej ve vodě, které obsahují kyselinu retinovou a BHT použitý jako antioxidant, který je rozpustný v oleji. U kompozic obsahujících kyselinu retinovou, které jsou popsány ve výše uvedených patentech, bylo prokázáno, že jsou chemicky stabilní. Na trhu se tedy objevuje celá řada dalších pleťových produktů, které v sobě mají zabudovány další retinoidy včetně retinolu, retinalu a retinylesterů, jakými jsou například retinylacetát a retinylpalmitát a tyto kompozice úspěšně soupeří s komerčními formulacemi kyseliny retinové, tj . emulzemi typu „olej ve vodě, které jsou chráněny antioxidanty rozpustnými v oleji. Naneštěstí se zjistilo, že tyto další retinoidy v těchto kompozicích rychle ztrácí svou aktivitu a buď oxidují nebo isómerují na neúčinné chemické formy, což vede k tomu, že se množství aktuálně dostupného retinoidu, který poskytuje produktu prospěšné účinky v nepřijatelně krátké době, redukuje na neefektivní množství, eventuálně pouze na stopové množství.

01-1940-98 Če v* * · ··· ϊ i : · i

Pokusy formulovat stabilní kompozici obsahující retinol, retinal, retinylacetát a retinylpalmitát v emulzích typu „olej ve vodě, byly učiněny například v patentu US 4,826,828 (Avon Products, lne.). Produkty navržené tímto patentem se prodávají pod obchodním označením Bioadvance a Bioadvance 2000. Každý z těchto produktů se dodává ve dvou lahvičkách, jejichž obsahy se smísí bezprostředně před použitím. Patent US 4,720,353 (Bell) popisuje nosiče emulze typu „voda v oleji pro různá léčiva a účinné látky, určené pro topickou aplikaci na kůži. Další emulze typu „voda v oleji jsou popsány v patentové přihlášce EP 0 343 444 A2 (Siemer a kol.) a EP 0 330 496 A2 (Batt).

Clům a kol. v patentové přihlášce US 07/719,264, jejíž řízení bylo nyní zastaveno, popisuje' stabilní kompozice typu „voda v oleji, které obsahují retinoid a stabilizační systém zvolený ze skupiny tvořené (a) chelatačním činidlem; a alespoň jedním antioxidantem rozpustným v oleji; (b) chelatačním činidlem a alespoň jedním antioxidantem rozpustným ve vodě; a (c) antioxidačním činidlem přítomným jak v olejové, tak ve vodné fázi emulze. Tato sloučenina si po třináctitýdenním skladování při 40°C zachovává přibližně alespoň 60 % retinoidů. I když je tento systém poměrně stabilní a použitelný v případě produktů obsahujících retinoidy, stále se jedná o emulzi typu „voda v oleji a zachovává si všechny znaky, výhody a nevýhody této formulace. Cílem vynálezu je tedy poskytnout formulaci typu „olej ve vodě, která by byla stabilní a přijatelná v případě aplikace na pokožku.

01-1940-98 Če · ·

9*99 99

Podstata vynálezu

Nyní se neočekávaně zjistilo, že některé retinoidy lze úspěšně stabilizovat proti chemické degradaci jejich zabudováním do emulzí typu „olej ve vodě, které obsahují specificky definovaný stabilizační systém. Kromě toho se vynález týká emulzních kompozic typu „olej ve vodě, které jsou kosmeticky atraktivní.

Retinoly, které lze stabilizovat proti chemické degradaci způsobem podle vynálezu jsou retinol (alkohol vitaminu A), retinal (aldehyd vitaminu A), retinylacetát, retinylpalmitát a jejich směsí. Teoreticky lze uvažovat i o tom, že další retinoidy včetně syntetických retinoidů a retinoidům podobných chemikálií mohou být součástí kompozic podle vynálezu.

Výraz „chemická stabilita nebo „stabilita retinoidů, jak je zde uveden, je definován ve smyslu procenta specifikovaného retinoidů, které zůstane zachováno v původní chemické formě potom, co se uvedená kompozice skladovala po specificky dlouhou dobu při specifické teplotě. Takže pokud by byla původní koncentrace veškerého trans retinolu v bezvodém ethanolovém roztoku 0,20 % hmotn. a po dvoutýdenním skladování při pokojové teplotě (21°C + 1°C) by se koncentrace veškerého trans retinolu snížila na 0,18 % hmotn., potom by se původní roztok charakterizoval jako roztok s 90% chemickou stabilitou po dvoutýdenním skladování při pokojové teplotě. Stejně tak pokud by emulze obsahující trans retinol měla počáteční koncentraci 0,30% hmotn. a po třináctitýdenním skladování měla koncentraci trans retinolu 0,24 % hmotn. při 40°C, r · · « · * * ··· 0 * • 0 · · · · • ♦ · · · »··· »9 · 0 * • * · · • · · 9 •00 990 • · • · · 0 měla 80% stabilitu po by měla vykazovat po

01-1940-98 Če potom by původní emulze retinolu třinácti týdnech skladování při 40’C

Komerčně použitelná kompozice třináctitýdenním skladování při 40°C stabilitu přibližně alespoň 60 % účinného retinoidu(ů). Výhodně by měla kompozice podle vynálezu vykazovat po třináctitýdenním skladováni při 40°C stabilitu přibližně alespoň 70 % účinného retinoidu(ů) .

Z výše uvedeného vyplývá, že předmětem vynálezu je pleťová kompozice obsahující emulzi typu „olej ve vodě a retinoid zvolený ze skupiny tvořené retinolem, retinalem, retinylacetátem, retinylpalmitátem a jejich směsmi, přičemž pH uvedené kompozice se pohybuje přibližně v rozmezí od 4 do 10 a uvedená kompozice dále obsahuje olejovou fázi, která má relativně vysokou hladinu nasycenosti a stabilizační systém, zvolený ze skupiny tvořené:

a) alespoň jedním antioxidantem rozpustným v oleji;

b) chelatačním činidlem a alespoň jedním antioxidantem rozpustným v oleji;

c) chelatačním činidlem; a

d) chelatačním činidlem a antioxidantem, přítomným jak v olejové tak ve vodné fázi emulze;

přičemž uvedená kompozice si zachovává po třináctitýdenním skladování při 40°C přibližně alespoň 70 % uvedených retinoidů.

Vynález dále poskytuje emulze typu „olej ve vodě, které obsahují nové emulgační systémy. Emulzní kompozice typu „olej ve vodě podle vynálezu výhodně obsahují:

4«

01-1940-98 če η ·« ·· ··· · ·* · · · · • «·· · * * « · «

4« 44 * 4 4 4 444 4*4

4*44 4 0 0 0

440» 04 ^ΰ· ·99 ·9 4«

a) emulgační systém zvolený ze skupiny tvořené:

i) směsí glycerylstearátu a polyethylenglykol 100 stearátu;

ii) cetarylalkoholem a cetarylglukosidem;

iii) směsí polyethylenglykoletheru stearylalkoholu obecného vzorce:

CH₃ (CH₂) ₁₆CH₂ {OCH₂CH₂) nOH ve kterém n znamená 21 a polyethylenglykoletheru stearylalkoholu obecného vzorce:

CH₃ {CH₂) ₁₆CH₂ (OCH₂CH₂) _aOH ve kterém n znamená 2; a iv) směsí sorbitanstearátu a polysorbátu 60 (směs stearátesterů sorbitolu a sorbitolanhydridů sloučených s dvaceti moly ethylenoxidu);

b) ko-emulgátorem zvoleným ze skupiny tvořené cetylalkoholem, stearylalkoholem a jejich směsmi;

c) olejovou fází, přítomnou v množství, které představuje přibližně 2 až 20 % hmotn. celkové emulzní kompozice, přičemž tato olejová fáze obsahuje:

i) lehký, suchý absorbovatelný olej; a ii) změkčující oleje nebo vosky;

přičemž tento suchý absorbovatelný olej a změkčovací olej jsou přítomny v poměru přibližně od 1:3 do 10:1.

01-1940-98 Če • 9 ·· 99 · • 99 9 · 99

9 99 9 · · « · «9 9wi·.· «« 9 9 9 9 9

9999 9« 99 99

Jak již bylo uvedeno výše, kompozice podle vynálezu má formu emulze, konkrétně emulze typu „olej ve vodě. Výraz „emulze, jak je zde použit, označuje důkladně promísenou směs nemísitelných kapalin, která zůstane po přijatelně dlouhou dobu, skladována přibližně při pokojové teplotě, neseparovaná. Pokud se dvě nemísitelné kapaliny mechanicky míchají, potom mají obě fáze zprvu tendenci tvořit kapičky. Jakmile se míchání zastaví, kapičky se rychle spojují a tyto nemísitelné kapaliny mají tendenci se separovat. Na druhé straně lze emulzi vytvořit a fyzikálně stabilizovat přidáním sloučeniny, označované jako emulgátor, která rovněž prodlouží životnost kapiček v důkladně promíseně směsi. Po delší dobu se ve formě kapiček nachází zpravidla, pouze jedna fáze. Tato fáze se označuje jako vnitřní fáze, která je obklopena vnější fází. Emulze typu „olej ve vodě je emulzí, jejíž vnější fáze (rovněž označována jako kontinuální fáze) obsahuje vodu nebo vodný roztok a vnitřní, fáze (rovněž označována jako diskontinuální nebo disperzní fáze) obsahuje olej nebo směs vzájemně rozpustných olejů.

Vhodné vehikulum pro dopravu účinných složek pro péči o pleť by mělo slučovat celou řadu znaků. Vzhledem ke svému finálnímu použití by mělo být esteticky přijatelné, tj . mělo by být slučitelné s dalšími produkty včetně dekorativní kosmetiky, nemělo by být příliš aromatické, mělo by se snadno aplikovat a roztírat, mělo by se rychle absorbovat a zanechávat 'na pokožce nemastný ale. .funkční zbytek. Rovněž výroba tohoto vehikula by měla být snadná, rychlá a ekonomická a za různých nežádoucích podmínek, například za vysokých nebo nízkých teplot, by mělo vehikulum vykazovat vhodnou fyzikální stabilitu. Za • 9

01-1940-98 Če , . *9 99 * · 9 '9

9999 9 9 · · *9 · ·* 9 · 9 9 9 9 999 99«

9·«·9 9 9 •9 99 «9 999 99 99 normálních komerčních podmínek by mělo vykazovat relativně dlouhou skladovatelnost.

Nové kompozice podle vynálezu by měly obsahovat esteticky .přijatelnou olejovou fázi, tvořenou netěkavými sloučeninami, které zůstanou po aplikaci kompozice na pokožce. Rovněž by měly obsahovat přijatelný emulgační systém, který napomáhá při udržování fyzikální stability formulace. Překvapivě se zjistilo, že emulgační systémy· podle vynálezu umožňují kompozici dosáhnout „rovnováhu mezi estetickými vlastnostmi (vzhled, pocit) a zachováním fyzikální stability.

Emulgační činidla, použitá v kompozicích podle vynálezu, lze zvolit z: (i) směsi glycerylstearátu a polyethylenglykol 100 stearátu (komerčně dostupného pod obchodním označením Arlacel. 165 od společnosti ICI Americas); (11) cetarylalkoholu a cetarylglukosidu (výhodně v kombinaci s cetarylalkoholem), komerčně dostupných pod obchodním označení Montanov 68 od společnosti SEPPIC; (iii) směsi polyethylenglykoletheru stearylaikoholu obecného vzorce:

CH, (CH₂) _1SCH_Z (0CH₂CH₂ ) _nOH ve kterém n znamená 21 a polyethylenglykoletheru stearylaikoholu obecného vzorce:

CH₃ (CH₂) i₆CH₂ (OCH₂CH₂) _nOH ve kterém n znamená 2 (komerčně dostupné⁷ jako Brij 721’ a Brij 72 od společnosti ICI Americas); a iv) směsi sorbitanstearátu a polysorbátu 60 (směs stearátesterů sorbitolu a sorbitolanhydridů, sloučených s 20 moly

01-1940-98 Če <1 ·· • « · » * · ··· ··· « · · · ethylenoxidu), komerčně dostupných jako Spán 60, resp. Tween 60, od společnosti ICI Americas.

Dva zvláště výhodné emulgační systémy zahrnují (a) směs gylcerylstearátu a polyethylenglykol 100 stearátu, (b) cetarylalkohol a cetarylgiukósid. Tyto emulgační systémy umožňují vodné a emulgační fázi sloučit se tak, že olejová fáze vytvoří kapičky ve vodné fázi. Pokud se do kompozice podle vynálezu zabuduje systém (a), potom by měl být poměr glycerylstearátu ku polyethylenglykol 100 stearátu přibližně 1:1. Pokud se do kompozice podle vynálezu zabuduje systém (b), potom by se měl poměr cetarylalkoholu ku cetarylglukosidu pohybovat přibližně od 6:1 do 3:1. Množství emulgátoru, přítomné v kompozicích podle vynálezu, by mělo představovat přibližně 1 až 10 % hmotn., výhodněji přibližně 1 až 6 % hmotn, a nejvýhodněji přibližně 1 až 5 % hmotn.

Pro zachování kapiček, jako samostatných entit a aby se zabránilo separaci fází, se často používají pomocné emulgátory neboli „ko-emulgátory. Tyto ko-emulgátory brání olejovým kapičkám ve spojení a udržují fáze, před aplikací na pokožku, ve formě fyzikálně stabilní emulze. Propůjčují kompozici určitou viskozitu a udílí jí tak charakter lotionu nebo krému. Ukázalo se, že zvláště použitelnými koemulgátory jsou mastné alkoholy, například cetyl- a stearylalkohol apod. Ve většině případů je výhodné použít směs cetyl- a stearylalkoholu jako ko-emulgátor. Poměr cetylalkoholu ku stearylalkoholu by se měl výhodně pohybovat přibližně od 2:1 do 1:2. Ko-emulgátor by měl výhodně tvořit přibližně 1 až 5 % hmotn. kompozice. Výhodným poměrem emulgátoru ku ko-emulgátoru je přibližně 3:1 až 1:10, výhodněji přibližně 3:1 až 1:3.

01-1940-98 Če ·· 9> 99 9 99 99 > 9999 9*99 * *99 9 9 9 9 * · 9 «9 99* 9 99 99« 99* • 9 9 9 9 9 * 9

99*9 99 ** 99« ··

Vynález rovněž poskytuje emulzní kompozice typu „olej ve vodě, které obsahují alespoň jednu retinoidovou sloučeninu, jejíž fyzikální stabilita je vynikající, stejně jako chemická stabilita účinných složek této kompozice. Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy těchto emulzních kompozic a způsob a zařízení pro skladování těchto emulzních kompozic, které umožní zachovat stabilitu těchto kompozic během skladování a před tím, než je spotřebitel použije. Nicméně je třeba uvést, že základní emulzi včetně emulgátoru, ko-emulgátoru a olejové fáze podle vynálezu lze použít nejen v kombinaci s retinoidy ale i s celou řadou dalších účinných topicky aplikovatelných složek, které mohou být v kompozici obsaženy společně s retinoidy nebo samostatně.

Pleťové kompozice podle vynálezu obsahující emulzi „olej ve vodě mohou mít podle potřeby formu krému nebo lotionu, které se dosáhne použitím různých relativních poměrů olejové a vodné fáze v emulzi. pH hodnota kompozic by se měla pohybovat přibližně od 4 do 10, výhodně přibližně od 6 do 8. Ukázalo se, že retinoidy v kompozicích, které mají pH hodnotu přibližně 6 nebo vyšší jsou stabilnější než při pH nižším než 6. Kromě toho ve formulacích s hodnotou pH 6 nebo vyšší je stabilita retinolu méně závislá na aktuálně použitých materiálech.

Výhodně se v kompozicích podle vynálezu použijí oleje, které jsou relativně vysoce nasycené, výhodně ty oleje, které mají relativně nízkou jodovou hodnotu. Příspěvek k nenasycenosti, tj. hustota C, jednotlivého oleje v kompozici se vypočte podle následujícího vzorce:

C = A χ B,

4· ·<

· • 4*4

4 · * · ·

4444 44

01-1940-98 Če

4·

4

4 « 4

4* · · 4 4 • 4 4 4 4 4 · 4 4 · « 4 444 4«4

4· >·· 4« 44 ve kterém A znamená procento nenasyceného oleje nebo tuku, použitého v emulzi „olej ve vodě a B znamená jodovou hodnotu nenasyceného oleje. Pokud se v olejové fázi použije směs olejů, potom bude celková hustota nenasycenosti odpovídat součtu všech jednotlivých hodnot C. Ve formulacích podle vynálezu by tedy měla být použita olejová fáze, která má hustotu nenasycenosti C 1200 nebo nižší a výhodně 500 nebo nižší. Teoreticky se dá předpokládat, Že nasycené oleje a/nebo tuky jsou méně reaktivní než nenasycené oleje a tuky, které díky přítomností reakčních dvojných vazeb mohou v kompozicích podle iniciovat reakce s retinoidy a dalšími materiály vynálezu. Syntetické oleje, které lze použít v kompozicích podle vynálezu zahrnují, estery mastných kyselin, mastné alkoholy, například oktylhydroxystearát, cetylpalmitát, cetylalkohol, glycerylstearát a PEG-100 stearát, stearylalkohol, oktylpelargonát apod. Příklady výhodných olejů jsou následující: Finsolv TN (od společnosti Finetex, New Jersey), Miglyol 812 (od společnosti Huls Corporation of New York}, silikonový olej (Dow Corning of Michigan), minerální olej apod. Tyto oleje mají nízké jodové hodnoty a jsou velmi vhodné pro použití v kompozicích podle vynálezu. Kromě toho je rovněž relevantní procento oleje, které je přítomno v kompozicích podle vynálezu: čím nižší je procento oleje s vysokou jodovou hodnotou, tím je retinoid v dané kompozici stabilnější.

