DE69720978T2

DE69720978T2 - Topische mittel, die eine öl-in-wasser emulsion und ein retinoid enthalten

Info

Publication number: DE69720978T2
Application number: DE69720978T
Authority: DE
Inventors: Jue-Chen Liu; C. Jonas WANG; Mohammed Yusuf; Norihiro Koriyama-shi YAMAMOTO; Satoshi Sukagawa-shi KAZAMA; R. Christopher STAHL; Kamran Mather; P. Jean HOLLAND; A. Margaret ALELES; Sachio Hamada; A. Curtis COLE; J. Stephen WISNIEWSKI
Original assignee: Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 1996-03-01
Filing date: 1997-02-28
Publication date: 2004-02-05
Anticipated expiration: 2017-03-01
Also published as: CZ271598A3; CA2247645C; WO1997031620A2; US20030206932A1; EP0885000B1; IL125921A0; ES2197335T3; CN1226819A; US6461622B2; BR9710405A; WO1997031620A3; JP2002515866A; DE69720978D1; TW467747B; US20010055597A1; CN1096847C; MXPA98007006A; AU1981797A; ATE237304T1; CA2247645A1

Description

BEREICH DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft Hautpflegezusammensetzungen, die Retinoide und andere Inhaltsstoffe enthalten, die im allgemeinen die Qualität der Haut, insbesondere von menschlicher Gesichtshaut verbessern. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung chemisch stabile Hautpflegezusammensetzungen, umfassend eine Öl-in-Wasser-Emulsion und bestimmte Retinoide.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Hautpflegezusammensetzungen, enthaltend Retinoide, sind in den letzten Jahren der Mittelpunkt großen Interesses geworden. Retinolsäure, auch als Vitamin-A bekannt, oder Tretinoin ist für die Behandlung von Hautzuständen, wie Akne, gut bekannt und Produkte enthaltend Retinolsäure sind kommerziell in verschiedenen Formen von dermatologischen Abteilung der Ortho Pharmaceutical Corporation erhältlich. Solche Produkte umfassen beispielsweise Retin A*-Creme, eine Öl-in-Wasser-Emulsion der Retinolsäure, enthaltend butyliertes Hydroxytoluen (BHT) als ein Öl-lösliches Antioxidanz; Retin A*-Flüssigkeit, eine Lösung der Retinolsäure in Polyethylenglycol/Ethanol-Lösungsmittel, das BHT als Antioxidanz verwendet; und Retin A*-Gel, welches Retinolsäure in einem Gelträger umfaßt, umfassend Ethylalkohol als Lösungsmittel, Hydroxypropylzellulose als Verdickungs- oder Gelierungsmittel und BHT als ein Antioxidanz. Diese Retinolsäure enthaltenden Produkte haben sich als stabil erwiesen und sind dazu in der Lage, aktive Inhaltsstoffe nach ausgedehnten Lagerungszeiten zur Verfügung zu stellen.
Kürzlich wurde jedoch eine breitere Verwendung von Retinoiden für Behandlungen, außer Akne, vorgeschlagen, wie beispielsweise die Behandlung der Haut gegen Fotoalterung und Sonnenschaden. Viele Personen, die während ihrer Kindheit viel der Sonne ausgesetzt worden sind, werden im späteren Erwachsenenleben die folgenden groben Hautveränderungen zeigen: Faltenbildung, Lederartigkeit, Vergilbung, Schlaffheit, Rauhheit, Trockenheit, Fleckigkeit (Überpigmentierung) und verschiedene vormaligne Wucherungen (häufig subklinisch). Diese Veränderungen sind am deutlichsten in hellhäutigen Personen, die leicht verbrennen und schlecht bräunen. Diese kumulativen Wirkungen des Sonnenlichts werden häufig als „Photoalterung" bezeichnet. Obwohl der anatomische Abbau der Haut in Älteren am meisten fortgeschritten ist, ist die zerstörerische Wirkung übermäßiger Sonnenaussetzung bereits im zweiten Jahrzehnt erkennbar. Schwere mikroskopische Veränderungen der Epidermis und Dermis treten Jahrzehnte, bevor diese klinisch sichtbar werden, auf. Faltenbildung, Vergilbung, Lederartigkeit und der Verlust der Elastizität sind sehr späte Änderungen.
Das Problem der Hautalterung wird in U. S. Patent Nr. 4,603,146 angesprochen, worin Vitamin-A-Säure in einem erweichenden Träger als eine Behandlung vorgeschlagen wird. Des weiteren wird in U. S. Patent Nr. 4,877,805 vorgeschlagen, daß eine Reihe von Retinoiden in der Wiederherstellung und dem Rückgängigmachen von Sonnenschäden der menschlichen Haut nützlich sind.
Wenn die Verwendung von Retinoiden in Hautpflegeprodukten erwogen wird, wird angenommen, daß bestimmte Retinoide, wie beispielsweise Retinol (Vitamin-A-Alkohol), Retinal (Vitamin-A-Aldehyd) und Retinylester, wie Retinylacetat und Retinylpalmitat gegenüber Retinolsäure bevorzugt würden. Dies liegt daran, daß sie endogene Verbindungen sind, die natürlich im menschlichen Körper vorkommen und wesentlich für gutes Wachstum, die Differenzierung und die Vermehrung des Epithelialgewebes sind. Zusätzlich wird überschüssiges Retinol im menschlichen Körper in erster Linie in einer inaktiven Esterform gelagert, z. B. als Retinylpalmitat und im gewissen Umfang als Retinylacetat. Das Aldehyd, Retinal, welches auch eine bevorzugte Form ist, ist ein aktiver Metabolit des Retinols. Demgemäß hat sich die Aufmerksamkeit auf die Formulierung von Hautpflegezusammensetzungen gerichtet, die diese bevorzugten natürlich auftretenden Retinoide enthalten.
Bei der Formulierung von Produkten, die solche Retinoide enthalten, sind die im Hinblick auf Retinolsäure-Formeln gesuchten Eigenschaften dieselben, die für andere Retinoid-enthaltende Zusammensetzungen wünschenswert sind. Spezieller ist viel Aufmerksamkeit auf die Bereitstellung einer Zusammensetzung gerichtet worden, die ästhetisch ansprechend ist und die aktive Inhaltsstoffe nach einer beträchtlichen Lagerung abgeben kann. Wenig überraschend wurde der Stand der Technik bei der Formulierung von Produkten, die solche Retinoide ent halten, von den Erfahrungen geleitet, die bei den bereits existierenden Formulierungen, die Retinolsäure enthalten, gewonnen wurden. Typischerweise umfassen solche Formulierungen Öl-in-Wasser-Emulsion, wobei die Retinolsäure innerhalb der Ölphase aufgenommen ist und gegen Oxidation durch den Einsatz eines Öl-löslichen Antioxidanz geschützt ist. Im Hinblick auf die Emulsionsform sind Öl-in-Wasser-Emulsionen bevorzugt worden, da sie beispielsweise im Vergleich zu Wasser-in-Öl-Emulsion nicht oklusiv, nicht schmierig, kompatibel mit anderen solchen Emulsionsprodukten, leicht von der Haut entfernbar sind und als ästhetisch mehr ansprechend angesehen werden sowie ökonomischer herstellbar sind. Im Hinblick auf die chemische Stabilität des aktiven Inhaltsstoffs ist die Erfahrung gemacht worden, daß die Retinolsäure in der Ölphase im allgemeinen gut durch das Hinzufügen eines Öl-löslichen Antioxidanz in einer solchen Ölphase geschützt ist.
Somit sind verschiedene Öl-in-Wasser-Emulsionen, die Retinolsäure und BHT als Öllösliches Antioxidanz enthalten, beschrieben und verkauft worden, beispielsweise in U. S. Patent Nr. 3,906,108, U. S. Patent Nr. 4,66,805 und U. S. Patent Nr. 4,247,547. Die Retinolsäure-enthaltende Zusammensetzungen, die in diesen Patenten beschrieben werden, haben gezeigt oder von ihnen wird gesagt, daß sie chemisch stabil sind. Daher sind eine Reihe von Hautpflegeprodukten im Markt erschienen, die Retinoide beinhalten, umfassend beispielsweise Retinol, Retinal und Retinylester, wie Retinylacetat und Retinylpalimitat und diese haben, nicht überraschend, die Formulierung der kommerziellen Retinolsäurezusammensetzung, d. h. sie sind Öl-in-Wasser-Emulsion, die durch Öl-lösliche Antioxidanzien geschützt sind. Unglücklicherweise ist gefunden worden, daß diese und andere Retinoide in solchen Zusammensetzungen schnell ihre Aktivität verlieren und entweder oxidieren oder zu nicht wirksamen chemischen Formen mit dem Ergebnis isomerisieren, daß die Menge des tatsächlich verfügbaren Retinoids, daß die vorteilhafte Wirkung des Produkts zur Verfügung stellt, in einer unannehmbar kurzen Zeitperiode zu einer unwirksamen Menge und schließlich zu nur noch Spurenmengen reduziert wird.
Es gab Versuche, eine stabile Zusammensetzung, umfassend Retinol, Retinal, Retinylacetat und Retinylpalmetat in Öl-in-Wasser-Emulsionen, wie in U. S. Patent Nr. 4,826,828, zu formulieren. Die Avon Products, Inc., die Abtretungsempfängerin des U. S. Patent Nr. 4,826,828, verkauft zwei Hautpflegeprodukte, die Bioadvance und Bioadvance 2000 genannt werden. Jedes dieser Produkte wird in zwei Flaschen geliefert, wovon Teile unmittelbar vor der Verwendung zusammengemischt werden. U. S. Patent Nr. 4,720,353 (Bell) beschreibt Wasser-in- Öl-Emulsionsträger für verschiedene Medikamente und Arzneistoffe, die für die topische Verabreichung auf der Haut gedacht sind. Andere Wasser-in-Öl-Typemulsion sind in EP 0 343 444 A2 (Siemer et al.) und EP 0 330 496 A2 (Batt) beschrieben worden.
Clum et al., beschreiben in WO 93/00085 stabile Wasser-in-Öl-Zusammensetzungen, die ein Retinoid und ein Stabilisierungssystem enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: a) einem Chelatisierungsmittel und mindestens einem Öl-löslichen Antioxidanz; b) einem Chelatisierungsmittel und mindestens einem wasserlöslichen Antioxidanz; und c) einem Antioxidanz, das in der Öl- und Wasserphase der Emulsion vorhanden ist. Diese Zusammensetzung enthält mindestens etwa 60% der Retinoide nach 13 Wochen Lagerung bei 40°C. Obwohl dieses System recht stabil und nützlich in Retinoid-enthaltenden Produkten ist, ist es nichtsdestotrotz eine Wasser-in-Öl-Emulsion und behält all die Merkmale, Vorteile und Nachteile solcher Formulierungen.
EP 586 106 A1 offenbart Hautpflegezusammensetzungen, umfassend eine Wasser-in-Öl-Emulsionsbasis, die Retinoide mit der Ausnahme von Vitamin-A-Säure und mindestens ein Imidazol in der Form der freien Base enthalten und die gute physikalische und chemische Stabilität besitzen. Die Zusammensetzungen umfassen des weiteren ein Stabiliserungssystem ausgewählt aus a) einem Chelatisierungsmittel und mindestens einem Öl-löslichen Antioxidanz, b) einem Chelatisierungsmittel und mindestens einem wasserlösliches Antioxidanz und c) einem Antioxidanz, das in jeder der Öl- und Wasserphasen der Emulsion vorhanden ist.
EP 440 398 A1 beschreibt Hautpflegezusammensetzungen, umfassend eine Wasser-in-Öl-Emulsionsbase, die Retinoide enthalten, und die gute physikalische und chemische Stabilität besitzen. Die Zusammensetzung, umfassen a) ein Antioxidanzsystem, b) ein Chelatisierungsmittel und c) mindestens ein Retinoid.
WO 92/06778 offenbart die Verwendung von Fettalkohol-basierten Zusammensetzungen, umfassend: von 60 bis 90 Gewichtsprozent mindestens eines Fettalkohols, der von 12 bis 22 Kohlenstoffatome besitzt, vorzugsweise von 16 bis 18 Kohlenstoffatome; von 10 bis 40 Gewichtsprozent eines Alkylpolyosids, vorzugsweise eines Alkylpolyosids dessen Alkylteil identisch zu dem des Fettalkohols ist und wahlweise von 0,5 bis 5% eines Polyosids für die Zubereitung einer Emulsion für die Verabreichung, insbesondere in der Herstellung von kosmetischen und pharmazeutischen Emulsionen.
EP 508 848 A1 offenbart eine synergistische kosmetische Zusammensetzung, die enthaltend in Verbindung mit einem geeigneten kosmetischen Vehikel, mindestens ein Retinoid und mindestens ein Dialkyl- oder Trialkylxanthin. Die Zusammensetzung ist für die Verwendung in der Behandlung der Alterung der Haut, insbesondere der Haut des Gesichts.
WO 96/07396, das nur Stand der Technik hinsichtlich Art. 54 (3) EPC ist, offenbart Hautpflegezusammensetzungen, umfassend eine Öl-in-Wasser-Emulsionsbasis, die Retinoide, enthält, und die gute physikalische und chemische Stabilität besitzen. Die Zusammensetzungen umfassen zusätzlich zu den Retinoiden eine Ölphase, die ein relativ niedriges Niveau der Unsättigung besitzt und ein Stabiliserungssystem ausgewählt aus a) mindestens einem Öllöslichen Antioxidanz, b) einem Chelatisierungsmittel und mindestens einem Öl-löslichen Antioxidanz, c) einem Chelatiserungsmittel und d) einem Chelatisierungsmittel und einem Antioxidanz, das in jeder der Öl- und Wasserphasen der Emulsion vorhanden ist.
Es ist ein Ziel der Erfindung eine Öl-in-Wasser-Formulierung bereitzustellen, die stabil und für die Verwendung auf der Haut annehmbar ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird eine topische Öl-in-Wasser-Emulsionszusammensetzung zur Verfügung gestellt, umfassend:

