BRPI0615611A2 - base de creme/pomada não-tumorigênica para aplicação tópica - Google Patents

Abstract

BASE DE CREME/POMADA NãO-TUMORIGêNICA PARA APLICAçãO TóPICA. A presente invenção refere-se a uma composição de cuidado de pelo não tumorígêníca.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BASE DECREME/POMADA NÃO-TUMORIGÊNICA PARA APLICAÇÃO TÓPICA".

Este pedido reivindica a prioridade sob 35 U.S.C. §119(e) para oPedido Provisório U.S. 60/712,096 depositado em 29 de agosto de 2005, adescrição total sendo incorporada aqui por referência como se indicado nototal.

De acordo com 35 U.S.C. §202 (c), é reconhecido que o Gover-no U.S. tem certos direitos na invenção descrita aqui, que foi feita em partecom fundos do National Institutes of Health, Grant Numbers NIH CA80759 ePHS CA88961.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a composições de cuidado depele. Mais especificamente, a invenção refere-se a bases de creme ou depomada aperfeiçoadas que exibem propriedades tumorigênicas reduzidasem relação a outras formulações de creme/pomada convencionalmente em-pregadas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Várias publicações e documentos de patentes são citados atra-vés de todo o relatório a fim de descrever o estado da técnica ao qual estainvenção pertence. Cada uma dessas citações é incorporada aqui por refe-rência como se indicado no total.

Consumidores desejavam por longo tempo uma preparação decondicionamento e umidificação na forma de um creme ou loção de corpo ede mão que, quando aplicada, provê propriedades táteis cosmecticamenteaceitáveis. Além do mais, por causa da ampla variedade de problemas depele, cabelo e unha enfrentados pelos consumidores, produtos de cuidadopessoal que podem fornecer e/ou depositar materiais de benefício que alivi-am tais problemas são altamente desejáveis.

Claramente, qualquer tal creme ou loção seria não-tóxico e se-guro para aplicação repetida. Surpreendentemente, os presentes inventoresrevelaram que certos dos cremes e loções comercialmente disponíveis nãosão ideais para aplicação repetida. É, portanto, um objetivo da presente in-Peixoto Simões venção prover uma pomada, não-tóxica, superior para o uso em formulaçõesadequadas para o fornecimento de agentes terapêuticos benéficos à pele deum indivíduo de teste.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, uma composição que care-ce de tumorigenicidade (também chamada aqui de "combinação de costu-me") é provida, compreendendo água purificada, propileno glicol, álcool es-tearílico, álcool cetílico, polissorbato 20, miristato de isopropila, benzoato deC12-C15 alquila, ácido benzóico, glicerina e hidróxido de sódio (pH 5,8).

As composições tópicas da presente invenção podem ser usa-das para uma variedade de usos, incluindo, mas não limitados a, tratamento,limpeza, embelezamento ou cobertura da pele ou cabelo de ser humano. Ascomposições, assim, podem ser transformadas em uma ampla variedade detipos de produtos. Esses incluem, mas não são limitados a loções, pós,máscaras, cremes, géis, loções leitosas, bastões, sprays, pomadas, pastas,mousses, xampus, cosméticos e emplastros dérmicos. Produtos incluem,mas não são limitados a, bálsamo de lábio, cremes/loções de umidificação ede protetor solar, composições de limpeza de pele (por exemplo, limpezasfaciais), e névoas de corpo.

Em uma outra concretização, as composições da invenção po-dem ulteriormente compreender um agente terapêutico. Tais agentes inclu-em, sem limitação, protetores solar, agentes antienvelhecimento, agentesquimioterapêuticos, agentes quimiopreventivos, esteróides, agentes antiin-flamatórios, agentes de modulação de pigmento, agentes esfoliantes, agen-tes de cura de ferimento, agentes antiirradiação, agentes anticelulite, agen-tes antifúngicos, agentes antibacterianos, agentes de umectação, emolientese agentes antivirais.

A composição pode também compreender um nutriente, taiscomo vitaminas, aminoácidos essenciais, e ácidos graxos essenciais. Vita-minas exemplares incluem, sem limitação, Vitamina A, Vitamina B, VitaminaC e Vitamina E.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOSAs figuras 1A-1C são uma série de gráficos mostrando os efeitostumorigênicos de administração tópica de Dermabase nos camundongos dealto risco (Exp. 1). Figuras 2A-2C são uma série de gráficos mostrando osefeitos tumorigênicos de administração tópica de água nos camundongos dealto risco (Exp. 2).