Pokud se emulzní kompozice aplikuje na pokožku, potom se vodné části kompozice odpaří, zatímco netěkavá část kompozic podle vynálezu zůstane na pokožce. Tuto netěkavou část kompozic tvoří složky olejové fáze spolu s koemulgátory a emulgátory. Takže estetické vlastnosti

01-1940-98 Če ♦ 9 ·* »♦· · ·* »9 > 9 · · » 9 9 · ··· 99·

9 ·· 99 netěkavé části jsou při přípravě kompozic podle vynálezu velmi důležité.

z™» 1 o H kJ-LC J olej pokožky, nebo vosk. Suchý napomáhá rychlému

Tento suchý

Je žádoucí sloučit olejovou fázi obsahující jak alespoň jeden „suchý absorbovatelný změkčovací olej tak alespoň jeden substantivní absorbovatelný zvláčňující vstřebávání kompozice do absorbovatelný změkčovací olej zpravidla není mastný, což je žádoucí znak. Nicméně tento znak může být nepříjemný, pokud je suchý absorbovatelný olej jediným olejem v olejové fázi. Vzhledem k tomu, že tento olej ”se snadno absorbuje, zanechává na pokožce nežádoucí „pocit. Kompozici je tedy třeba vyvážit jedním nebo několika substantivními, pokožkukondiciujícími oleji nebo vosky, které jsou chladivé a vytvoří na pokožce povlak, který tak vyvolá u spotřebitele „přetrvávající příjemný pocit. Tyto substantivní oleje a vosky mají tyto žádoucí vlastnosti, ale pokud se použijí v nadbytečném množství, potom na pokožce zanechávají pocit mastnoty. Takže přínosem emulze podle' vynálezu je to, že vyvažuje estetické vlastnosti kompozice s ohledem na olejovou fázi a má schopnost opět tyto vlastnosti vyvážit s ohledem na další složky, které mohou aktivně působit na stav pokožky a/nebo které mohou mít určité terapeutické účinky. Poměr suchého absorbovatelného substantivním pokožku-kondiciujícím olejům pohybuje přibližně od 1:3 do 10:1. Tento poměr se výhodněji pohybuje přibližně od 1:3 do 5:1. Nej výhodněji by tento poměr měl' ' odpovídat poměru přibližně 1:1. Suchým absorbovatelným změkčovadlem je nejvýhodněji alkylbenzoát s 12 až 15 atomy uhlíku (komerčně dodávaný společností Finetex jako Finsolv TN), kaprinovo-kaprilové triglyceridy (dodávané společností Huls jako Miglyol 812) nebo další oleje ku se výhodně ·· 00 φ 0 0 • 000

0

0« 0000 »0

01-1940-98 Če * *

00 ► 0 0 0 ► •0 i

000 000 0 0

0· 0 0 vhodné syntetické triglyceridy, které jsou odborníkům v daném oboru známy. Substantivní oleje nebo vosky lze zvolit z bílé vazelíny, oktylhydroxystearátu, cetylpalmitátu apod. Celkové množství olejové fáze se může měnit od velmi nízké koncentrace, například přibližně od 2 % hmotn., celkové kompozice přibližně do 20 % kompozice. Nejvýhodněji by měla být olejová fáze tvořena přibližně 5 až 12 % kompozice, aby poskytla požadovanou roztíratelnost a konzistenci bez toho, že by na pokožce zanechávala pocit nadbytečné mastnoty a olejový povlak. Změny uvnitř tohoto rozmezí závisí na vlastnostech dalších složek, jakými jsou vitamin, sluneční filtry apod., které mohou sloužit jednak jako vehikula pro správnou aplikaci účinných složek na pokožku a současně v některých případech mohou modifikovat nežádoucí estetické vlastnosti kompozic.

polyoxyethylen (1) distearát sacharózy,

Kromě těchto olejů jsou v emulzích zabudovány další změkčovadla a povrchově aktivní činidla, mezi které lze zařadit například glyceroltrioleát, distearát acetylované; sacharózy, sorbitantrioleát, monostearát, ' glycerol monooleát, polyethylenglykol (50) monostearát, oktylfenoxypoly (ethylenoxy)ethanol, dekaglycerinpentaisostearát, sorbitan seskvioleát, hydroxylátovaný lanolin, lanolin, triglyceryldiisostearát, polyoxyethylen(2)oleylether, calciumstearoyl-2-laktylát, methylglukosidseskvistearát, sorbitanmonopalmitát, kopolymer methoxypolyethylenglykolu-22 a dodecylglykolu (Elfacos E200), kopolymer polyethylenglykolu 45 a dodecylglykolu (Elfacos ST9), polyethylenglykol 400 distearát a z lanolinu odvozené sterolové extrakty, glykolstearát a glycerolstearát; alkoholy, jako například cetylalkohol a lanolinalkohol; myristáty, jako například isopropylmyristát; cetylpalmitát;

·· ·9 • 9 9 • 9*9

9' 9 · · *999 «9

01-1940-98 Če • · «9 * 9 * • 9 9 ·

999 »«9 • 9 cholesterol/' kyselina stearová; propylenglykol; glycerin, sorbitol apod.

butylátovaný butylátovaný

Rovněž je výhodné aby v kompozici podle vynálezu byl alespoň jeden antioxidant rozpustný v oleji. Mezi antioxidanty, které jsou rozpustné v oleji použitelné u kompozic podle vynálezu, hydroxytoluen (BHT), hydroxyanisol (BHA), a které jsou lze zařadit askorbylpalmitát, fenylnaftylamin, hydrochinon, propylgallát, kyselinu nordihydroguajaretovou, výtažky z růží a jejich směsi a stejně tak další známé antioxidanty rozpustné v oleji, které jsou slučitelné s dalšími složkami kompozic.

Ve vodné fázi kompozice podle vynálezu může být výhodně přítomen antioxidant rozpustný ve vodě. Mezi tyto antioxidanty rozpustné ve vodě, které jsou použitelné v případě kompozic podle vynálezu, lze zařadit například kyselinu askorbovou, metabisulfit sodný, bisulfit sodný, thiosulfit sodný, sulfoxylátovaný formaldehyd sodný, kyselina isoaskorbová, thioglyerol, thiosorbitol, thicmočovina, kyselina thioglykolová, cysteinhydrochlorid, 1,4-diazobicyklo-(2,2, 2)-oktan, kyselina jablečná, kyselina fumarová, likopen a jejich směsi a stejně tak další známé antioxidanty rozpustné v oleji, které jsou slučitelné s dalšími složkami kompozic.

Kompozice podle vynálezu může obsahovat aditiva, pokud jsou- žádána, například zvlhčovadlo, antioxidant, konzervační činidlo, aroma, vůně, povrchově aktivní činidlo, pojivo apod. a rovněž činidla pro ochranu pleti, terapeutická činidla a „kosmetická činidla.

Do kompozic podle vynálezu by měl být výhodně

01-1940-98 Če »· 4 4 4 4 4 ·· 4 4

444 44 44 4444

444' · 4 4 4 4 4 4 • · 444 4. 4 4 444 444 • 44444 · 4

4444 44 »· · ·^β *· zabudován materiál, který bude odstraňovat lepivost. V případě aplikace emulze na pokožku tato emulze neutvoří rovnoměrnou celistvou vrstvu, která by se lámala. Před tím, než se emulze zcela dezintegruje a vstřebá do pokožky, často zanechává na pokožce lepivý pocit. To platí zejména v případě, kdy emulze obsahuje cetyl- a stearylalkoholy. Tyto materiály se díky své povaze kapalných krystalů po aplikaci na pokožku poměrně pomalu vzdávají vody. Neočekávaně se zjistilo, že určité materiály, které odstraňují lepivost lze přidat do kompozice podle vynálezu a tak s lepivostí bojovat. Materiály, které mají charakter mastku, tj. materiály, které krystalizují ve formě destiček, lze výhodně použít v kompozicích podle vynálezu jako mazivo. Jako látku, která redukuje lepivost lze rovněž použít další pevné látky, které nekrystalizují ve formě destiček přesto, že nebudou tak výhodné. Výhodně by měl být materiálem, kterým snižuje lepivost v kompozici podle vynálezu lauroyllysin, oxid titaničitý, oxid zinečnatý, jemně rozemletý nylon, ovesná moučka a povrchově ošetřená ovesná moučka, oxid křemičitý, slída, síran barnatý, hliníkový škrob, oktenylsukcinát, mikronizovaný polyethylen, nitrid boritý, kukuřičný škrob, mastek nebo silikonové vosky nebo oleje a další nerozpustné částice, které nezanechají na povrchu pokožky viditelné zbytky. Výhodněji by měl být materiálem, který snižuje lepivost lauroyllysin, nitrid boritý, slída a mastek. Nejvýhodněji by měl být materiálem, který snižuje lepivost lauroyllysin (například Amihope LL od společnosti Ajinomoto). Výhodně je činidlo, které snižuje lepivost přítomno ve velmi nízkých koncentracích, tj. v koncentracích, které se pohybují přibližně od 0,01 do 7 % hmotn,, výhodněji může být toto činidlo přítomno v množství, které představuje přibližně 0,5 až 1 % hmotn. U

01-1940-98 Če

Γ» Γ ft Η < <· β .

ζ ' Ο η r ,; β; < c ς < C <·.<·.0 C 00 <* r

f? Ο Ι· β »>. γ ř ΠΊ <1? « * <1. Μ’ίΓ f c *>»: ο i? ť * Γ * <Μ3 ι »'.

kompozic podle vynálezu by bylo možné rovněž použít další materiály, které·· snižují-lepivost a které jsou slučitelné s mastnými emulzemi.*--*-- , ............. . - -----, -.....

fc» , Překvapivě se zjistilo, že malé koncentrace nižších alkylalkoholů rovněž přispívají ke zlepšení estetických vlastností’kompozic ^,;podle^,-.vynálezu^,.'^r'Zjistilo 'se, ž‘ě' přidání nižších-· alkylalkoholů ^zmírňuje pocit ” mastnoty, který vyvolávají' 'emulze', ha', pokožce díky přítomnosti cetyl- a stearylalkohólů.'Dá se'předpokládat, že nižší alkylalkoholy pomáhají při rozpouštění kapalných krystalických struktur vytvořenýchítěmito mastnými alkoholy. 'Pro kompozice podle vynálezu!-jsou výhodné nižší alkylalkoholy s jedním až čtyřmi'atomy'.uhlíku. Nejvýhodnější je pro · kompozice podle vynálezu·^, přítomnost ethylalkoholu. Koncentrace nižších ethylalkoholů by měla představovat přibližně 2 % hmotn. až 10- %. hmotn. kompozic. , · . , · ' · .

Příklady zvlhčovadel zahrnují glycerol, sorbitol, propylenglykol, ethylenglykol,

1,3-butylenglykol, polypropylenglykol, xylitol, maltitol, laktitol apod. Mohou .1 . t.

být použity buď jednotlivě nebo v kombinaci.

. Mezi konzervační činidla·,'· která- jsou -použitelná ^;v kompozici podle vynálezu lze- zařadit například kyselinu saličylovou, ‘ hydrochloridchlorhexidin, fenoxyethanol, benzoát sodný, ¹ methylpara-hydroxybenzoát, ethylparahydroxybenžóá-t,' - přopylpara-hydroxybenzoát, butylparahydroxybenzoát ápod. ; ‘ ir /-'·· * j' · ’ ' '‘TVPříkladem aromatizujících činidel a vůní je například

,.t+ · . ϊ I .-·χ· ,,»<,·«·... · menthol, anethol, karvon, eugenol, limonen, ocimen, n-decýlalkohol, čiťronellol·, a-terpineol, methylsalicylát, methylacetát,¹ 4' - citronellylacetát,- ciňeol, liňalool,01-1940-98 Če * · 9« > 9 9 9 ► · 9 *

9 9 ·« 9 »i<4 «9 ethyllinalool, vanílin, thymol, spearmintová silice, peppermintová silice, citrónová silice, pomerančová silice, šalvějová silice, růžový olej, skořicová silice, pimentový olej, silice z listů skořice, perillový olej, silice libavky položené, hřebíčková silice, eukalyptový olej apod.

Mezi příklady povrchově aktivních činidel lze zmínit nátriumalkylsulfáty, jako například laurylsulfát sodný a myristylsulfát sodný, nátrium N-acylsarkosináty, jako například N-lauroylsarkosinát sodný a N-myristoylsarkosinát sodný, dodecylbenzensulfonát sodný, hydrogenátovaný nátrium monoglyceridsulfát kokosových mastných kyselin, nátrium laurylsulfoacetát a N-acylglutamáty, jako například N-palmitoylglutamát, sodná sůl N-methylacyltaurinu, sodná sůl N-methylacylalaninu, α-oleťinsulfonát sodný a čioktylsulfosukcinát sodný; N-alkylaminoglyceroly, jako například N-lauryldiaminoethylglycerol a N-myristyldiaminoethylglycerol, N-alkyl-N-karboxymethylamoniumbetain a nátrium 2-alkyl-l-hydroxyethylimidazolinbetanin; pólyoxyethylenalkylether, polyoxyethylenalkylarylether, pólyoxyethylenlanolinalkohol, ester monoalifatické kyseliny polyoxyethylenglycerylu, polyoxyethylensorbitolu, kyseliny kyseliny alifatické alifatické ester ester polyoxyethylenu, ester vyšší alifatické kyseliny glycerolu, ester alifatické kyseliny a sorbitanu, Pluronický typ povrchově aktivního činidla a estery alifatické kyseliny a polyoxyethylensorbitanu, jako například polyoxyethylensorbitanmonooleát a polyoxyethylensorbitanmonolaurát. V kompozicích podle vynálezu by měla být použita povrchově aktivní činidla, která jsou známá jako emulgátory.

Příkladem plniv neboli zahušťovadel jsou například deriváty celulózy, například soli alkalických kovů a

01-1940-98 Če c Γ· A i *1 <Ei •r·;· *>r re ^,u «ϊ iíí · • 1 i « · i 4! 4

I í, » karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, hydroxyethylcelulóza a nátriumkarboxymethylhydroxyethylcelulóza, algináty * . - - ¹ -«4 i ' - * i alkalických kovů, jako například alginát sodný, ’ . , · Π.

propylenglykolalginát, gumy, například karagenanová guma, xantanová guma, tragacanthová guma, guma caraya a arabská guma, a syntetická plniva, například polyvinylalkohol, polyakrylát sódhý a polyvinylpyrrolidon. V takových kompozicích jsou rovněž běžně obsažena zahušťovadla, jako například přírodní gumy, a syntetické polymery,. ..a stejně tak .konzervační .činidla,^například nethylparaben, butylparaben, propylparaben- a, fenoxyethanol, barviva a vůně..

’ r Ί¹ · ; .*>*·'/ · * .». -: * ‘

Antioxidanty lze' použít ve stabilizačně účinném h i r d ¹ _Λ t množství, které se může pohybovat přibližně v rozmezí od: 0,001 do 5 %, vztaženo' k celkové hmotnosti kompozice, avýhodně se může pohybovat v rozmezí přibližně od 0,01 do 1 %. Množství antioxidantů použité v kompozicích podle vynálezu * závisí částečně ’ na konkrétně zvolených, antioxidantech, množství konkrétního chráněného retinoidů a na provozních, podmínkách. .. ₂

Sř . ' i „ . ; j . „ ; Ϊ : · . j _{t v} '

U konkrétních provedeni vynalezu by kompozice mely zahrnovat cheíatačni činidlo. Rětinoidové sloučeniny podle . - r ' . i ^{Ί 1} . ’ « ¹ ’ χ * I. . Ί. :.χ . R ^! *·^· . ti ; . -'..V ·Ζ vynalezu jsou citlivé na kovové ionty, zejmena na dvou- a 'trojvalenčríi katiónty, a v určitých* případech se zdá, že v i . · · jejich přítomnosti rychle degradují. Cheíatačni činidlo tvoří komplex” s kovovými ionty, čímž je inaktivuje a brání jim v ovlivňování retinoidových sloučenin. Mezi cheíatačni ' K ^ř ř v ' činidla, ..která jsou použitelná v kompozicích podle ř - -’·}, ' m L .Λ'·’* vynálezu, lze zařádit kyselinu ethylendiamintetraoctovou (EDTA) a 'její deriváty a soli', dihydroxyethylglycin,' ' * ‘T - * 4. V f , , ř

01-1940-98 Če *9 ·9 * 9 «9 * 99« 9 9

9 9 9« «

9 9 *9

9999 «9 ·· «9 99 « 9999

9 9 9 9

9 99 9 * 9 9

9 9

999 99 ·9 kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou a jejích směsi. Chelatační činidla by měla být použita ve stabilizačně účinném množství a toto množství by se mělo pohybovat v rozmezí přibližně od 0,01 do 2 %, vztaženo k celkové hmotnosti kompozice, výhodně v rozmezí přibližně od 0,05 do 1 %, přičemž nejvýhodněji by chelatačním činidlem měla být EDTA.

Retinoidové sloučeniny, které jsou použitelné v kompozicích podle vynálezu, představují alkohol vitamínu A (retinol), aldehyd vitamínu A (retinal) a estery vitaminu A (retinylacetát a retinylpalmitát), nicméně do emulzní kompozice podle vynálezu lze zabudovat i další retinoidy. Tyto retinoidy se použijí v kompozicích podle vynálezu v terapeuticky účinném množství, které se může pohybovat přibližně v rozmezí od 0,001 do 5 % hmotn., vztaženo k celkové hmotnosti kompozice, výhodně v rozmezí přibližně od 0,001 do 1 %.

V kompozicích podle vynálezu lze rovněž použít další účinné složky, například sluneční filtry a antimikrobiální materiály za předpokladu, že jsou fyzikálně a chemicky slučitelné s dalšími složkami uvedených kompozic. Do kompozic podle vynálezu, které obsahují retinoidy lze přidat zvlhčující činidla, například propylenglykol, allantíon, acetamin MEA, ovesný protein a kyselinu hyalurovou a další zvlhčovadla, která budou udílet produktům kromě aktivity dané přítomností retinoidů rovněž zvlhčující aktivitu. Rovněž lze do kompozic podle vynálezu zabudovat další proteiny a aminokyseliny. Sluneční filtry mohou zahrnovat organické a anorganické sluneční filtry, • 9 ·· ·* · 99 ’· • 9 9999 9 9 9

01-1940-98 Če	9 9 9 9999 9»>9 9999 9 · · 9 99 9 • 9 999 · · 9 99 9 94 9 4 9 9 9 9 9 9 9 9999 99 99 999 99 99
	22
například	oktylmethoxycinnamát	a další skořicové

sloučeniny, oxid titaničitý a oxid zinečnatý apod.

Do kompozic podle vynálezu lze rovněž přidat různé látky, které zklidňují podráždění. Kompozice obsahující retinoidy mají tendenci dráždit pokožku a látky, které zklidňují podráždění pomáhají zabránit vzniku nepohodlí uživatele a současně umožňují zvýšit dávkovači hladinu retinoidů a tak zvýšit účinnost produktu. Do kompozic lze například přidat α-bisabolol, panthenol, extrakt zeleného čaje, allantoin, ginkgo bilobu, stearoyl kyseliny glycyrrhetinové (lékořicový extrakt), olej tea tree, listnatec kopinatý, mesíček lékařský, Žen-šen, apod.

Rovněž se překvapivě zjistilo, že určité materiály-,»., poskytují zklidnění podráždění způsobeného retinoidy, aniž * i by toto působení bylo předem prokázáno nebo aniž by se dalo. předem očekávat, že k této aktivitě dojde. Například kompozice obsahující retinoidy, které rovněž obsahují oktylmethoxycinnamát způsobují velmi nízké podráždění ? pokožky v porovnání s identickými kompozicemi, které . oktylmethoxycinnamát neobsahují. Zjistilo se, že některé sloučeniny zpravidla snižují dráždivost formulací obsahujících podobné hladiny retinoidů v porovnání se sloučeninami, které tato zmírňující činidla neobsahují.

