DE60012820T2 - Zusammensetzungen zur Stabilisierung von sauerstoffempfindlichen Verbindungen - Google Patents

Zusammensetzungen zur Stabilisierung von sauerstoffempfindlichen Verbindungen Download PDF

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Description

  • Bereich der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verfahren für die Stabilisierung sauerstoffempfindlicher Spezies in Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft sie Zusammensetzungen, die öl- und wasserlösliche, sauerstoffempfindliche Spezies und stabilisierende Elemente enthalten. Es betrifft auch Verfahren für die Herstellung solcher Zusammensetzungen und Verfahren der Verwendung solcher Zusammensetzungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Über viele Jahre hat es sich als schwierig erwiesen stabile Zusammensetzung herzustellen, die sauerstoffempfindliche Spezies enthalten. „Sauerstoffempfindliche" Spezies sind die, die leicht oxidiert werden und rasch, wenn sie gegenüber der Umgebung ausgesetzt werden, zerfallen. Solche sauerstoffempfindliche Spezies sind daher sehr schwierig in Zusammensetzungen im Zusammenhang mit anderen Verbindungen, die einen solchen Zerfall beschleunigen können oder die mit der Zeit gegenüber der Umgebung ausgesetzt werden, zu formulieren. In den letzten Jahren ist es beispielsweise wünschenswert geworden, verschiedene Vitaminverbindungen in topische Hautpflegezusammensetzung aufzunehmen, um die Haut zu versorgen oder zu reparieren. Der Fachmann hat jedoch gefunden, daß diese Vitaminverbindungen aufgrund der Tatsache, daß sie einfach oxidieren und schnell zerfallen, in topischen Verbindungen relativ instabil sind, was zu einem Verlust der Wirksamkeit und zu einer Verfärbung der Zusammensetzung führt.
  • Thioverbindungen wie Metabisulfit- und Sulfitverbindung sind als gut wasserlösliche Antioxidansien bekannt gewesen und sind zur Zusammensetzung hinzugefügt worden, um Oxidationsprobleme zu verhindern. Diese Verbindungen können jedoch in bestimmten Personen eine Sensibilisierung auslösen und sind für die Verabreichung an Menschen nicht nützlich. Sie besitzen auch giftige Gerüche und sind unangenehm zu verwenden. Die japanische Patentpublikation Nr. 53-7488 schlägt beispielsweise vor, daß das Verbinden von Ascorbinsäure mit dl-N-Acetylhomocysteinthiolacton oder N-Acetyl-L-cystein und Sulfit in einer wäßrigen Ascorbinsäurelösung zu einer Zusammensetzung führt, die über einen längeren Zeitraum stabil gelagert werden kann.
  • EP 0 349 797 B1 erwähnt die Verbindung von N-Acetylcystein und Ascorbinsäure oder Ascorbat als Stabilisierungsmittel für N-Acetylcystein. Die slowakische Veröffentli chung Farm. Obzor – LIV – 1985 s. 513 (Pharmacology Review) erwähnt die Verbindung von N-Acetylcystein und Ascorbinsäure bei einem pH von 6,2. Sowohl N-Acetylcystein und Ascorbinsäure sind wasserlöslich. Keine dieser Literaturstellen erwähnt jedoch, daß N-Acetylcystein dabei dienen würde, eine öllösliche, sauerstoffempfindliche Spezies zu stabilisieren.
  • Daher ist es ein Ziel dieser Erfindung eine Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die sauerstoffempfindliche Spezies enthält, die über einen langen Zeitraum stabil sind. Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist es Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die sowohl öllösliche als auch wasserlösliche, sauerstoffempfindliche Spezies enthalten, die über einen langen Zeitraum stabil sind.
  • Es ist noch ein weiteres Ziel dieser Erfindung Verfahren für die Herstellung stabiler Zusammensetzungen, die sauerstoffempfindliche Spezies enthalten, zur Verfügung zu stellen. Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist es Verfahren für die Verwendung der Zusammensetzungen dieser Erfindung, die stabile sauerstoffempfindliche Spezies enthalten, zur Verfügung zu stellen.
  • Noch ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist es Hautpflegezusammensetzungen, die sauerstoffempfindliche Spezies wie Vitamine und ihre Derivate enthalten, für die topische Verwendung auf der Haut zur Verfügung zu stellen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Wir haben entdeckt, daß bestimmte öllösliche und wasserlösliche, sauerstoffempfindliche Spezies in Zusammensetzung durch das Hinzufügen von Stabilisierungsverbindungen stabilisiert werden können. Solche Stabilisierungsverbindungen sind ausgewählt aus den folgenden Kategorien:
    • a) Thio-enthaltenden Verbindungen, wie Sulfaten und Cysteinderivaten; und
    • b) Glycoproteinen, wie Lactoferrin.