a) ein Emulgatorsystem;
b) einen Co-Emulgator, der Cetylalkohol, Stearylalkohol oder ein Gemisch davon ist;
c) eine Ölphase, die in einer Menge von 2 bis 20 Gewichtsprozent der Gesamtemulsionszusammensetzung vorhanden ist, umfassend:
i) ein leichtes, trocken absorbierbares Öl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem C_12-15-Alkylbenzoat, Decansäure-Octansäuretriglyzeriden oder anderen synthetischen Triglyzeriden; und
ii) ein direktziehendes, erweichendes Öl oder Wachs, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus weißer Rohvaseline, Octylhydroxystearat oder Cetylpalmitat, wobei das leichte, trocken absorbierbare Öl und das direktziehende Öl oder Wachs in einem Verhältnis von 1 : 3 bis 10 : 1 vorhanden sind; und
d) ein Retinoid, das Vitamin-A-Alkohol, Vitamin-A-Aldehyd, Retinylacetat, Retinylpalmitat oder ein Gemisch davon ist, dadurch charakterisiert, daß: das Emulgatorsystem Cetarylalkohol und Cetarylglucosid umfaßt.

Die Retinoide, die gegen den chemischen Abbau in Übereinstimmung mit den Grundlagen der vorliegenden Erfindung stabilisiert werden können, sind Retinol (Vitamin-A-Alkohol), Retinal (Vitamin-A-Aldehyd), Retinylacetat, Retinylpalmitat und Gemische davon. In einer Ausführungsform ist das Retinoid Retinol.
Vorzugsweise ist das leichte, trocken absorbierbare Öl C_12-15-Alkylbenzoat.
In einer Ausführungsform ist das direktziehende, erweichende Öl oder Wachs Octylhydroxystearat.
Vorzugsweise umfaßt die Zusammensetzung des weiteren Octylmethoxycinnamat, Octyldimethyl-PABA, Octocrylen, Menthylanthranilat oder ein Gemisch davon als ein Reizlinderungsmittel. Noch bevorzugter umfaßt das Linderungsmittel Octylmethoxycinnamat.
Vorzugsweise hat die Zusammensetzung einen pH von 4 bis 10.
Vorzugsweise umfaßt die Zusammensetzung eine Ölphase, die eine oder mehrere Öle umfaßt, die eine Gesamtungesättigtkeitsdichte oder C-Wert von 1200 oder weniger besitzen, wobei C wie folgt kalkuliert wird: C = A×B,wobei A der Prozentsatz des ungesättigten Öls oder Fetts in der Zusammensetzung ist und B der Iodwert des Öls oder Fetts ist.
Wie hierin verwendet ist die „chemische Stabilität" oder die „Stabilität" eines Retinoids als der Prozentsatz des angegeben Retinoids definiert, der in seiner ursprünglichen chemischen Form zurückbehalten wird, nachdem die Zusammensetzung für einen bestimmten Zeitraum bei einer bestimmten Temperatur aufbewahrt worden ist. Daher würde, wenn die ursprüngliche Konzentration von All-Transretinol in einer Lösung aus absolutem Ethanol 0,20 Gewichtsprozent wäre und nach zwei (2) Wochen Lagerung bei Raumtemperatur (21°C±1°C) die Konzentration an All-Transretinol 0,18 Gewichtsprozent wäre, die ursprüngliche Lösung, dadurch charakterisiert, daß sie eine chemische Stabilität von 90% nach zwei Wochen Lagerung bei Raumtemperatur besitzt. In derselben Weise würde, wenn eine Emulsion, die All-Transretinol umfaßt, eine anfängliche Konzentration von 0,30 Gewichtsprozent besitzt und nach einer Lagerung für 13 Wochen bei 40°C eine Konzentration des All-Transretinols von 0,24 Gewichtsprozent besitzt, die ursprüngliche Emulsion dadurch charaktersier, daß sie eine chemische Stabilität von 80% nach 13 Wochen Lagerung bei 40°C besitzt.
Genauer sollte eine kommerziell verwendbare Zusammensetzung eine Stabilität von mindestens etwa 60% des(der) aktiven Retinoids(Retinoide) nach 13 Wochen Lagerung bei 40°C aufweisen. Vorzugsweise weisen die Zusammensetzungen dieser Erfindung eine Stabilität von mindestens etwa 70% nach 13 Wochen Lagerung bei 40°C auf.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Wie oben beschrieben, ist die Zusammensetzung der Erfindung in der Form eines bestimmten Emulsionstyps, nämlich Öl-in-Wasser. Wie hierin verwendet, ist das allgemein anerkannte Konzept von Emulsionen anwendbar, d. h. ein enges Gemisch zweier unvermischbarer Flüssigkeiten, die für eine annehmbare Lagerzeit bei oder um Raumtemperatur ungetrennt bleiben. Üblicherweise, wenn zwei unvermischbare Flüssigkeiten mechanisch bewegt werden, neigen beide Phasen dazu, anfänglich Tröpfchen zu bilden. Danach, wenn die Bewegung aufhört, vereinigen sich die Tröpfchen schnell und die zwei Flüssigkeiten neigen dazu, sich zu trennen. Auf der anderen Seite können Emulsionen gebildet werden und physikalisch stabilisiert werden und die Lebensspanne der Tröpfchen in dem engen Gemisch kann bedeutend erhöht werden, wenn eine Verbindung, die als Emulgator bezeichnet wird, zu den unvermischbaren Flüssigkeiten hinzugefügt wird. Üblicherweise verbleibt nur eine Phase in Tröpfchenform für eine längere Zeitperiode und dies wird als die interne Phase bezeichnet, die von einer externen Phase umgeben wird. Eine Öl-in-Wasser-Emulsion ist eine, in der die externe Phase (auch die kontinuierliche Phase genannt) Wasser oder eine wäßrige Lösung umfaßt und die interne Phase (auch die diskontinuierliche oder disperse Phase genannt) ein Öl oder ein Gemisch gegenseitig löslicher Öle umfaßt.
Ein geeigneter Träger für die Verabreichung von aktiven Hautpflegeinhaltsstoffen sollte eine Vielzahl von Merkmalen kombinieren. Er sollte ästhetisch annehmbar für die beabsichtigte Verwendung sein, d. h. er sollte kompatibel mit anderen Produkten, umfassend färbende Kosmetika sein, er sollte einen niedrigen oder keinen Geruch besitzen, leicht auftragbar und verteilbar sein, schnell absorbiert werden und einen nicht fettigen aber merkbaren funktionellen Rückstand zurücklassen. Auch sollte er einfach und schnell kostengünstig hergestellt werden können und eine geeignete physikalische Stabilität unter einer Vielzahl von nachteiligen Bedingungen, wie hohe und niedrige Temperaturen besitzen. Er sollte auch unter üblichen kommerziellen und Haushaltsumgebungsbedingungen eine relativ hohe Lagerungsfähigkeit besitzen. Die neuen Zusammensetzungen der Erfindung sollten eine ästhetisch annehmbare Ölphase enthalten, die aus nicht-flüchtigen Verbindungen zusammengesetzt ist, die auf der Haut nach der Verabreichung zurückbleiben. Sie sollten auch ein annehmbares Emulgatorsystem enthalten, das bei der Aufrechterhaltung der physikalischen Stabilität der Formulierung hilft. Überraschenderweise ist gefunden worden, daß das Emulgationssystem der Erfindung als „Balance" der ästhetischen Erscheinung und des Gefühls der Zusammensetzung wirkt, während es die physikalische Stabilität der Zusammensetzung bewahrt.
Das in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendete Emulgatorsystem ist Cetarylalkohol und Cetarylglucosid, kommerziell erhältlich als Montanov 68 von SEPPIC.
Dieses Emulgatorsystem erlaubt es, die Wasser- und Ölphasen so zu kombinieren, daß die Ölphase Tröpfchen in der Wasserphase bildet.
Wenn dieses System in eine Zusammensetzung dieser Erfindung aufgenommen wird, sollte das Verhältnis von Cetarylalkohol zu Cetarylglycosid, vorzugsweise von 6 : 1 bis 3 : 1 betragen. Die Menge des Emulgators, der in der Zusammensetzung dieser Erfindung vorhanden ist, sollte von 1 bis 10 Gewichtsprozent betragen. Noch bevorzugter sollten etwa 1 bis etwa 6 Gewichtsprozent verwendet werden. Am meisten bevorzugt sollten etwa 1 bis etwa 5 Gewichtsprozent verwendet werden.
Um die Tröpfchen als getrennte Einheiten zu erhalten und die Trennung der Phasen zu verhindern, werden häufig Hilfsemulgatoren oder „Co-Emulgatoren" verwendet. Diese Co-Emulgatoren verhindern, daß die Ölphase sich verbindet oder cremt und halten die Phasen vor der Verabreichung auf der Haut physikalisch stabil als Emulsion. Sie geben der Emulsion „Körper" und geben der Formulierung den Charakter einer Lotion oder einer Creme, indem sie der Zusammensetzung Viskosität verleihen. Es ist gefunden worden, daß besonders nützli che Co-Emulgatoren Fettalkohole, wie Cetyl- und Stearylalokohole sind. Vorzugsweise sollte in den meisten Fällen ein Gemisch aus Cetyl- und Stearylalkohol als Co-Emulgatoren verwendet werden. Vorzugsweise sollte das Verhältnis von Cetylakohol- zu Stearylalkohol von etwa 2 : 1 zu etwa 1 : 2 betragen. Vorzugsweise sollte der Co-Emulgator von etwa 1 bis etwa 5 Gewichtsprozent der Zusammensetzung ausmachen. Das bevorzugte Verhältnis des Emulgators zum Co-Emulgator beträgt von etwa 3 : 1 bis etwa 1 : 10. Noch bevorzugter, sollte das Verhältnis von etwa 3 : 1 bis etwa 1 : 3 betragen.
Die Hautpflegezusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion umfassen, können wie gewünscht durch die Variation der relativen Mengen der Öl-und der Wasserphase der Emulsion in der Form einer Creme- oder Lotionsformulierung sein. Der pH der Zusammensetzung sollte im Bereich von 4 bis 10 sein, vorzugsweise sollte der pH von 6 bis 8 sein. Es ist gefunden worden, daß in Zusammensetzungen, die einen pH von 6 oder mehr besitzen, das Retinoid stabiler ist, als bei einem pH von weniger als 6. Des weiteren ist die Stabilität des Retinols bei pH 6 oder mehr, weniger von den tatsächlich in der Formulierung verwendeten Materialien abhängig.
Vorzugsweise sind die in der Zusammensetzung dieser Erfindung verwendeten Öle hoch saturiert, vorzugsweise die, welche ein relativ niedrigen Iodwert besitzen. Der Beitrag zur Ungesättigtkeitsdichte C eines einzelnen Öls in der Zusammensetzung wird wie folgt berechnet: C = A×B,wobei A der Prozentsatz des ungesättigten Öls oder Fetts ist, das in der Öl-in-Wasser-Emulsion verwendet wird, und B der Iodwert des ungesättigten Öls ist. Wenn ein Ölgemisch in der Ölphase verwendet wird, ist die Gesamtungesättigtkeitsdichte die Summe aller einzelnen C-Werte. Demgemäß sollte in den Formulierungen dieser Erfindung eine Ölphase verwendet werden, die eine Ungesättigtkeitsdichte oder Gesamt-C von 1200 oder weniger oder vorzugsweise 500 oder weniger besitzt. Es wird theoretisiert, daß gesättigte Öle und/oder Fette weniger reaktiv sind, als ungesättigte Öle und Fette, aufgrund der Gegenwart von reaktiven Doppelbindungen in ungesättigten Ölen und Fetten, die Reaktionen mit den Retinoiden und anderen Materialien in den Zusammensetzungen dieser Erfindung auslösen können. Des weiteren ist auch der Prozentsatz des Öls, der in den Zusammensetzungen dieser Erfindung vorhanden ist, von Bedeutung: je niedriger der Prozentsatz von Öl mit hohem Iodwert, desto stabiler ist das Retinoid in der Zusammensetzung.