Zjistilo se, že sloučeniny, které mají podobné' atributy rozpustnosti jako retinoidové sloučeniny, mají tendenci zmírňovat podráždění způsobené těmito sloučeninami (dále jen „činidla zmírňující podráždění). Vzájemné atributy rozpustnosti dvou nebo více materiálů se zpravidla odráží v „parametru rozpustnosti, 5, který se vyjadřuje v (cal/cm³)^1/2. Dá se předpokládat, že přítomnost činidla

01-1940-98 Če

999 • 9 99 ··

9 9 · * • 9 99 · • 9 · 9 9 * φ 9 · 9 9 ···· 9» «* • 9 4« « ·· · « · ·

999 999 >9 zmírňujícího podráždění, které má podobnou rozpustnost jako retinoidové sloučeniny, má tendenci pomáhat při rozpouštění retinoidů v olejové fázi. Díky skutečnosti, že retinoidy mají tendenci rozpouštět se v oleji by bylo rovněž výhodné, aby byla činidla, která zmírňují podráždění podle vynálezu, rozpustná v oleji a aby tak mohla být přítomna ve stejné, tj . olejové, fázi. Dá se předpokládat, že činidla zmírňující podráždění budou působit v olejové fázi tak, že budou udržovat retinoidy v této fázi a zdržovat a/nebo modulovat jejich uvolnění do pokožky po topické aplikaci kompozice. Retinoidy se tedy dopravují do pokožky rovnoměrněji než jako „bolus ve vysoké dávce. Tato modulace týkající se dopravy do pokožky nejpravděpodobněji, způsobuje zmírnění podráždění.

Dá se předpokládat, že činidla snižující podráždění, která mají parametr rozpustnosti δ blízký parametru rozpustnosti retinoidových sloučenin, použitých v kompozici, podle vynálezu, modulují dopravu do pokožky a v důsledku, toho snižují podráždění způsobené retinoidy. Hodnota parametru rozpustnosti lze zjistit z tabelovaných konstant molekulárních substituentů, které popsal například Fedors. Tyto konstanty substituentů lze nalézt v Solubility and Related Properties by Kenneth C. James, str. 185-187, Marcel Dekker, lne. (1986). Obecně platí, víz Textbook of Polymer Science, 2. vyd., vyd. Billmeyer, že rozpustnost se dá očekávat v případě, že bude rozdílnost parametrů rozpustnosti dvou materiálů menší než přibližně 2 jednotky. Výhodněji by měl být rozdíl mezi parametry rozpustnosti menší než 1,5 jednotek a výhodněji menší než 1 jednotka.

Pro zmírnění podráždění lze v dané kompozici podle vynálezu použít jedno nebo více činidel, která zmírňují

01-1940-98 Če · ·· ·· · ·* ·· ·*· »·«· » · · · • a«« i · * * · · · a » «·· · · · «····· (····· · · ·«·· · ♦· ··· ·· ·· podráždění. Co do účinku lze olejovou fázi považovat za fázi, která zmírňuje podráždění v závislosti na atributech rozpustnosti fáze a/nebo jejich složek. Kromě toho kombinace materiálů, které by samotné neměly být účinné, mohou být použitelné při zmírňování podráždění v závislosti na kombinaci parametrů rozpustnosti. Rozpustnost směsi materiálů lze zjistit za použití následujícího obecného vzorce:

5_3mě3 = Σι-ι { (δ, x VJ + (δ₂ x V₂) + . . . + (δ. x V.)}, ve kterém V znamená objemovou frakci příslušného materiálu v kompozici (viz Kirk-Othmer Rncyclopedia of Chemical . Technology, 3. vyd.).

Činidly zmírňujícími podráždění podle vynálezu jsou: sloučeniny rozpustné v oleji, výhodněji organické esterové sloučeniny. Výhodněji by pro zmírnění retinoidového. podráždění měly být použity v oleji rozpustné organické,· esterové sloučeniny, které mají parametr rozpustnosti, lišící se maximálně o 2 jednotky od parametru rozpustnosti retinoidové sloučeniny. Činidla zmírňující podráždění lze například zvolit ze skupiny zahrnující estery mastných kyselin a/nebo estery mastných alkoholů. Nej výhodněji se organické esterové sloučeniny rozpustné v oleji zvolí z následující skupiny zahrnující: alkylbenzoát s 12 až 15 atomy uhlíku, oktylmethoxycinnamát, oktokrylen, menthylanthranilát, homomenthylsalicylát, glycerylstearát,

PEG 100 stearát a stearyllaktát nebo jejich směsi. Účinné sloučeniny lze zvolit z následujících: oktyldimethyl PABA, cetylalkohol, sterylalkohol apod., t j. organických sloučenin, které mají uhlíkatý řetězec přibližně s 12 až 18 atomy uhlíku a vhodný parametr rozpustnosti.

01-1940-98 Če

9« 99 ·· » ♦· ·« «999 9 · · *

99·· * · · · * · * > * 99* · · · 99»··· ···»·« · · ·»' 99 99 999 *9 99

Činidlo zmírňující podráždění (například oktylmethoxycinnamát) by měly být výhodně přítomny v množství přibližně od 3 do 12 % hmotn. uvedené formulace, výhodněji v množství přibližně .od 3 do 6 % hmotn. uvedené kompozice.

Dá se předpokládat, že tyto organické estery mohou kontrolovat dopravu retinoidů v tom smyslu, že mohou rozpouštět retinoidy nebo se s nimi spojují. Alternativně může hydrolýza těchto esterů produkovat aromatické karboxylové kyseliny, které mohou působit jako slabá protizánětlivá činidla.

Další složky mohou zahrnovat činidla, která napomáhají, při ochraně pleti proti stárnutí, například sluneční filtry, antioxidační vitaminy, například kyselina askorbová, vitamin B, biotin, kyselina pantothenová, vitamin D, vitamin E a vitamin C. Kvasnicový extrakt, gingko biloba, bisabolol, panthenol, alfahydroxykyseliny aoligosacharidy, například melibiosa, jsou mimo jiné složky, které pomáhají bránit stárnutí pokožky, například zmírněním podráždění, snížením oxidace, hojením, ovlivněním metabolizmu retinoidů a inhibici produkce elastázy.

V produktech podle vynálezu mohou být rovněž účinné složky, které vyrovnávají zabarvení pokožky a pigmentační činidla. Mezi tyto složky lze. zařadit hydrochinon, lékořicový extrakt, koji-kyselinu, gatulin A (extrakt orseje jarní), mikromerol (butylenglykol a jablečný extrakt), glutathion, arbutin, extrakt placenty, kyselinu askorbovou, magnesium-L-askorbyl-2-fosfát apod.

Do kompozic podle vynálezu lze rovněž přidat kompozice, které pomáhají redukovat vrásky. V kompozicích

01-1940-98 Če v*

I 0 0 · k 9 9 · •00 90·

9 «9 0·

0« 0· « · 0 ♦ · • · ·» · * • 0 0 · 0 « » · · ·

9000 9· ·0 0 podle vynálezu lze pro tyto účely použít alfahydroxykyseliny, kyselinu hyaluronovou, gatuiin R {extrakt Fagus silvatica), pigmenty a rozptylující činidla, například slídu, oxid zinečnatý a oxid titaničitý. Rovněž lze přidat různé neutrální extrakty, například tanniny, flavenoidy, saponiny apod.

použita by měla

V kompozicích podle vynálezu mohou být protizánětlivá činidla. Tato činidla nejen, že pomáhat při zmírňování podráždění, ale rovněž mohou pomáhat retinoidům při ošetřování vrásek a rýh na pokožce. Steroidní protizánětlivá činidla zahrnují neomezujícím způsobem kortikosteroídy, jako například hydrokortíson, hydroxyltriamcínolon, alfa-methyldexamethason, dexamethasonfosfát, beclomethasondipropionát, clobetasolvalerát, desonid, desoxykortisosteronacetát, dexamethason, dichlorison, deflorasondiacetát, diflukortolonvalerát, fluadronolon, fluklarolonacetonid, fludrokortison,.

flumethasonpivalát, fluosinolonacetonid, fluocionid,_tflukortinebutylester, fluokortolon, (flupredyliden) acetát, flurandronolon, hydrokortisonacetát, hydrokortisonbutyrát, methylprednisolon, triamcinolonacetonid, kortison, kortodoxon, flucetonid, fludrokortison, difluorosondiacetát, flunadrenalonacetonid, medryson, amciafel, amcinafid, betamethason a jeho estery, clescinolon, flunisolid, fluprediden halcinonid, clokortelon, flucloronid, fluprednisolon, hydrokortisonvalerát, cyklopentylpropionát, hydrokortamát, paramethason, prednisolon, prednison, chlorprednisonacetát, dichlorison, difluprednát, fluoromethalon, fluperolon, hydrokortisonmeprednison, beclomethason01-1940-98 Če

44 44 4 *4* »444

4444 4 · ·

444 · 44

4 4 4 · 4

4444 »4 44 ··· ·· ♦· « · · · · · •4* ··· • · ·· dipropionát, triamcinolon a jejich směsi. Výhodně lze použít hydrokortison.

V kompozicích podle vynálezu lze rovněž použít nesteroidová protižánětlivá činidla, například salicyláty (včetně alkylesteru a arylesteru kyseliny salicylové), deriváty kyseliny octové (včetně kyseliny aryloctové a jejích derivátů), fenamáty, deriváty kyseliny.propionové a pyrazoly nebo jejich, směsi. Rovněž lze použít i další syntetická a přirozená protižánětlivá činidla.

V kompozicích podle vynálezu lze,..použít další účinné složky, které mají topickou aktivitu. Azolový typ fungicidních a antibakteriálních činidel lze použít v kompozicích podle vynálezu v jejich bazické formě. V topických kompozicích podle vynálezu lze použít například ketokonazol, míconazol, itrakonazol, metronidazol, elubiol a podobná, od imidazolu odvozená, fungicidní a baktericidní . činidla.

Kompozice podle vynálezu lze připravit známými směšovacími postupy. Výhodně se jednotlivé fáze emulze připraví samostatně tak, aby obsahovaly veškeré složky, které mají být v dané fázi přítomny s tou výjimkou, že je zpravidla výhodné nejprve vynechat retinoidovou sloučeninu. Emulze se potom zpravidla vytvoří přidáním olejové fáze do vodné fáze, přičemž přidávání jedné fáze do druhé se provádí za stálého míchání. Pro dosažení vyšší stability emulze by se vodná fáze měla přidávat do olejové fáze. Je výhodné, pokud se jednotlivé části připraví v atmosféře prosté kyslíku, například v dusíkové nebo argonové atmosféře. Nejvýhodněji se plynný argon nebo dusík nechá před sloučením vodné fáze s olejovou fází probublávat

01-1940-98 Če

Η Φφ «Φ • Φ * · Φ Φ •ΦΦΦ φ Φ

Φ · · « Φ Φ

Φ · * Φ *

ΦΦ ΦΦ • · Φ ·

Φ · Φ · • ·Φ Φ Φ ·· • Φ «Φ Φ Φ vodnou fází. Dá se předpokládat, že tuto atmosféru prostou kyslíku lze získat zpracováním ve vakuových podmínkách a tím, že se produkt před použitím skladuje v nádobě, jejíž konec je opatřen záslepkou, výhodně v hliníkových tubách.

Vynález se týká nejen stabilních a estetických kompozic obsahujících retinoidy, které se používají při péči o pleť a způsobů přípravy těchto kompozic, ale rovněž zařízení pro skladování a způsobu skladování těchto kompozic před použitím. Dříve se celá řada produktů obsahujících retinol nebo jeho estery nebo aldehyd prodávala v obalech, které se běžně používají pro balení produktů určených pro osobní péči, vyrobených v podstatě z nízkohustotního nebo vysokohustotního polyethylenu' nebo polypropylenu, které zpravidla obsahují pigraentaČní látku. Ačkoliv tato obalová technologie je zejména vhodná pro toaletní potřeby, ukázalo se, že tyto obalové materiály nejsou dostatečné pro retinoidové materiály, zejména pro retinol a retinal, protože propouštějí dostatek světla v kombinaci s dostatečným množstvím kyslíku a tato kombinace způsobuje degradaci vitaminové látky na cizí materiály, které nebyly v metabolizmu savce zjištěny, například na celou řadu cis-isomerů polyenového zbytku retinoidového postranního řetězce a rovněž oxidačně degradační produkty a hydrolytické produkty. Zjistilo se, že kombinace správného výrobního postupu, který byl popsán, může poskytnout čerstvý produkt ve formě vhodné pro spotřebitele, ale po čase, nevyloučí-li se destabilizační vlivy světla a kyslíku, dojde k akumulaci cizích látek, které vznikají v důsledku degradace retinolů, což snižuje rozsah požadovaných atributů produktu.

V

01-1940-98 Če

f. r* t λ c· r c c c r

1. (I(.e t c c < cj c r c c t t ’ Č c

(.nOC c»r oc όζ o o c © 0 ' · t O © 0 l! C> < G¹ Π Ol © « »· tr l> 0 O II

O<5 ή' ¢:

’lř

V některých případech,?.'například v * případě produktu obsahujícího ‘retinaldehyd, který.je- komerčně dostupným -.produktem společnosti>Pierre Fabre^of France,·- prodávaným pod ť - obchodním* označením ,;Ysthealo 'obalová struktura minimalizuje tendenci obalui 'inhalovat · vzduch¹'po’ použití produktu,, .kterýdje. .v.'.tomto 'obalu'uloženjá tak- minimalizuje .vystavení..produktu kýslíkurcNicméněl protože ’jé/tento obal vyroben z, pigmentovaného 'polypropylenu,< není dostatečně chráněn proti, pronikání vo světlat do? produktu. Celá řada 'produktů, 'například-umělohmotné tuby, ^lahvičky ..nebo kelímky jsou,'.pokud, jde? o, .ochranu >produktu.< před přístupem vzduchu nebo před-.světlem,'. heúčiríné·. j, u, ,, .

.; j ..v.·..’,.' 1? 1 t .bvir z i .. . ' ·

Pleťová kompozice by^neměla být přímo kontaktována s.;.4· ;·; ikyslíkem nebo plynem obsahujícím kyslík, například, vzduchem, 'ani' s tkyslíkem, 'který prochází stěnami' nádoby. Vnější/části, které*, tvoří , nádobu', například stěna a, uzávěr nádoby, íby měly ^:mít., vynikající .bariérové·/vlastnosti, tpokudí jde - o propouštění v kyslíku'.. Nádoba by měla''· být rovněž: .navržena tak, ;i aby-í nepropouštěla‘kyslík, pokud jet naplněna ^pleťovou kompozicí ani/při. odebírání}: tkompozice zztéto nádoby. : γ.·ό 'd v ρ.?, ..tzv*. í.v;:.íí.·;;

«I

Ukázalo ' se,^T. n ž.ě ·, dostatečného. vyloučení těchto destrukčních vlivů lze -r dosáhnout pouze použitím obalů, které jsou vyrobeny částečně' z hliníku, které jsou zcela neprůchodné pro světlo a. zcela vylučují propustnost kyslíku istěnami obalů. Kromě .toho;, .vzhledem k tomu že hliník není ;elastický> maj.íwtytbdobaiyyďnajrozdíl;od’plastikových, .tub; .minimální tendence -nasávat ’ po vytlačení produktu vzduch.. Další obalová;nstruktura;, která je vhodná, pro- ochranu produktů obsahujících’í retinoidy, r '.. je,. -následně i tvořena lamináty . - umělohmotných fólií,ár ..které *. zahrnují vrstvu

01-1940-98	Če	•« 9 9 · · 9 9« 9 9 · 9 · 9 · • · · · 9 9 • 9 · 9 · • •9 9 99 «9	9 9 9 • 9 *9 • 9 « 9 9 99 9 9 9 99 · 9 9
		30
hliníkové	fólie	Hliníková fólie poskytuje	ochranu
hliníkové	tubě,	zatímco umělohmotné fóliové	vrstvy
poskytuj í	obalu	konvenční estetické vlastnosti.	Další
konstrukce,	která	je velmi žádaná pro ochranu retinoidového

produktu, je konstrukce, která je tvořena hliníkovou fólií nebo laminátovými fóliemi, které sestávají z vrstev hliníku a plastické hmoty, přičemž rozměry této konstrukce jsou tak tenké a široké, že se po odebrání produktu složí, což zabrání nasátí vzduchu do pouzdra po odebrání produktu. Tyto fóliové struktury mohou být vloženy do fyzikálně chráněného a estetického ochranného pouzdra, vyrobeného z běžného umělohmotného materiálu, které umožňuje bezpečnou přepravu a manipulaci během zpracování a rovněž potom, co se dostane ke spotřebitelům.

Rovněž se ukázalo, že při použití vakového typu zásobníku, ve kterém by byla kompozice mimo dosah kyslíku, lze použit nejen emulzi typu „voda v oleji, ale rovněž emulzi typu „olej ve vodě. Kromě toho i potom, co se kompozice v něm obsažená začne používat, je možné kontakt s kyslíkem blokovat, čímž se může zabránit rozkladu a degradaci retinoidu v pleťové kompozici.

Konkrétně se vynález týká dvoukomorové nádoby vakového typu, která udržuje kompozici mimo kontakt s kyslíkem a dále pleťové kompozice, která se skladuje ve dvoukomorové nádobě, která je vyrobena z fólií. Fóliové materiály vnitřní nádoby jsou výhodně vyrobeny z jednovrstvé nebo vícevrstvé fólie. Fóliové materiály se výhodně zvolily z následujících materiálů: hliníku a AAS a kopolymeru ethylenu a vinylalkoholu, Výhodněji vakový typ nádoby obsahuje fóliové materiály, které jsou laminovány v následujícím pořadí (směrem zevnitř ven) :

01-1940-98 Če

9· «9 ·· 99 *· ·9· 9 · 9· 9999 • 9 9 9 9 · · 9 9 · ·

99·*·· · · 999 ·99

9 · · · · · ·

9999 9· 99 9·9 99 9· polyethylentereftalát, nylon, hliník a AAS pryskyřice nebo polypropylen. Kromě toho se vynález týká pleťové kompozice, která se skladuje v nádobě opatřené aerosolovým systémem, který využívá zkapalněný nebo stlačený plyn.

Typ nádoby, ve které je kompozice obsažena a která drží kompozici mimo kontakt s kyslíkem, se neomezuje na určitý typ, přičemž příkladnými typy nádob mohou být tuby, pumpičkové dávkovače, natlakované dávkovače, láhve, spreje, váčky apod. Z pohledu vynálezu je výhodná dvoukomorová nádoba a zvláště výhodný je vakový typ zásobníku. Tímto dvoukomorovým zásobníkem se zpravidla rozumí zásobník tvořený vnější nádobou a vnitřní nádobou, která je umístěna ve vnější nádobě a ve které je uložen obsah. „Vakový typ· zásobníku označuje nádobu, která má vnější nádobu a vak. uložený ve vnější nádobě a která je opatřena ventilem.

Vakem se rozumí nádoba podobná vaku, jejíž stěny jsou: tvořeny fólií a která je opatřená otvorem, kterým prochází obsah. Aktuálně používanou dvoudílnou nádobou je aerosolový systém. Výraz „aerosolový systém, jak je zde použit, označuje systém, u kterého je obsah nádoby udržován ve stlačeném stavu hnací látkou a obsah je rozstřikován pomocí hnací látky po otevření ventilu, nebo systém, u kterého je obsah vypouštěn vně tlakem hnací látky.