Figuras 3A-3C são uma série de gráficos mostrando os efeitostumorigênicos de administração tópica de Dermabase em uma repetição daexperiência mostrada na Figura 1 (Exp. 2; observação: essa experiência in-cluía o uso de água tópica como um controle).

Figuras 4A-4C são uma série de gráficos mostrando os efeitostumorigênicos de administração tópica de Dermovan nos camundongos dealto risco (Exp. 2).

Figuras 5A-5C são uma série de gráficos mostrando os efeitostumorigênicos de administração tópica de Eucerin nos camundongos de altorisco (Exp. 2).

Figuras 6A-6C são uma série de gráficos mostrando os efeitostumorigênicos de administração tópica de Vanicream nos camundongos dealto risco (Exp. 2).

Figuras 7A-7C são uma série de gráficos mostrando os efeitostumorigênicos de administração tópica da composição da invenção nos ca-mundongos de alto risco (Exp. 2).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os ingredientes de Dermabase, (água purificada, óleo mineral,petrolato, álcool cetoestearílico, propileno glicol, Iauril sulfato de sódio, palmi-tado de isopropila, imidazolidinil uréia, metilparabeno e propilparabeno) sãosubstâncias que são acreditadas serem seguras e serem usadas em muitaspreparações dermatológicas. Adicionalmente, os ingredientes em outros cre-mes, tais como Dermovan, Eucerin, e Vanicream foram também considera-dos seguros para uso tópico repetido. Um objetivo de presente pesquisa éformular novos agentes terapêuticos e preventivos à base de pomada . An-tes de criar essas formulações é assegurado que o uso de cremes conven-cionais, tais como Dermabase, como um veículo de fornecimento fosse clini-camente seguro. Os dados apresentados abaixo indicam que muitos cremese pomadas convencionalmente usados não são adequados para fornecimen-to de agentes terapeuticamente benéficos vide figuras 1-7 e tabelas 1 e 2.Correspondentemente, um veículo de pomada mais seguro foi desenvolvido.

Os seguintes materiais e métodos são providos para facilitar aprática da presente invenção.

Determinação de Tumorigenicidade:

Camunaongos fêmeas sem pêios SKH-i foram tratadis comUVB (300 mJ/cm2) duas vezes por semana por 20 semanas para obteremcamundongos "de alto risco" sem tumores. Os camundongos ficaram entãosem tratamento, tratados topicamente com água (100 μL) ou com a poma-da/creme indicado (100 mg) uma vez por dia, 5 vezes por semana por 17semanas na ausência de outro tratamento com UVB. Os dados nas figuras 1a 7 são expressos como a média ± Análises estatísticas S.E. das diferençasem curvas de regressão de "pair-wise" de taxas de mudança com tempo fo-ram determinadas para tumores por camundongo e para o volume dos tumo-res por camundongo e são indicados. A análise estatística de porcentagemde camundongos com tumores foi baseada na comparação da distribuiçãosem tumor entre os dois grupos atravésdo Iog do nível do teste. A falta deum valor ρ para a comparação das curvas na figura 7 indica a falta de signi-ficância estatística (p>0,05). Pretende-se que não limitem a invenção demaneira alguma.

EXEMPLO I

A composição da invenção é preparada como se segue:

Água, propileno glicol e glicerina são adicionados a uma pipetade acordo com as proporções da fórmula. O conteúdo é então aquecido para75-80°C com mistura. Polissorbato 20, álcool cetílico, álcool estearílico, mi-ristato de isopropila, álcool estearílico, benzoato de C12-15 alquila e ácidobenzóico nas proporções indicadas são então adicionados em uma segundapipeta e são misturados com aquecimento a 75°C. O conteúdo da segundapipeta é então adicionado à primeira pipeta e o conteúdo é aquecido por umadicional de 10 minutos a 75°C com agitação. A mistura é resfriada para a-proximadamente 30°C e o pH ajustado para 5,9 usando-se 20% de NaOH.

Os componentes da composição de cuidado de pele podem es-tar presentes na formulação nas seguintes faixas.

<table>table see original document page 6</column></row><table>

Um pH adequado está entre 4 e 8, com 5-7 sendo preferido.