Wenn die Emulsionszusammensetzungen dieser Erfindung auf der Haut verabreicht werden, verflüchtigen sich die wäßrigen Bestandteile der Zusammensetzungen, während der nichtflüchtige Teil der Zusammensetzungen dieser Erfindung auf der Haut zurück bleibt. Die Öl-phasenbestandteile, zusammen mit dem Co-Emulgatoren und Emulgatoren machen den nichtflüchtigen Teil der Zusammensetzungen aus. Daher ist die Ästhetik des nicht-flüchtigen Teils für die Herstellung der Zusammensetzungen dieser Erfindung recht wichtig.
Es ist wünschenswert, eine Ölphase zusammenzustellen, die sowohl mindestens ein leichtes, trocken absorbierbares Öl und mindestens ein direktziehendes, erweichendes Öl oder Wachs enthalten. Ein leichtes, trocken absorbierbares Öl wird für den Zweck der schnellen Absorbierbarkeit der Zusammensetzung in die Haut benötigt. Dieses leichte, trocken absorbierbare Öl ist im allgemeinen nicht fettig, ein wünschenswertes Merkmal. Dieses Merkmal kann jedoch unangenehm sein, wenn das leichte, trocken absorbierbare Öl das einzige Öl in der Ölphase ist. Da ein solches Öl einfach absorbiert wird, hinterläßt es kein gutes „Gefühl" auf der Haut. Daher sollte es mit einem oder mehreren direktziehenden, erweichenden Ölen oder Wachsen ausgeglichen werden, die beruhigen und die Haut beschichten und ein „Nachgefühl" zurücklassen, daß für den Verwender spürbar ist. Diese direktziehenden, erweichenden Öle und Wachse haben diese wünschenswerten Eigenschaften, aber können, wenn im Überschuß verwendet, ein schmieriges Gefühl auf der Haut zurücklassen. Daher ist der Vorteil der Emul-sionsbasis dieser Erfindung, daß sie die ästhetischen Eigenschaften dieser Zusammensetzung im Hinblick auf die Ölphase ausbalanziert und die Fähigkeit hat, sie im Hinblick auf andere Inhaltsstoffe, die aktive Hautverbesserung und/oder therapeutische Vorteile zur Verfügung stellen, wiederausbalanziert. Das Verhältnis des leichten, trocken absorbierbaren Öls zu dem direktziehenden, erweichenden Öl beträgt von 1 : 3 bis 10 : 1. Noch bevorzugter ist das Verhältnis von 1 : 3 bis 5 : 1. Am meisten bevorzugt sollte das Verhältnis etwa 1 : 1 betragen. Das leichte, trocken absorbierbare Öl ist ausgewählt aus C_12-15-Alkylbenzoat (kommerziell erhältlich als Finsolv TN von Finetex), Decansäure-Octansäuretriglceriden (kommerziell erhältlich von Huls als Miglyol 812) oder anderen geeigneten synthetischen Triglyceriden, die dem Fachmann bekannt sind. Direktziehende, erweichende Öle oder Wachse sind ausgewählt aus weißer Rohvaseline, Octylhydroxystearat und Cetylpalmitat. Die Gesamtmenge der Ölphase kann von sehr niedrigen Mengen, z. B. etwa 2% der Gesamtzusammensetzung bis zu etwa 20% der Zusammensetzung variieren. Noch bevorzugter, sollte die Ölphase von 5 bis 12% der Zusammensetzung umfassen, um die gewünschte Verstreichbarkeit und Konsistenz zur Verfügung zu stellen, ohne übermäßig Rückstand mit dem Gefühl der Fettigkeit und der öligen Be- schichtung auf der Haut zurückzulassen. Variationen dieses Bereiches können von den Charakteristika der zusätzlichen Komponenten abhängen, umfassend Vitamine, Sonnencremes und ähnliches, wobei beide als Träger dienen, um die aktiven Wirkstoffe richtig auf der Haut zu verabreichen und die manchmal unerwünschten ästhetischen Beiträge dieser Komponenten zu modifizieren.
Zusätzlich zu solchen Ölen sind andere erweichende und oberflächenaktive Mittel in die Emulsionen eingearbeitet, umfassend Glyceroltrioleat, acetyliertes Sucrosedistearat, Sorbitantrioleat, Polyoxyethylen-(1)-Monostearat, Glycerolmonooleat, Sucrosedistearat, Polyethylenglycol-(50)-Monostearat, Octylphenoxypoly-(ethylenoxy)-ethanol, Decaglycerinpentaisostearat, Sorbitonsesquioleat, hydroxyliertes Lanolin, Lanolin, Triglyceryldiisostearat, Polyoxyethylen-(2)-oleylether, Calciumstearoyl-2-lactylat, Methylglucosidsesquistearat, Sorbitanmonopalmitat, Methoxypolyethylenglycol-22/Dodecylglycolcopolymer (Elfacos E200), Polyethylenglycol-45/Dodecylglycolcopolymer (Elfacos ST9), Polyethylenglycol 400 Distearat und Lanolin-abgeleitete Sterolextrakte, Glycolstearat und Glycerolstearat; Alkohole, wie Cetylalkohol und Lanolinalkohol; Myristate, wie Isopropylmyristat; Cetylpalmitat; Cholesterol; Stearinsäure; Propylenglycol; Glycerin, Sorbitol und ähnliche.
Es ist auch bevorzugt, mindestens ein Öl-lösliches Antioxidanz in den Zusammensetzungen dieser Erfindung zu haben. Die Öl-löslichen Antioxidanzien, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen butyliertes Hydroxytoluen (BHT), Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol (BHA), Phenyl-α-naphthylamin, Hydroquinon, Propylgallat, Nordihydroguaretinsäure, Rosmarinextrakt und Gemische davon sowie jedes anderes Öl-lösliches Oxidationsmittel, das mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist. Vorzugsweise sollte ein wasserlösliches Antioxidanz in der Wasserphase der Zusammensetzung der Erfindung vorhanden sein. Die wasserlöslichen Antioxidanzien, die in den Zusammensetzungen dieser Erfindung nützlich sind, umfassen Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit, Natriumbisulfit, Natriumthiosulfit, Natriumformaldehydsulfoxylat, Isoascorbinsäure, Thioglycerol, Thiosorbitol, Thioharnstoff, Thioglycolsäure, Cysteinhydrochlorid, 1,4-Diazobicyclo-(2,2,2)-octan, Maleinsäure, Fumarsäure, Licopen und Gemische davon sowie jedes andere bekannte wasserlösliche Antioxidanz, das mit den Bestandteilen der Zusammensetzungen kompatibel ist.
Die Zusammensetzung dieser Erfindung kann Zusatzstoffe, wie benötigt, enthalten, wie ein Befeuchtungsmittel, ein Antioxidanz, ein Konservierungsmittel, ein Geschmacksstoff, ein Geruchsstoff, ein oberflächenaktives Mittel, ein Bindemittel und ähnliche sowie Hautschutzmittel, therapeutische Mittel und „Cosmeceuticals".
Vorzugsweise sollte ein Entklebungsmittel in die Zusammensetzung dieser Erfindung aufgenommen werden. Wenn Emulsion auf der Haut verabreicht werden, fallen sie auseinander. Häufig lassen sie ein klebriges Gefühl zurück, da sie trocknen, bevor die Emulsion vollständig auseinander gefallen ist und in die Haut absorbiert wurde. Dies ist insbesondere für Emulsionen der Fall, die Cetyl- und Stearylalkohol enthalten aufgrund der Flüssigkristallinennatur dieser Materialien, da sie auf die Verabreichung auf der Haut hin, recht langsam dabei sind, Wasser abzugeben. Überraschenderweise ist es gefunden worden, daß bestimmte Entklebungsmaterialien zu den Zusammensetzungen dieser Erfindung hinzugefügt werden können, um die Klebrigkeit zu bekämpfen. Materialien, die einen „Talk-artigen" Charakter besitzen, d. h. die in einer Schicht-ähnlichen Form kristallisieren, werden für die Verwendung bevorzugt, da sie zu den Zusammensetzungen dieser Erfindung Schlüpfrigkeit hinzufügen. Andere nicht-schichtige Feststoffe, obwohl weniger bevorzugt, sind auch für die Verwendung als Entklebungsmittel annehmbar. Vorzugsweise sollte das Entklebungsmittel, das in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet wird Lauroyllysin, Titandioxid, Zinkoxid, pul-verisiertes Nylon, Haferflockenmehl und oberflächenbehandeltes Haferflockenmehl, Silica, Mica, Bariumsulfat, Aluminiumstärke, Octenylsuccinat, mikronisiertes Polyethylen, Bornitrid, Kornstärke, Talk- oder Silikonwachse oder Öle und andere unlösbare Teilchen, die keinen sichtbaren Rückstand auf der Haut zurücklassen, sein. Noch bevorzugter, sollte das Entklebungsmittel Lauroyllysin, Bornitrid, Mica und Talk sein. Am meisten bevorzugt, sollte das Entklebungsmittel Lauroyllysin (wie Amihope L. L., kommerziell erhältlich von Ajinomoto) sein. Vorzugsweise ist das Entklebungsmittel in sehr niedrigen Konzentrationen vorhanden, d. h. von 0,01 bis 7 Gewichtsprozent. Noch bevorzugter sollte es in einer Menge von 0,5 bis 1 Gewichtsprozent vorhanden sein. Andere Entklebungsmittel, die mit fettigen Lösungen kompatibel sind, wären auch für die Verwendung in den Zusammensetzungen dieser Erfindung geeignet.
Überraschenderweise ist auch gefunden worden, daß geringe Konzentrationen von Niederalkylalkoholen auch einen ästhetischen Vorteil zu den Zusammensetzungen dieser Erfindung beitragen. Es ist gefunden worden, daß das Hinzufügen von Niederalkyllösungsmittelalkoho len das wachsige Gefühl der Emulsion auf der Haut aufgrund der Gegenwart von Cetyl- und Stearylalkoholen mildern. Es wird vermutet, daß die Niederalkylalkohole bei der Löslichmachung der Kristallstruktur, die durch diese Fettalkohole gebildet werden, behilflich sind. Vorzugsweise sind Niederalkylalkohole, die von 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen, in den Zusammensetzungen dieser Erfindung nützlich. Am meisten bevorzugt sollten Ethylalkohole in den Zusammensetzungen dieser Erfindung vorhanden sein. Vorzugsweise sollten sie in einer Menge von 2 bis 10 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorhanden sein.
Beispiele von Befeuchtungsmitteln umfassen Glycerol, Sorbitol, Propylenglycol, Ethylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Polypropylenglycol, Xylitol, Malitol, Lactitol und ähnliche. Sie können entweder allein oder in Kombination verwendet werden.
Beispiele von Konservierungsmitteln umfassen Salicylsäure, Chlorhexidinhydrochlorid, Phenoxyethanol, Natriumbenzoat, Methyl-para-hydroxybenzoat, Ethyl-para-hydroxybenzoat, Propyl-para-hydroxybenzoat, Butyl-para-hydroxybenzoat und ähnliche.
Beispiele der Geschmacksstoffe und Geruchsstoffe umfassen Menthol, Anethol, Carvon, Eugenol, Limon, Ocimen, n-Decylalkohol, Citronellol, α-Terpineol, Methylsalicylat, Methylacetat, Citronellylacetat, Cineol, Linalool, Ethyllinalool, Vanillin, Thymol, grünes Minzöl, Pfefferminzöl, Zitronenöl, Orangenöl, Salbeiöl, Rosmarinöl, Zimtöl, Pimentöl, Zimtblattöl, Perillaöl, Wintergrünöl, Nelkenöl, Eukalyptusöl und ähnliche.