Zkapalněný plyn nebo stlačený plyn zahrnuje chlorofluorokarbonáty, dimethylether, zkapalněný zemní plyn (LPG) a chlorované uhlovodíky. Příklady stlačeného plynu zahrnují plynný dusík, plynný oxid uhličitý, plynný oxid dusný (N₂0)a argon. Zkapalněné plyny jsou výhodné, pokud je žádoucí rovnoměrné vypouštění obsahu, a stlačené plyny jsou

01-1940-98 Če

9« 99 99 9

9 9 9 · 9 9 • 999 «· ·

9 9 9 » · 9 • · 9 «99

9999 99 99 999

99

9 9 9 • 9 9

999 999 • 9 ·· výhodné, pokud je žádoucí minimalizovat interakci s obsahem, vliv na lidské tělo apod.

Aerosol, jako takový, se zpravidla vytvoří umístěním zásobního roztoku a hnací látky do nádoby a uzavřením nádoby pomocí ventilu. U běžné plnící metody se obsah do nádoby zavede otvorem, který se po naplnění nádoby uzavře ventilem, načež se nádoba naplní hnací látkou. Nicméně při použití této obecné metody plnění je poměrně náročné zabránit kontaktu mezi obsahem, jakým je například lotion, a kyslíkem. Dalším problémem je to, že obsah přichází ve vaku do přímého kontaktu s hnací látkou. Pokud se vezme v úvahu problém, který souvisí sé stabilitou retinoidové sloučeniny, musí být zřejmé, že zásobník aerosolového systému, jako takový, v němž je obsah smí sen s hnací látkou, nelze pro pleťovou kompozici podle vynálezu použít.

Z výše uvedeného vyplývá, že dvoudílný zásobník, který je použitelný v rámci vynálezu, na rozdíl od původního zásobníku, sestává z vnějšího zásobníku a vaku opatřeného ventilem. Ve vnitřním zásobníku se nachází pouze obsah, tj. pleťová kompozice, a nikoliv hnací látka. Hnací látka je spolu s vnitřním zásobníkem umístěna ve vnější nádobě. Podobně vakový systém zásobníku podle vynálezu sestává z vnějšího zásobníku a vaku opatřeného ventilem. Ve vaku se opět nachází pouze pleťová kompozice a nikoliv hnací látka, která se spolu s vnitřním vakem nachází ve vnějším zásobníku. Použití takového způsobu brání pleťové kompozici V'tom, aby se dostala do styku s hnací látkou, čímž účinně _L. „ zabraňuje rozkladu nebo degradací retinoidu . v pleťové kompozici.

01-1940-98 Če

94 44 4

4 4 4 · ··

444 « 4 ·

444 « · 4 • •4*44

4444 44 4· <··

44

4 4

4 ·

444 444

4 »4 44

Způsob plnění obsahů do vnitřního zásobníku není zásadně omezen a lze tedy použít veškeré odborníkům v daném oboru známé metody, při kterých kyslík neproniká do vnitřního zásobníku a nekontaktuje obsah. Výhodně by se mohlo kontaktu mezí kyslíkem a pleťovou kompozicí podle vynálezu zabránit tím, že se plnění provede v atmosféře inertního plynu, například dusíku nebo argonu. Obsah se plní do vaku následujícím způsobem. Nejprve se vak a hnací látka umístí do vnější nádoby a tato vnější nádoba se posléze uzavře pomocí ventilu. V tomto stavu se plyn uvnitř vaku vytlačí tlakem hnací látky, Čímž se vak zcela odplyní. Potom se do vaku pod tlakem zavede požadovaný obsah. Obsah při plnění, pokud se použije tato metoda plnění, do styku s kyslíkem téměř nepřijde. Výhodné je, pokud se vnitřní zásobník plní obsahem v inertním plynu, například v dusíku, nebo argonu. Při tomto způsobu plnění je kontakt s kyslíkem blokován ještě dokonaleji.

Kromě toho i potom, co je zásobník naplněn obsahem, je. od vzduchu oddělen jednak pro vzduch nepropustnou fólií, z níž je vyroben vak, a vnější nádobou; a kontakt mezí kyslíkem v okolní atmosféře a pleťovou kompozicí, která se nachází uvnitř vaku, je tak zcela znemožněn.

Konvenční tubový typ zásobníku je před prvním otevřením dokonale uzavřen. Nicméně potom, co se otevře a začne se s používáním pleťové kompozice, může při každém otevření a odebrání kompozice dojít ke kontaktu se vzduchem přesto, že během skladování kontaktu se vzduchem brání uzávěr. Nicméně, pokud se použije dvoudílný zásobník, je přístup kyslíku znemožněn i po zahájení jeho používání.

01-1940-98 Če

Η «9 99 9 99 99

999 9··· 9 9 9 9

9999 9< 9 *999 • 999 9 9 9 999999 *99*99 9 9 • 999 *9 99 999 99 99

Materiál zásobníku podle vynálezu, který udržuje kompozici v něm obsaženou mimo kontakt se vzduchem, není konkrétně vymezen. Nicméně z pohledu bariérových vlastností v případě kyslíku a stability pleťové kompozice se jako výhodný materiál pro vnitřní nádobu dvoukomorového zásobníku jeví vícevrstvá fólie. Výhodněji je tato vícevrstvá fólie tvořena polyethylentereftalátem, nylonem, hliníkem, polypropylenem, AAS pryskyřicí a kopolymerem ethylenu a vinylalkoholu. Zvláště výhodnou je vícevrstvá fólie získaná laminací polyethylentereftalátu, nylonu, hliníku a AAS pryskyřice, přičemž jmenované pořadí odpovídá pořadí laminování vrstev směrem od vnitřního povrchu vaku směrem k povrchu vnějšímu, a vícevrstvá fólie získaná laminováním polyethylentereftalátu, nylonu, hliníku a polypropylenu opět v pořadí, které odpovídá pořadí laminování vrstev směrem od vnitřního povrchu vaku k povrchu vnějšímu.

Polyethylentereftalát představuje polyesterovou pryskyřici, která má chemickou strukturu získanou polykondenzací kyseliny tereftalové s ethylenglykolem. Nylon zahrnuje různé polyamidové pryskyřice. AAS pryskyřice je pryskyřicový polymer tvořený roubovací polymerací akrylonitrilu, jako hlavní složky, s kopolymerními složkami, které zahrnují akrylátester a butadien, a lze jej získat například pod obchodním označením „BAREX u společnosti Mitsui Toatsu Chemicals, Inc.

- Kopolymer ethylenu a vinylalkoholu je.„ pryskyřicovým polymerem, který je připraven zmýdelněním nahodilého kopolymeru ethylenu a vinylacetátu a lze jej získat například u společnosti Kuraray Co., Ltd., pod obchodním označením „EVAL.

01-1940-98 Če

II 9« 94 · 94 44 • 49 4 4 4 · «444

4444 9 9 4 4 94 4

444 9 49 9·4 444 • 4 · · 4 4 4 * •494 «4 49 944 «4 ··

Dvoudílný zásobník podle vynálezu lze použít, jak je zřejmé z předchozího vysvětlení, nejen pro pleťovou kompozici obsahující retinoidy, ale rovněž pro kapalné substance různých forem, například emulzi, suspenzi, vodný roztok a olej. Zvláště- vhodný je pro skladování látek, které vyžadují ochranu před vnějším prostředím, .například před vzduchem.

Stručný popis obrázků

Obr. 1 znázorňuje nárysný pohled na příkladné provedení vnějšího zásobníku, ve kterém je umístěn vak podle vynálezu, přičemž při stlačení uzávěru směrem dolů je pleťová kompozice vystříkována otvorem ventilu;

obr. 2 znázorňuje nárysný pohled na vak podle vynálezu;

obr. 3 znázorňuje řez vícevrstvou fólií použitou pro výrobu vaku;

obr. 4 graficky znázorňuje stabilitu formulací podle vynálezu.

Cílem následujících příkladů je ilustrovat výhody vynálezu a konkrétní provedení pleťových kompozic, připravených podle vynálezu. Nicméně je třeba uvést, že následující příklady mají pouze ilustrativní charakter' a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

01-1940-98 Če ·« «« v*

9 9 9 e

9*9 · * • · «»* 9 » 9 9 9 9

99«· «« <#

9« «· <999 * 9 9··

9 999 999

9 9 •99 99 >9

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Formulace příkladu 1 se připravily tak, že se nejprve připravila vodná fáze a následně se připravila fáze olejová. Po přípravě obou fází následovalo jejich smísení a přidání retinolu. Vodná fáze se připravila odvážením deionizované vody do kádinky a následným pozvolným přidáním karboxypolymeru (karbomeru), které se provedlo za stálého míchání. Směs se potom několik minut míchala. Do směsi se přidala EDTA a kyselina askorbová a v míchání se pokračovalo dalších čtyřicet pět minut, dokud nedošlo k. rozpuštění. Vodná fáze se následně ohřála na 80°C a do takto ohřáté fáze se přidal propylenglykol. Olejová fáze se připravila tak, že se odvážily všechny složky olejové fáze a společně přidaly do samostatné kádinky. Olejová fáze se následně ohřála na 80^eC a při této teplotě se mísila, dokud nedosáhla homogennosti. Olejová fáze se následně pozvolna, zavedla, za stálého míchání, do vodné fáze. Po rozfázování se emulze rozdělila na čtyři díly a při 80^eC se do každého dílu samostatně přidal hydroxid sodný, čímž se nastavila pH hodnota emulze. pH hodnota jednotlivých dílů se nastavila na 4,5, 6,0, 7,0, resp. 9,0. Po desetiminutovém míchání se emulze ochladila na 45^eC. Do emulzí se následně přidal 40% retinol a emulze se míchaly až do dosažení homogenity. Tento postup se prováděl pod žlutým světlem a pod argonem, čímž se minimalizovala expozice kyslíku. Koncentrace retinolu se měřily za použití HPLC postupu, který je obecně popsán v příkladu 2, ale použila se kolona, která jako mobilní fázi obsahovala 65 % acetonitrilu a 35 % fosfátového pufru, C18 kolona a UV detektor při 325 nm.

01-1940-98 Če »9 94 44 ·

9 9 · 9 · * • ·*» «9*

4 « · 9 · ·

9 4 * 4 4

9449 94 49 4·4

9 4 9

9 9 9

949 444

4 «4 4 9

Složky formulací podle vynálezu byly následující:

Složky	Obsah (% hmotn./hmotn.)
Karboxyvinylový polymer	0,300
Propylenglykol	5, 00
Methylparaben	0,15
Kyselina askorbová	0,15
Glycerylmonostearát & PEG 100 stearát	5,00
Cetanol (cetylalkohol)	1,00
Stearylalkohol	0,50
Bílá vazelína	1,50
BHT	0, 05
Propylparaben	0,10
Butylparaben	0, 05
Cetylpalmitát	1,00
C12-C15 alkylbenzoát	4,00
Benzylalkohol	0,30
Ethylalkohol	4,00
Dinátrium EDTA	0,05
40% Retinol	0,366
Hydroxid sodný (10%)	po nastavení pH
Voda	dle potřeby

Každá z těchto čtyři emulzí se opět rozdělila na dvě části, z nichž jedna se udržovala při 50“c a druhá při 40°C. Stabilita všech čtyř emulzí se měřila po dobu osmi týdnů. Výsledky tohoto měření stability jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 1.

01-1940-98 Če ne no

r. c tt c e, r 0 C o Π ó

Γ C € <í *3 fc < Λ r 6 c

r.í f r c o co oo

Λ P 0 C q ¢:

C c. c o i 6 c

Λ β n f n f f ř

r ♦' ♦ i · f '38

Tabulka 1

Týdny		Teplota X	pH	+ .1	Tvorba .... _Γ·₃	retinolu, T
	.?	: I Á. .	_x	» t	čas od	začátku měření
2		50’C	4,5		80,19
			i ..	υ '
			6, 0		93, 67
		<’ . -i, ·		1
		r	7,0		97,07
			9,0		96,01
'4		40°C	4,5		82, 65
h	’ . r*k '	:.+-.- ¹ ' ,'··- *	6,0,	.·+·	.95,.72,	•
		‘ 11	7,0	v	.97, 64
			9,0		95,77
		50°C	4,5		64,35
			6,0		.94,43 _:	. C .. ’ .
			7,0 ^;		95,92
i r .			9?0		94?74
8 / '' j		40°C	4 ; 5 ‘'		74,98
P -4	ΛΗΡ F . i . C	FT fc - · ·	6,’O ' i		94,48 .
! ζ	'if·		7,0,		96,24	* *F - . w · .
	; ít	r - j	9,OJ		94,7 6'	1M- ,ll« ·
k'	· ft.í	¹ '» 1	1			A.
⁴ *		50’C.....	4,5;		45,13 .	. . y.„ř,- *
			6, 0 '		90, 99
			7,0 '		94,33	i - <- y- ·
			9,0 *		89, 68

Je tedy patrné že přesto, že přijatelné stability lze dosáhnout i při pH hodnotě přibližně 4,5, vyšší pH hodnoty poskytují vyšší stabilitu formulací podle vynálezu.

01-1940-98 Če

-> 4 • · 4· • 4 4 4

0 4 · • 444 4·4 • 4

4 4 4

Příklad 1A

K přípravě emulze typu „olej ve vodě se použil postup popsaný v příkladu 1 a složky, které jsou uvedeny níže. Emulze se opět rozdělila na čtyři díly a pH se v tomto případě nastavila na 4,5, 6,0, 8,0 a 10,0. Každý díl se dále rozdělil na dvě části, z nichž jedna se po dobu sedmi týdnů udržovala pří teplotě 40°C a druhá při 50°C.

Výsledky měření stability jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 1A. Opět je patrné, že se zvýšením pH hodnoty se zvýší stabilita emulze.

Složky	Obsah (% hmotn./hmotn.)
Dinátrium EDTA	0, 10
Kyselina askorbová	0,10
Methylparaben	0,15
Minerální olej	8, 00
Stearylalkohol	1,00
BRIJ 721 (Steareth 21)	2,00
BRIJ 72 (Sreareth-2)	2,00
BHT	0,05
Propylparaben	0, 10
40% Retinol	0,366
Deionizovaná voda	dle potřeby
Hydroxid sodný (10%)	do nastavení požadovaného pH 3

01-1940-98 Če «99 ··« •9 «9 9«

9 9 9 9

9 ♦ · 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99« · ·· 99

Tabulka ΙΑ

Týdny	Teplota	pH	Tvorba retinolu,
			čas od začátku měření
2	50°C	4,5	87,87
		6, 0	95, 63
		8,0	98, 37
		10,0	96,95
7	40°C	4,5	89,4
		6, 0	94,0
		8,0	95, 4
		10,0	96/ 3
	50’C	4,5	75,0
		6,0	89,2
		8,0	91, 5
		10,0	94,5

Příklad 2

Za použití způsobu popsaného v příkladu 1 a složek, jejichž seznam uvádí tabulka 2, se připravila pleťová kompozice, která obsahuje retinoid, ve formě lotionu. Jako retinoid se použil retinol. Koncentrace retinolu a dalších retinoidů, například retinalu (aldehydu vitaminu A), retinylacetátu a retinylpalmitátu lze určit libovolným vhodným analytickým postupem.

01-1940-98 Če • ft ·« to* ·· »» »·· · · ·· * · · · »«·« i? to · · · « · «to · · I to · · ····· • to···· * · <»a< · to to· ··· ·» ··

Tabulka 2

Složky	Obsah (% hmotn.)
Karboxyvinylový polymer	0,1
Propylenglykol	5, 0
Methylparaben	0,15
Hydroxid sodný	0,041
Kyselina askorbová	0,1
Glycerylmonostearát & PEG 100 stearát	5,0
Cetanol	1,0
Stearylalkohol	0,5
Bílá vazelína	1,5
BHT	0, 05
Propylparaben	0,1
Butylparaben	0, 05
Cetylpalmitát	1,0
Ester vyššího alkoholu a kyseliny benzoové	4,0
Benzylalkohol	0,3
Ethylalkohol	5,0
Disodný edetát	0,05
Retinol	0,075
Čištěná voda	dle potřeby
Celkem	100

Test .skladování se prováděl při třech testovacích teplotách (uvedených v tabulce 3) a za použití vakového typu aerosolových zásobníků podle vynálezu, které sestávají z vaku a obsahují LPG jako hnací látku. Vak uvedeného aerosolového zásobníku byl vyroben ze čtyřvrstvé fólie, která se získala laminováním polyethylentereftalátu,

01-1940-98 Če v · · · · · · II ·· * · Φ Φ * 99 9 9 9

9 99 * · · Φ « « *Φ · · · · » · · 9 9 · · ·<···♦ a ···· «· «φ ··· «· ·· nylonu, hliníku a AAS· pryskyřice ve jmenovaném pořadí, přičemž polyethylen tvořil vnitřní povrch zásobníku a AAS pryskyřice tvořila vnější povrch tohoto zásobníku. Výše popsaná pleťová kompozice se rozdělila do tří zásobníků, čímž se získaly tři vzorky.· Způsob distribuce pleťové kompozice byl následující. Nejprve se vak umístil do vnějšího zásobníku a LPG se zavede do vnějšího zásobníku vně vnitřního vaku a vnější zásobník se uzavřel, takže LPG vytlačí plyn obsažený ve vaku. V tomto stavu se vak pod tlakem naplnil pleťovou kompozicí. Tři vzorky se nechaly stát v komoře s konstantní teplotou nastavenou na 40 + l’c, s konstantní teplotou nastavenou na 4 + 1°C a s pokojovou teplotou. Vzorky pro analýzu se získaly ze stejných vzorků pomocí injekční trysky a tlaku hnací látky před .zahájením testu, o čtyři týdny později, o osm týdnů později a ό třináct týdnů později. Pro účely analýzy se přesně odvážil' jeden gram každého vzorku. Retinoid se extrahoval pomocí směsového roztoku ethylacetatu a methanolu a množství retinoidů se určilo světelnou absorpční analýzou při vlnové délce 325 nm, za použití kapalinového chromatografu. Koncentrace retinoidů, které jsou zde uvedeny, se určily vysokovýkonnou 'kapálíňbvdu'čřiřomátdgřafií (HPLCj j“při^_ kteréje chromatograf opatřen 5mikrometrovou C-8 kolonou s reverzní fází (25 cm délka x 4,6 mm průměr) a UV detektorem při 340 nm. Vzorek, který se měl analyzovat, se naředil roztokem 50 % hmotn. methanolu a 50 % hmotn. ethylacetatu do koncentrace 18 mikrcgramů/ml a retinoid se určil při 340 nm. Gradienční mobilní fáze byla tvořena organickou částí sestávající z pěti procent tetrahydrofuranu v acetonitrilu a vodnou fází tvořenou 0,05N octanem amonným. Rozpouštědlový program měl počáteční složení 70 % organické a 30 % vodné fáze, přičemž koncentrace organické fáze se ··· ♦*·· » · · ζ

01-1940-98 Če /ί’Ή ί ΐ ·’···*··.· ||>· ·» ·· »·» ·» ··

		43
lineárně zvyšovala	a až po	třech	minutách	dosáhla 80 % a
vodná fáze 20 %,	načež se	opět	lineárně	zvyšovala a v
patnácté minutě	dosáhla	100 %;	tato	koncentrace se

udržovala až do devatenácté minuty. Po injektování patnácti mikrolitrů vzorku roztoku do chromatografu se analytické podmínky nastavily tak, že průtok činil 2 ml/min a teplota se termostaticky udržovala na 40°C. Retenční doba pro retinol (alkohol vitaminu A) je přibližně 6,4 minut. Retenční doba pro retinal (aldehyd vitaminu A) , retinylacetát a retinylpalmitát je 7,5 min, 10,1 min, resp. 18,7 min. Zjistilo se, že výsledky HPLC jsou reprodukovatelné při standardní odchylce menší než 3 %. Výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 3.