  • Öllösliche, sauerstoffempfindliche Spezies können Vitaminverbindungen, wie Retinoide, Choleciferol, Vitamin K, Tocotrienol und Tocopherolderivate, essentielle Fettsäuren und ähnliches enthalten. Wasserlösliche, sauerstoffempfindliche Spezies können Vitaminverbindungen, wie Ascorbinsäure und ihre Derivate, Niacin, Thiamin, Riboflavin, Folsäure, Pyrodoxin, Pantothensäure, Niacinamid, Liponsäure, Dihydroliponsäure, essentielle Aminosäuren und ähnliche umfassen. Die öllöslichen, sauerstoffempfindlichen Spezies können in der Zusam mensetzung in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 10% vorhanden sein. Die wasserlöslichen, sauerstoffempfindlichen Spezies können in den Zusammensetzungen in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 20% vorhanden sein.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Die Zusammensetzung dieser Erfindung enthalten bestimmte öllösliche und wasserlösliche, sauerstoffempfindliche Spezies, die in den Zusammensetzungen durch das Hinzufügen von Stabilisierungsverbindungen stabilisiert werden. Solche Stabilisierungsverbindungen sind ausgewählt aus den folgenden Kategorien:
    • a) Thio-enthaltenden Verbindungen, wie Sulfaten und Cysteinderivaten; und
    • b) Lactoferrin.
  • Die Stabilisatoren, die in den Begriff „Thio-enthaltende Verbindungen" umfaßt sind, sind ausgewählt aus Sulfaten und Metabisulfiten, Cysteinderivaten und Glutathion. Bevorzugter sind die Thio-enthaltenden Verbindungen Cysteinderivate. Am meisten bevorzugt ist die Thio-enthaltende Verbindung N-Acetylcystein. Die Thio-enthaltenden Verbindungen sind als Stabilisatoren wasserlöslicher Verbindungen wohlbekannt, da sie sich in der Wasserphase der Zusammensetzung befinden. Für sie ist jedoch nicht bekannt, daß sie dazu in der Lage sind öllösliche Verbindungen zu stabilisieren, da sie sich nicht in der Ölphase der Zusammensetzung befinden. Überraschend haben wir gefunden, daß Zusammensetzungen, die sowohl wasser- und öllösliche, sauerstoffempfindliche Spezies enthalten, sowie Thio-enthaltende Verbindungen über lange Zeiträume stabil sind. Bevorzugterweise sollte die Menge der Thio-enthaltenden Verbindung im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 5 Gew.% der Verbindung betragen. Noch bevorzugter sollten sie von etwa 0,01 bis 0,5 Gew.% Verbindung vorhanden sein.
  • Desweiteren sind Zusammensetzungen, die öllösliche und wasserlösliche, sauerstoffempfindliche Spezies und Stabilisierungsverbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe der Glycoproteine, enthalten überraschend stabil. Das Glycoprotein, das in den Zusammensetzungen dieser Erfindung nützlich ist, ist Lactoferrin. Überraschenderweise haben sich Glycoproteine, große Moleküle, die sich in der Wasserphase der Zusammensetzungen befinden und für die bekannt ist, daß sie biologisch aktiv sind, als brauchbare Stabilisierungsverbindungen in diesen Zusammensetzungen erwiesen. Obwohl es unbekannt ist, wie diese Proteine dabei dienen die Zusammensetzungen zu stabilisieren, wurde die Theorie aufgestellt, daß die se Proteine sich in der Öl-/Wassergrenzschicht der Zusammensetzungen befinden können und daher in beiden Phasen aktiv sind. Alternativ können die Proteine irgendwie Ionen, die andernfalls die Oxidation der sauerstoffempfindlichen Spezies der Zusammensetzungen auslösen würden, absorbieren oder anziehen. Vorzugsweise sollte die Menge der Glycoproteinverbindung im Bereich von etwa 0,00001 bis etwa 5 Gew.% der Zusammensetzung betragen. Noch bevorzugter sollte von etwa 0,01 bis etwa 1 Gew.% der Zusammensetzung vorhanden sein.
  • Das Glycoprotein, das in den Zusammensetzungen dieser Erfindung nützlich ist, ist Lactoferrin, ein milchabgeleitetes Protein, das Eisen chelatisiert und ein Molekulargewicht von 80.000 Dalton aufweist. Obwohl für Lactoferrin bekannt ist, daß es im biologischen System eine antifreie Radikal-Verbindung ist, ist es bisher für die Verwendung in Formulierungen unbekannt gewesen. Ob ein Antioxidans oder ein Chelator, der in einem biologischen System aktiv ist, in einer Zusammensetzung aktiv sein wird ist vollkommen unvorhersagbar.
  • Die sauerstoffempfindlichen Spezies liegen in der Zusammensetzung dieser Erfindung als Kombination vor. Die Vitamine A, C und E sind in der Zusammensetzung sowohl mit einer Thio-enthaltenden Verbindung als auch mit Lactoferrin vorhanden. Überraschenderweise sind sowohl wasserlösliche und öllösliche, sauerstoffempfindliche Spezies über lange Zeiträume stabil. Der Fachmann würde erwarten, daß die Vitamine A und C nicht stabil wären, da das Vitamin C dazu neigt, sich für das Vitamin A zu opfern. Für Zusammensetzungen dieser Erfindung, die sowohl Vitamin A als auch E zusammen enthalten, haben wir gefunden, daß sie vorzugsweise mindestens etwa 0,0001% Vitamin C enthalten, um die Stabilität aller Materialien zu gewährleisten.