Beispiele der oberflächenaktiven Mittel umfassen Natriumalkylsulfate, z. B. Natriumlaurylsulfat und Natriummyristylsulfat, Natrium-N-acylsarcosinate, z. B. Natrium-N-lauroylsarcosinat und Natrium-N-myristoylsarcosinat, Natriumdodecylbenzensulfonat, Natrium-hydriertes-Kokosnußfettsäuremonoglyceridsulfat, Natriumlaurylsulfoacetat und N-Acylglutamate, z. B. N-palmitoylglutamat, N-Methylacyltaurinnatriumsalz, N-Methylacylalaninnatriumsalz, Natrium-α-olefinsulfonat und Natriumdioctylsulfosuccinat; N-Alkylaminoglycerole, z. B. N-Lauryldiaminoethylglycerol und N-Myristyldiaminoethylglycerol, N-Alkyl-Ncarboxymethylammoniumbetain und Natrium-2-alkyl-l-hydroxyethylimidazolinbetain, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenalkylarylether, Polyoxyethylenelanolinalkohol, Polyoxyethylenglycerylmono-aliphatischer-säureester, Polyoxyethylensorbitol-aliphatischersäureester, Polyoxyethylen-aliphatischer-säureester, höherer aliphatischer-säureglycerolester, Sorbitan-aliphatischer-säureester, oberflächenaktives Mittel des Plurontyps und Polyoxye thylensorbitan-aliphatische-säureester, wie Polyoxyethylensorbitanmonooleat und Polyoxyethylensorbitanmonolaurat. Oberflächenaktiven Substanzen des Emulgatortyps, die dem Fachmann bekannt sind, sollten in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden.
Beispiele von Bindern oder Verdickern umfassen Cellulosederivate, wie Alkalimetallsalze der Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Natriumcarboxymethylhydroxyethylcellulose, Alkalimetallalginate, wie Natriumalginat, Propylenglycolalginat, Gummis wie Carrageenan, Xanthan-Gummi, Tragacanth-Gummi, Caraya-Gummi und Gummi-arabicum und synthetische Bindungsmittel, wie Polyvinylalkohol, Polynatriumacrylat und Polyvinylpyrrolidon. Verdickungsmittel, wie natürliche Gummis und synthetische Polymere sowie Konservierungsmittel, wie Methylparaben, Butylparaben, Propylparaben und Phenoxyethanol, Färbemittel und Geruchsstoffe werden auch üblicherweise in solche Zusammensetzungen aufgenommen.
Die Antioxidanzien sollten in einer für die Stabilisierung wirksamen Menge verwendet werden und können basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, insgesamt von 0,001 bis 5% vorzugsweise von 0,001 bis 1% reichen. Die Menge der Antioxidanzien, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, hängen zum Teil von spezifisch ausgewählten Antioxidanzien, der Menge des und dem spezifischen Retinoid, das geschützt wird, und den Verarbeitungsbedingungen ab.
In bestimmten Aspekten dieser Erfindung sollten die Zusammensetzungen ein Chelatisierungsmittel umfassen. Die Retinoidverbindung dieser Erfindung sind gegenüber Metallionen sensitiv und insbesondere gegenüber bi- und tri-valenten Kationen und scheinen unter bestimmten Umständen, schnell in deren Gegenwart abgebaut zu werden. Das Chelatisierungsmittel bildet einen Komplex mit den Metallionen, wodurch diese inaktiviert werden und daran gehindert werden, die Retinoidverbindung zu beeinträchtigen. Die Chelatisierungsmittel, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen Ethylendiamintetraessigsäure („Ethylenediamine tetra acetic acid" = EDTA) und Derivate und Salze davon, die Hydroxyethylenglycin, Zitronensäure, Weinsäure und Gemische davon. Die Chelatisierungsmittel sollten in einer für die Stabilisierung wirksamen Menge verwendet werden und können, basierend auf dem Gewicht der Gesamtzusammensetzung, von 0,01 bis 2%, vor zugsweise von 0,05 bis 1 % reichen. Am meisten bevorzugt, sollte das Chelatiserungsmittel EDTA sein.
Die Retinoid-Verbindung, die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, bestehen aus Vitamin-A-Alkohol (Retinol), Vitamin-A-Aldehyd (Retinal) und Vitamin-A-Estern (Retinylacetat und Retinylpalmitat). Diese Retinoide werden in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in einer therapeutisch wirksamen Menge verwendet, die von 0,001 bis 5 Gewichtsprozent der Gesamtzusammensetzung, vorzugsweise von 0,001 bis 1 % reichen kann.
Andere aktive Inhaltsstoffe, wie Sonnenschutzmittel und antimikrobielle Mittel können in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, unter der Voraussetzung, daß sie physikalisch und chemisch mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel sind. Beispielsweise können Befeuchtungsmittel, wie Propylenglycol, Al-lantoin, Acetamin MEA, Haferprotein und Hyaluronsäure und andere Befeuchtungsmittel zu den Retinoid-haltigen Formulierungen dieser Erfindung hinzugefügt werden, um in Verbindung mit der Retinoid-verbundenen Aktivität der Produkte eine Befeuchtungsaktivität zur Verfügung zu stellen. Andere Proteine und Aminosäuren können auch aufgenommen werden. Sonnenschutzmittel können organische oder anorganische Sonnenschutzmittel, wie Octylmethoxycinnamat und andere Cinnamat-Verbindungen, Titandioxid und Zinkoxid und ähnliche enthalten.
Verschiedene Reizlinderungsmittel können zu den Zusammensetzungen dieser Erfindung hinzugefügt werden. Retinoid-haltige Zusammensetzungen neigen dazu die Haut zu reizen. Daher helfen Reizlinderungsmittel in der Verhinderung eines unangemessenen Unbehagens für den Verwender, während sie potentiell erlauben, daß die Dosierungsmenge des Retinoids erhöht wird, wodurch das Produkt wirksamer wird. Reizlinderungsmittel wie α-Bisabolol, Panthenol, grüner Teextrakt, Allantoin, Ginkgo Biloba, Stearoylglycynhetinsäure (Lakritzenextrakt), Teebaumöl, Butcher's Broom, Calendula, Ginseng und ähnliche können hinzugefügt werden.
Es ist auch überraschend gefunden worden, daß bestimmte Materialien eine Linderung des durch Retinoide hervorgerufenen Reizes zur Verfügung stellen, die vorher nicht nachgewiesen war oder für die nicht erwartet wurde, daß sie eine solche Aktivität zeigen. Beispielsweise führten Retinoid-haltige Zusammensetzungen, die auch Octylmethoxycinnamat enthielten, zu sehr schwachen Irritationen der Haut, wenn sie mit identischen Zusammensetzungen verglichen wurden, die Octylmethoxycinnamat nicht enthielten. Im allgemeinen ist gefunden worden, daß bestimmte Verbindungen niedrigere Reizungen in Formulierungen enthaltend gleiche Mengen des Retinoids gewähren, als Formulierung, die solche Reizlinderungsmittel nicht enthalten.
Es ist beobachtet worden, daß Verbindungen, die ähnliche Löslichkeitseigenschaften wie die der Retinoidverbindungen haben, dazu neigen, die Reizung, die durch solche Verbindungen ausgelöst wird, zu lindern (im Folgenden „Reizlinderungsmittel"). Die Löslichkeitsmerkmale von zwei oder mehreren Materialien im Hinblick aufeinander werden im allgemeinen durch den „Löslichkeitsparameter" δ wiedergegeben, der in den Einheiten 4,19×10^–3 (J/mm³)^½[(cal/cm³)^½] wiedergegeben wird. Es wird angenommen, daß die Gegenwart von Reizlinderungsmittel, die ähnliche Löslichkeitseigenschaften wie die der Retinoidverbindungen besitzen, dazu neigen, die Lösung der Retinoide in der Ölphase zu unterstützen. Aufgrund der Tatsache, daß die Retinoide dazu neigen, Öl-löslich zu sein, sollten die Reizlinderungsmittel dieser Erfindung vorzugsweise Öl-löslich sein, so daß die Reizlinderungsmittel und die Retinoide in derselben Ölphase vorhanden sind. Es wird angenommen, daß die Reizlinderungsmittel dadurch innerhalb der Ölphase wirken, daß sie die Retinoide in der Phase halten und deren Freisetzung auf der Haut nach der topischen Applikation verzögern und/oder modulieren. Dann neigen die Retinoide dazu, der Haut in einer gleichmäßigeren Dosis anstatt als „Bolus" in einer hohen Dosis verabreicht zu werden. Diese Modulation der Verabreichung auf der Haut ist der wahrscheinlichste Grund für die verringerte Irritation.
Es wird vermutet, daß die Reizlinderungsmittel, die einen Löslichkeitsparameter δ nahe dem besitzen, den die in den Zusammensetzungen der Erfindung verwendeten Retinoidverbindungen besitzen, die Verabreichung auf der Haut modulieren werden und dementsprechend die Reizung, die durch die Retinoide erzeugt werden, verringern. Der Wert der Löslichkeitsparameter kann aus molekularen Substituentenkonstanten, wie die, die durch Fedors beschrieben worden sind, geschätzt werden. Diese Substituentenkonstanten können in Solubility and Related Properties von Kenneth C. James, S. 187–187, Marcel Dekker, Inc. (1986) gefunden werden. Im allgemeinen kann gemäß dem Textbook of Polymer Science, zweite Ausgabe, Billmeyer, Löslichkeit erwartet werden, wenn die Differenz der Löslichkeitsparameter der zwei Materialien weniger als etwa zwei Einheiten beträgt. Vorzugsweise sollte die Differenz der Löslichkeitsparameter weniger als 1,5 Einheiten und noch bevorzugter weniger als eine Einheit betragen.
Ein oder mehrere Reizlinderungsmittel können in einer gegebenen Zusammensetzung gemäß dieser Erfindung nützlich in der Beeinflussung der Reizlinderung verwendet werden. Im Ergebnis kann die Ölphase, abhängig von den Löslichkeitsmerkmalen der Phase und/oder ihrer Bestandteile, als die reizlindernde Wirkung bereitstellend angesehen werden. Des weiteren kann eine Kombination der Materialien, die allein nicht wirksam sind, abhängig von den Löslichkeitsparametern der Kombination, nützlich in der Linderung der Reizung sein. Die Löslichkeit einer Mischung von Materialien kann gemäß der folgenden Formel gefunden werden: δMischung = Σ1–n{(δ1×V1) + (δ2×V2) + ... (δn×Vn)},wobei V den Volumenanteil des jeweiligen Materials in der Zusammensetzung wiedergibt (siehe Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technologie, dritte Ausgabe).
Vorzugsweise sind die Reizlinderungsmittel dieser Erfindung Öl-lösliche Verbindungen. Noch bevorzugter sollten die Öl-löslichen organischen Esterverbindungen, die einen Löslichkeitsparameter innerhalb von zwei Einheiten dessen einer Retinoidverbindung besitzen, nützlich bei der Linderung der Retinoidreizung sein. Beispielsweise können die Reizlinderungsmittel ausgewählt werden aus Estern von Fettsäuren und/oder Estern von Fettalkoholen. Am meisten bevorzugt werden die Öl-löslichen organischen Esterverbindungen aus der folgenden Gruppe ausgewählt: Octylmethoxycinnamat, Octyldimethyl-PABA, Octocrylen, Menthylanthranilat oder ein Gemisch davon.
Vorzugsweise sollte das Reizlinderungsmittel in einer Menge von 3 bis 12 Gewichtsprozent der Formulierung vorhanden sein. Noch bevorzugter sollte das Reizlinderungsmittel in einer Menge von 3 bis 6 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vorhanden sein.
Es wird angenommen, daß solche organischen Ester die Retinoidverabreichung kontrollieren können, indem sie das Retinoid lösen oder mit ihm assoziieren können. Alternativ kann die Hydrolyse dieser Ester aromatische Carboxylsäuren erzeugen, die als schwache Anti-Entzündungsmittel wirken können.
