ES2230030T3 - Composicion para la estabilizacion de compuestos sensibles al oxigeno. - Google Patents

Composicion para la estabilizacion de compuestos sensibles al oxigeno.

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ES2230030T3 ES00304519T ES00304519T ES2230030T3 ES 2230030 T3 ES2230030 T3 ES 2230030T3 ES 00304519 T ES00304519 T ES 00304519T ES 00304519 T ES00304519 T ES 00304519T ES 2230030 T3 ES2230030 T3 ES 2230030T3
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Abstract

Una composición que comprende un retinoide, ácido ascórbico o un derivado del mismo, tocoferol o un derivado del mismo, un tio-compuesto seleccionado entre sulfitos, metabisulfitos, derivados de cisteína y glutation, y lactoferrina.

Description

Composición para la estabilización de compuestos sensibles al oxígeno.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones y métodos para estabilización de especies lábiles a oxígeno en composiciones. Más en particular, se refiere a composiciones que contienen especies óleo-solubles e hidrosolubles lábiles a oxígeno y elementos estabilizantes. Se refiere también a métodos para obtener tales composiciones y métodos de uso de tales composiciones.
Antecedentes de la invención
Durante muchos años, se ha comprobado la dificultad de hacer estables las composiciones que contuvieran especies lábiles a oxígeno. Especies "lábiles a oxígeno" son aquellas que se oxidan con facilidad y que se descomponen enseguida cuando se exponen al medio entorno. Estas especies lábiles a oxígeno son, por lo tanto, muy difíciles de formular como composiciones en combinación con otros compuestos que pueden acelerar esta descomposición o que puedan quedar expuestas al entorno durante tiempo. En años recientes, se ha visto la necesidad de, por ejemplo, incluir varios compuestos vitamínicos en composiciones tópicas de cuidado de la piel para nutrición o reparación de la piel. Sin embargo, los especialistas en este campo han encontrado que estos compuestos vitamínicos son bastante inestables en compuestos tópicos debido al hecho de ser fácilmente oxidables y descomponerse rápidamente, lo que da por resultado la pérdida de eficacia y la decoloración de la composición.
Los tio-compuestos tales como compuestos meta-bisulfito y sulfito han mostrado ser buenos antioxidantes hidrosolubles y se han añadido a composiciones para evitar estos problemas de oxidación. Sin embargo, estos compuestos pueden dar lugar a sensibilización en ciertos individuos y no son útiles para administración a humanos. Poseen además mal olor y son desagradables para su uso. La Publicación de patente japonesa No. 53-7488, por ejemplo, sugiere que la combinación de ácido ascórbico con tiolactona de dl-N-acetil homocisteína o N-acetil-L-cisteína y sulfito en solución acuosa de ácido ascórbico da lugar a una composición que se puede almacenar establemente durante un largo período de tiempo.
La Patente EP 0 349797 B1 menciona la combinación de N-acetilcisteína y ácido ascórbico o ascorbato como estabilizante para la N-acetilcisteína. La publicación eslovaca Farm. Obzor-LIV - 1985 p. 513 (Revista de Farmacología) menciona la combinación de N-acetilcisteína y ácido ascórbico a un pH de 6,2. Tanto la N-acetilcisteína como el ácido ascórbico son hidrosolubles. Sin embargo, ninguna de estas referencias indica que la N-acetilcisteína sirva para estabilizar una especie óleo-soluble lábil a oxígeno.
Según esto, un objeto de esta invención es proporcionar composiciones que contienen especies lábiles a oxígeno que son estables durante un largo período de tiempo.
Aún otro objeto de esta invención es proporcionar composiciones que contienen especies lábiles a oxigeno tanto óleo-solubles como hidrosolubles que son estables durante largos períodos de tiempo.
Otro objeto de esta invención es proporcionar métodos de hacer estable composiciones que contienen especies lábiles a oxígeno.
Otro objeto de esta invención es proporcionar métodos de utilización de composiciones estables que contienen especies lábiles a oxígeno de esta invención.
Todavía otro objeto de esta invención es proporcionar composiciones para cuidado de la piel que contienen especies lábiles a oxígeno, tales como vitaminas y sus derivados, para uso tópico sobre la piel.
Compendio de la invención
Los autores de la presente invención han descubierto que ciertas especies óleo-solubles e hidrosolubles lábiles a oxígeno se pueden estabilizar en composiciones por adición de compuestos estabilizantes. Estos compuestos estabilizantes se seleccionan según las siguientes categorías:
a) tio-compuestos tales como sulfitos y derivados de cisteína; y
b) glicoproteínas, tales como lactoferrina.