  • Tatsächlich enthalten Zusammensetzungen dieser Erfindung ein Retinoid, Ascorbinsäure oder ein Derivat davon, Tocopherol oder ein Derivat davon, eine Thio-enthaltende Verbindung ausgewählt aus Sulfaten, Metabisulfiten, Cysteinderivaten und Glutathion und Lactoferrin.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können in Dosierungsformen verwendet werden, die für die kosmetische oder pharmazeutische Verwendung geeignet sind. Beispielsweise können die Verbindungen dieser Erfindung in der Form von Emulsionen, Cremes, Lotion, Gelen, Essenzen, Milch, Tonern, hydroalkoholischen Lösungen, multivesikulären Systemen, Suspensionen, Pflastern, Masken, Stäbchen und anderen Dosierungsformen, die für die therapeutische Verwendung geeignet sind, umfassend orale Verabreichungsformen, hergestellt werden.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können unter Verwendung üblicher Formulierungstechnologie hergestellt werden. Beispielsweise sollte die Ausgangswasserphase in einer üblichen Öl-in-Wasser-Emulsion mit entweder Stickstoff oder Argon gereinigt werden, um irgendwelchen verbleibenden Sauerstoff zu ersetzen. Alternativ kann die Wasserphase auf 80°C erhitzt werden und bei dieser Temperatur für mindestens etwa zehn Minuten gehalten werden, um die Sauerstofflöslichkeit zu verringern. Eine übliche Ölphase sollte hergestellt werden und die Ölphase in das Wasser gegossen werden. Nach der Mischung sollte die Formulierung mit einem Inertgas, wie Stickstoff oder Argon, überschichtet werden und es sollte der Formulierung erlaubt werden sich auf Raumtemperatur abzukühlen. Wenn die Temperatur 45°C erreicht, sollte die Stabilisierungsverbindung zu der Formulierung hinzugefügt werden. Die Stabilisierungsverbindung sollte für etwa zehn Minuten in die Formulierung eingerührt werden, wonach die sauerstoffempfindliche Spezies in die Formulierung eingeführt werden kann. Die Neutralisierung auf den geeigneten pH kann, abhängig von der verwendeten sauerstoffempfindlichen Spezies, vor oder nach dem Hinzufügen der sauerstoffempfindlichen Spezies durchgeführt werden. Beispielsweise ist die Neutralisation nach dem Hinzufügen von Ascorbinsäure bevorzugt, aber sollte vor dem Hinzufügen von Retinol erfolgen. Die Formulierung, die sich aus diesem Prozeß ergibt, sollte in einer sauerstoffundurchlässigen Verpackung, wie einen Aluminiumschlauch verpackt werden.
  • Der pH der Formulierungen dieser Erfindung liegt vorzugsweise in dem Bereich der für die jeweilige in den Zusammensetzungen verwendete sauerstoffempfindliche Spezies geeignet ist. Der pH sollte den physiologischen pH der Haut so nah wie möglich widerspiegeln, ohne die chemische Stabilität der sauerstoffempfindlichen Spezies zu gefährden. Beispielsweise sollte die bevorzugte pH Umgebung für Ascorbinsäure etwa 5,5 und darüber betragen. Der bevorzugte pH für Retinol sollte etwa 5,5 und darüber betragen. Vorzugsweise sollte der pH zwischen etwa 5,5 und etwa 9 betragen. Ein pH von größer als10 kann bei topischer Anwendung zur Hautirritation führen.
  • Während der Herstellung der Zusammensetzungen dieser Erfindung sollte die Aussetzung gegenüber Sauerstoff soweit wie möglich minimiert werden, um die Möglichkeit der Oxidation der sauerstoffempfindlichen Spezies zu verringern und ihre Stabilität zu bewahren. Daher sollte der gesamte Sauerstoff in dem Herstellungssystem soweit wie möglich durch Stickstoff oder Argongas, wie beispielsweise in U.S. Patent Nr. 5,559,149 dargestellt, ersetzt werden.
  • Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können in therapeutischen Situationen immer dann verwendet werden, wenn sauerstoffempfindliche Inhaltsstoffe therapeutisch aktiv sind. Beispielsweise kann Ascorbinsäure für die Collagensynthese, Elastinsynthese oder Hautdepigmentierung und andere bekannte Verwendungen verwendet werden. Tocopherol kann bei der Beseitigung freier Radikale im Körper oder topisch nützlich sein. Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können täglich oder mehr oder weniger häufig topisch auf die Haut aufgetragen werden. Die Zusammensetzungen dieser Erfindung verabreichen therapeutische Mengen sauerstoffempfindlicher Spezies an die Haut.
  • Andere Weichmacher und oberflächenaktive Mittel sind in die Emulsionen aufgenommen worden, die Glycerintrioleat, acetyliertes Saccharosedistearat, Sorbitantrioleat, Polyoxyethylen-(1)-monostearat, Glycerinmonooleat, Saccharosedistearat, Polyethylenglycol-(50)-monostearat, Octylphenoxypoly-(ethyleneoxy)-ethanol, Decaglycerinpenta-isostearat, Sorbitansesquioleat, hydroxyliertes Lanolin, Lanolin, Triglyceryldiisostearat, Polyoxyethylen-(2)-oleylether, Calciumstearoyl-2-lactylat, Methylglucosidsesquistearat, Sorbitanmonopalmitat, Methoxypolyethylenglycol-22/Dodecylglycolcopolymer (Elfacos E200), Polyethylenglycol-45/Dodecylglycolcopolymer (Elfacos ST9), Polyethylenglycol-400-distearat und lanolinabgeleitete Sterolextrakte, Glycolstearat und Glycerolstearat; Alkohole, wie Cetylalkohol und Lanolinalkohol; Myristate, wie Isopropylmyristat; Cetylpalmitat; Cholesterol; Stearinsäure; Propylenglycol; Glycerin, Sorbitol und ähnliche umfassen.