Andere Inhaltsstoffe können Mittel umfassen, die beim Schutz der Haut gegen das Altern helfen, wie Sonnenmittel, antioxidante Vitamine wie Ascorbinsäure, Vitamin B, Biotin, Pantothensäure, Vitamin D, Vitamin E und Vitamin C. Hefeexrakt Gingko Biloba, Bisabolol, Panthenol, Alphahydroxysäuren und Oligosaccharide wie Melibiose sind einige weitere Inhaltsstoffe, die bei der Verhinderung der Alterung der Haut durch Wirkungen wie Reizlinderung, Oxidationslinderung, Heilung, Beeinflussung des Retinoidmetabolismus und der Verhinderung der Erzeugung von Elastase, helfen.
Hautfarbe-ausgleichende Inhaltsstoffe und Depigmentierungsmittel können auch in den Zusammensetzungen dieser Erfindung wirksam sein. Solche Inhaltsstoffe können Hydroquinone, Lakritzeextrakt, Kojicsäure, Gatulin A (Scharbockskrautextrakt), Micromerol (Butylenglycol und Apfelextrakt), Glutathion, Arbutin, Placentaextrakt, Ascorbinsäure, Magnesium-Lascorbyl-2-phosphat und ähnliche umfassen.
Zusammensetzungen, die in der Verringerung von Linien und Falten helfen, können auch zu den Zusammensetzungen dieser Erfindung hinzugefügt werden. Beispielsweise können Al-phahydroxysäuren, Hyaluronsäure, Gatulin R (Fagus Silvitica Extrakt), Pigmente und Streuungshilfen wie Mica, Zinkoxyd und Titandioxyd in den Zusammensetzungen dieser Erfindung in dieser Eigenschaft verwendet werden. Verschiedene natürliche Extrakte wie Tannine, Flavenoide, Saponine und ähnliche können auch hinzugefügt werden.
Anti-inflammatorische Mittel können auch in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden. Diese Mittel sollen nicht nur bei der Reizlinderung helfen, sie können auch die Retinoide bei der Behandlung von Falten und Linien in der Haut unterstützten. Steroidale anti-inflammatorische Mittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Corticosterioide, Hydrocortison, Hydroxyltriamcinolon, Alpha-Methyldexamethason, Dexamethason-phosphat, Beclomethasondipropionat, Clobetasolvalerat, Desonid, Desoxycorticosteronacetat, Dexamethason, Dichlorison, Deflorasondiacetat, Diflucortolonvalerat, Fluadronolon, Fluclarolonacetonid, Fludrocortison, Flumethasonpivalat, Fluosinolonacetonid, Fluocionid, Flucortinbutylester, Fluocortolon, Fluprediden-(Flupredyliden)-acetat, Flurandronolon, Halcinonid, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonbutyrat, Methylprednisolon, Triamcinolonacetonid, Cortison, Cortodoxon, Flucetonid, Fludrocortison, Difluorsondiacetat, Fluradrenalonacetonid, Medryson, Amicafel, Amcinafid, Betamethason und seine Ester, Chlorprednisonacetat, Clocortelon, Clescinolon, Dichlorison, Difluprednat, Flucloronid, Flunisolid, Fluormethalon, Fluperolon, Fluprednisolon, Hydrocortisonvalerat, Hydroxortisoncyclopentylpropionat, Hydrocortamat, Meprednison, Paramethason, Prednisolon, Prednison, Beclomethasondipropionat, Triamcinolon und Gemische davon können verwendet werden. Vorzugsweise kann Hydrocortison verwendet werden.
Nicht steroidale anti-inflammatorische Mittel können auch in den Zusammensetzungen dieser Erfindung eingesetzt werden, wie Salicylate (enthaltend Alkyl- und Arylester der Salicylsäure), Essigsäurederivate (enthaltend Arylessigsäure und seine Derivate), Fenamate, Propionsäurederivate und Pyrazole und Gemische davon. Andere synthetische und natürliche antiinflammatorische Mittel können auch verwendet werden.
Zusätzliche wirksame Inhaltsstoffe, die topische Aktivität besitzen, können in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden. Antipilzmittel und antibakterielle Mittel des Azoltyps können in den Zusammensetzungen dieser Erfindung in ihrer Basenform verwendet werden. Beispielsweise sind Ketokonazol, Mikonazol, Itrakonazol, Metronidinazol, Elubiol und ähnliche verwandte Imidazol Fungizide und Bakterizide in den topischen Formulierungen dieser Erfindung nützlich.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch gut bekannte Mischungsoder Vermengungsverfahren hergestellt werden. Jede Phase der Emulsion wird vorzugsweise separat mit allen Bestandteilen, die in der entsprechenden Phase enthalten sind, zubereitet werden, mit der Ausnahme, daß es üblicherweise bevorzugt wird, anfänglich die Retinoidverbindung wegzulassen. Die Emulsion wird dann normalerweise durch das Hinzufügen der Ölphase zu der Wasserphase unter Rühren gebildet. Vorzugsweise sollte die Wasserphase in die Ölphase hinzugegeben werden, da dies zu einer erhöhten Stabilität führt. Es ist bevorzugt, daß die Bestandteile unter Sauerstoff-abgreicherter Atmosphäre wie einer Stickstoff- oder Argongasdecke hergestellt werden. Am meisten bevorzugt wird Argon- oder Stickstoffgas vor dem Einfügen in die Ölphase durch die Wasserphase hindurchgeblubbert. Kommerziell wird beabsichtigt, daß eine solche Sauerstoff-abgereichterte Atmosphäre durch das Arbeiten unter Vakuumbedingungen erhalten werden kann und daß das Produkt vor der Verwendung in einseitig verschlossenen Behältern, vorzugsweise Aluminiumtuben aufbewahrt wird.
Bisher sind eine Vielzahl von Produkten, die Retinol oder seine Säuren oder Aldehyd enthielten, in Verpackungen vermarktet worden, die den Konventionen für Körperpflegepro dukten folgen, indem sie in erster Linie aus niedrig- oder hochdichten Polyethylen oder Polypropylen zusammengesetzt sind, die üblicherweise eine pigmentierende Substanz, in das Verpackungsharz aufgenommen, enthalten. Obwohl diese Verpackungstechnologie im allgemeinen für Toilettenartikel geeignet ist, ist gefunden worden, daß diese Verpackungsmaterialien nicht für Retinoidmaterialien, insbesondere Retinol und Retinal befriedigend sind, da sie genügend Licht zusammen mit genügend Sauerstoff durchlassen, um zum Abbau der Vitaminsubstanzen in fremde Materialien zu führen, die üblicherweise nicht im Säugetiermetabolismus gefunden werden, wie eine Vielzahl von Cis-Isomeren des Polyenrestes der Retinoidseitenkette sowie oxidative Abbauprodukte und Hydrolyseprodukte. Es ist gefunden worden, daß eine Kombination der richtigen Herstellungsverfahren wie beschrieben, das frische Produkt dem Konsumenten in geeigneter Form zur Verfügung stellen kann, das aber mit der Zeit ohne den Ausschluß der destabilisierenden Einflüsse von Licht und Sauerstoff die fremden Abbausubstanzen sich anreichern, wodurch der Umfang der wünschenswerten Eigenschaften des Produkts reduziert wird.
In einigen Fällen wie bei den Retinaldehyd enthaltenden Produkt „Ystheal", das kommerziell von Pierre Fabre aus Frankreich erhältlich ist, ist eine Verpackungsstruktur verwendet worden, die die Neigung der Verpackung, Luft nach der Abgabe des Produkts einzuatmen, minimiert, wodurch die Aussetzung des Produkts gegenüber Sauerstoff minimiert wird. Da jedoch die Verpackung aus pigmentierten Polypropylen gemacht wird, ist es kein ausreichender Schutz gegenüber dem Lichteinbruch in das Produkt. Viele Verpackungsformen wie Plastiktuben, Flaschen oder Gefäße sind wirkungslos für den Schutz des Produkts gegen entweder Luft oder Licht.
Die Hautpflegezusammensetzung sollte weder direkt mit Sauerstoff oder mit einem Sauerstoffenthaltendem Gas wie Luft in Berührung kommen, noch mit Sauerstoff, der durch die Wand des Behälters hindurchtritt. Für Teile, die mit dem Äußeren in Kontakt treten, das den Behälter ausmacht, wie Wände, eine Öffnung etc. des Behälters, ist es erforderlich, daß sie hervorragende Sauerstoffbarriereeigenschaften besitzen. Der Behälter muß auch so entworfen sein, daß er keinen Sauerstoff einführt, wenn die Hautpflegezusammensetzung in den Behälter gefüllt wird oder wenn die Zusammensetzung dem Behälter entnommen wird.
Es ist gefunden worden, daß ein ausreichender Ausschluß dieser zerstörerischen Einflüsse nur durch die Verwendung von Verpackung erhalten werden kann, die zum Teil aus Aluminium konstruiert sind, das vollständig undurchlässig gegenüber Licht ist und vollständig den Sauerstoffdurchtritt durch die Verpackungswände ausschließt. Da Aluminium zusätzlich anders als Plastiktuben nicht elastisch ist, hat es eine sehr geringe Neigung, Luft nach der Abgabe des Produkts zurückzusaugen. Eine weitere Verpackungsstruktur, die angemessen ist, um die Retinoid-haltigen Produkte zu schützen, ist die, die mit Plastikfilmlaminaten umfassend eine Aluminiumfolienschicht konstruiert ist. Die Aluminiumfolie stellt den Schutz der Aluminiumtube zur Verfügung, während die Plastikfilmschichten die übliche Verpackungsästhetik erlauben. Eine weitere Konstruktion, die für den Retinoidproduktschutz wünschenswert ist, ist eine, die aus Aluminiumfolie oder Aluminiumplastiklaminatfilmen geringer Dicke und ausreichend breiter und dünner Dimension ist, so daß die Verpackung kollabieren kann, während das Produkt entnommen wird, wodurch die Lufteinatmung nach der Produktausgabe verhindert wird. Solche Folienstrukturen können innerhalb einer physisch schützenden und ästhetischen Hülse aus üblichem Plastik enthalten sein, wodurch sicherer Versand und Handhabung während der Verarbeitung sowie wenn sie den Konsumenten erreicht, gewährleistet wird.
Es ist auch gefunden worden, daß beutelartige Behälter, in denen eine Zusammensetzung nicht in Kontakt mit Sauerstoff steht, mit der Emulsion des Öl-in-Wassertyps der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Des weiteren kann selbst nachdem die Verwendung begonnen hat, der Kontakt mit Sauerstoff blockiert werden, wodurch es erlaubt wird, im wesentlichen den Zerfall oder Abbau des Retinoids in der Hautpflegezusammensetzung zu verhindern.
Vorzugsweise wird die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ohne Berührung mit Sauerstoff in einem Zwei-Abteilungsbehälter, wie einem Beuteltypbehälter, der aus Filmen gemacht ist, aufbewahrt. Vorzugsweise werden die Filmmaterialien des inneren Behälters aus einem Einschichtfilm oder Mehrschichtfilm gebildet. Die Filmmaterialien werden vorzugsweise aus den folgenden Materialien ausgewählt: Aluminium und AAS und Ethylen-Vinylalkoholcopolymer. Noch bevorzugter enthält der beutelartige Behälter Filmmaterialien, die in der folgenden Reihenfolge laminiert sind, beginnend vom innersten Teil des Films: Polyethylenterephthalat, Nylon, Aluminium und ein AAS-Harz oder Polypropylen.
Vorzugsweise besitzt der Behälter ein Aerosol-System, der ein verflüssigtes Gas oder ein komprimiertes Gas verwendet.