Příklad 3

Určování množství retinoidů při skladovacím testu se provádělo stejným způsobem jako v příkladu 2 s tou výjimkou, že se použil vak, který byl vyroben ze čtyřvrstvé fólie, získané laminováním polyethylentereftalátu, nylonu, hliníku 'a......polypropylenu- -- v - - tomto- --pořadí,...-..přičemž_____ polyethylentereftalát tvořil vnitřní povrch zásobníku a polypropylen tvořil vnější povrch; jako hnací látka se použil plynný dusík a distribuce pleťové kompozice se provedla následujícím způsobem. Vak se umístil do vnějšího zásobníku a naplnil pleťovou kompozicí, potom se uzavřel ventilem a dovnitř vnějšího zásobníku vně vaku se napustil plynný dusík a vnější zásobník se uzavřel. Výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 3.

01-1940-98 Če >· 44 • 4 ·

4·4 * ř * * ♦ 4 4

4·>4 44

Kontrolní příklady 1 a 2

Určení množství retinoidu ve skladovacím testu se provedlo stejným způsobem jako v příkladu 1 a při teplotě uvedené v tabulce 3 s tou výjimkou, že se v kontrolním příkladu 1 jako zásobník použila uzavřená hliníková tuba a v kontrolním příkladu 2 se použil aerosolový zásobník bez vaku. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3. Za použití hliníkové tuby se připravilo devět vzorků. Za příslušných teplotních podmínek se vzorky prvně otevřely po čtyřech, osmi a třinácti týdnech a potom se ^odebraly vzorky pro analýzu.

«4 44 » 4 4 « > 4 4 «

444 444

4«

Tabulka 3

Příklad	v c.	Teplota	Po 4 týdnech	Po 8 týdnech	Po 13 týdnech
Příklad	1	40°C	90,7	88, 9	93,2
		pokojová teplota	93,4	90,3	92,0
		4°C	95,1	93,0	94,9
Příklad	2	40°C	89, 0	87,0	86,2
—		-pokojová- t.epl.ota_	92,0.......	87,9_____	88,6_______
		4’C	93,2	91,2	91, 6
Kontrolní	40^eC	83,5	80, 9	80,7
příklad	1	pokojová teplota	86, 6	88,0	82,1
		4°C	89,5	86,8	88,7
Kontrolní	40°C	85,0	85,3	81,4
příklad 2	pokojová teplota	89,3	86,5	86,9

01-1940-98 Če • 9 ·9 9 9 · *99 · · 9 9 ·99 * 9 ·

9 9 9 * 9 ·' • 99 · 9 9

99·· 9» 9· ·*

Μ ··

9 * · • · « · • ««» 9*9 • · • 9 9 ·

Příklad 4

Připravil se lotion typu „olej ve vodě/ který měl složení uvedené v tabulce 4. Aerosolový zásobník vakového typu se naplnil lotionem a provedl se čtyřtýdenní a osmitýdenní skladovací test popsaný v příkladu 2 s tou výjimkou, že se jako hnací látka použil plynný dusík.

Tabulka 4

Složky	Obsah (% hmotn.)
Karboxyvinylový polymer	0,25
Propylenglykol	5,0
Methylparaben	0,15
Hydroxid sodný	0, 041
Kyselina askorbová	0,1
Glycerylmonostearát & PEG 100 stearát	5,0
Cetanol	1,0
Stearylalkohol	0,5
Bílá vazelína	1,5
BHT	0, 05 ' '' ' ··
Propylparaben	0,1
Butylparaben	0, 05
Cetylpalmitát	1,0
Ester vyššího alkoholu a kyseliny benzoové	4,0
Benzylalkohol	0,3
Ethylalkohol	5,0
Dísodný edetát	0, 05
Retinol	0,075
Čištěná voda	dle potřeby
Celkem	100

4* ** * 44 44 • 44·· 44··

444 4 4 4 · 4 « 4 • · 4 4 4 4 4 444 4··

4 4 * 4 4 · • 4 44 444 44 44

01-1940-98 Če

444 4

Kontrolní přiklad 3

Otevřená nádoba se naplnila lotionem připraveným v příkladu 3 a provedl se, stejně jako v příkladu 3, čtyřtýdenní a osmitýdenní skladovací test. Výsledky z příkladu' 3 a kontrolního příkladu 3 jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 5.

Tabulka 5

Příklad č.	Teplota	Po 4 týdnech	Po 8 týdnech
Příklad 3	40°C		95,7	94,9
	pokojová	teplota	96, 4	96,0
	4°C		97,0	99, 9
Kontrolní	40°C		70,0	62,8
příklad 3	pokojová	teplota	94, 6	90,3
	4°C		96,1	98,9

Příklad 4

Připravil se lotion typu „olej ve vodě, který měl složení uvedené v tabulce 6.

• 4

01-1940-98 Če

494

44 • · · • 4 ·· • » 4 *

4 * •••4 44 • 4 49

4 4 ·

4 4 4 «44 444

4

4«

Tabulka 6

Složky	Obsah (% hmotn.)
Karboxyvinylový polymer	0,3
Propylenglykol	5,0
Methylparaben	0,15
Hydroxid sodný	0, 041
Kyselina askorbová	0,1
Glycerolmonostearát & PEG 100 stearát	5,0
Cetanol	1,0
Stearylalkohol	0,5
Bílá vazelína	1,5
BHT	0,05
Propylparaben	0,1
Butylparaben	0,05
Cetylpalmitát	1,0
Ester vyššího alkoholu a kyseliny benzoové	4,0
Benzylalkohol	0,3
Ethylalkohol	5,0
Ďíšódný' edetát	0,05 ......
Retinol	0,075
Čištěná voda	dle potřeby
Celkem	100

Provedl se stejný skladovací test jako v příkladu 1 s tou výjimkou, že se použil dvoukomorový zásobník, jehož hnací látkou byl LPG a distribuce pleťové kompozice se prováděla v atmosféře inertního plynu. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 7.

β · ·· • 9

01-1940-98 Če *9 * 9

9 99

9999 *9

9· « 9

Kontrolní příklad 4

Otevřená nádoba se naplnila lotionem připraveným v příkladu 4 a stejně jako v příkladu 4 se provedl skladovací test. Výsledky z kontrolního příkladu 4 jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 7.

Tabulka 7

Příklad č.	Teplota	Po 4 týdnech	Po 8 týdnech	Po 13 týdnech
Příklad 4	40°C	92,6	89,2	87, 4
	pokojová teplota	93,4	90,7	91, 0
	4°C	98,1	95,2	93,5
Kontrolní	40°C	81,1	77, 6	52,5
příklad 4	pokojová teplota	91,0	82, 6	84,8
	4°C	92,4	91,7	92,7

Příklad 5

Za použití postupu z příkladu 1 a následujících složek se připravila formulace. ' ......

Složky	Obsah (% hmotn.)
	Formule A	Formule B
Deionizovaná voda	dle potřeby	dle potřeby
Sorbitol	5,0	5,00
Methylparaben	0,15	0,15
Disodná EDTA	0,02	0,02
Spán 60	3,00	3,00

01-1940-98 Če

0» ** 00 · 00 ·* *00 *«00 ·00· *000 0 0 0 000* 0* 000 * 0 0 00* *·» * 0 0 0 * * * 000* 0» ·* 4*0 00 ·· pokračování

Složky	Obsah (% hmotn.)
	Formule A	Formule B
Tween- 60	4,00	4,00
Včelí vosk	0, 95	0,95
Saflorový olej	3,33	0,00
Kapalný parafin	4,94	8,27
BHT	0, 03	0,03
Propylparaben	0,10	0,10
Vůně	0,15	0,15
40% Retinol	0,37	0,37

Formulace A a B se rozdělily na dvě části. Jedna část formulací A a B se po dobu jednoho týdne udržovala při 40°C a druhá část těchto formulací se po stejně dlouhou dobu udržovala při 50°C. Po uplynutí jednoho týdne se měřila., stabilita retinolu. Výsledky jsou shrnuty v níže uvedenétabulce 8. Je patrné, že po jednom týdnu obsahovala·, formulace A, která obsahovala saflorový olej a nenasycený olej, podstatně méně retrinolu než formulace B, která neobsahovala nenasycený ..saflorový olej . ....... . _________

Tabulka 8

Týdny	Teplota	% Retinolu, vztaženo k výchozímu množství
		Formule A	Formule B
1	40°C	89,0	92,0
	50’C	84,0	91,5

01-1940-98 Če ·· 99 99 « ·» 99 «·· 9« »9 999«

9 99 99 9 «999

9· 9·· * » v *99999

9*9 9 9 9 9 9

9999 9* 99 99« 99 99

Přiklad 6

Formulace tohoto příkladu 6 se připravily za použití postupu, popsaného v příkladu 1.

Složky	6-1	6-II	6-III	6-IV	6-V

Alkohol vitaminu A	0,166	0,166	0,166	0,166	0,166
Karbomer	0,30	0,30	0,30	0,30	0,30
Propylenglykol	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00
Methylparaben	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15
Hydroxid sodný	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
10% roztok kyseliny askorbové	-	-		-	0,10
Glycerylstearát & PEG-100 stearát	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00
Cetylalkohol	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00 '
Stearylalkohol	0,50	0,50	0,50	0,50	0,50
Bílá vazelína	1,50	1,50	1,50	1,50	1,50
Butylátovaný hydroxytoluen	-	-	0,05	0,05	0,05
Propylparaben	0,10	0,10	0,10	0,10	0,10
Butylparaben	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05
C12-15 alkylbenzoát	4,00	4,00	4,00	4,00	4,00
Cetylpalmitát	1,00	1,00	1,00	1,00	1,00
Benzylalkohol	0,30	0,30	0,30	0,30	0,30
SD alkohol 40-B	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00
Disodná EDTA	-	0,05	-	0,05	0,05
Deionizovaná voda	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.	q.s.

q.s. = dle potřeby

Stabilita formulací se určovala na základě množství trans retinolu po různě dlouhé době skladování při 40°C.

Výsledky získané v tomto příkladu jsou vyjádřeny v grafu na obrázku 4. Po třináctitýdenním stárnutí si všechny

01-1940-98 Če i ·· . J - »:

·· .....

formulace I až V zachovaly alespoň 70 % počátečního trans retinolu. Přidání chelátoru, EDTA ve formulaci 6-II zvyšuje stabilitu pouze malou měrou. Přidání BHT, antioxidantu rozpustného v oleji, vede u formulace 6-III k relativně velkému zlepšení stability. Použití jak EDTA tak BHT ve formulaci 6-TV vede rovněž k dalšímu zlepšení stability. Použití chelátoru, tj. antioxidantu rozpustného v oleji, a kyseliny askorbové, tj . antioxidantu rozpustného ve vodě, vede u formulace 6-V k dosažení vynikající stability. V této formulaci zbývá 90 % původního retinolu nejen po třinácti týdnech, ale rovněž po dvaceti pěti týdnech.

Přiklad 7

Další formulace podle vynálezu obsahuje následující složky:

Složka	% hmotn./hmotn..
Deionizovaná voda	83,38
Karbomer	0,35
Methylparaben	0,20
Disodná EDTA	0,10
D-panthenol	0, 50
Glycerin	3,00
C12-15 alkylbenzoát	4,00
Oktylhydroxystearát	1,00
Dimethicon lOOcs	1, 00
Cetylalkohol	2,50
Cetarylalkohol & cetarylglukosid	1,40

01-1940-98.,Če

Cj r • CK-tfC' „ o- r ^bO C nftí>C ti

... $ ifc. 4 nj C’€ C* * S pokračování

Složka	% hmotn./hmotn..
BHT	... 0,10
Tokoferolacetát	0,50
Propylparaben -	0,10
99% Triethanolamin;	. 0,40
Tokoferol : _T, -	' 0,05
'.40%/ Retinol	0,118
Extrakt japonského čaje ,	. 1,00 '
Diazolidinylmočovina '	.0,30

Zjistilo se, že- formulace - .. podle ' příkladu 7 je ' dostatečně^: stabilní a. je přijatelnou-..emulzí na obličej a ostatní' pokožku. ... .. . ·..... . ..... .... , ' < . * 1 1 ,·· »Příklad 8 ' *·-'* ~ .....“ - ’ ' ' ' ' + ' ¹ Další'formulace'podle vynálezu obsahuje následující složky:

S ' , r ··';'· ^f

^: ' i ’ f· <> ;	Příklad 8-1
Složka-	'. , . A	% hmotn./hmo.tn.
Deionizovaná voda	' r V	dle'potřeby
Karbomer	0, 35
Methylparaben	0,20
Disodná EDTA	0,10
D-panthenol ........	0,50

ui-±34U“čw ue

• * pokračování

	Příklad 8-1
Složka	% hmotn./hmotn.
Glycerín	3, 00
C12-15 alkylbenzoát	4,00
0 k t y 1 h y d r o x y s t e a r á t	1,00
Dimethicon lOOcs	1,00
Cetylalkohol	2,50
Cetarylalkohol & cetarylglukosicl	1,40
BHT	0, 10
Tokoferolacetát	0, 50
Propylparaben	0, 10
Deíonizovaná voda	ί , 50
99% Triethanolamin	0, 40
Tokoferol	0,05
40% Retinol	0,3825
Extrakt japonského čaje	1,00
Deíonizovaná voda	2,00
Diazolidinylmočovina	0, 30

Formulace podle příkladu 8-1 je poměrně stabilní a je přijatelná jako emulze na obličej a ostatní pokožku. Po třináctitýdenním skladování při 40°C bylo v kompozici z tohoto přikladu přítomno 91 % původní koncentrace trans retinolu.

Další formu]ace podle vynálezu obsahuje následující složky:

01-1940-98 Če

4« • 444 ·· • · • ··* • 44 ··*

	Příklad 8-II
Složka	% hmotn./hmotn.
Deionizovaná voda	dle potřeby
Karbomer	0,35
Methylparaben	0,20
Disodná- EDTA	0,10
D-panthenol	0,50
Glycerin	3,00
C12-15 alkylbenzoát	4,00
Oktylhydroxystearát	2,00
Cetylalkohol	2,50
Cetarylglukosid	2,50
BHT	0,10
Tokoferolacetát	0,50
Propylparaben	0,10
Deionizovaná voda	1,50
99% Triethanolamin	0,40
Tokoferol	0, 05
40% Retinol	0,3825
Extrakt japonského čaje	1,00
Deionizovaná voda	2,00
Diazolidinylmočovina	0, 30

Formulace podle příkladu 8-II je poměrně stabilní a je přijatelná jako emulze na obličej a ostatní pokožku.. Po třináctitýdenním skladování při 40°C bylo v kompozici z tohoto příkladu přítomno 88 % původní koncentrace trans retinolu.

01-1940-98 Če • ··· •·· ··

Přiklad 9A

Formulaci obsahující sluneční filtr lze připravit postupem popsaným v příkladu 1, přičemž tato formulace bude obsahovat retinol a účinný anorganický sluneční filtr, kterým je oxid titaničitý. Formulace tohoto příkladu má následující složení:

Složka	% hmotn./hmotn.
neionizovaná voda	dle potřeby
Karbomer	0,350
Glycerin	3, 00
Panthenol	0,50
Disodná EDTA	0,10
C12-15 alkylbenzoát	4,00
Oktylhydroxystearát	12,00
Oxid titaničitý	4,00
Dimethicon	1,00
Cetarylalkohol a cetarylgiukósid	1,40
10% Retinol	0_z46
Cetylalkohol	2,50
-Tokoferyl-acetát ··-···--.......-- -.......... - -	.....0-,-50 -- -.....
Butylátovaný hydroxytoluen	0, 10
Triethanolamin	0, 40
Polysorbát 20	0,102
Propylparaben	0,10
Tokoferol	0,05
Parabenová směs	0,40

01-1940-98 Če « 9

9 • «♦· • ·· ·

* • 9

Příklad 9B

V tomto příkladu se připravila další formulace obsahující organický sluneční filtr a retinol. Jako organický sluneční filtr se 'použil oktylmethoxycinnamát. Tato formulace byla aktivní při blokaci slunečního záření a rovněž měla další atributy formulací obsahujících retinoid. Popsaná formulace měla následující složení:

Složka	% hmotn./hmotn.
Deionizovaná voda	66, 84
Glycerin	5,00
Panthenol	0,50
Disodná EDTA	0, 20
Allantoin	0,15
Karbomer	0,30
Metabisulfit sodný	0,10
Oktylmethoxycinnamát	6, 00
Glycerylstearát &'PEG-100 stearát	5,00
C12-15 alkylbenzoát	4,00
Bílá vazelína	1,50
Lauřóyllyšín ”.............^.	......-i,oo .....- '·
Cetylalkohol	1, 00
Cetylpalmitát	1,00
Stearylaikohol	0,50
10% Retinol	0,46
Butylátovaný hydroxytoluen	0, 05
SD alkohol 40-B	5, 00
Hydroxid sodný	1,00
Isopropylparaben, isobutylparaben, N-butylparaben	0,40

01-1940-98 Če « 9·* » · · • · « · • « ·

ι· • · * -ϊ

9·· ··;

Příklad 10

V tomto příkladu se připravila ještě další formulace pro topické použití obsahující retinol. Pro přípravu kompozice se použil postup již popsaný v příkladu 1. Kompozice obsahovala následující složky:

Složka	% hmotn./hmotn.
Deionizovaná voda	72,84
Glycerin	5,00
Panthenol	0,50
Disodná EDTA	0,20
Allantoin	0,15
Karbomer	0,30
Metabisulfit sodný	0, 10
Glycerylstearát & PEG-100 stearát	5,00
C12-15 alkylbenzoát	4,00
Bílá vazelína	1,50
Lauroyllysin	1, 00
Cetylalkohol	1,00
Cetylpalmitát	1,00
Stearylalkohol .	0,50
10% Retinol	0,46
Butylátovaný hydroxytoluen	0, 05
SD alkohol 40-B	5,00
Hydroxid sodný	1,00
Isopropylparaben, isobutylparaben, N-butylparaben	0, 40

01-1940-98 Če • 4 ·« • · · • ···· • · t • · · ·»·· ··

4··

Příklad 11

Rovněž lze připravit formulace podle vynálezu, které budou obsahovat sloučeniny azolového typu, například itrakonazol, mikonazol a ketokonažol. Nitrát nebo další solné formy imidazolů by neměly být použity, protože činí z retinoidů obsažených v kompozici nestabilní sloučeniny. V tomto příkladu se sloučily následující složky, aby vytvořily formulace obsahující imidazol podle vynálezu.