Las especies óleo-solubles lábiles a oxígeno pueden incluir compuestos vitamínicos tales como retinoides, coleciferol, vitamina K, derivados de tocotrienol y tocoferol, ácidos grasos esenciales y similares. Las especies lábiles a oxígeno hidrosolubles pueden incluir compuestos vitamínicos tales como ácido ascórbico y sus derivados, niacina, tiamina, riboflavina, ácido fólico, piridoxina, ácido pantoténico, niacinamida, ácido lipoico, ácido dihidrolipoico, amino ácidos esenciales y similares. Las especies lábiles a oxígeno oleosolubles pueden estar presentes en las composiciones en cantidades de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10%. Las especies lábiles a oxígeno hidrosolubles pueden estar presentes en las composiciones en cantidades desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20%.
Descripción detallada del modo de realización preferido
Las composiciones de esta invención contienen determinadas especies óleosolubles e hidrosolubles lábiles a oxígeno que son estabilizadas en las composiciones por adición de compuestos estabilizantes. Estos compuestos estabilizantes se seleccionan entre las siguientes categorías:
a) tio-compuestos, tales como sulfitos y derivados de cisteína; y
b) lactoferrina.
Los estabilizantes incluidos en el término "tio-compuestos" se seleccionan de sulfitos y metabisulfitos, derivados de cisteína y glutation. Más preferiblemente, los tio-compuestos son derivados de cisteína. El tio-compuesto preferible en primer lugar es N-acetilcisteína. Los tio-compuestos son muy conocidos como estabilizantes de compuestos hidrosolubles ya que residen en la fase acuosa de las composiciones. Sin embargo, no se conocen por ser capaces de estabilizar compuestos óleo-solubles ya que no residen en la fase oleosa de composiciones. Sorprendentemente, los autores de la presente invención han encontrado que composiciones que contienen especies lábiles a oxígeno tanto hidrosolubles como óleosolubles y que contienen también tio-compuestos son estables durante largos períodos de tiempo. Preferiblemente, la cantidad del tio-compuesto deberá estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5% en peso de la composición. Más preferiblemente, deberá estar entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,5% en peso de la composición.
Además, las composiciones que contienen especies óleo-solubles e hidrosolubles lábiles a oxígeno y compuestos estabilizantes, seleccionados del grupo de glicoproteínas, son sorprendentemente estables. La glicoproteína que es útil en las composiciones de esta invención es la lactoferrina. Inesperadamente, estas glicoproteínas, moléculas grandes que residen en la fase acuosa de composiciones, y que se conocen por ser biológicamente activas, han demostrado ser viables como compuestos estabilizantes en las composiciones. Aunque no se sabe la forma en que las proteínas sirven para estabilizar las composiciones, la teoría es que las proteínas pueden residir en la interfase aceite/agua de las composiciones y son, por tanto, activas en ambas fases. Alternativamente, las proteínas pueden de alguna manera adsorber o atraer los iones que de otra forma causarían oxidación de las especies lábiles a oxígeno de las composiciones. Preferiblemente, la cantidad de compuesto glicoproteína estará en el intervalo de aproximadamente 0,00001 a aproximadamente 5% del peso de la composición. Más preferiblemente, estará entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1% de la composición en peso.
La glicoproteína útil en las composiciones de esta invención es lactoferrina, una proteína derivada de la leche que forma quelato de hierro y tiene un peso molecular de 80.000 daltons. Aunque la lactoferrina es conocida como compuesto anti-radicales libres en sistemas biológicos, no se ha utilizado hasta ahora en formulaciones. El que un antioxidante o quelante que es activo en un sistema biológico sea activo en una composición es completamente impredecible.
Las especies lábiles a oxígeno existen en las composiciones de esta invención como una combinación. Las vitaminas A, C y E están presentes en la composición con un tio-compuesto y con lactoferrina. Sorprendentemente, tanto las especies hidrosolubles como las óleosolubles, lábiles a oxígeno, son estables durante un largo período de tiempo. Un especialista en este campo podría esperar que las vitaminas A y C juntas no fueran estables ya que la vitamina C tiende a sacrificarse ella misma para estabilizar la vitamina A. Los autores de la invención han encontrado que las composiciones de esta invención que contienen ambas vitaminas juntas, la A y la E, es preferible que contengan al menos aproximadamente 0,0001% de vitamina C para asegurar la estabilidad de todos los materiales.
En la práctica, las composiciones de esta invención comprenden un retinoide, ácido ascórbico o un derivado del mismo, tocoferol o derivado del mismo, un tio-compuesto seleccionado entre sulfitos, metabisulfitos, derivados de cisteína y glutation, y lactoferrina.