  • Die Zusammensetzung dieser Erfindung kann auch wie erforderlich Zusatzstoffe, wie ein Befeuchtungsmittel, ein Antioxidans, ein Konservierungsmittel, einen Geschmacksstoff, einen Geruchsstoff, eine oberflächenaktive Substanz, ein Bindemittel und ähnliches, sowie hautschützende Mittel, therapeutische Mittel und „Cosmeceutica" enthalten.
  • Beispiele von Konservierungsmittel umfassen Salicylsäure, Chlorhexidinhydrochlorid, Phenoxyethanol, Natriumbenzoat, Methyl-para-hydroxybenzoat, Ethyl-para-hydroxybenzoat, Propyl-para-hydroxybenzoat, Butyl-para-hydroxybenzoat und ähnliche.
  • Beispiele des Geschmacksstoffs und des Geruchsstoffs umfassen Menthol, Anethol, Carvon, Eugenol, Limonen, Ocimen, N-Decylalcohol, Citronellol, a-Terpineol, Methylsalicylat, Methylacetat, Citronellylacetat, Cineol, Linalool, Ethyllinalool, Vanillin, Thymol, Krauseminzöl, Pfefferminzöl, Zitronenöl, Orangenöl, Salbeiöl, Rosmarinöl, Zimtöl, Pimentöl, Zimtblattöl, Perillaöl, Wintergrünöl, Nelkenöl, Eukalyptusöl und ähnliche.
  • Beispiele oberflächenaktiver Substanzen umfassen Natriumalkylsulfate, z. B. Natriumlaurylsulfat und Natriummyristylsulfat, Natrium-N-acylsarcosinate, z. B. Natrium-N-lauroylsarcosinat und Natrium-N-myristoylsarcosinat, Natriumdodecylbenzolsulfonat, hydriertes Natriumkokosnußfettsäuremonoglyceridsulfat, Natriumlaurylsulfoacetat und N-Acylglutamate, z. B. N-Palmitoylglutamat, N-Methylacyltaurinnatriumsalz, N- Methylacylalaninnatriumsalz, Natrium-α-olefinsulfonat und Natriumdioctylsulfosuccinat; N-Alkylaminoglycerine, z. B. N-Lauryldiaminoethylglyerin und N-Myristyldiaminoethylglycerin, N-Alkyl-N-carboxymethylammoniumbetain und Natrium-2-alkyl-1-hydroxyethylimidazolinbetain; Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenalkylarylether, Polyoxyethylenlanolinalkohlol, polyoxyethylenglycerinmonoaliphatischer Säureester, polyoxyethylensorbitolaliphatischer Säureester, polyoxyethylenaliphatischer Säureester, höherer aliphatischer Säureglycerinester, sorbitanaliphatischer Säureester, oberflächenaktive Substanzen des Plurontyps und polyoxyethylensorbitanaliphatischer Säureester, wie Polyoxyethylensorbitanmonooleat und Polyoxyethylensorbitanmonolaurat. Oberflächenaktive Substanzen des emulgierenden Typs, die dem Fachmann bekannt sind, sollten in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden.
  • Beispiele von Bindungsmitteln oder Verdickungsmitteln umfassen Cellulosederivate, wie Alkalimetallsalze von Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Natriumcarboxymethylhydroxyethylcellulose, Alkalimetallalginate, wie Natriumalginat, Propylenglycolalginat, Gummi, wie Carrageenan, Xanthangummi, Tragantgummi, Carayagummi und Gummiarabikum, und synthetische Bindungsmittel, wie Polyvinylalkohol, Polynatriumacrylat und Polyvinylpyrrolidon.
  • Verdickungsmittel, wie natürliche Gummi und synthetische Polymere sowie Konservierungsmittel, wie Methylparaben, Butylparaben, Propylparaben und Phenoxyethanol, Färbungsmittel und Duftstoffe, die üblicherweise in solchen Zusammensetzungen enthalten sind.
  • Andere wirksame Bestandteile, wie Sonnenschutzmaterialien und antimikrobielle Materialien können in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung unter der Voraussetzung verwendet werden, daß sie physisch und chemisch mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzungen kompatibel sind. Beispielsweise können Befeuchtungsmittel, wie Propylenglycol, Allantoin, Acetamin MEA, Haferprotein und Hyaluronsäure und andere Befeuchtungsmittel zu den retinoid-enthaltenden Formulierungen dieser Erfindung hinzugefügt werden, um in Zusammenhang mit der Aktivität der Produkte, die mit Retinoid in Verbindung steht, eine Befeuchtungsaktivität zur Verfügung zu stellen. Andere Proteine und Aminosäuren können auch aufgenommen werden. Sonnenschutzmittel können organische oder anorganische Sonnenschutzmittel, wie Octylmethoxycinnamat und ander Cinnamatverbindungen, Titandioxid und Zinkoxid und ähnliche umfassen.
  • Andere Inhaltsstoffe können Mittel umfassen, die zum Schutz der Haut vor der Alterung beitragen, wie Sonnenschutzmittel, antioxidierende Vitamine, wie Ascorbinsäure, Vitamin B, Biotin, Pantothensäure, Vitamin D, Vitamin E and Vitamin C. Hefeextrakt, Gingko bilboa, Bisabolol, Panthenol, Alphahydroxysäuren und Oligosaccharide, wie Melibiose gehören zu weiteren Inhaltsstoffen, die bei der Verhinderung der Alterung der Haut durch Reizungsmilderung, Oxidationsmilderung, Heilung, Beeinflussung des Retanoidmetabolismuses und der Behinderung der Produktion von Elastase, behilflich sind.