Složka	% hmotn./hmotn.
Vodná fáze	11-1	11-11	ll-III
Deionizovaná voda	q.s. 100	q.s. 100	q.s. 100
Karbomer 740	0,22	0,22	0,22
Dihydrát disodné EDTA	0,10	0,10	0,10
Propylenglykol	5,00	5,00	5, 00

Olejová fáze
Arlacel 165	5,0	5,0	5,0
Cetylalkohol	i,o	1,0	1,0
Stearylalkohol	0, 5	0, 5	0,5
Bila’ 'vázélína.......... ...........	.....175'-	• 1,5 ·	’ 1,5 .....
BHT	0, 05	0,05	0,05
Methylparaben	0,15	0, 15	0,15
Propylparaben	0,1	0,1	0,1
Butylparaben	0,05	0, 05'·	0,05
C12-15 alkylbenzoát	4,0	4,0	4,0
Cetylpalmitát	1,0 '	1,0	1,0
Ketokonažol	2,0	-

q.s. = dle potřeby

01-1940-98 Če • 9 9« 99 9 <9 99 *99 *999 9999

9999 99 * *99· •9 99* 9 · 9 «99999 *99»·· · · • 999 99 99 919 9* ·* pokračování

Složka	% hmotn./hmotn.
Vodná fáze	11-1	11-11	ll-III
Mikonazolová báze	-	2, 0	-
Mikonazolový nitrát	-	-	2,0
Ethylalkohol	5,0	5,0	5, 0
Benzylalkohol	0,3	0,3	0,3
40% Retinol	0,332	0,332	0,332
Hydroxid sodný (nastavení.pH)

Podle postupu popsaného v příkladu 1, který byl modifikován tak, že se do olejové fáze přidaly bezprostředně před smísením s vodnou fází imidazoly, se připravily následující formulace. Stabilita formulace 11-1 při třináctitýdenním skladování při 40°C byla taková, že uvedená formulace obsahovala 82 % počátečního retinolu. Ve formulací 11-11 zbývalo v kompozici po čtyřech týdnech 90 % počátečního retinolu, v porovnání se 71 % počátečního retinolu ve formulaci ll-III po stejné době skladování.'

Příklad 12

Další formulace obsahující následující složky se připravila jako emulze typu „olej ve vodě:

Složka	% hmotn./hmotn.
Vodná fáze
Deionizovaná voda	65,74

01-1940-98 Če «9 0 0 0 0 0 · · · · « · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 * · · · 0 0 · 0 0 0 0 •9 0 · » v « « «00000 · 0 · · 0 · • 099 9« »9 999 9» ·· pokračování

Složka	% hmotn./hmotn.
Vodná fáze
Karbopol 934 (karboxyvinylový polymer)	0,30
Sodná EDTA	0,05
Bisulfit sodný	0,10
Butylparaben	0, 05
Methylparaben	0,15
Propylparaben	0,01
Allantoin	0,15
Panthenol	0,50
Propylenglykol	5,00
Olejová fáze
Arlacel 165	5,00
Cetylalkohol	1,00
Stearylalkohol	1,50
Bílá vazelína	1,50
Oktylmethoxycinnamát	6,00
BHT	0,05
C12-15 alkylbenzoáty	4,00
Cetylpalmitát	1, 00
Retinolová fáze.....—-------- ----------------- ---------	•.....- —........
Hydroxid sodný @ 10%(roztok hmotn./hmotn.)	1,00
Ethylalkohol	5,00
Benzylalkohol . .	0,30
Lauroyllysin	1, 00
10% Retinol	1, 59

Do vhodné kádinky se odvážila deionizovaná voda. Touto vodou se nechal prob.ublávat plynný dusík, voda se zahřála a míchala. Do deionizované vody, míchané vysokou rychlostí,

01-1940-98 Če • · »· · · · 4* ··

4*4 · 4 · · 4 · · ♦

4444 4 · · · · ·

4 » I Φ 44 44· 444

444444 * ·

4444 4· 44 4*4 4* 4* se pozvolna přidal karbomer a směs se míchala dalších pět minut. Potom se do této směsi přidala disodná EDTA a bisulfit sodný. Při 60°C se přidal kromě allantoinu a panthenolu methyl-, propyl- a butylparaben a pokračovalo se v míchání směsi. Při 80 °C se přidal propylenglykol a kompozice se míchala.

Do druhé kádinky se, za současného ohřívání, najednou umístily odvážené složky olejové fáze. Směs se ohřála na 80°C a míchala až do dosažení homogenity. Olejová směs se pozvolna zavedla, za stálého míchání, do vodné fáze a zahájilo se ochlazování. Při 60^eC se postupně přidal hydroxid sodný, lauroyllysin a retinol. Přibližně při 35°C se přidal ethylakohol a benzylalkohol a v míchání se pokračovalo přibližně dalších 10 minut. Podle potřeby se přidala voda a formulace se míchala přibližně pět minut, dokud nebyla vsádka homogenní.

Formulace podle vynálezu měla hodnotu pH přibližně 6,6. Vsádka vypadala krémově, leskle, hladce, homogenně a měla ne zcela bílou barvu.

Příklad 13

Kompozice obsahující retinaldehyd se připravily následujícím způsobem. Pod žlutým světlem a pod argonem se do kádinky odvážila deionizovaná voda. Pozvolna se přidal karbomer a kompozice se míchala až do dosažení dobré disperze. Potom se přidala disodná EDTA a· methylparaben a směs se ohřála na 80°C. Při 80°C se přidal propylenglykol. Odvážené složky olejové fáze se umístily do samostatné kádinky. Směs se ohřála na 80°C a za stálého míchání se

01-1940-98 Če • · 9 · 9 · 99··

99* 9 9 9 « 9 9 9 *9 9 9 ♦ h 9 9 999 99* *•999* * * • 999 99 9* ··· 9* přidal dimethicon. Takto ohřátá olejová fáze se přidala do vodné fáze ohřáté na stejnou teplotu a vzniklá suspenze se míchala. V případě formulace 13-1 se přidal za účelem dosažení požadovaného pH roztok hydroxidu sodného. Před přidáním retinaldehydu se směs udržovala deset minut při teplotě 80°C a potom se ochladila na 30⁹C. Retinaldehyd se smísil s benzylalkoholem a přidal do směsi. V případě formulace 13-11 se do předsměsi obsahující benzylakohol a retinaldehyd přidal citrál.

	% hmotn./hmotn.
Složka
Vodná fáze	13-1	13-11
Deionizovaná voda	82,29	82,29
Karbomer 941 (karboxyvinylový polymer)	0,30	0,30
Propylenglykol	4,00	4,00
Methylparaben	0, 30	0,30
Dísodná EDTA	0, 10	0,10
Olejová fáze
Myr i s t ylmyri stát	1,50	1,50
Glycerylstearát	1,25	1,25
Kyselina stearová	1, 25	1,25
Kyselina oleová	1,25	1, 25
Polysorbát 61	1,20	1,20
Isopropylpalmitát	1,00	1,00
Stearoxytrimethylsilan	1, 00	1,00
Dimethicon	1, 00	1, 00
Sorbitanstearát	. 0,80	0, 80
Syntetický včelí vosk	0,50	' 0,50

01-1940-98 Če • *

4 4 44 « λ ΐ · · ·· ·« · pokračování

	% hmotn./hmotn.
Složka
Olejová fáze	13-1	13-11
Cetylalkohol	0,50-	0, 50
Stearylalkohol	0,50	0, 50
BHT	0,02	0, 02
Propylparaben	0,10	0,10
Butylparaben	0, 05	0,05
Benzylalkohol	0,30	0,30

Hydroxid sodný	0, 2	0,2
Citrál	-	1,6
Retinaldehyd	. 0,05	0, 05

Dvě další formulace obsahující retinaldehyd se připravily následujícím způsobem. Do kádinky se odvážila deionizovaná voda, do které se za intenzivního míchání pozvolna přidal karbomer. Po několika minutách se přidala EDTA, a rovněž kyselina askorbová. V míchání se pokračovalo přibližně 45 minut, dokud se nezískala rovnoměrná směs. Směs se ohřála na 80°C a přidal se propylenglykol. Do samostatné kádinky se umístily všechny složky olejové fáze. Kádinka se ohřála · na 80°C a míchala až do dosažení homogenity směsi. Potom se olejová fáze za stálého míchání pozvolna přidala do vodné fáze. Při 80°C se přidal hydroxid sodný a emulze se míchala dalších přibližně deset minut. Zahájilo se ochlazování emulze. . Při 35°C se . přidal benzylakohol. Vsádka se podle potřeby'doplnila do celkové hmotnosti 997 g vodou. Emulze se míchala přibližně pět minut, až' do dosažení rovnoměrnosti. Potom se vsádka

01-1940-98 Ce .: ,·*..**.

• · · · « to to toto to « · « * to k to· «to· ♦·· • ••to* · · toto· ·· toto ·«· ·* ·· rozdělila na dvě části. Do jedné části se přidal ethanol a retinaldehyd, které se předem smísily a rozpustily. Do druhé vsádky se přidal premix ethanolu, citrálu a retinaldehydu. Potom se vsádky naplnily do uzavřených hliníkových tub a po dobu třinácti týdnů skladovaly při 40°C. Formulace měly následující složení:

	% hmotn./hmotn.
Složka
Vodná fáze	13-111	13-IV
Deionizovaná voda	75,85	74,25
Karbomer 934P	0,30	0,30
Dísodná EDTA	0,05	. 0,05
Kyselina askorbová	0,10-	0,10
Propylenglykol	5,00	5,00
Olejová fáze
Glycerolmonostearát & stearát PEG 100	5, 0	5,0
Cetylalkohol	1,0	1,0
Stearylalkohol	0,5	0,5
Bílá vazelína	1,5	1,5
BHT	0,05	0, 05
-Methylparaben------------- — .....	.... 0.,.15..-	.,.0,.15 .. .
Propylparaben	0,1	0,1
Butylparaben	' 0,05	0, 05
C12-15 alkylbenzoát	4,0	4,0
Cetylpalmitát	1,0	1,0
10% Hydroxid sodný (hmotn./hmotn·. rozp.)	1,0	1,0
Ethylalkohol	4,0	4,0
Benzylalkohol	0, 3	0,3
Retinaldehyd	0,05	0,05 '
Citrál	-	1,6

01-1940-98 Če • 9

9 »9 9 9 • * 9 9 9

9*99 « 9 * 9 » 9 · «9 999 * « 9 999999 ««*'999 9 9

9999 99 9« ««9 ♦* **

Všechny čtyři formulace podle vynálezu se skladovaly po dobu třinácti týdnů při teplotě 40°C a vykazovaly následující stabilitu:

Stabilita	13-1	13-11	13-III	13-IV
Složky
13 týdnů/40°C	65 %	53 %	65 %	69 %

Dá se předpokládat, že ačkoliv je stabilita retinalu dokonce vyšší než stabilita retinolu, dá se stále ještě zlepšovat. Například zvýšení pH.hodnoty u těchto formulací povede ke zlepšení stability. V příkladech 13-1 a 13-11 by se měla rovněž snížit C-hodnota.

Příklad 14

Připravily se pleťové kompozice obsahující retinol s oktylmethoxycinnamátem .a bez oktylmethoxycinnamátu, které měly formu emulze typu „olej ve vodě a následující složení......Způspb__pr_ípravy_ byl podobný jako v předcházejících příkladech.

	14A	14B
Destilovaná voda	64,45	70,45
Karbomer	0,3	0,3
Glycerin	5,0	5,0
Panthenol, DL	0,5	0,5
Allantoin	0,15	0,15
Metabisulfit sodný	0,1	0,1

01-1940-98 Če * 0 ’ · «* 0 0« ·· • · 0 4 * 4 4 «400

0*·* 0 0 0 * «« Φ

440 0 0 4 400··0

4000*4 0 * *0*0 00 44 004 *0 00

6.

pokračováni

	14A	14B
Disodná EDTA	0,2	0,2
Okt ylmethoxycinnamát	6,0	0, 0
Glycerylstearát & PEG 100 stearát	5,0	5, 0
C12-C15 alkylbenzoát	4,0	4,0
Bílá vazelína	1,5	1,5
Lauroyllysin	1,0	1, 0
Cetylalkohol	1,0	1,0
Cetylpalmitát	1,0	1,0 '
Stearylalkohol	0,5	0, 5
Butylátovaný hydroxytoluen	0,05	0,05
SD alkohol 40B	5, 0	5,0 .
Retinol	0,165	0,165
Olej ze sójových bobů	1, 485	1,485
Roztok hydroxidu sodného	1,0	1,0
Směs parabenu a fenoxyethanolu	1,5	1,5
Methyldihydroj asmonát	0,1	0,1

Formulace z příkladů 14A a 14B se použily pro klinické testy, . jejichž úkolem- bylo stanovit potencionální dráždivost formulací. Produkty se po dobu tří po sobě jdoucích týdnů opakovaně nanášely na záda subjektů (n=200) a přelepily náplastí. Mezi aplikací čerstvého produktu se hodnotila intenzita podráždění způsobená produkty, přičemž k hodnocení se použila stupnice 0 až 4 (0 reprezentuje žádné podráždění a 4 reprezentuje intenzívní zarudnutí s edémem a tvorbou puchýřků). Hodnocení podráždění v případě produktu obsahujícího' retinol bez oktylmethoxycinriamátu (14B) bylo 267 a v případě produktu obsahujícího oktylmethoxycinnamát (14A) bylo hodnocení podráždění 95,

01-1940-98 Če • · · « · · » A *

9» 9 « 9 t · © ·♦···« ft 9 * 9 » 9 9 «»99 99 9 · · * I ©9 9 9 což je přibližně jedna třetina hodnoty podráždění v případě použití produktu bez oktylmethoxycinnamátu. Pro- zopakování tohoto testu a potvrzení výsledků se připravil druhý pár formulací s oktylmethoxycinnamátem a ' bez oktylmethoxycínnamátu:

	14C	14D
Destilovaná voda	68,075	74,075
Karbomer	0,3	0,3
Glycerin	5,0	5,0
Panthenol, DL	0, 5	0, 5
Allantoin	0,15	0,15
Disodná EDTA	0,2	0,2
Voda & extrakt Thea Sínensís (zelený čaj)	1,0	i,o
Oktylmethoxycinnamát	6,0	0,0
Glycerylstearát & PEG 100 stearát	5,0	5,0
C12-C15 alkylbenzoát	4,0 .	4,0
Bílá vazelína	1,5	. !'⁵
Lauřóyllyšín	0,5	0,5
Cetylalkohol	1,0	1,0
Cetylpalmitát	1,0	1,0
Stearyla-l-kohol- — - ............ ..	.. ..0,.5_____	. -.0.,5....
Butylátovaný hydroxytoluen	0, 05	0, 05
SD alkohol 40B	2,5	2,5
Retinol	0,165	0,165
Olej ze sójových bobů	1, 485	1,485
Roztok hydroxidu sodného (20%)	0, 675	0, 675
Isopropyl, isobutyl & butylparabeny	0,4	0,4

Podobný test se provedl u n=52 subjektů. Hodnocení podráždění v případě produktu bez oktylmethoxycinnamátu »· 99. ·· 9 99 9· «99 9 9 »9 9999

9999 * · 9 9 999

99999* 99 999 «9« .9*9* 9 9 <9«9 99 9« 9*1 99 99 (14D) bylo 105,5 a v případě produktu s oktylmethoxycinnamátem (14C) bylo 40,5, což je opět přibližně jedna třetina hodnoty zjištěné v případě formulace bez oktylmethoxycinnamátu.

Tyto výsledky jsou v podstatě neočekávané, protože oktylmethoxycinnamát je- považován za potenciálně dráždivý materiál. Dřívější testy dráždivosti ukazovaly, že přidání oktylmethoxycinnamátu v koncentraci 6 % do formulace, která neobsahovala retinoid, zvyšuje úroveň podráždění. Následujícím způsobem se připravily,dva produkty.

	14E	14F
Destilovaná- voda	65, 66	71,88
Karbomer	0,3	0,3
Glycerin	5,0	5, 0
Panthenol, DL	0,5	0, 5
Allantoin	0,15	0,15
Metabisulfit sodný	0,1	0/1
Disodná EDTA	0,2	0,2
Oktylmethoxycinnamát	6,0	0, 0
Glycerylstearát & PEG 100 stearát	5, 0	5, 0
ČÍ2-CÍ5 aíkylbenzoát	4,0	---_o -
Bílá vazelína	1,5	1,5
Lauroyllysin	1/0	,· 1/0
Cetylalkohol	1/0	1/0
Cetylpalmitát	1,0	1,0
Stearylalkohol	0, 5	0,5
Butylátovaný hydroxytoluen	.0, 05	0, 05
SD alkohol 4OB	5,0	5,0

«·*« 9«

Ul-194U-yb Ce • * 4 4 * «4 * 44 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 « 4 4 4 ««4444 • · · ·φ

44« 4» 44 pokračování

	14E	14F
Olej ze sójových bobů	0, 44	0,22
Roztok hydroxidu sodného	1,0	1,0
Směs parabenu a fenoxyethanolu	1,5	1,5
Methyldihydrojasmonát	0,!	0,1

.Tyto formule se rovněž testovaly výše naznačeným způsobem v testech dráždivosti na zádech lidských subjektů (n=200). Hodnocení dráždivosti v případě produktu bez oktylmethoxycinnamátu (14F) bylo 21,5, zatímco hodnocení dráždivosti v případě produktu s oktylmethoxycinnamátem (14E) bylo 52, což je více než dvojnásobek první hodnoty podráždění. Takže se nedá předpokládat, že by u formulací obsahujících retinol přidáním oktylmethoxycinnamátu došlo ke snížení dráždivosti produktu.

Příklad 16

Formulace podle vynálezu se připravila za použití ---------------násieduj-ících“S'l'O'že'k; které tvořily ^rz'á'kladn'í ’ vehikulum pr'o kompozice podle vynálezu.

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Deionizovaná voda	78,285
Glycerin	5,000
Karbomer	0,300
Disodná EDTA	0,200
Hydroxid sodný	0,135

• 9

01-1940-98 Ce • 9 99 • ' 9 « * 999 9 9

9

9999 99

99 99

9 9 9 *

9 9 9 9

9 999 999

9 9 •99 99 99 pokračování

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Alkohol	2,780
Methylparaben	0,230
Propylparaben	0,070
Glycerylstearát & PEG 100 stearát	5,000
C12-C15 alkylbenzoát	4,000
Bílá vazelína	1,500
Cetylpalmitát	. 1,000
Cetylalkohol	1,000
Stearylalkohol	0, 500
Celkem	100,0

Vodná fáze se připravila odvážením vody do vhodné nádoby, do které se pozvolna zavedl karbamát, u kterého došlo k hydrataci. Nádoba se potom ohřála přibližně na 70°C. Při této teplotě se přidal glycerin a EDTA. Kompozice se udržovala při této teplotě a míchala, dokud se nerozpustily všechny její složky. Vodná fáze se potom neneutralizovala přidáním TEA. Olejová fáze se připravila samostatně, odměřením všech složek rozpustných v oleji do vhodné nádoby. Složkami rozpustnými' v oleji byly Č12-Č15 alkylbenzoát, glycerylstearát a PEG 100 stearát, bílá vazelína, cetylpalmitát, cetylalkohol a stearylalkohol. Olejová fáze se potom ohřála na 70°C a přidal ' se propylparaben a methylparaben. Vodná fáze se za vzniku emulze pozvolna zavedla do olejové fáze. Emulze se nechala vychladnout. Potom, co teplota, emulze, dosáhla 35°C, se přidal alkohol a emulze se míchala, 'dokud se nezískala rovnoměrná emulze. Vsádka se zvážila a doplnila se odpařená ·· ·· ·« · ·· ·· * 9 · 9 9 9 9 9·«·

999 9 9 9 9 9 9 9

9» 999 9 99 999 999

999·9φ 9 9

9999 99 99 «99 99 99 voda. Po změření pH hodnoty se nastavila požadovaná pH hodnota.