Las composiciones de esta invención se pueden utilizar en formas de dosificación adecuadas para uso cosmético o farmacéutico. Por ejemplo, las composiciones de esta invención pueden obtenerse en forma de emulsiones, cremas, lociones, geles, esencias, leches, tónicos, soluciones hidroalcohólicas, sistemas multivesiculares, suspensiones, parches, máscaras, varillas y otras formas de dosificación adecuadas para uso terapéutico, incluyendo formas de administración oral.
Las composiciones de esta invención se pueden producir empleando una tecnología de formulación convencional. Por ejemplo, en una emulsión normalizada aceite-en-agua, la fase acuosa inicial deberá purgarse, por ejemplo, con nitrógeno o argon, para desplazar el posible oxígeno residual. Alternativamente, se puede calentar a 80ºC la fase acuosa y mantenerse a esa temperatura al menos aproximadamente 10 minutos para reducir la solubilidad de oxígeno. Se forma una fase oleosa convencional y la fase oleosa se vierte en la fase acuosa. Después de la formación de fases, la formulación debe protegerse con una capa de un gas inerte tal como nitrógeno o argon y la formulación se podrá enfriar a temperatura ambiente. Cuando la temperatura alcanza 45ºC, se añade el compuesto estabilizante a la formulación. El compuesto estabilizante se mezcla en la formulación durante aproximadamente 10 minutos, después de los cuales se pueden introducir en la formulación las especies lábiles a oxígeno. La neutralización al pH apropiado puede hacerse antes o a continuación de la adición de las especies lábiles a oxígeno, dependiendo de las especies lábiles a oxígeno utilizadas. Por ejemplo, se prefiere hacer la neutralización subsiguientemente a la adición de ácido ascórbico, pero antes de la adición de retinol. La formulación resultante de este proceso deberá empaquetarse en un envase impermeable al oxígeno, tal como un tubo de aluminio.
El pH de la formulación de esta invención está, preferiblemente en el intervalo adecuado para la especie lábil a oxígeno particular utilizada en las composiciones. El pH deberá ser lo más cercano posible al pH fisiológico de la piel sin comprometer la estabilidad química de la especie lábil a oxígeno. Por ejemplo, el pH preferido para ácido ascórbico será de aproximadamente 5,5 y más alto. El pH preferido para retinol será de aproximadamente 5,5 y más alto. Preferiblemente, el pH estará entre aproximadamente 5,5 y aproximadamente 9. Un pH mayor de aproximadamente 10 produciría irritación en la piel al aplicarse tópicamente.
Durante la manufactura de la composición de esta invención, deberá reducirse al mínimo la exposición a oxígeno tanto como sea posible para reducir la posibilidad de oxidación de las especies lábiles a oxígeno y conservar su estabilidad. Por lo tanto, deberá desplazarse todo el oxígeno del sistema de fabricación para sustituirlo con gas nitrógeno o argon, en la medida de lo posible, tal como se indica por ejemplo en la Patente estadounidense No. 5.559.149.
Las composiciones de esta invención se pueden utilizar en situaciones terapéuticas en las que los ingredientes lábiles a oxígeno son terapéuticamente activos. Por ejemplo, se puede utilizar ácido ascórbico para la síntesis de colágeno, síntesis de elastina o despigmentación de la piel y otros usos conocidos. El tocoferol, por ejemplo, puede ser útil en la eliminación de radicales libres interna o tópicamente. Las composiciones de esta invención se pueden aplicar tópicamente a la piel diariamente o de forma más o menos frecuente. Las composiciones de esta invención suministran a la piel cantidades terapéuticas de especies lábiles a oxígeno.
Otros emolientes y agentes superficialmente activos han sido incorporados a las emulsiones, entre los que se incluyen trioleato de gicerina, diestearato de sacarosa acetilado, trioleato de sorbitano, monoestearato de polioxietileno (1), monooleato de glicerina, diestearato de sacarosa, monoestearato de polietilen glicol (50), octilfenoxipoli(etilenoxi)etanol, penta-isoestearato de decaglicerina, sesquioleato de sorbitano, lanolina hidroxilada, lanolina, di-isoestearato de triglicerilo, éter polioxietilen (2) oleílico, estearoil-2-lactilato de calcio, sesquiestearato de metil glucosido, monopalmitato de sorbitano, copolímero de metoxi polietilen glicol-22 / dodecil glicol (Elfacos E200), copolímero de polietilenglicol-45 / dodecil glicol (Elfacos ST9), diestearato de polietilen glicol 400, y extractos de esterol derivados de lanolina, estearato de glicol y estearato de glicerina; alcoholes, tales como alcohol cetílico y alcohol de lanolina; miristatos tales como miristato de isopropilo; palmitato de cetilo; colesterol; ácido esteárico; propilen glicol; glicerina, sorbita y similares.