  • Inhaltsstoffe, die die Hautfarbe ausgleichen, und Depigmentierungsmittel können auch in den Produkten dieser Erfindung wirksam sein. Solche Inhaltsstoffe können Hydroquinon, Süßholzextrakt, Kojisäure, Gatulin A (Scharbockskrautextrakt), Micromerol (Butylenglycol und Apfelextrakt), Glutathion, Arbutin, Plazentaextrakt, Ascorbinsäure, Magnesium-L-ascorbyl-2-phosphat und ähnliches umfassen.
  • Zusammensetzungen, die zur Verringerung von Linien und Falten beitragen, können auch zu den Zusammensetzungen dieser Erfindung hinzugefügt werden. Beispielsweise können Alphahydroxysäuren, Hyalwonsäure, Gatulin R (Fagus silvitica Extrakt), Pigmente und Streumittel, wie Mica, Zinkoxid und Titandioxid in den Zusammensetzungen dieser Erfindung in dieser Funktion verwendet werden. Verschiedene natürliche Extrakte, wie Tannine, Flavenoide, Saponine und ähnliche, können auch hinzugefügt werden.
  • Anti-inflammatorische Mittel können auch in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden. Diese Mittel sollten nicht nur zur Linderung der Irritation beitragen, sie können auch den Retinoiden bei der Behandlung von Falten und Linien der Haut helfen. Steroidale anti-inflammatorische Mittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Corticosteroide, wie Hydrocortison, Hydroxyltriamcinolon, Alphamethyldexamethason, Dexamethasonphosphat, Beclomethasondipropionat, Clobetasolvalerat, Desonid, Desoxycorticosteronacetat, Dexamethason, Dichlorison, Deflorasondiacetat, Diflucortolonvalerat, Fluadronolon, Fluclarolonacetonid, Fludrocortison, Flumethasonpivalat, Fluosinolonacetonid, Fluocionid, Flucortinbutylester, Fluocortolon, Flupredidenacetat (Flupredyliden), Flurandronolon, Halcinonid, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonbutyrat, Methylprednisolon, Triamcinolonacetonid, Cortison, Cortodoxon, Flucetonid, Fludrocortison, Difluorsandiacetat, Fluradrenalonacetonid, Medryson, Amicafel, Amcinafid, Betamethason und seine Ester, Chlorprednisonacetat, Clocortelon, Clescinolon, Dichlorison, Difluprednat, Flucloronid, Flunisolid, Fluormethalon, Fluperolon, Fluprednisolon, Hydrocortisonvalerat, Hydrocortisoncyclopentylpropionat, Hydrocortamat, Meprednison, Paramethason, Prednisolon, Prednison, Beclomethasondipropionat, Triamcinolon und Gemische davon können verwendet werden. Vorzugsweise kann Hydrocortison verwendet werden.
  • Nichtsteroidale anti-inflammatorische Mittel können auch in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden, wie Salicylate (umfassend Alkyl und Arylester der Sali cylsäure), Essigsäurederivate (umfassend Arylessigsäure und seine Derivate), Fenamate, Propionsäurederivate und Pyrazol oder Gemische davon. Andere synthetische und natürliche anti-inflammatorische Mittel können auch verwendet werden.
  • Zusätzliche aktive Inhaltsstoffe, die eine topische Aktivität aufweisen, können in den Zusammensetzung dieser Erfindung verwendet werden. Antipilzmittel und antibakterielle Mittel des Azoltyps können in den Zusammensetzungen dieser Erfindung in ihrer basischen Form eingesetzt werden. Beispielsweise sind Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Metronidazol, Elubiol und ähnliche verwandte Imidazol Antipilz und antibakterielle Mittel in den topische Formulierungen dieser Erfindung nützlich.
  • Die Vorteile dieser Erfindung und der spezifischen Ausführungsformen der Hautpflegezusammensetzung, die in Übereinstimmung der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, werden durch die folgenden Beispiele verdeutlicht.
  • Beispiel 1: Eine Emulsion, die eine hydrophile sauerstoffempfindliche Spezies (Ascorbinsäure) enthält
  • Eine Zusammensetzung wurde durch das Zusammenführen der folgenden Inhaltsstoffe in einer Wasserphase hergestellt:
    Inhaltsstoffe % w/w
    Wasser Menge auf 100%
    Dinatrium-EDTA 0,10%
    Glycerin 5,00%
    Phenoxyethanol 0,73%
    Methylparaben 0,20%
    Propylparaben 0,07%
    Hydroxyethylcellulose 0,3%
    Xanthangummi 0,50%
  • Eine 1-Kilogramm-Charge wurde gemäß des folgenden Verfahrens hergestellt. Das Gewicht des Becherglases wurde aufgezeichnet und dann wurde das Wasser hinzugefügt. Da dieses Verfahren das Kochen erfordert, wurden 50 Gramm zusätzliches Wasser zu dem Becherglas hinzugefügt, um dem Effekt der Verdampfung entgegenzuwirken. Das Becherglas wurde mit Aluminiumfolie abgedeckt und das Kochen des Wassers wurde begonnen. Dem Wasser wurde es erlaubt für mindestens fünf Minuten zu kochen. Die Hitze wurde ausgeschaltet und das Wasser wurde auf 80°C abgekühlt. Die Wasserphase wurde für mindestens zehn Minuten erhitzt gehalten. Das Dinatrium-EDTA wurde hinzugefügt und die Wasserphase wurde gemischt bis das das EDTA vollständig aufgelöst und klar war. Das Xanthangummi und die Hydroxyethylcellulose wurden in Glycerin in einem Nebenbehälter aufgeschlemmt. Der Schlamm wurde in die Wasserphase gegossen. Die Konservierungsmittel wurden hinzugefügt (d. h. das Phenoxyethanol, das Methylparaben und das Propylparaben). Die Wasserphase wurde bei 80°Celsius gehalten.