Alternativně lze způsob přípravy této formulace provádět přidáním olejové fáze do vodné fáze. Nicméně zpravidla se dosáhne lepši fyzikální stability, pokud se vodná fáze přidá do olejové fáze.

Příklad 17

Formulace podle vynálezu se připravila za použití následujících složek:

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Deionizovaná voda	85, 95
Karbomer	0, 350
Methylparaben	0, 200
Disodná EDTTV	λ r\ U,'1UU
Glycerin	3,000
C12-C15 alkylbenzoát	4,000
Oktylhydroxystearát	1,000
Dimethicon · —......... *· ' ' .....	.......1,000 .....
Cetylalkohol	2,500
Cetarylalkohol a cetarylglukosid	1, 400
Propylparabeh	0,100
Triethanolamin	0,400
Celkem	100,00

Vodná fáze se připravila odvážením vody do vhodné nádoby, do které se pozvolna zavedl karbamát, u kterého došlo k hydrataci. Nádoba se potom ohřála přibližně na ce ·· ·· • ·«· « * · « · · • « · · « + ·· 99 99

I · * ·*· I

75^eC. Při této teplotě se přidal glycerin a EDTA. Kompozice se udržovala při této teplotě a míchala, dokud se nerozpustily všechny její složky. Olejová fáze se připravila samostatně, odměřením všech složek rozpustných v oleji do vhodné nádoby. Složkami rozpustnými v oleji byly C12-C15 alkylbenzoát, oktylhydroxystearát, dimethicon, cetylalkohol, cetarylalkohol a cetstearylglukosid.

Olejová fáze se ohřála na 75°C a přidal se propylparaben a methylparaben. Vodná fáze, ohřátá na 75 °C, se pozvolna zavedla do olejové fáze se stejnou teplotou. Systém se neutralizoval TEA. Vsádka se minimálně jednu minutu homogenizovala, čímž se získala emulze. Po zvážení vsádky se doplnila odpařená voda. Nakonec se po změření pH hodnoty nastavila požadovaná pH hodnota.

Alternativně lze způsob přípravy této formulace provádět přidáním olejové fáze do vodné fáze.

Příklad 18

V tomto příkladu se připravila emulze podle vynálezu, která neobsahovala nižší alkylalkohol nebo materiál, který redukuje lepivost. K přípravě emulze se použil postup popsaný v příkladu 15 a uvedená emulze obsahovala následující složky:

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Deionizovaná voda	73,055
Glycerin	5, 000
Panthenol	0, 500

ui-iy^u-yg ce • 4 4 * · · «»*4 ·· • 4 • 4

44

4 4 4

4*4 * 4*4 »4* *

* *4 *4 pokračováni

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Allantoin	0,150
Karbomer	0,300
Disodná EDTA	0, 200
Hydroxid sodný	0,135
Fenoxyethanol	0,700
Methylparaben	0,230
Propylparaben	0,070
Glycerylstearát & PEG 100 stearát	5,000 “
Oktylmethoxycinnamát	6,000
C12-C15 alkylbenzoát	4,000
Bílá vazelína	1,500
Cetylpalmitát	1,000
Cetylalkohol	1,000
Stearylalkohol	0,500
Olej ze sójových bobů	0,460
BHT	0, 100
Acetát vitaminu E	0,100

Tato formulace byla funkční jako emulze, ale vykazovala určité tažení a lepivost během aplikace na pokožku a měla poněkud zrnitou strukturu.

Příklad 19

Připravila se emulze podle vynálezu, která obsahovala materiál snižující lepivost, lauroyllysin, ale bez, nižšího alkylalkoholu a měla následující složení:

01-1940-98 Če

Μ 99 • · · · ··

9 9 • · · + 99 ··

99 • 9 9 * ·9 9

999 «99

9 · 99

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Deíonizovaná voda	72,555
Glycerin	5,000
Panthenol	0,500
Allantoin	0,150
Karbomer	0,300
Disodná EDTA	0,200
Hydroxid sodný	0,135
Fenoxyethanol	0,700
Methylparaben	0,230
Propylparaben	0, 070
Glycerylstearát & PEG 100 stearát	5, 000
Oktylmethoxycinnamát	6,000
C12-C15 alkylbenzoát	4,000
Bílá vazelína	1,500
Cetylpalmitát	1, 000
Cetylalkohol	1,000 '
Stearylalkohol	0,500
Olej ze sójových bobů	0, 460
BHT	0,100
Acetát vitaminu E	0,100
Lauroyllysin	0,500

Tato formulace měla dobrou soudržnost a byla z estetického hlediska na pohled příjemná, bez zrnitosti'. Po aplikaci na pokožku se sice poněkud pomalu roztírala, ale během vysychání nelepila.

01-1940-98 Če • 9 09 0« 9 • 9 9 9 9 99 ··· 909

9 9 0 0 0 0

0 0 9 9 0

9*00 99 »9 999

99

9 9 0

9 9 9

000 099 • 0

90

Příklad 20

Připravila se emulze podle vynálezu, která obsahovala nižší alkylalkohol ale bez materiálu snižujícího lepivost, lauroyllysinu, a měla následující složení:

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Deionizovaná voda	70,275
Glycerin	5,000
Panthenol	0,500
Allantoin	0,150
Karbomer	0,300
Disodná EDTA	0, 200
Hydroxid sodný	0,135
Alkohol	2,780
Fenoxyethanol·	0,700
Methylparaben	0,230
Prnnvl nsrabůp --J — - — —	Z“s Z^ —1 Ζλ 0,0/0
Glycerylstearát & PEG 100 stearát	5,000
Oktylmethoxycinnamát	6,000
C12-C15 alkylbenzoát	4,000

OzLlicl V dZ Ú'J-iilci ⁴ n	_L / 0 (J u
Cetylpalmitát	1,000
Cetylalkohol	1,000
Stearylalkohol	0,500 .
Olej ze sójových bobů	0,4 60
BHT	0,100
Acetát vitaminu E	0,100

01-1940-98 Ce »* 44 »4

4. 4 4 * 4

4444 4 ·

4 4 4 4 4

4 4 4 4

4444 44 44

44

4 4 4

4.4 f

444 444

4

44

Tato formulace byla při aplikaci hladká ale lepivá a při vysychání na pleti táhla, měla však uspokojivý vzhled a další estetické vlastnosti.

Příklad 21

Připravila se emulze podle vynálezu, která obsahovala jak nižší alkylakohol· tak materiál snižující lepivost, lauroyllysin, a měla následující složení:

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Deionizovaná voda	69,755
Glycerin	5,000
Panthenol	0,500
Allantoin	0,150
Karbomer	0,300
Disodná EDTA	0,200
Hydroxid sodný	0,135
Alkohol	2,780
Fenoxyethanol	0,700
Methylparaben ' ......	... ........
Propylparaben	0,070
Glycerylstearát & PEG 100 stearát	5, 000
Oktylmethoxycinnamát	6,000
C12-C15 alkylbenzoát	4,000
Bílá vazelína	1,500 '
Cetylpalmitát	1,000
Cetylalkohol	1,000
Stearylalkohol	0, 500
Olej ze sójových bobů	0,460

ui-iy^u-ya ce

9» « * · · 9 • 99« · ♦ * 9 * 9 9 9

9 9 9 9

9999 99 *·

99 «9

9* 999» • 9*99

9 * 9 * 99*

9 9 • 9* 9* *9 pokračování

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
BHT	0,100
Acetát vitaminu E	0,100
Lauroyllysin	0,500

Tato formulace měla vynikající vzhled, tj. byla hladká a bílá, snadno se roztírala a. po vyschnutí na pokožce nebyla lepivá.

Příklad 22

Připravila se formulace, která obsahovala přibližně 15 % hmotn. ethylalkoholu a měla následující složení:

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Deionizovaná voda	57,555
Glycerin	5,000
Panthenol	0,500
Allantoin	0,150
Karbomer	0,300
Disodná EDTA	0, 200
Hydroxid sodný	0,135
Alkohol	15,00
Fenoxyethanol	0,700
Methylparaben	0,230
Propylparaben	0,070
Glycerylstearát &.PEG 100 stearát	5,000
Oktylmethoxycinnamát	6,000
C12-C15 alkylbenzoát	4,000

«9

9« ui-±b.eu-y8 ce · 9 • 999

9 9 9 • 9 9

99*9 9 t

9*

99

9 9

9 9 9 ··· 99«

9

99 99 pokračování

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Bílá vazelína	1,500
Cetylpalmitát	1, 000
Cetylalkohol	1,000
Stearylalkohol	0/500
Olej ze sójových bobů	0, 460
BHT	' 0,100
Acetát vitaminu E	0,100
Lauroyllysin	0,500

Tato formulace měla alkoholový zápach a při roztírání na pokožku byla poněkud vlhká. To ukazuje, že pokud se má získat esteticky přijatelná formulace, neměla by hladina alkoholu přesáhnout 15 % hmotn.

Příklad 23

Připravila se formulace, která měla přibližně 7 % hmotn. lauroyllysinu a následující složení:

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Deionizovaná voda	63,275
Glycerin	5,000
Panthenol	0,500
Allantoin	0,150
Karbomer	0, 300
Disodná EDTA	0,200
Hydroxid sodný	0, 135

Ul-1940-98' Če »* 99 «· *· ♦ toto * ··· • toto • toto MM «· ·· « · « · • · ·

»· to ♦ · « ♦ • · · 9 • «·· ··« ♦ · • tf ·« pokračování

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Alkohol	2,780
Fenoxyethanol	0,700
Methylparaben	0,230
Propylparaben	0,070
Glycerylstearát & PEG 100 stearát	5,000
Oktylmethoxycinnamát	6,000
C12-C15 alkylbenzoát	4,000
Bílá vazelína	1,500
Cetylpalmitát	1, 000
Cetylalkohol >	1, 000
Stearylalkohol	0,500
Olej ze sójových bobů	0,460
BHT	0,100
Acetát vitaminu E	0,100
Lauroyllysin	7,000

Tento produkt byl z estetického hlediska dostačující, nicméně. další množství lauroyllysinu by pravděpodobně neposkytlo další estetický přínos a mohlo by činit emulzi hůře roztíratelnou. . ______

Příklad 24

V tomto příkladu se připravilo několik emulzí, na kterých se demonstrovala nezbytnost vyvážení suché, změkčovací, zvláčňující olejové - části olejové fáze se substantívním olejem nebo s voskovou částí ,olejové fáze, aby bylo dosaženo estetické formulace. Kompozice 24A neobsahovala suchý zvláčňující olej ani substantivní olej

01-1940-98 Če

9 9 J • · · 1 «·« ··· nebo vosk. Kompozice 24B obsahovala pouze substantivní olej nebo vosk, oktylhydroxystearát. Kompozice 24C obsahovala suchý zvláčňující olej, C12-15 alkylbenzoát. Kompozice 24D obsahovala jak hydroxystearát tak C12-C15 alkylbenzoát. Kompozice měly následující složení:

	24A	24B	24C	24D
Deíonizovaná voda	89, 498	88, 498	85,498	84,498
Karbomer	0,350	0,350	0,350	0,350
Disodná EDTA .	0,100	0,100	0,100	0,100
Panthenol	0,500	0, 500	0,500	0,500
Glycerin	3,000	3,000	3,000	3,000
C12-15 alkylbenzoát	—	—	4,000	4,00.0
Oktylhydroxystearát	—	1,000	—	1,000
Dimethicon	1,000 .	1,000	1,000	1, 000
Cetylalkohol	2,500	2,500	2,500	2,500
Cetarylalkohol a Cetarylglukosid	1,400	1, 400	1, 400	1, 400
BHT	n ion	η ί ΓΊΠ	n i Aft	. η η nn
«-» f _L <-< \s	f _í. v	V f _L V V	SJ _f JL V» L·¹
Acetát vitaminu E	0,500	0,500	0,500	0, 50Ό
Propylparaben	0,100	0, 100	0,100	0,100
Triethanolamin	0, 400	0,400	0, 4 00	0, 400
-Tokoferol--— - -..........- ··	•0·, 050	- 0,050	•0, 050	0,050
Polysorbát	0,102	0, 102	0, 102	0,102
Parabenová směs	0,400 -	0, 400	0, 400	0, 400

Zjistilo se, že kompozice 24A měla poněkud zrnitou konzistenci a při aplikaci na pokožku se jevila jako nadmíru suchá. Vzhledem k tomu, že bezprostředně po aplikaci na pokožku tato kompozice .vysychala, neposkytla dostatek času na rozetření emulze na pokožku, nebyla tedy přijatelným produktem pro péči o pleť. Kompozice 24B, která neobsahovala suchý zvláčňující olej se nesnadno roztírala á

01-1940-98 Če

4 zanechávala na pokožce těžký povlak. Kompozice 24C, která obsahovala suchý zvlákňující olej, ale nikoliv substantivní olej nebo vosk, se sice snadno roztírala na pokožce, ale neposkytovala dobrý pocit, protože příliš rychle vysychala. Kompozice 24D obsahovala oba typy oleje a vykazovala dobrou vyváženost roztíratelnosti, absorbovatelnosti a přetrvávajícího dobrého pocitu z kompozice.

Příklad 25

Připravily se kompozice, do kterých se zabudovalo vysoké procento suchého zvláčňujícího oleje, resp. vysoké procento substantivního· oleje a které měly následující složení:

Přísada	25A	25B
Deionizovaná voda	76,498	73,498
Karbomer	0,350	0,350
Disodná EDTA	0,100	0,100
Panthenol·	0, 500	0,500
Glycerin	3,0.00	...3,000
C12-15 alkylbenzoát	12,000	4,000
Oktylhydroxystearát '	1,000	12,000
Dimethicon	1,000	1,000
Cetylalkohol	2,500	2,500
Cetarylalkohol a Cetarylglukosid	1, 400	•1,400
BHT	0,100	' 0,100'
Acetát vitaminu E	0, 500	0,500
Propylparaben	0,100	0,100

01-1940-98 Če »·· k 9 ι»ί

V pokračování

Přísada	25A	25B
Triethanolamin	0,400	0,400
Tokoferol	0, 050	0,050
Polysorbát	0,102	0,102
Parabenová směs	0,400	0,102

Zjistilo se že kompozice 25A, která obsahovala 12 % C12-15 alkylbenzoátu, vyvolávala pocit mastnoty, zatímco kompozice 25B, která obsahovala 12 % oktylhydroxystearátu vyvolává následně pocit „tahu' na. pokožce a zanechávala na pokožce těžký povlak.

Příklad 26

Připravila se kompozice podle vynálezu, která obsahovala jeden nebo více vitaminů, antioxidační materiál, sluneční filtr a hojivou a konzervační sloučeninu a která měla následující složení:

Název složky CTFA.....-.......- - ·····	%- hmotn-. /hmotn, -
Deionizovaná voda	69,775
Glycerin-	5, 000
Panthenol .	0,500
Allantoin	0,150
Karbomer	0,300
Disodná EDTA	0,200
Hydroxid sodný	. 0,135
Alkohol	2,780
Fenoxyethanol	0,700

01-1940-98 Če * 0 0.

• ♦ b • •*0 «0 * · · ř • «0 « · Φ 0 0 b pokračování

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Methylparaben	0, 230
Propylparaben	0,070
Glycerylstearát & PEG 100 stearát	5,000
Oktylmethoxycinnamát	6,000
C12-C15 alkylbenzoát	4,000
Bílá vazelína	1,500
Cetylpalmitát	1,000
Cetylalkohol	1,000
Stearylalkohol	0, 500
Olej ze sójových bobů	0,460
BHT	0,100
Acetát vitaminu E	0,100
Lauroyllysin	0,500

Příklad 27

Připravila se kompozice podle vynálezu, která obsahovala protizánětlivé sloučeniny včetně steroidové sloučeniny, nesteroidové sloučeniny a/nebo přirozeně se vyskytující, odvozené protizánětlivé sloučeniny a která měla následující složení:

Kompozice 27A
Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Deionizovaná voda	72,498
Karbomer	0, 350
Disodná EDTA	0,100
Panthenol	0, 500

01-1940-98 Če

I

» 9 9 t · 9 »·«· ·

♦ · • •9 pokračování

Kompozice 27A
Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Glycerin	3, 000
C12-C15 alkylbenzoát	4,000
Oktylhydroxystearát	12,000
Hydrokortison a jeho příslušné soli	1,000
Dimethicon	1,000
Cetylalkohol	2,500
Cetarylalkohol a cetarylglukosid	1,400
BHT	0,100
Acetát vitaminu E	0, 500
Propylparaben	0,100
Triethanolamin	0, 400
Tokoferol	0, 050
Polysorbát 20	0,102
Parabenová směs	0,400

Kompozice 27B
Název složky CTFA		% hmotn./hmotn.
Deionizovaná voda		71,498
Karbomer........................—		------ 0,35O- '
Disodná EDTA		0,100
Panthenol		0,500
Glycerin		3,000
C12-C15 alkylbenzoát		4,000
Oktylhydroxystearát		12,000
Ibuprofen		2,000
Dimethicon		1,000
Cetylalkohol		2,500
Cetarylalkohol a cetarylglukosid		1, 400

01-1940-98 Če v * ífc 9« » 9 ·* tř i !