Uma composição tópica não-tumorigênica preferida de acordocom a invenção tem a seguinte formulação:

<table>table see original document page 6</column></row><table>

EXEMPLO 2

No estudo inicial (experiência 1), Dermabase foi testada quantoa atividade tumorigênica em camundongos "de alto risco" pré-tratados comUVB antes de fazer estudos extensivos usando-se Dermabase como umveículo de fornecimento para agentes terapêuticos em seres humanos. Emum estudo preliminar, foram tratados camundongos sem pêlos SKH-1 comUVB (30 mJ/cm2) duas vezes por semana por 20 semanas para se obtercamundongos "de alto risco" sem tumores, mas com um alto risco de desen-volver tumores de pele durante as subseqüentes vinte semanas. Um grupodesses camundongos "de alto risco" foi tratado por 18 semanas com apro-ximadamente 100 mg de pomada ou creme indicado topicamente uma vezpor dia, 5 dias por semana, na ausência de outro tratamento com UVB, e ogrupo de controle não foi tratado. Nesse estudo e nos estudos subseqüentescom as bases de pomada/creme, foi usado um Q-tip para levemente esfre-gar as pomadas ou os cremes para dentro da epiderme dorsal. Os resulta-dos de contagens de tumor volumoso durante o curso do estudo indicavamque Dermabase tinha atividade tumorigênica em camundongos pré-tratadoscom UVB (vide as figuras 1A-C e figuras 3 Α-C) e exame histológico cuida-doso da epiderme desses camundongos indicava que o tratamento dos ca-mundongos "de alto risco" com Dermabase por 18 semanas causou um au-mento (a) na percentagem de camundongos com carcinomas de célula es-camosa, (b) no número de ceratocantomas e carcinomas de célula escamo-sa por camundongo e (c) no tamanho de carcinomas de célula escamosapor camundongo, quando comparados com camundongos não tratados. Vi-de tabelas 1 e 2. Esses resultados indicam que Dermabase é inadequadapara o uso como um veículo de fornecimento em seres humanos, particu-larmente em pacientes em risco para desenvolver câncer. Assim, uma novacomposição tópica de acordo com a invenção foi desenvolvida que promovetumorigênese em camundongos de alto risco anteriormente expostos à UVB.

Em uma segunda experiência de carcinogênese (Exp. 2), ca-mundongos "de alto risco" pré-tratados com UVB foram tratados topicamentecom aproximadamente 100 mg de Dermabase (isto é, repetição da experi-ência 1), Dermovan, Eucerin Original Moisturizing Cream (Eucerin), Vanicre-am, e a composição especialmente formulada da invenção. Cada um dosexpostos acima foi aplicado uma vez por dia, 5 dias por semana. Neste es-tudo, foram apresentados dois grupos de controle - um grupo é não tratado eo outro grupo é tratado topicamente com aproximadamente 100 μΙ de águauma vez por dia 5 dias por semana para controlar a tensão de remoção doscamundongos a partir de suas gaiolas e levemente esfregando suas costascom um Q-tip como foi feito com as várias bases de pomada.<table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table><table>table see original document page 11</column></row><table><table>table see original document page 12</column></row><table>Os resultados nesse estudo indicam que o grupo de controle nãotratado não é diferente do grupo de controle tratado com água e que Derma-base, Dermovan, Eucerin e Vanicream têm atividade tumorigênica (Vide Fi-guras 1, 3, 4, 5 e 6). Os resultados também mostram que a composição dainvenção (Figura 7) não tem atividade tumorigênica significativa (p>0,05).Esta constatação foi confirmada pela análise histológica em camundongostratados com a composição da invenção. Vide Tabelas 3 e 4.

Como mencionado acima, após o tratamento, os camundongosforam sacrificados a 18 semanas depois da última dose de UVB, e todos ostumores foram caracterizados por estudos de histopatologia. Vides as tabe-las 1-4. Vários tipos de tumor diferentes foram observados. Esses incluíampapilomas de célula escamosa, ceratocantomas, tumores não malignos ecarcinomas de célula escamosa. Tratamento dos camundongos com Der-mabase causou um aumento estatisticamente significativo no número e notamanho de ceratocantomas e carcinomas de célula escamosa por camun-dongo. Vide as tabelas 1 e 2. Tratamento dos camundongos com a compo-sição da invenção não resultou em um aumento estatisticamente significativono número ou tamanho de tumores. Vide as tabelas 3 e 4.

Uma experiência similar foi realizada em comparação com for-mação de tumor em camundongos tratados com água ou a combinação decostume da invenção após a irradiação como descrito acima. Novamente,uma variedade de tipos de tumor foram observados. 77% dos camundongosirradiados tratados com tumores desenvolvidos com água quanto compara-dos com 72% dos camundongos tratados com a combinação de costume.Volume de tumor em ambos os grupos era razoavelmente similar (23,2 ± 6,6vs. 25,1 ±9,8).