Wenn diese Voraussetzung erfüllt ist, ist die Form des Behälters, in dem die Zusammensetzung nicht mit Sauerstoff in Berührung kommt, nicht besonders beschränkt und kann eine Tube, ein Pumpenzerstäuber, ein komprimierter Zerstäuber, eine Flasche, ein Spray, eine Portionspackung oder ähnliches sein. Im Hinblick auf die Produktion, Behandlung und den Sauerstoff-Barriere-Typ ist der Behälter mit zwei Abteilungen bevorzugt und der Beuteltypbehälter ist besonders bevorzugt. Solch ein Zwei-Abteilungbehälter bedeutet im allgemeinen ein Behälter, der aus einem äußeren Behälter und einem inneren Behälter besteht, der in dem äußeren Behälter angeordnet ist und darin den Inhalt aufbewahrt, aber ist nicht besonders beschränkt, wenn der Behälter den Inhalt aufbewahren und gegen die Umgebung isolieren kann. Ein „Beuteltypbehälter" bedeutet ein Behälter, der einen äußeren Behälter besitzt und ein Beutel, der in dem äußeren Behälter angeordnet ist und der den Inhalt darin aufbewahrt und der mit einem Ventil versehen ist.
Dieser Beutel ist ein Taschen-ähnlicher Behälter, dessen Wände aus einem Film gebildet werden und der mit einer Öffnung versehen ist, durch die der Inhalt eingeführt werden kann. Der zweiteilige Behälter, der tatsächlich verwendet wird, ist vorzugsweise ein Aerosolsystem. Das hier erwähnte Aerosolsystem ist ein System, in dem das Innere des Behälters mit einem Treibgas unter Druck gehalten wird und der Inhalt mit dem Treibgas durch das Öffnen des Ventils versprüht wird oder ein System, in dem der Inhalt außerhalb des Behälters mit dem Druck des Treibgases abgegeben wird.
Ein verflüssigtes Gas oder in komprimiertes Gas wird als Treibgas verwendet. Beispiele des verflüssigten Gases umfassen Chlorfluorkohlenstoff, Dimethylether, verflüssigtes Erdgas („liquefied petroleum gas" = LPG) und chlorierte Kohlenwasserstoffe. Beispiele komprimierter Gase umfassen Stickstoffgas, Kohlendioxidgas, Stickstoffoxid (N₂O) und Argon. Die verflüssigten Gase sind bevorzugt, wenn eine Gleichmäßigkeit der Abgabemenge des Inhalts erwogen wird und die komprimierten Gase sind bevorzugt zur Minimierung der Wechselwirkung mit dem Inhalt, dem Einfluß auf den menschlichen Körper und ähnlichem.
Ein normales Aerosol wird im allgemeinen durch das Laden einer Vorratslösung und des Treibgases in einen Behälter und der Abdichtung des Behälters mit einem Ventil gebildet. In einem allgemeinen Befüllungsverfahren wird der Inhalt in den Behälter durch eine Öffnung geladen und nachdem die Öffnung mit einem Ventil verschlossen wird, wird das Treibgas weiter geladen. Gemäß eines solchen normalen Befüllungsverfahrens ist es jedoch schwierig, den Kontakt zwischen dem Inhalt, wie einer Lotion oder ähnlichem, und Sauerstoff zu verhindern. Es besteht das weitere Problem, daß der Inhalt direkt mit dem Treibgas innerhalb des Beutels durch das teilweise Mischen damit in Kontakt gebracht wird. Unter Berücksichtigung des Problems der Stabilität der Retinoidverbindung kann der Behälter des üblichen Aerosolsystems, in dem der Inhalt mit dem Treibgas gemischt wird, nicht mit der Hautpflegezusammensetzung dieser Erfindung verwendet werden.
Demgemäß besteht der zweiteilige Behälter, anders als der normale Behälter, aus einem äußeren Behälter und einem Beutel, der ein Ventil besitzt. Nur der Inhalt (Hautpflegezusammensetzung) ist in dem inneren Behälter enthalten und nicht das Treibgas; zusammen mit dem inneren Behälter wird das Treibgas in dem äußeren Behälter aufbewahrt. Gleichermaßen besteht der beutelartige Behälter aus einem äußeren Behälter und einem Beutel, der ein Ventil besitzt. Nur die Hautpflegezusammensetzung ist in dem Beutel enthalten und das Treibmittel nicht; zusammen mit dem Beutel wird das Treibmittel in dem äußeren Behälter aufbewahrt. Die Verwendung eines solchen Verfahrens verhindert den Kontakt zwischen der Hautpflegezusammensetzung und dem Treibgas, wodurch es ermöglicht wird, den Zerfall oder den Abbau des Retinoids in der Hautpflegezusammensetzung zu verhindern.
Ein Verfahren zum Füllen des Inhalts in den inneren Behälter ist nicht besonders beschränkt und Verfahren, so daß der Sauerstoff nicht in den inneren Behälter eindringt und nicht mit dem Inhalt in Berührung kommt, können anwendbar sein, wie die, die dem Fachmann bekannt sind.
Vorzugsweise sollte die Berührung zwischen Sauerstoff und der Hautpflegezusammensetzung dieser Erfindung so durchgeführt werden, daß das Befüllen unter einer Inertgasatmosphäre wie Stickstoff oder Argon stattfindet. Der Inhalt wird in dem Beutel wie folgt eingefüllt. Zuerst werden das Treibmittel und der Beutel innerhalb des äußeren Behälters angeordnet und der äußere Behälter wird dann mit einem Ventil verschlossen. In diesem Zustand wird Gas innerhalb des Beutels durch den Druck des Treibgases ausgepreßt, so daß das Innere des Beutels fast vollständig entgast ist. Danach wird der Inhalt unter Druck in den Beutel gefüllt. Der Inhalt ist, wenn durch dieses Verfahren eingefüllt, bei der Befüllung kaum mit Sauerstoff in Berührung gekommen. Vorzugsweise wird die Berührung mit Sauerstoff, wenn der Inhalt unter Inertgas wie Stickstoff oder Argon befüllt wird, noch vollständiger blockiert.
Des weiteren ist der Inhalt selbst nach dem Befüllen von der freien Luft doppelt abgetrennt durch einen Sauerstoff-dichten Film, der in dem Beutel und dem äußeren Behälter verwendet wird und der Kontakt zwischen Sauerstoff der Umgebungsatmosphäre und der Hautpflegezusammensetzung innerhalb des Beutels wird vollständig verhindert.
Der übliche tubenartige Behälter wird vor dem ersten Öffnen vollständig verschlossen. Sowie er jedoch geöffnet wird und mit der Verwendung begonnen wird, wird das Eindringen von Sauerstoff immer dann erlaubt, wenn er für die Verwendung geöffnet wird, obwohl die Berührung mit der Luft durch eine Kappe während der Lagerung verhindert wird. Indessen tritt, wenn der zweiteilige Behälter verwendet wird, selbst nach dem Beginn seiner Verwendung kein Sauerstoff ein.
Das Material des Behälters, in dem die Zusammensetzung dieser Erfindung keine Berührung mit Sauerstoff hat, ist nicht besonders beschränkt. Ein mehrschichtiger Film, der den inneren Behälter in dem Zwei-Abteilungsbehälter ausmacht, ist jedoch aus Gründen der Verschlußbeibehaltung, der Sauerstoffbarriereneigenschaften und der Stabilität gegenüber der Hautpflegezusammensetzung bevorzugt. Noch bevorzugter ist ein mehrschichtiger Film, der aus mindestens zwei Sorten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyethylenterephthalat, Ny-lon, Aluminium, Polypropylen, einem AAS-Harz und einem Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer, zusammengesetzt ist. Besonders bevorzugt ist ein mehrschichtiger Film, der durch die Laminierung von Polyethylenterephathalat, Nylon, Aluminium und dem AAS-Harz in dieser Reihenfolge der Filmmaterialien von der innersten Schicht bis zur äußersten Schicht des Beutels erhalten wird und ein mehrschichtiger Film der durch Laminieren von Polyethylenterephthalat, Nylon, Aluminium und Polypropylen in dieser Reihenfolge der Materialien von der innersten Schicht bis zur äußersten Schicht erhalten wird.
Polyethylenterephthalat ist ein Polyesterharz, das eine chemische Struktur besitzt, die durch die Polykondensation von Terephthalsäure mit Ethylenglycol erhalten wird. Nylon umfaßt verschiedene Polyamidharze. Das AAS-Harz ist ein harziges Polymer, das durch Pfropf-Polymerisation von Acrylonitril als Hauptbestandteil mit Copolymerbestandteilen, umfassend ein Acrylester und Butadien, gebildet wird und das beispielsweise unter dem Handelsnamen „BAREX" von Mitsui Tatsu Chemicals, Inc. erhalten werden kann.
Das Ethylen/Vinylalkoholcopolymer ist ein harziges Polymer, das durch die Verseifung eines Zufallscopolymers aus Ethylen und Vinylacetat hergestellt werden kann und das beispielsweise unter dem Handelsnamen „EVAL" von Kuraray Co., Ltd. erhalten werden kann.
Der zweiteilige Behälter kann wie aus der vorangehenden Erläuterung ersichtlich ist, für die Retinoid-enthaltende Hautpflegezusammensetzung dieser Erfindung verwendet werden.
Die Vorteile der Hautpflegezusammensetzungen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung werden durch die folgenden Beispiele verdeutlicht. Es ist jedoch verstanden, daß die Erfindung nicht auf die spezifischen Beschränkungen, die in den einzelnen Beispielen angegeben sind, beschränkt ist, sondern vielmehr auf den Umfang der angefügten Ansprüche.
Beispiel 1 (nicht gemäß der Erfindung)
Die Formulierungen dieses Beispiels 1 wurden dadurch zubereitet, daß zuerst die Wasserphase erzeugt wurde und dann die Ölphase erzeugt wurde. Nachdem beide Phasen erzeugt wurden, wurden sie zusammengemischt und Retinol hinzugefügt. Die Wasserphase wurde zuerst durch das Einwiegen von deionisierten Wasser in ein Becherglas und dem langsam Hinzufügen eines Carboxypolymers (Carbomer) unter Mischen bei hoher Geschwindigkeit hergestellt. Das Gemisch wurde dann für einige Minuten gerührt. EDTA und Ascorbinsäure wurden zu dem Gemisch hinzugefügt und das Mischen wurde für fünfundvierzig Minuten fortgesetzt oder bis es gut gelöst war. Die Wasserphase wurde dann auf 80°C erhitzt, zu welchem Zeitpunkt Propylenglycol hinzugefügt wurde. Um die Ölphase herzustellen, wurden alle Bestandteile des Öls ausgewogen und in einem eigenen Becherglas zusammengefügt. Die Ölphase wurde dann unter Rühren auf 80°C erwärmt, bis sie homogen war. Die Ölphase wurde dann langsam unter Rühren in die Wasserphase eingeführt. Nach dem Einführen wurde die Emulsion in vier Teile portioniert und Natriumhydroxid wurde getrennt zu jeder Portion bei 80°C hinzugefügt, um den pH der Emulsion einzustellen. Die Teile wurden auf pHs von 4,5, 6,0, 7,0 bzw. 9,0 eingestellt. Nach dem Mischen für zehn Minuten wurde die Emulsion auf 45°C gekühlt. 40%iges Retinol wurde dann zu den Emulsionen hinzugefügt und die Emulsionen wurden gemischt bis sie homogen waren. Das Verfahren wurde unter gelbem Licht und unter einer Argondecke ausgeführt, um dadurch die Aussetzung gegenüber Sauerstoff zu minimieren. Die Retinolkonzentrationen wurden in Übereinstimmung mit den HPLC-Verfahren, die unten in Beispiel 2 dargestellt sind, gemessen. Es wurde jedoch eine andere Säule ver wendet, die eine flüssige Phase aus 65% Acertonitril, 35% Phosphatpuffer enthielt und es wurde eine C 18-Säule und ein UV-Detektor bei 325 nm verwendet.