La composición de esta invención puede contener aditivos, según se requiera, tales como un humectante, un antioxidante, un conservante, un saborizante, perfumes, un agente superficialmente activo, un aglutinante, y similares, así como también agentes protectores de la piel, agentes terapéuticos y "compuestos cosméticos".
Entre los ejemplos de conservantes se incluyen ácido salicílico, hidrocloruro de clorhexidina, fenoxietanol, benzoato de sodio, para-hidroxibenzoato de metilo, para-hidroxibenzoato de etilo, para-hidroxibenzoato de propilo, para-hidroxibenzoato de butilo y similares.
Entre los ejemplos de saborizante y perfume se incluyen mentol, anetol, carvona, eugenol, limoneno y o-cimeno, alcohol n-decílico, citronelol, a-terpineol, salicilato de metilo, acetato de metilo, acetato de citronelilo, cineol, linalool, etil linalool, vanillina, timol, aceite de menta, aceite de menta piperita, aceite de limón, aceite de naranja, aceite de salvia, aceite de romero, aceite de canela, aceite de pimiento, aceite de hoja de canela, aceite de perilla, aceite de especias, aceite de clavo, aceite de eucaliptus y similares.
Entre los ejemplos de agentes superficialmente activos se incluyen alquil sulfatos de sodio, por ejemplo lauril sulfato de sodio y miristil sulfato de sodio, N-acil sarcosinatos de sodio, por ejemplo N-lauroil sarcosinato de sodio y N-miristoil sarcosinato de sodio, dodecilbencenosulfonato de sodio, sulfato monoglicérico de ácido graso de coco hidrogenado, lauril sulfoacetato de sodio y glutamatos de N-acilo, por ejemplo, glutamato de N-palmitoilo, sal sódica de N-metiltaurina, sal sódica de N-metilacilalanina, a-olefin sulfonato de sodio y dioctilsulfosuccinato de sodio; N-alquilaminogliceroles, por ejemplo, N-laurildiaminoetilglicerol y N-miristildiaminoetilglicerol, N-alquil.N-carboximetilamonio betaina y 2-alquil-1-hidroxietilimidazolin betaína sódica; éter polioxietilen alquílico, éter polioxietilenalquilarílico, alcohol polioxietilen lanolínico, éster polioxietilenglicerílico de mono ácido alifático, éster de polioxietilensorbita de ácido alifático, éster polioxietilénico de ácido alifático, éster de glicerina de ácido alifático superior, éster de sorbitano de ácido alifático, agente superficialmente activo tipo Pluronic, y ésteres de polioxietilensorbitano de ácido alifático tales como monooleato de polioxietilensorbitano y monolaurato de polioxietilensorbitano. En las composiciones de esta invención se pueden utilizar agentes tensioactivos tipo emulsionante conocidos por los especialistas en esta técnica.
Entre los ejemplos de aglutinante o espesante se incluyen derivados de celulosa tales como sales de metal alcalino de carboximetilcelulosa, metil celulosa, hidroxietilcelulosa, y carboximetilhidroxietilcelulosa sódica, alginatos de metal alcalino tales como alginato de sodio, alginato de propilen glicol, gomas tales como carragenano, goma de xantano, goma de tragacanto, goma de caraja y goma arábiga, y aglutinantes sintéticos tales como poli alcohol vinílico, poli acrilato de sodio y polivinil pirrolidona.
En estas composiciones se incluyen comúnmente también espesantes tales como gomas naturales y polímeros sintéticos, así como conservantes tales como metilparabeno, butil parabeno, propilparabeno y fenoxietanol, agentes colorantes y perfumes.
En las composiciones de la presente invención, se pueden utilizar otros ingredientes activos tales como materiales de tamices solares y materiales antimicrobianos, siempre que sean física y químicamente compatibles con los otros componentes de las composiciones. Se pueden añadir, por ejemplo, agentes hidratantes tales como propilen glicol, alantoína, MEA acetamina, proteína de avena y ácido hialurónico y otros hidratantes, a las formulaciones que contienen retinoide de esta invención con el fin de proporcionar actividad hidratante junto con la actividad relacionada con el retinoide de los productos. Se pueden incorporar también otras proteínas y amino-ácidos. Entre los tamices solares se pueden incluir tamices solares orgánicos o inorgánicos, tales como metoxicinamato de octilo y otros compuestos cinamato, dióxido de titanio, óxido de zinc y similares.