Os resultados acima claramente demonstram que a composiçãoda invenção carece da capacidade de induzir formação de tumor em camun-dongos de alto risco. Correspondentemente, a nova combinação provê umveículo adequado para fornecimento de agentes terapêuticos em seres hu-manos. Tais agentes incluem, sem limitação, protetores solar, agentes anti-envelhecimento, agentes quimioterapêuticos, agentes quimiopreventivos,agentes esfoliantes, agentes de modulação de pigmentação, agentes antice-lulite, agentes de cura de ferimento, agentes antiirradiação, esteróides, a-gentes antiinflamatórios, agentes antifúngicos, agentes antibacterianos, a-gentes de umectação, emolientes e agentes antivirais.

A composição pode também compreender um nutriente, taiscomo vitaminas, aminoácidos essenciais, e ácidos graxos essenciais. Vita-minas exemplares incluem, sem limitação, vitamina A, vitamina B1 vitamina Ce vitamina E.

Protocolos e procedimentos que facilitaram a formulação dascomposições tópicas da invenção podem ser encontrados em CosmeticBench Reference 2005, Published by Cosmetics & Toiletries, Allured Publi-shing Corporation, Illinois, USA, 2005 e no dicionário e no manual de ingre-diente cosmético internacional. 10a ed. editado por Tatra E. Gottschalck andGerald E. McEwen. Washington, Cosmetic, Toiletry and Fragrance Associa-tion, 2004 cada uma das referências expostas acima sendo incorporada aquipor referência.

Embora certas concretizações preferidas da presente invençãotenham sido descritas e especificamente exemplificadas acima, pretende-seque a invenção não seja limitada a tais concretizações. Várias modificaçõespodem ser feitas à mesma sem se afastar do escopo e espírito da presenteinvenção, como indicado nas seguintes reivindicações.

Claims (6)

1. Composição tópica não-tumorigênica compreendendo água,glicerina, propileno glicol, álcool estearílico, álcool cetílico, polissorbato 20,miristato de isopropila, benzoato de C12-15 alquila, e ácido benzóico.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreenden-do cerca de 0.02-20% de glicerina, cerca de 0,1-30% de propileno glicol,cerca de 3-15% de álcool estearílico, cerca de 0,1-15% de álcool cetílico,cerca de 0,1-5% de polissorbato 20, cerca de 0,01-3% de miristato de iso-propila, cerca de 0,01-5% de benzoato de C12-15 alquila, cerca de 0,01-1%de ácido benzóico, água, o pH da dita composição estando entre cerca de 4a cerca de 8.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, compreenden-do a seguir %(p/p) de componentes:Água 64,90Propilenoglicol 0,20Glicerina 20,00Álcool estearílico 8,50Álcool cetílico 3,00Polisorbato 20 2,00Miristato de isopropila 1,00Benzoato de C12-15 Alquila 0,20 eÁcido benzóico 0,20 e tendo um pH de cercade 6.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, ulteriormentecompreendendo pelo menos um agente selecionado do grupo que consisteem protetores solar, agentes antienvelhecimento, agentes quimioterapêuti-cos, agentes quimiopreventivos, agentes de cura de ferimento, agentes anti-celulite, agentes de modulação de pigmento, agentes antiirritação, esterói-des, agentes antiinflamatórios, agentes antifúngicos, agentes antibacteria-nos, agentes de umectação, emolientes e agentes antivirais.

5. Composição agentes de cura de ferimento, agentes anticeluli-te, agentes de reivindicação 3, ulteriormente compreendendo vitaminas, a-minoácidos essenciais e ácidos graxos essenciais.

6. Método de produção de uma composição de cuidado de pelenão-tumorigênica compreendendo as etapas dea) misturação de água, proplieno glicol e glicerina e aquecimentoda mistura resultante para 75-80 0C com agitação;b) misturação de polissorbato 20, álcool cetílico, álcool estearíli-co, miristato de isopropila, álcool estearílico, benzoato de C12-15 alquila eácido benzóico e aquecimento da mistura resultante para cerca de 75°C comagitação;c) misturação do conteúdo de a) e b) com agitação por um perí-odo de tempo adequado a cerca de 75°C;d) resfriamento da mistura de c) para aproximadamente 30°C; ee) ajuste do pH da mistura de c) para aproximadamente 5,9 comNaOH, desse modo produzindo uma composição de cuidado de pele não-tumorigênica.