  • In einem weiteren Behälter wurde eine Ölphase getrennt unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Inhaltsstoffe % w/w
    Butylhydroxytoluol 0,10%
    Glycerolmonostearat & PEG-100 stearat 5,00%
    Cetylpalmitat 1,00%
    Cetylalkohol 1,00%
    C12-15-alkylbenzoat 4,00%
    Weißes Petrolatum 1,50%
    Butylmethoxydibenzoylmethan 1,00%
    Octylmethoxycinnamat 7,50%
  • Alle obengenannten Inhaltsstoffe der Ölphase wurden in einem Becherglas zusammengeführt und auf 80°C erwärmt. Die Ölphase wurde homogen gemischt. Wenn beide Phasen bei 80°C waren, wurde die Ölphase in die Wasserphase eingemischt. Die Charge wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Wenn sie bei 45°C war, wurden weitere Hinzuführungen zu der Charge hinzugefügt.
    Inhaltsstoffe % w/w
    Ascorbinsäure 5,00%
    N-Acetylcystein 0,10%
    Ethanol 2,78%
    NaOH (20%) Menge bis zum gewünschten pH
  • Die stabilisierende Verbindung, in diesem Fall N-Acetylcystein, wurde zuerst hinzugefügt und es wurde ihr erlaubt sich für mindestens zehn Minuten zu mischen. Nach dem erforderlichen Mischen, wurde die Ascorbinsäure hinzugefügt. Das Natriumhydroxid wurde dann hin zugefügt, um die Charge zu neutralisieren. Die Mischergeschwindigkeit wurde verringert, wenn die Neutralisierungslösung hinzugefügt wurde, um das Einrühren von Luft in das Becherglas zu minimieren. Schließlich wurde Ethanol hinzugefügt und Wasser wurde bis zur Chargenmenge hinzugefügt. Das Produkt wurden in Aluminiumschläuche eingefüllt. Die Zusammensetzungen kann auch in jede andere geeignete sauerstoffundurchlässige Verpackung eingebracht werden.
  • Beispiel 6:
  • Die Stabilität der verschiedenen Formulierungen, die Retinol, Ascorbinsäure und/oder Tocopherol enthalten, wie in Beispiel 7 und 8 unten dargestellt, wurden im Hinblick auf das Erscheinungsbild und einen HPLC-Test überprüft. Die Abbauprodukte von Retinol, Ascorbinsäure oder Tocopherol haben eine gelbe oder bräunliche Farbe. Die frisch zubereiteten Proben waren weiße Cremes. Eine Verfärbung auf gelb oder braun deutet auf eine Instabilität hin.
  • Wirkung von 1% Iniferin auf die Stabilität von Retinol, Ascorbinsäure und Tocopherol (kein BHT, kein EDTA)
    Figure 00110001
  • Wenn die Ascorbinsäure aus den Formulierungen wie unten dargestellt entfernt wird, sind die Formulierungen selbst mit zusätzlichem BHT und EDTA nicht stabil. Formulierungen, die jedoch Ascorbinsäure und Tocopherol enthalten, wurden als stabil gefunden. Somit trägt Ascorbinsäure zur Stabilisierung von Tocopherol bei.
  • Wirkung von 5% Ascorbinsäure auf die Retinol- und Tocopherolstabilität
    Figure 00110002
  • Figure 00120001
  • Aufgrund des unmittelbaren Verlusts von Retinol und Tocopherol und deutlicher Verfärbung, wurde im Beispiel 10 keine weitere Stabilität ausgeführt. Das Hinzufügen von N-Acetylcystein verbessert leicht die Stabilität des Retinols und Tocopherols.
  • Wirkung der Ascorbinkonzentration auf die Ascorbinsäure, Retinol- und Tocopherolstabilität (Zusammensetzungen, auf die im Beispiel 9 verwiesen wurde)
    Figure 00120002
  • Wenn wir auf die Stabilität der Zusammensetzungen nach 8 Wochen bei 40°C als Anfangswert verweisen, sind alle Proben A (Retinol), C (Ascorbinsäure), E (Tocopherol) stabil. Die Daten legen auch nahe, daß es wichtig ist den Herstellungsprozess in Richtung auf niedrige Ascorbinsäure hin zu kontrollieren, um den Verlust von Stabilität zu minimieren.
  • Beispiel 7:
  • Eine Formulierung, die die Vitamine A, C, E und Iniferin enthielt, wurde hergestellt. Sie enthielt kein BHT, ein Antioxidans oder Dinatrium-EDTA, ein Chelatisierungsmittel.