Otros ingredientes pueden incluir agentes que ayudan en la protección de la piel frente al envejecimiento, tales como tamices solares, vitaminas anti-oxidantes tales como ácido ascórbico, vitamina B, biotina, ácido pantoténico, vitamina D, vitamina E y vitamina C. Extracto de levadura, gingko, biloba, bisabolol, pantenol, alfa-hidroxiácidos y oligosacáridos tales como melibiosa son, entre otros, ingredientes que ayudan en la prevención del envejecimiento de la piel por medios tales como mitigación de la irritación, mitigación de la oxidación, curación, que afectan al metabolismo de retinoide e inhiben la producción de elastasa.
También pueden ser eficaces en los productos de la invención ingredientes que uniformizan el color de la piel y agentes de despigmentación. Esos ingredientes pueden incluir hidroquinona, extracto de regaliz, ácido cójico, gatulina A (extracto de planta anti-hemorroides), micromerol (butilen glicol y extracto de manzana), glutation, arbutina, extracto de placenta, ácido ascórbico, magnesio-L-ascorbil-2-fosfato y similares.
A las composiciones de la invención se pueden añadir también composiciones que ayudan en la reducción de líneas y arrugas. Por ejemplo, se pueden utilizar en las composiciones de la invención alfa hidroxi ácidos, ácido hialurónico, Gatuline R (extracto de fagus silvítica), pigmentos y agentes dispersantes tales como mica, óxido de zinc y dióxido de titanio, con esta capacidad. Se pueden añadir también varios extractos naturales tales como taninos, flavonoides, saponinas y similares.
También son utilizables los agentes anti-inflamatorios en las composiciones de esta invención. Estos agentes no solamente pueden ayudar en mitigación de la irritación, pueden ayudar también a los retinoides en el tratamiento de arrugas y líneas de la piel. Se pueden emplear agentes anti-inflamatorios esteroidales, que incluyen, aunque sin limitarse solo a ellos, corticosteroides tales como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona, alfa-metil dexametasona, fosfato de dexametasona, dipropionato de beclometasona, valerato de clobetasol, desonida, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de deflorasona, valerato de diflucocortolona, fluadronolona, acetonido de fluclarolona, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, acetonido de fluosinolona, fluocionida, éster butílico de flucortina, fluocortolona, acetato de flupredideno (flupredilideno), flurandronolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, acetonido de triamcinolona, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, diacetato de difluorosona, acetonido de fluradrenalona, medrisona, amciafel, amcinafida, betametasona y sus ésteres, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flunisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilpropionato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, triamcinolona y mezclas de ellos. Preferiblemente, se puede utilizar hidrocortisona.
Se pueden emplear también agentes anti-inflamatorios no-esteroidales en las composiciones de esta invención, tales como salicilatos (que incluyen ésteres alquílicos y arílicos de ácido salicílico), derivados de ácido acético (que incluyen ácido arilacético y sus derivados) fenamatos, derivados de ácido propiónico y pirazoles o mezclas de ellos. Se pueden utilizar otros agentes antiinflamatorios sintéticos y naturales.
Se pueden utilizar, en las composiciones de esta invención, ingredientes activos adicionales que tengan actividad tópica. En las composiciones de la invención se pueden emplear agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos tipo azol. Por ejemplo, son útiles en las formulaciones tópicas de esta invención cetoconazol, miconazol, itraconazol, metronidazol, elubiol, y anti-fúngicos y anti-bacterianos similares relacionados.
Las ventajas de la invención y modos de realización específicos de composiciones de cuidado de la piel preparadas de acuerdo con la presente invención quedan ilustradas con los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Una emulsión que contiene una especie hidrófila lábil a oxígeno (Ácido ascórbico)
Se hizo una composición por combinación de los siguientes ingredientes en una fase acuosa:
Ingredientes Porcentaje en peso/peso
Agua lo suficiente hasta 100%
EDTA disódico 0,10%
Glicerina 5,00%
Fenoxietanol 0,73%
Metilparabeno 0,20%
Propilparabeno 0,07%
Hidroxietil celulosa 0,3%
Goma de xantano 0,50%
Se obtuvo una partida de 1 kg siguiendo el procedimiento que se indica a continuación. Se registró el peso del vaso de precipitados, y se añadió entonces el agua. Dado que este procedimiento requiere ebullición, se añadió una cantidad adicional de agua de 50 gramos al vaso de precipitados para contrarrestar el efecto de la evaporación. Se cubrió el vaso de precipitados con hoja de aluminio y se inició la ebullición del agua. Se dejó hervir el agua durante al menos cinco minutos. Se dejó de calentar y se enfrió el agua hasta 80ºC. Se mantuvo caliente la fase acuosa durante al menos diez minutos. Se añadió EDTA disódico y se mezcló la fase acuosa hasta que el EDTA se había disuelto por completo y quedaba transparente. Se vertió goma de xantano e hidroxietilcelulosa a la glicerina en un recipiente auxiliar. La suspensión espesa se vertió en la fase acuosa. Se añadieron los conservantes (es decir, el fenoxietanol, metil parabeno y propil parabeno). La fase acuosa se mantuvo a 80ºC.