» 9·» • · i »· i >·» 099

9 t« <9 pokračování

Kompozice 27B
Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
BHT	0,100
Acetát vitaminu E	0,500
Propylparaben	0,100
Triethanolamin	0, 400
Tokoferol	0,050
Polysorbát 20	0,102
Parabenová směs	0,400

Kompozice 27C
Název složky'CTFA	% hmotn./hmotn.
Deionizovaná voda	70,298
Extrakt japonského zeleného čaje	1,000
Karbomer	0,350
Disodná EDTA	0,100
Ό —+ v-\Ί i. ClXi LLlCllU _L	0,500
Glycerin	3, 000
C12-C15 alkylbenzoát	4,000
Oktylhydroxystearát	12,000
Kyselina glycyrrhizinová ~ .....	........1,000 ' ' ’
Stearylglycyrrhetinát	1,000
Bisabolol	0, 200
Dimethicon	1,000
Cetylalkohol	2,500
Cetarylalkohol a cetarylglukosid	1,400
BHT	0,100
Acetát vitaminu E	0,500
Propylparaben	0,100
Triethanolamin	0, 400

01-1940-98 Če

Φ* t

í>

* pokračování

Kompozice 27C
Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Tokoferol	0,050
Polysorbát 20	0,102
Parabenová směs	0, 400

Příklad 27

Připravila se kompozice podle vynálezu, která obsahovala vitaminy rozpustné v oleji v kombinaci s palmitátem vitaminu A a která měla následující složení:

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Deionizovaná voda	83,498
Karbomer	0, 350
Disodná EDTA	0,100
Panthenol	0,500
Glycerin	3,000
C12-C15 alkylbenzoát	4,000
Oktylhydroxystearát	1,000
Dimethicon'	......l/OGO........
Cetylalkohol	2,500
Cetarylalkohol a cetarylglukosid	1,400
BHT	0,100
Acetát vitaminu E	0,500
Propylparaben	0,100
Triethanolamin	0,400
Tokoferol	0,050
Alkohol vitaminu A	0,102
Palmitát vitaminu A	1,000
Parabenová směs	0, 400

01-1940-98 Če

Příklad 28

Připravila se kompozice podle vynálezu, která obsahovala proteiny a/nebo aminové kyseliny a která měla následující složení:

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Deionizovaná voda	69,075
Glycerin	5,000
Panthenol	0,500
Allantoin	0,150
Hyaluronát sodný	•0,200
Karbomer	. 0,300
Disodná EDTA	0,200
Hydroxid sodný	0,135
Alkohol	2,780
Fenoxyethanol·	0, 700
Methylparaben	' 0,230
Propylparaben	0, 070
Glycerylstearát & PEG 100 stearát	5,000
Oktylmethoxycinnamát	6,000
Hydrolyzovaný kolagen' ........... '	~~·'0;5Ό0
C12-C15 alkylbenzoát	4,000
Bílá vazelína	1,500
Cetylpalmitát	1,000
Cetylalkohol	•1,000
Stearylalkohol	0, 500
Olej ze sójových bobů	0,4 60
BHT .	0,100
Acetát· vitaminu E	0,100
Lauroyllysin	0, 500

01-1940-98 Če

Příklad 29

Připravila se kompozice podle vynálezu, která obsahovala přirozené extrakty, například saponiny, flavonoidy, tanniny apod., a která měla následující složeni:

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Deionizovaná voda	67,775
Glycerin	5,000
Extrakt z habru obecného	1, 000
Panthenol	0, 500
Allantoin	0,150
Extrakt z Fagus Silvatica	0,500
Karbomer	0,300
Disodná EDTA	0, 200
Hydroxid sodný	0,135
7\ Ί X -L-L. IkJ _L	2,780 '
Fenoxyethanol	0,700
Methylparaben	0,230
Propylparaben	0,070
Glycerylstearát & PEG-100 stearát .......	.......5,Q0O ' ⁷‘ '
Oktylmethoxycinnamát	6,000
Extrakt z orseje jarní	0, 500
C12-C15 alkylbenzoát	4,000
Bílá vazelína	1,500
Cetylpalmitát	1,000
Cetylalkohol	1, 000
Stearylaikohol	0, 500

Ul-1940-98 Ce

9 • *V« • : :

* · · • 9 t

• V t b • 9 b

bb «· «

9 9 » b ·· 9

9 9 V 9 Φ 9 9 ·* hi 9 pokračování

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Olej ze sójových bobů	0,460
BHT	0,100
Acetat vitaminu E	0,100
Lauroyllysin	0, 500

Příklad 30

Připravila se kompozice podle vynálezu, která obsahovala retinolovou sloučeninu a depigmentační materiály, které dodávají pleti rovnoměrnou barvu' a která měla následující složení:

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Deionizovaná voda	74,6102
Hydroxyethylcelulóza	1,00
Xanthanová guma	0, 20
Disodná EDTA	0,10
D Panthenol	0,50
Glycerin ............... , . .	. . 3,00 .......
Glutathion	0, 20
Magnesium-L-askorbyl-fosfát	3,00
Kyselina citrónová	0,05
C12-C15 aíkylbenzoát	4,00
Oktylhydroxystearát	1,00
Dimethicon	1, 00
Cetylalkohol	2,50

01-1940-98 Če *9 9» 9« * * *·»

9«

M

9*9 • 99 pokračování

Název složky CTFA	% hmotn./hmotn.
Cetarylglukosid	1,40
Di-alfa tokoferylacetát	0,50
Oktylmethoxycinnamát	4,00
Methylparaben	0,20
Propylparaben	0,0987
Fenoxyethanol	0,7333
10% Hydroxid sodný	0, 80
Di-alfa tokoferol	0,05
Vitamin A/45% Tween	0,0686
70% Lecithin
25% Askorbylpalmitát
5% Alfatokoferol	0,001
Destilovaný roztok z čajových lístků	1,00

Přiklad 31

V rámci tohoto příkladu se hodnotila různá činidla zmírňující podrážděni a porovnávala se s kontrolní formulací, která je níže označena jako příklad 31 - kontrolní. Formulace obsahující činidla zmírňující podráždění se hodnotila klinicky za použití postupu, popsaného.v příkladu 14, pomocí kterého se určila míra zmírnění podráždění v porovnání s kontrolní formulací. Kontrolní, formulace měla následující složení:

01-1940-98 Ce ·ι·« • ·« φ * • Φ Φ •ΦΦ ··* • Φ Φ· *·

Přísada	% hmotn.
Retinol (10% v oleji ze sójových bobů)	1,725
Glycerylstearát & PEG 100 stearát	5,000
C12-C15 alkylbenzoát	4,000
Petrolát	1,500
Lauryllysin	0,500
Cetylalkohol	1,000
Cetylpalmitát	1,000
Stearylalkohol	0,500
BHT	0,100
Fenoxyethanol, methylparaben a propylparaben	1,000
Acetát vitaminu E	0, 100
Glycerin	5, 000
D Panthenol	0,500
Allantoin	0,150
Karbomer	0, 300
Disodná EDTA	0,200
Hydroxid sodný	0, 135
Denaturovaný alkohol	2,780
Voda	q.s. do 100

q.s. = dle potřeby

Skóre podráždění pro kontrolní formulací příkladu 31 (31A) dělalo 146 při hodnocení RIPT. Kompozice z příkladu 31B obsahovala 5 % hmotn. menthylanthranilátu a- skóre podráždění v testu „side-by-side proti kompozici 31A dosahovalo 65. Kompozice z příkladu 31C poskytla výsledek 61,5 a kompozice 31D, která obsahovala 5 % hmotn. oktokrylenu poskytla skóre podráždění 73,5. Kompozice 31E, která obsahovala 5 % hmotn. oktyl-dimethyl PABA poskytla skóre podráždění 68,5.

01-1940-98 Če t

* «

·« * t *» fc •·* ··*

Za účelem porovnání činidel zmírňujících podráždění, která jsou rozpustná v oleji, s činidly, která jsou rozpustná ve vodě, se formulovaly formulace 31F a 31G. Formulace z příkladu 31F obsahovala 5 % hmotn. TEA-salicylátu, ťj. vodou rozpustného organického esteru. Tato formulace poskytla skóre podráždění 177. Formulace z příkladu 31G obsahovala 5 % hmotn. DEA-methoxycinnamátu, jiného vodou ředitelného organického esteru. Tato formulace měla skóre podráždění 191.

K určení toho, zda mají C1.2-C15 alkylbenzoáty vliv na podráždění způsobené v kompozicích podle vynálezu retinoidy, se zformulovala formulace 31H, která obsahovala přebytek C12-C15 alkylbenzoátů v množství 8 % hmotn. kromě 4 % hmotn., která byla přítomna ve formulací 31A, tj. kontrolní formulaci. Skóre podráždění testované kompozice dosáhlo 91.

Předcházející příklady 31A až 31H jsou emulzní kompozice typu „olej ve vodě. Kompozice 311 se formulovala za účelem stanovení toho, zda by činidlo, které zmírňuje podráždění, tj. oktylmethoxycinnamát, účinně redukovalo podráždění .i v případě_. emulze „voda..v. oleji.. Připravená emulze měla následující složení:

Přísada	Kontrolní	Formulace 311
Disodná EDTA	0,100	0,100
Kyselina askorbová	0,100	0,100
Methylparaben	0,150	0,150
Lehký minerální olej	15,000	9,000
Stearylalkohol	5,000	5,000
Steareth-21 —	3, 250	3,250

01-1940-98 Če'

v. * * * ·

B· pokračování

Přísada	Kontrolní	Formulace 311
Steareth-2	1,750	1,750
BHT	0, 050	0, 050
Propylparaben	0,100	0,100
Oxid zinku	5,000	5, 000
Retinol (45% v Tween 20)	0,330	0, 330
Oktylmethoxycinnamát	—	6,000
Voda	69,170	69,170

Skóre podráždění pro kontrolní' formulaci bylo 516, zatímco formulace obsahující oktylmethoxycinnamát měla skóre podráždění 240. Redukce podráždění tedy činila 50 %. Ze získaných výsledků je patrné, že činidlo, které zmírňuje podráždění je účinné při redukování podráždění nezávisle na typu dopravního systému, ve kterém je do formulace zavedeno.

Níže uvedená kontrolní formulace příkladu· 31J a kompozice obsahující činidlo zmírňující podráždění, které obsahovaly poloviční · množství retinoidu formulace z příkladu 311/ se použily pro posouzení toho, zda by zmíněný faktor mohl redukovat množství podráždění.

λ •S'·

01-1940-98 Če

* * 9 4 ϋ 4 4 ·* ♦

··»

9- 9 ♦ i

99# 9·4

9

49

Příklad 31J

Přísada	Kontrolní	Formulace 31J
Disodná EDTA	0,100	0,100
Kyselina askorbová	0,100	0,100
Methylparaben	0,150	0,150
Lehký minerální olej	15,000	9,000
Stearylalkohol	5,000	5,000
Steareth-21	3,250	3,250
Steareth-2	1,750	1,750.·
BHT	0,050	0,050
Propylparaben	0,100	0,100
Oxid zinku	5,000	5,000
Retinol {45% v Tween 20)	0,170	0,170
Oktylmethoxycinnamát	—	6,000
Voda	69,330	69,330

Skóre podráždění kontrolní formulace bylo 269, zatímco formulace oktylmethoxycinnamátu měla skóre podráždění 55, což ukázalo na další 50% redukci podráždění.

Předcházející příklady ukázaly, že v oleji rozpustná činidla, která zmírňují podráždění redukují podráždění způsobené formulacemi podle vynálezu, které obsahují retinoidy. Parametr rozpustnosti δ sloučenin, použitých ve výše uvedených příkladech ' 31A až 31J, a diference mezi 8_ya Srehnol jsou. shrnuty v níže uvedené tabulce:

01-1940-98 Ce i 4 4 i

444 444

Sloučenina	δ_γ	δγ ^- ÓreTINOL
C12 alkylbenzoát	9,25	“0,31
C15 alkylbenzoát	9,15	-0,40
Oktylmethoxycinnamát	9,27	-0,29
Menthylanthranilát	9, 69	5,13'
Homomenthylsalicylát	10,7	1,14
Oktokrylen	10,3	0,74
oktyldimethyl PABA-	9,23	-0,33
TEA salicylát	15,4	5,84
DEA methoxysalicylát	12,5	2, 94
Retinol	9,56

01-1940-98 Če • to ·· to toto to ·· • · « * • ••to ·· toto to to • to • « to · toto

• · ··* ··· to ·« • toto · · toto

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ? 1. Kompozice pro péči o pleť, vyznačená f t í m , že obsahuje emulzi typu „olej ve vodě .a retinoid zvolený ze skupiny tvořené alkoholem vitaminu A, aldehydem * vitaminu A, retinylacetátem, retinylpalmitátem a jejich směsmi, přičemž uvedená kompozice má pH v rozmezí mezí 4 až přibližně 10; a dále obsahuje olejovou fázi s relativně vysokou hodnotou nasycení, stabilizační systém zvolený ze skupiny tvořené:

a) alespoň jedním antioxidantem rozpustným v oleji;

b) chelatačním činidlem a alespoň jedním antioxidantem rozpustným v oleji;

c) chelatačním činidlem; a

d) chelatačním činidlem a antioxidantem, přítomným jak v olejové, tak ve vodné fázi emulze;

přičemž uvedená kompozice si zachovává po třináctitýdenním skladování při 40°C přibližně alespoň 70 % uvedených retinoidů.
2. Emulzní kompozice typu „olej ve vodě, vyznačená tím, že obsahuje:

a) emulgační systém zvolený ze skupiny tvořené:

i) směsí glycerylstearátu a polyethylenglykol

100 stearátu;

ii) cetarylalkoholem a cetarylglukosidem;

iii) směsí polyethylenglykoletheru stearylalkoholu obecného vzorce:

‘i/

01-1940-98 Če

ΦΦ ΦΦ »· ► φ Φ · « • φφφ ·. i φ Φ Φ Φ · 4 φ·Φ Φ 4

1«»· ΦΦ ΦΦ • Φ Φ·

Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ · φφφ: φφφ Φ Φ' «Φ ΦΦ *í

CH₃ (CH₂) _ieCH₂ (0CH₂CH₂) nOH ve kterém n znamená 21 a polyethylenglykoletheru stearylalkoholu obecného vzorce:

CH₃ (CH₂) ₁₆CH₂ (0CH₂CH₂) uOH ve kterém n znamená 2; a iv) směsí sorbitanstearátu a polysorbátu 60 (směs stearátesterů sorbitolu a sorbitolanhydridů, sloučených s dvaceti moly ethylenoxidu);

b) ko-emulgátorem zvoleným ze skupiny tvořené cetylalkoholem, stearylalkoholem a jejich směsmi;

c) olejovou fází, přítomnou v množství, které představuje přibližně 5 až 20 % hmotn. celkové emulzní kompozice, přičemž tato olejová fáze obsahuje:

i) lehký, suchý absorbovatelný olej; a ii) zvláčňující oleje nebo vosky;

přičemž tento suchý absorbovatelný olej a zvláčňující olej jsou přítomny v poměru přibližně od 1:3 do 10:1.
3. Kompozice pro péči o pleť, vyznačená tím, že obsahuje (a) retinoid zvolený ze skupiny tvořené alkoholem vitaminu A, aldehydem vitaminu A, retinylacetátem, retinylpalmitátem a jejich směsmi, a (b) olejovou fází, která zmírňuje podráždění a je přítomna v množství, které je účinné pro zmírnění podráždění.
4. Kompozice pro péči o pleť podle nároku 3, vyznačená tím, že uvedená olejová fáze, která zmírňuje podráždění obsahuje jednu nebo více složek,

01-1940-98 Če *9 9#

9 9 9 • 99* • · 9

9 9 9

9999 99

9 9 9

9 > ·.

«9 ···

9« »9

9 9 9 9

9 9 9 ·

999 999

9 9 jejichž kompozitní parametr rozpustnosti δ se od parametru rozpustnosti retinoidů v kompozici liší maximálně o 2 jednotky.
5. Kompozice pro péči o pleť podle nároku 4, vyznačená tím, že uvedená, olejová .fáze, která zmírňuje podráždění, obsahuje jednu nebo více složek, jejichž kompozitní parametr rozpustnosti δ se od parametru rozpustnosti retinoidů v kompozici .liší maximálně o 1,5 jednotky.
6. Kompozice pro péči o pleť podle nároku 5, vyznačená tím, že uvedená olejová fáze, která zmírňuje podráždění obsahuje jednu nebo více složek, jejichž kompozitní parametr rozpustnosti δ se od parametru rozpustnosti retinoidů v kompozici liší maximálně o 1 jednotku.
7. Kompozice pro péči o pleť, vyznačená tím, že obsahuje (a) retinoid zvolený ze skupiny tvořené alkoholem vitaminu A, aldehydem vitaminu A, retinylacetátem, retinylpalmitátem a jejich směsmi, a (b) činidlo, které zmírňuje podráždění a je přítomno v množství, které je účinné pro zmírnění podráždění.
8. Kompozice pro péči o pleť podle nároku 7, vyznačená tím, že uvedené činidlo, které

01-1940-98 Če ·· Ϊ4» *4 ·' *9 »·
9 9 9 4 9 ·4 6 β 9 9 « ·«· *.· 4 ·' » « * 4

9 9 · · 4 9 9 9ι 9*4 994 *4* 4 99 · 9

999* 9« 4* ·*4 99 9« zmírňuje podráždění obsahuje v oleji rozpustnou sloučeninu, jejíž uhlíkový řetězec je tvořen alespoň 12 atomy uhlíku.

9. Kompozice pro péči o pleť podle nároku 7, vyznačená tím, že uvedené činidlo, které zmírňuje podráždění obsahuje esterovou sloučeninu.
10. Kompozice pro péči o pleť podle nároku 9, vyznačená tím, že uvedené činidlo, které zmírňuje podráždění obsahuje ester mastného alkoholu.
11. Kompozice pro péči o pleť podle nároku 9, vyznačená tím, že uvedené činidlo, které zmírňuje podráždění obsahuje ester mastné kyseliny.
12. Kompozice pro péči o pleť podle nároku 10, vyznačená tím, že se uvedené činidlo, které zmírňuje podráždění zvolí ze skupiny tvořené: Ciz-15 alkylbenzoátem, oktylmethoxycinnamátem, oktyldimethylem PABA, oktokrylenem, menthylanthranilátem, homomenthylsalicylátem, glycerylstearátem, PEG 100 stearátem a. stearyllaktátem nebo jejich směsmi.
13. Kompozice pro péči o pleť podle nároku 10, vyznačená tím, že se uvedené činidlo, které

01-1940-98 Če

100

99 99 99 a · · 9 · • 9·* 9’ ·

9 9 * 9 · · • 9 9 9 9

9·9· 99 99

9 99 9«

9 9 9 9 « 9

9 · 9 9 *

9 9ι 999 999 9 9 9 ·♦ 9· 9· zmírňuje podráždění zvolí ze skupiny tvořené cetylalkoholem, stearylalkoholem nebo jejich směsmi.
14. Kompozice pro péči o pleť podle nároku 1, vyznačená tím, Že dále obsahuje olejovou fázi, která zmírňuje podráždění a je přítomna v množství účinném pro zmírnění podráždění.
15. Kompozice pro péči o pleť podle nároku 2, vyznačená tím, že dále obsahuje- olejovou fázi, která zmírňuje podráždění a je přítomna v množství účinném pro zmírnění podráždění.
16. Kompozice pro péči o pleť podle nároku 1, vyznačená tím, že dále obsahuje činidlo, které zmírňuje podráždění a je přítomno v množství účinném pro zmírnění podráždění.
17. Kompozice pro péči o pleť podle nároku 2, vyznačená tím, že dále obsahuje činidlo, které zmírňuje podráždění a je přítomno v množství účinném pro zmírnění podráždění.

Zastupuje:

01-1940-98 Če

Obr. 1 »* *· t • * · * « ·« •··· · « * * · · · é · i ···«·· ··>· ·* ·· «·· « 6 « ♦ • ♦· ♦

• 9 « « ♦ M «

• *

01-1940-98 Ce • 9 ·· • «« • 0·· ·· • 0

0 0 i 0 • 0 .· W •90 «09

0*9* »0 00 t ϋ

99 »0

Obr. 2

4» yfc

01-1940-98 Če • fl ·« • 4 4 • 444 4 14

4 4· •444 «4 • 4 w ’ • 4 ·4

4 4 4

4 4 tf • 44 • 4 444 • 4 4 4

4 «4 4 • 4 V* 4 4 4

4 4

44 »4

Obr. 3

11 121314

1J • 4··

01-1940-98 Ce

4«« 4444 44

Retence (%) ,3S. ' ·

4 4 4 4

4 444 444

4 4

44 44

Stabilita retmolu v různých antioxidantech (40°C)