    Chemischer Name % wt/wt
    Wasserphase
    Wasser 65,15%
    Dinatrium-EDTA 0,00%
    Glycerin 5,00%
    Konservierungsmittel 0,73%
    Konservierungsmittel 0,35%
    Konservierungsmittel 0,17%
    Hydroxyethylcellulose 0,30%
    Xanthangummi 0,50%
    Ölphase
    Butylhydroxytoluol 0,00%
    Glycerylmonostearat & PEG-100 5,00%
    Cetylpalmitat 1,00%
    Cetylalkohol 1,00%
    Stearylalkohol 0,50%
    C12-15-alkylbenzoat 4,00%
    Weißes Petrolatum 1,50%
    Anschließend hinzugefügt
    Ascorbinsäure 5,00%
    Tocopherol 1,00%
    Retinol 0,40%
    Lactoferrin; Thioxanthin; Harnsäure 0,00%
    Ethanol 2,78%
    NaOH (20%) 5,62%
  • Beispiel 8:
  • Eine Formulierung, die Vitamine A, C, E und Iniferin enthielt, wurde hergestellt. Sie enthielt BHT, ein Antioxidans und Dinatrium-EDTA, ein Chelatisierungsmittel.
    Chemischer Name % wt/wt
    Wasserphase
    Wasser 64,15%
    Dinatrium-EDTA 0,00%
    Glycerin 5,00%
    Phenoxyethanol 0,73%
    Methylparaben 0,35%
    Propylparaben 0,17%
    Hydroxyethylcellulose 0,30%
    Xanthangummi 0,50%
    Ölphase
    Butylhydroxytoluol 0,00%
    Glycerylmonostearat & PEG-100 5,00%
    Cetylpalmitat 1,00%
    Cetylalkohol 1,00%
    Stearylalkohol 0,50%
    C12-15-alkylbenzoat 4,00%
    Weißes Petrolatum 1,50%
    Anschließend hinzugefügt
    Ascorbinsäure 5,00%
    Tocopherol 1,00%
    Retinol 0,40%
    Lactoferrin; Thioxanthin; Harnsäure 1,00%
    Ethanol 2,78%
    NaOH (20%) 5,62%
  • Beispiel 9:
  • Eine weitere Formulierung, die Vitamine A, C und E enthielt, aber keine Sonnenschutzmittel enthielt. Die Zusammensetzung wurde in Übereinstimmung mit dem im Beispiel 1 dargestellten Verfahren hergestellt.
    Chemischer Name % wt/wt
    Wasserphase
    Wasser 63,95%
    Dinatrium-EDTA 0,10%
    Glycerin 5,00%
    Phenoxyethanol 0,73%
    Methylparaben 0,35%
    Propylparaben 0,17%
    Hydroxyethylcellulose 0,30%
    Xanthangummi 0,50%
    Ölphase
    Butylhydroxytoluol 0,10
    Glycerylmonostearat & PEG-100 5,00%
    Cetylpalmitat 1,00%
    Cetylalkohol 1,00%
    Stearylalkohol 0,50%
    C12-15-alkylbenzoat 4,00%
    Weißes Petrolatum 1,50%
    Anschließend hinzugefügt
    Ascorbinsäure 5,00%
    Tocopherol 1,00%
    Retinol 0,40%
    Lactoferrin; Thioxanthin; Harnsäure 1,00%
    Ethanol 2,78%
    NaOH (20%) 5,62%
  • Weitere 3 Formulierungen, die 0,1 %, 1 % bzw. 10% Ascorbinsäure enthalten, wurden in Übereinstimmung mit Beispiel 9 hergestellt, 1% Lactoferin/Thioxanthin/Harnsäure wurde jedoch durch 1% Lactoferrin ersetzt.
  • Beispiel 10:
  • Noch eine weitere Formulierung wurde in Übereinstimmung mit dem im Beispiel 1 dargestellten Verfahren hergestellt. Diese Zusammensetzung enthielt die Vitamine A und E und Iniferin.
    Chemischer Name % wt/wt
    Wasser 68,95%
    Dinatrium-EDTA 0,10%
    Glycerin 5,00%
    Phenoxyethanol 0,73%
    Methylparaben 0,35%
    Propylparaben 0,17%
    Hydroxyethylcellulose 0,30%
    Xanthangummi 0,50%
    Butylhydroxytoluol 0,10
    Glycerylmonostearat & PEG-100 5,00%
    Cetylpalmitat 1,00%
    Cetylalkohol 1,00%
    Stearylalkohol 0,50%
    C12-15-alkylbenzoat 4,00%
    Weißes Petrolatum 1,50%
    Tocopherol 1,00%
    Retinol 0,40%
    Lactoferrin; Thioxanthin; Harnsäure 1,00%
    Ethanol 2,78%
    NaOH (20%) 5,62%
  • Beispiel 12:
  • Eine Zusammensetzung, die die Vitamine A und C mit Iniferin allein ohne N-Acetylcystein enthält, wurde auch hergestellt. Nach 13 Wochen Aussetzung gegenüber 40°C, wurden 95% des Vitamins Cs erhalten und es gab kein Verlust im A.