En otro recipiente aparte, se formó una fase oleosa utilizando los siguientes ingredientes:
Ingredientes Porcentaje en peso/peso
Butil hidroxitolueno 0,10%
Monoestearato de glicerilo y estearato de PEG-100 5,00%
Palmitato de cetilo 1,00%
Alcohol cetílico 1,00%
Benzoato de alquilo de C_{12}-C_{15} 4,00
Petrolato blanco 1,50%
Butilmetoxidibenzoil metano 1,00%
Metoxicinamato de octilo 7,50%
Se combinaron en un vaso de precipitados todos los ingredientes de la fase oleosa antes nombrados y se calentaron a 80ºC. La fase oleosa se mezcló hasta homogeneidad. Cuando ambas fases estuvieron a 80ºC, se vertió el aceite en la fase acuosa. Se enfrió la partida a temperatura ambiente. Cuando estaba a 45ºC, se hicieron post-adiciones a la
partida.
Ingredientes Porcentaje en peso/peso
Ácido ascórbico 5,00%
N-acetil cisteína 0,10%
Etanol 2,78%
NaOH (20%) lo suficiente hasta el pH
deseado
Se añadió primero el compuesto estabilizante, en este caso la N-acetil cisteína, y se dejó mezclar durante al menos diez minutos. Después del mezclado necesario, se añadió el ácido ascórbico. Se añadió entonces hidróxido de sodio para neutralizar la partida. Se bajó la velocidad de la mezcladora cuando se añadió la solución de neutralización para hacer mínimo cualquier barrido de aire al vaso de precipitados. Por último, se añadió el etanol, y se añadió el suficiente agua a la partida. Se introdujo el producto en tubos de aluminio. Las composiciones pueden colocarse también en cualquier otro envase adecuado impermeable al oxígeno.
Ejemplo 6
Se hizo el seguimiento, por el aspecto y cromatografía HPLC, de la estabilidad de diferentes formulaciones que contenían retinol, ácido ascórbico y/o tocoferol como se señala en los Ejemplos 7 y 8 de después. Los productos degradados de retinol, ácido ascórbico o tocoferol son de color amarillo o pardo. Las muestras recién preparadas eran cremas blancas. La decoloración a amarillo o marrón indica inestabilidad.
Efecto de 1% de iniferina sobre la estabilidad de retinol, ácido ascórbico y tocoferol (sin BHT, ni EDTA)
1
Si se elimina el ácido ascórbico de las formulaciones, como se señala abajo, las formulaciones no son estables, incluso con BHT (butilhidroxitolueno) y EDTA adicionales. Sin embargo, las formulaciones que contienen ácido ascórbico y tocoferol se encontraron estables. Según esto, el ácido ascórbico ayuda en la estabilización de tocoferol.
Efecto de 5% de ácido ascórbico sobre la estabilidad de Retinol y Tocoferol 
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a la inmediata pérdida de retinol y tocoferol y la significativa decoloración, no hubo más estabilidad en el Ejemplo 10. La adición de N-acetilcisteína potencia ligeramente la estabilidad de retinol y tocoferol.
Efecto de la concentración de ascórbico sobre la estabilidad de Ácido ascórbico, Retinol y Tocoferol (composición que se refiere al Ejemplo 9)
3
La estabilidad de las composiciones se refiere a 8 semanas a 40ºC como la inicial, todas las muestras de A (retinol), C (ácido ascórbico), E (tocoferol) son estables. Los datos sugieren también que es importante controlar el proceso de manufactura para una baja concentración de ácido ascórbico para hacer mínima cualquier pérdida de estabilidad.
Ejemplo 7
Se hizo una formulación que contenía Vitaminas A, C, E e iniferina. No se incluyó BHT, un antioxidante, o EDTA disódico, un agente quelante.
Nombre químico Porcentaje peso/peso
Fase acuosa
Agua 65,15%
EDTA disódico 0,00%
Glicerina 5,00%
Conservante 0,73%
Conservante 0,35%
Conservante 0,17%
Hidroxietilcelulosa 0,30%
Goma de xantano 0,50%
Fase oleosa
Butilhidroxitolueno 0,00%
Monoestearato de glicerilo y PEG-100 5,00%
Palmitato de cetilo 1,00%
Alcohol cetílico 1,00%
Alcohol estearílico 0,50%
Benzoato de alquilo de C_{12}-C_{15} 4,00%
Petrolato blanco 1,50%
Post-aditiciones
Ácido ascórbico 5,00%
Tocoferol 1,00%
Retinol 0,40%
Lactoferrina; tioxantina; ácido úrico 0,00%
Etanol 2,78%
NaOH (20%) 5,62%
Ejemplo 8
Se hizo una formulación que contenía Vitaminas A, C, E e iniferina. Se incluyó BHT, un antioxidante, y EDTA disódico, un agente quelante.