Die Bestandteile der Formulierung dieses Beispiels waren wie folgt:

Bestandteile	Gehalt %W/W1
Carboxyvinylpolymer	0,300
Propylenglycol	5,00
Methylparaben	0,15
Ascorbinsäure	0,10
Glycerylmonostearat & PEG 100 Stearat	5,00
Cetanol (Cetylalkohol)	1,00
Stearylalkohol	0,50
Weiße Rohvaseline	1,50
BHT	0,05
Propylparaben	0,10
Butylparaben	0,05
Cetylpalmitat	1,00
C12-C15 Alkylbenzoat	4,00
Benzylalkohol	0,30
Ethylalkohol	4,00
Dinatrium-EDTA	0,05
Retinol 40%	0,366
Natriumhydroxid (10%)	um den pH anzupassen
Wasser	q. s.

Die vier Emulsionen wurden wiederum in jeweils zwei Teile aufgeteilt und einer der Teile bei 50°C gehalten und der andere Teil bei 40°C. Die Stabilität aller vier Emulsionen wurden dann über einen Zeitraum von acht Wochen gemessen. Die Stabilitätsdaten werden unten in Tabelle 1 dargestellt.
TABELLE I
Es kann daher erkannt werden, daß, obwohl annehmbare Stabilitäten bei einem pH von etwa 4,5 erreicht werden können, höhere pH zu einer erhöhten Stabilität der Formulierung führen. Beispiel 2 nicht gemäß der Erfindung Als Hautpflegezusammensetzung enthalten ein Retinoid, wurde eine Lotion des Öl-in-Wasser-Typs, die die in Tabelle 2 gezeigte Formulierung besitzt, in Übereinstimmung mit dem in Beispiel 1 dargestellten Verfahren hergestellt. Als Retinoid wurde Retinol verwendet.
Die Konzentrationen des Retinols und andere Retinoide wie Retinal (Vitamin-A-Aldehyd), Retinylacetat und Retinylpalmitat können durch geeignete analytische Verfahren bestimmt werden.