    Chemischer Name % wt/wt
    Wasserphase
    Wasser 73,96%
    Dinatrium-EDTA 0,20%
    Phenoxyethanol 0,73%
    Methylparaben 0,20%
    Propylparaben 0,07%
    Hydroxyethylcellulose 1,00%
    Ölphase
    Butylhydroxytoluol 0,10%
    GMS 2,00%
    Cetearylglucosid 3,00%
    C12-15-alkylbenzoat 2,00%
    Avobenzone 2,00%
    Octylmethoxycinnamat 4,00%
    Ascorbylpalmitat 0,50%
    Anschließend hinzugefügt
    Ascorbinsäure 2,00%
    N-Acetylcystein 0,00%
    Retinol 50c 0,27%
    Harnsäure 1,00%
    Isoparaffin; Laureth-7; Polyacrylamid 1,50%
    NaOH 5,47%
  • Beispiel 13:
  • Die folgende Zusammensetzung enthielt nur Vitamin C mit N-Acetylcystein. Sie wurde in Übeinstimmung mit dem im Beispiel 1 dargestellten Verfahren mit dem Unterschied hergestellt, daß die Zusammensetzung gekocht statt mit Inertgas gereinigt wurde, um den Sauerstoff zu entfernen.
    Chemischer Name % wt/wt
    Wasserphase
    Wasser 64,92%
    Dinatrium-EDTA 0,10%
    Phenoxyethanol 5,00%
    Methylparaben 0,73%
    Propylparaben 0,07%
    Hydroxyethylcellulose 0,30%
    Xanthangummi 0,50%
    Ölphase
    Butylhydroxytoluol 0,10%
    Glycerylmonostearat & PEG-100 5,00%
    Cetylpalmitat 1.00%
    Stearylalkohol 0,50%
    C12-15-alkylbenzoat 4.00%
    Octylmethoxycinnamat 4,00%
    Weißes Petrolatum 1,50%
    Avobenzon 1,00%
    Octylmethoxycinnamat 7,50%
    Anschließend hinzugefügt
    Ascorbinsäure 2,00%
    Ethanol 2,78%
    N-Acetylcystein 0,10%
    NaOH (10%) 1,70%
  • Nach der Aussetzung gegenüber 50°C für 13 Wochen, verblieben 96% des Vitamins C in dieser Zusammensetzung.
  • Beispiel 14:
  • Eine Zusammensetzung in Übereinstimmung mit dieser Erfindung wurde unter Verwendung des in Beispiel 1 dargestellten Verfahrens hergestellt. Diese Zusammensetzung enthielt die Vitamine A und C sowie auch Iniferin und N-Acetylcystein. Nach der 13 Wochen der Inkubation bei 40°C verblieben 90% C und 96% A in der Zusammensetzung.
    Chemischer Name % wt/wt
    Wasserphase
    Wasser 51,27%
    Dinatrium-EDTA 0,10%
    Glycerin 5,00%
    Phenoxyethanol 0,73%
    Methylparaben 0,35%
    Propylparaben 0,17%
    Hydroxyethylcellulose 0,15%
    Xanthangummi 0,50%
    Ölphase
    Butylhydroxytoluol 0,10%
    Octylmethoxycinnamat 7,50%
    Avobenzon 3,00%
    Glycerylmonostearat & PEG-100 5,00%
    Cetylpalmitat 1.00%
    Cetylalkohol 1,00%
    Stearylalkohol 0,50%
    C12-15-alkylbenzoat 4.00%
    Weißes Petrolatum 1,50%
    Anschließend hinzugefügt
    Ascorbinsäure 5,00%
    Tocopherol 0,05%
    Retinol 0,25%
    Lacoferrin; Thioxanthin; Harnsäure 1,00%
    N-Acetylcystein 0,01 %
    Ethanol 2,78%
    NaOH (20%) 9,04%
  • Beispiel 15:
  • Eine Zusammensetzung in Übereinstimmung mit dieser Erfindung wurde unter Verwendung des im Beispiel 1 dargestellten Verfahrens hergestellt. Diese Zusammensetzung enthielt die Vitamine A, C und E sowie Inifertn und N-Acetylcystein. Nach 11,5 Wochen der Inkubation bei 40°C verblieben 92% des Vitamin A, 99% des Vitamin C und 97% des Vitamin E in der Zusammensetzung.
    Chemischer Name % wt/wt
    Wasserphase
    Wasser 53,45%
    Dinatrium-EDTA 0,10%
    Glycerin 5,00%
    Phenoxyethanol 0,73%
    Methylparaben 0,35%
    Propylparaben 0,17%
    Hydroxyethylcellulose 0,30%
    Xanthangummi 0,50%
    Ölphase
    Butylhydroxytoluol 0,10%
    Octylmethoxycinnamat 7,50%
    Avobenzon 3,00%
    Glycerylmonostearat & PEG-100 5,00%
    Octylhydroxstearat 2,00%
    Cetylalkohol 2,00%
    C12-15-alkylbenzoat 5,00%
    Anschließend hinzugefügt
    Ascorbinsäure 2,00%
    Tocopherol 1,00%
    Retinol 0,25%
    Lacoferrin; Thioxanthin; Harnsäure 1,00%
    N-Acetylcystein 0,01 %
    Cyclomethicon 1,50%
    NaOH (10%)

Claims (2)

  1. Zusammensetzung umfassend ein Retinoid, Ascorbinsäure oder ein Derivat davon, Tocopherol oder ein Derivat davon, eine Thio-enthaltende Verbindung ausgewählt aus Sulfaten, Metabisulfiten, Cysteinderivaten und Gluthathion und Lactoferrin.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, des weiteren umfassend ein Befeuchtungsmittel, ein weiteres Antioxidationsmittel, ein Konservierungsmittel, einen Duftstoff, eine oberflächenaktive Substanz, ein Bindungsmittel oder ein Haut-schützendes Mittel.
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