Nombre químico Porcentaje en peso/peso
Fase acuosa
Agua 64,15%
EDTA disódico 0,00%
Glicerina 5,00%
Fenoxietanol 0,73%
Metil parabeno 0,35%
Propilparabeno 0,17%
Hidroxietilcelulosa 0,30%
Goma de xantano 0,50%
Fase oleosa
Butilhidroxitolueno 0,00%
Monoestearato de glicerilo y PEG-100 5,00%
Palmitato de cetilo 1,00%
Alcohol cetílico 1,00%
Alcohol estearílico 0,50%
Benzoato de alquilo de C_{12}-C_{15} 4,00%
Petrolato blanco 1,50%
Post-aditiciones
Ácido ascórbico 5,00%
Tocoferol 1,00%
Retinol 0,40%
Lactoferrina; tioxantina; ácido úrico 1,00%
Etanol 2,78%
NaOH (20%) 5,62%
Ejemplo 9
Se hizo otra formulación que contenía vitaminas A, C y E, pero no incluía tamices solares. La composición se hizo según el procedimiento del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Nombre químico Porcentaje en peso/peso
Fase acuosa
Agua 63,95%
EDTA disódico 0,10%
Glicerina 5,00%
Fenoxietanol 0,73%
Metil parabeno 0,35%
Propil parabeno 0,17%
Hidroxietilcelulosa 0,30%
Goma de xantano 0,50%
Fase oleosa
Butilhidroxitolueno 0,10%
Monoestearato de glicerilo y PEG-100 5,00%
Palmitato de cetilo 1,00%
Alcohol cetílico 1,00%
Alcohol estearílico 0,50%
Benzoato de alquilo de C_{12}-C_{15} 4,00%
Petrolato blanco 1,50%
(Continuación)
Nombre químico Porcentaje en peso/peso
Post - Adiciones
Ácido ascórbico 5,00%
Tocoferol 1,00%
Retinol 0,40%
Lactoferrina; tioxantina; ácido úrico 1,00%
Etanol 2,78%
NaOH (20%) 5,62%
Se hicieron otras tres formulaciones que contenían 0,1%, 1% y 10% de ácido ascórbico respectivamente, hechas según el Ejemplo 9, pero reemplazando el 1% de lactoferina/tioxantina/ácido úrico por 1% de lactoferrina.
Ejemplo 10
Se hizo aún otra formulación según el método señalado en el Ejemplo 1. Esta composición contenía Vitaminas A y E e iniferina.
\vskip1.000000\baselineskip
Nombre químico Porcentaje en peso/peso
Agua 68,95%
EDTA disódico 0,10%
Glicerina 5,00%
Fenoxietanol 0,73%
Metil parabeno 0,35%
Propil parabeno 0,17%
Hidroxietilcelulosa 0,30%
Goma de xantano 0,50%
Butilhidroxitolueno 0,10%
Monoestearato de glicerilo y PEG-100 5.00%
Palmitato de cetilo 1,00%
Alcohol cetílico 1,00%
Alcohol estearílico 0,50%
Benzoato de alquilo de C_{12}-C_{15} 4,00%
Petrolato blanco 1,50%
Tocoferol 1,00%
Retinol 0,40%
Lactoferrina; tioxantina; ácido úrico 1.00%
Etanol 2,78%
NaOH (20%) 5,62%
Ejemplo 12
Se hizo una composición que contenía Vitaminas A y C con Iniferina sola sin N-acetil cisteína. Al cabo de 13 semanas de exposición a 40ºC, se retenía el 95% de la Vitamina C y no había ninguna pérdida de la A.
\newpage
Nombre químico Porcentaje en peso/peso
Fase acuosa
Agua 73,96%
EDTA disódico 0,20%
Fenoxietanol 0,73%
Metil parabeno 0,20%
Propil parabeno 0,07%
Hidroxietilcelulosa 1,00%
Fase oleosa
Butilhidroxitolueno 0,10%
GMS 2,00%
Cetearil glucosido 3,00%
Benzoato de alquilo de C_{12}-C_{15} 2,00%
Avobenzona 2,00%
Metoxicinamato de octilo 4,00%
Palmitato de ascorbilo 0,50%
Post-adiciones
Ácido ascórbico 2,00%
N-Acetil cisteína 0,00%
Retinol 50 c 0,27%
Ácido úrico; isoparafina; lauret-7; poliacrilamida 1,50%
NaOH 5,47%
Ejemplo 13
La siguiente composición contenía solamente vitamina C con N-acetil cisteína. Se hizo según el procedimiento señalado en el Ejemplo 1 excepto en que la composición se llevó a ebullición en lugar de purgarse con gas inerte para separar el oxígeno.