Tabelle 2

Bestandteile	Gehalt (Gewichts%)
Carboxyvinylpolymer	0,1
Propylenglycol	5,0
Methylparaben	0,15
Natriumhydroxid	0,041
Ascorbinsäure	0,1
Glycerylmonostearat & PEG 100 Stearat	5,0
Cetanol	1,0
Stearylalkohol	0,5
weiße Rohvaseline	1,5
BHT	0,05
Propylparaben	0,1
Butylparaben	0,05
Cetylpalmitat	1,0
Höherer Alkoholbenzosäureester	4,0
Benzylalkohol	0,3
Ethylalkohol	5,0
Dinatriumedetat	0,05
Retinol	0,075
Gereinigtes Wasser	q. s.
Gesamt	100

Ein Lagerungstest wurde unter Verwendung von drei beutelartigen Aerosolbehältern dieser Erfindung, die aus einem Beutel bestanden und LPG als Treibgas enthielten, entsprechend bei den drei in Tabelle 3 gezeigten Testtemperaturen durchgeführt. Der Beutel der Aerosolbehälter wurde aus einen vierlagigem Film hergestellt, der durch laminieren von Polyethylenterephthalat, Nylon, Aluminium und einem AAS-Harz in dieser Reihenfolge als Filmmaterial von der innersten Schicht bis zur äußersten Schicht erhalten wurde. Die obige Hautpflegezusammensetzung wurde in jedem der drei Behälter verteilt, um drei Proben zu bilden. Das Verfahren der Verteilung der Hautpflegezusammensetzung ist wie folgt. Zu erst wird der Beutel in dem äußeren Behälter angeordnet wird LPG wird in den äußeren Behälter und außerhalb des Beutels geladen und verschlossen, wodurch das Gas in dem Beutel durch den Druck des LPG's ausgetrieben wird. In diesem Stadium wird die Hautpflegezusammensetzung unter Druck in den Beutel gefüllt. Es wurde den drei Proben erlaubt, in einer Konstant-Temperaturkammer, die auf 40°C± 1°C eingestellt war, einer Konstant-Temperaturkammer, die auf 4°C± 1 °C eingestellt war und bei Raumtemperatur, zu stehen. Die Proben für die Analyse wurden von denselben Proben durch eine Injektionsdüse mit dem Druck des Treibgases vor dem Start des Versuchs, 4 Wochen später, 8 Wochen später und 13 Wochen später entnommen. Von jeder Probe wurde ein Gramm für die Analyse genau gewogen und gesammelt. Ein Retinoid wurde mit einer gemischten Lösung aus Ethylacetat/Methanol extrahiert und die Menge des Retinoids wurde durch Lichtabsorptionsanalyse bei einer Wellenlänge von 325 nm unter Verwendung eines Flüssig-Chromatographen bestimmt. Wie hierin berichtet bestimmten wir die Konzentration durch ein Hochleistungs-Flüssig-Chromatographieverfahren („high performance liquid chromatography" = HPLC) in der der Chromatograph mit einer Umkehrphasen-S-Micron-C-8-Säule (25 cm Länge×4,6 mm im Durchmesser) und einem UV-Detektor bei 340 nm ausgerüstet war. Die zu analysierende Probe wurde mit einer Lösung aus 50 Gewichtsprozent Methanol und 50 Gewichtsprozent Ethylacetat auf eine Konzentration von 18 mg/ml verdünnt und das Retinoid wurde bei 340 nm nachgewiesen. Der Flüssigphasengradient bestand aus einem organischen Teil, zusammengesetzt aus 5 Prozent Tetrahydrofuran in Acetonitril und einem wäßrigen Teil, bestehnd aus 0,05 N-Ammoniumacetat. Das Lösungsmittelprogramm hat eine anfängliche Zusammensetzung von 70% organisch/30% wäßrig, die linear auf 80% organisch/20% wäßrig nach 3 Minuten anstieg, dann wiederum linear auf 100% organisch bei 15 Minuten anstieg, wo sie bis 90 Minuten blieb. Nach der Injektion von 15 Mikrolitern Probenlösung in den Chromatograph wurden die analytischen Bedingungen mit einer Flußrate von 2 ml/Minute und thermostatisch auf 40°C reguliert, durchgeführt. Die Rückhaltezeit des Retinols (Vitamin-A-Alkohol) beträgt etwa 6,4 Minuten. Die Rückhaltezeiten des Retinals(Vitamin-A-Aldehyd), Retinylacetat und Retinylpalmitats betragen etwa 7,5 Minuten, 10,1 Minuten bzw. 18,7 Minuten. Für die HPLC-Ergebnisse wurde gefunden, daß sie besser als ein 3%-Bereich der Standardabweichung reproduzierbar waren. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Beispiel 3

Eine weitere Formulierung in Übereinstimmung dieser Erfindung enthält die folgenden Inhaltsstoffe:

Inhaltsstoff	%W/W
Deionisiertes Wasser	83,38
Carbomer	0,35
Methylparaben	0,20
Dinatrium-EDTA	0,10
D-Panthenol	0,50
Glycerin	3,00
C_12-15-Alkylbenzoat	4,00
Octylhydroxystearat	1,00
Dimethiocon 100cs	1,00
Cetylalkohol	2,50
Cetarylalkohol & Cetarylglucosid	1,40
BHT	0,10
Tocopherolacetat	0,50
Propylparaben	0,10
Triethanolamin 99%	0,40
Tocopherol	0,05
Retinol 40%	0,118
Japanischer Teextrakt	1,00
Diazolidinylharnstoff	0,30

Es wurde gefunden, daß die Formulierung des Beispiels 3 recht stabil war und eine annehmbare Emulsion für die Verwendung im Gesicht und anderer Haut ist.
Beispiel 4

Eine weitere Formulierung in Übereinstimmung mit dieser Erfindung enthält die folgenden Inhaltsstoffe:

Inhaltsstoff	%W/W
Deionisiertes Wasser	q. s.
Carbomer	0,35
Methylparaben	0,20
Dinatrium-EDTA	0,10
D-Panthenol	0,50
Glycerin	3,00
C_12-15-Alkylbenzoat	4,00
Octylhydroxystearat	1,00
Dimethiocon 100 cs	1,00
Cetylalkohol	2,50
Cetarylalkohol & Cetarylglucosid	1,40
BHT	0,10
Tocopherolacetat	0,50
Propylparaben	0,10
Deionisiertes Wasser	1,50
Triethanolamin 99%	0,40
Tocopherol	0,05
Retinol 40%	0,3825
Japanischer Teextrakt	1,00
Deionisiertes Wasser	2,00
Diazolidinylharnstoff	0,30

Die Formulierung dieses Beispiels 4 ist recht stabil und ist eine annehmbare Emulsion für die Verwendung im Gesicht und auf anderer Haut. Nach 18 Lagerungswochen bei 40°C war 97% der Anfangsmenge des All-Trans-Retinols in der Zusammensetzung dieses Beispiels vorhanden.
Beispiel 5

Eine Sonnenschutz-enthaltende Formulierung kann in Übereinstimmung mit den in Beispiel 1 dargestellten Verfahren hergestellt werden, die Retinol und einen aktiven anorganischen Sonnenschutzinhaltsstoff, Titandioxid enthält. Die Formulierung dieses Beispiels ist wie folgt:

Inhaltsstoff	%W/W
Deionisiertes Wasser	q. s.
Carbomer	0,350
Glycerin	3,00
Panthenol	0,50
Dinatrium-EDTA	0,10
C_12-15-Alkylbenzoat	4,00
Octylhydroxystearat	12,00
Titaniumdioxid	4,00
Dimethiocon	1,00
Cetarylalkohol & Cetarylglucosid	1,40
Retinol 10%	0,46
Cetylalkohol	2,50
Tocopherolacetat	0,50
Butyliertes Hydroxytoluen	0,10
Triethanolamin	0,40
Polysorbat 20	0,102
Propylparaben	0,10
Tocopherol	0,05
Parabengemisch	0,40

Beispiel 6 (nicht gemäß der Erfindung)
Mehrere Formulierungen wurden hergestellt, um die Notwendigkeit des Ausbalanzierens des leichten, trocken absorbierbaren Ölteils der Ölphase mit dem direktziehenden, erweichenden Öl- oder Wachsteil der Ölphase, um eine ästhetische Formulierung zu erreichen, zu zeigen.
Die Zusammensetzung 6A enthielt weder ein leichtes, trocken absorbierbares Öl, noch ein direktziehendes, erweichendes Öl oder Wachs. Die Zusammensetzung 6B enthielt nur ein direktziehendes, erweichendes Öl oder Wachs, Octylhydroxystearat. Die Zusammensetzung 6C enthielt ein leichtes, trocken absorbierbares Öl, C_12-15-Alkylbenzoat. Die Zusammensetzung 6B enthielt sowohl Hydroxystearat und C_12-15-Alkylbenzoat. Die Zusammensetzungen waren wie folgt:
Es wurde gefunden, daß die Zusammensetzung 6A eine recht körnige Erscheinung hatte und trocken war, wenn sie auf die Haut aufgetragen wurde. Sie stellte keine ausreichende Zeit für die Verteilung auf der Haut nach der Anwendung zur Verfügung, da sie unmittelbar trocknete und kein annehmbares Hautpflegeprodukt wäre. Die Zusammensetzung 6B, die kein leichtes, trocken absorbierbares Öl enthielt, war nicht leicht zu verteilen, ließ ein schweres beschichtetes Gefühl auf der Haut zurück. Die Zusammensetzung 6C, die ein leichtes, trocken absorbierbares Öl enthielt, aber kein direktziehendes, erweichendes Öl oder Wachs hatte ein schlechtes Nachgefühl, da sie zu schnell trocknete und ein Gefühl einer bedeutenden Verbesserung fehlte, obwohl sie leicht über der Haut zu verteilen war. Die Zusammensetzung 6D besaß beide Ölsorten und zeigte eine gute Balance der Verteilbarkeit, der Absorbierbarkeit und des Nachgefühls.
Beispiel 7 (nicht gemäß der Erfindung)
Zusammensetzungen wurden hergestellt, die einen hohen Prozentsatz trockenen, erweichenden Öls, bzw. einen hohen Prozentsatz direktziehenden Öls enthielten, wurden wie folgt hergestellt:
Es wurde gefunden, daß die Zusammensetzung 7A, die 12% C_12-15-Alkylbenzoat enthielt, ein schmieriges Gefühl besaß, während die Zusammensetzung 7B, die 12% Octylhydroxystearat enthielt, ein „ziehendes" Nachgefühl besaß und einen schweren Rückstand zurückließ.
Beispiel 8

Eine Zusammensetzung gemäß dieser Erfindung, die Öl-lösliche Vitamine in Kombination mit Vitamin-A-Palmitat enthält, kann wie folgt hergestellt werden:

CTFA-Name des Bestandteils	% w/w
Deionisiertes Wasser	83,498
Carbomer	0,350
Dinatrium-EDTA	0,100
Panthenol	0,500
Glycerin	3,000
C_12-15-Alkylbenzoat	4,000
Octylhydroxystearat	1,000
Dimethicon	1,000

Cetylalkohol	2,500
Cetarylalkohol und Cetarylglucosid	1,400
BHT	0,100
Vitamin-E-Acetat	0,500
Propylparaben	0,100
Triethanolamin	0,400
Tocopherol	0,050
Vitamin-A-Alkohol	0,102
Vitamin-A-Palmitat	1,000
Parabengemisch	0,400

Claims

Topische Öl-in-Wasser-Emulsionszusammensetzung, umfassend: a) ein Emulgatorsystem; b) ein Co-Emulgator, der Cetylalkohol, Stearylalkohol oder ein Gemisch davon ist; c) eine Ölphase, die in einer Menge von 2 bis 20 Gewichtsprozent der Gesamtemulsionszusammensetzung vorhanden ist, umfassend: i) ein leichtes, trocken absorbierbares Öl, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem C_12-15-Alkylbenzoat, Dekansäure-Oktansäuretriglyceriden oder anderen synthetischen Triglyceriden; und ii) ein direktziehendes, erweichendes Öl oder Wachs, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus weißer Rohvaseline, Octylhydroxystearat oder Cetylpalmitat, wobei das leichte, trocken absorbierbare Öl und das direktziehende Öl oder Wachs in einem Verhältnis von 1 : 3 bis 10 : 1 vorhanden sind; und d) ein Retinoid, das Vitamin-A-Alkohol, Vitamin-A-Aldehyd, Retinylacetat, Retinylpalmitat oder ein Gemisch davon ist, dadurch charakterisiert, daß: das Emulgatorsystem Cetarylalkohol und Cetarylglucosid umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Retinoid Retinol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, in der das leichte, trocken absorbierbare Öl C_12-15-Alkylbenzoat ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der das direktziehende, erweichende Öl oder Wachs Octylhydroxystearat ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die des weiteren Octylmethoxycinnamat, Octyldimethyl-PABA, Octocrylen, Menthylanthranilat oder ein Gemisch davon als ein Reizlinderungsmittel umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das Linderungsmittel Octylmethoxycinnamat umfaßt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die einen pH von 4 bis 10 besitzt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die eine Ölphase umfaßt, die ein oder mehrere Öle umfaßt, die eine Gesamtungesättigkeitsdichte oder C-Wert von 1200 oder weniger besitzt, wobei C wie folgt kalkuliert wird: C = A×B,wobei A der Prozentsatz des ungesättigten Öls oder Fetts in der Zusammensetzung ist und B der Iodwert des Öls oder Fetts ist.