Nombre químico Porcentaje en peso/peso
Fase acuosa
Agua 64,92%
EDTA disódico 0,10
Glicerina 5,00%
Fenoxietanol 0,73%
Metilparabeno 0,20%
Propilparabeno 0,07%
Hidroxietilcelulosa 0,30%
Goma de xantano 0,50%
Fase oleosa
Butilhidroxitolueno 0,10%
Monoestearato de glicerilo y PEG-100 5,00%
Palmitato de cetilo 1,00%
Alcohol cetílico 1,00%
Alcohol estearílico 0,50%
Benzoato de alquilo de C_{12}-C_{15} 4,00%
Petrolato blanco 1,50%
Avobenzona 1,00%
Metoxicinamato de octilo 7,50%
Post-Adiciones
Ácido ascórbico 2,00%
Etanol 2,78%
N-Acetil cisteína 0,10%
NaOH (10%) 1,70%
Después de exposición a 50ºC durante 13 semanas, el 96% de la Vitamina C permanecía en esta composición.
Ejemplo 14
Se hizo una composición según esta invención utilizando el procedimiento señalado en el Ejemplo1. Esta composición contenía Vitaminas A y C así como Iniferina y N-acetil cisteína. Al cabo de 13 semanas de incubación a 40ºC, el 90% de la C y el 96% de la A permanecían en la composición.
Nombre químico Porcentaje en peso/peso
Fase acuosa
Agua 51,27%
EDTA disódico 0,10%
Gicerina 5,00%
Fenoxietanol 0,73%
Metilparabeno 0,35%
Propilparabeno 0,17%
Hidroxietilcelulosa 0,15%
Goma de xantano 0,50%
Fase oleosa
Butilhidroxitolueno 0,10%
Metoxicinamato de octilo 7,50%
Avobenzona 3,00%
Monoestearato de glicerilo y estearato de PEG100 5,00%
Palmitato de cetilo 1,00%
Alcohol cetílico 1,00%
Alcohol estearílico 0,50%
Benzoato de alquilo de C_{12}-C_{15} 4,00%
Petrolato blanco 1,50
Post-adiciones
Ácido ascórbico 5,00%
Tocoferol
Retinol
Lactoferrina; tioxantina; ácido úrico 1,00%
N-acetil cisteína 0,01%
Etanol 2,78%
NaOH (20%) 9,04%
Ejemplo 15
Se hizo una composición según la presente invención utilizando el procedimiento señalado en el Ejemplo 1. Esta composición contenía Vitamina A, C y E así como Iniferrina y N-acetil cisteína. Después de 11,5 semanas de incubación a 40ºC, en la composición permanecía el 92% de la Vitamina A, el 99% de la Vitamina C y el 97% de la Vitamina E.
Nombre químico Porcentaje en peso/peso
Fase acuosa
Agua 53,45%
EDTA disódico 0,10%
Gicerina 5,00%
Fenoxietanol 0,73%
Metilparabeno 0,35%
Propilparabeno 0,17%
Hidroxietilcelulosa 0,30%
Goma de xantano 0,50%
Fase oleosa
Butilhidroxitolueno 0,10%
(Continuación)
Nombre químico Porcentaje en peso/peso
Metoxicinamato de octilo 7,50
Avobenzona 3,00
Monoestearato de glicerilo y PEG-100 5,00%
Hidroxiestearato de octilo 2,00%
Alcohol cetílico 2,00%
Benzoato de alquilo de C_{12}-C_{15} 5,00%
Post-Adiciones
Ácido ascórbico 2,00%
Tocoferol 1,00%
Retinol 0,25%
Lactoferrina; tioxantina; ácido úrico 1,00%
N-Acetil cisteína 0,01%
Ciclometicona 1,50%
NaOH (10%)

Claims (2)

1. Una composición que comprende un retinoide, ácido ascórbico o un derivado del mismo, tocoferol o un derivado del mismo, un tio-compuesto seleccionado entre sulfitos, metabisulfitos, derivados de cisteína y glutation, y lactoferrina.
2. Una composición según la reivindicación 1, que comprende además un hidratante, otro antioxidante, un conservante, un perfume, un agente superficialmente activo, un aglutinante o un agente protector de la piel.
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