CN1284327A - 使氧不稳定物质稳定的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及使氧不稳定物质稳定的组合物及使其稳定的方法。更具体地说,涉及含有一种或多种油和/或水溶性的氧不稳定物质和一种或多种使之稳定的元素的组合物。还涉及制备这样的组合物的方法及使用这样的组合物的方法。

Description

使氧不稳定物质稳定的组合物

参考待审批的专利申请：本专利申请与美国专利申请序号－(代理人：DocketNo.NEU017；发明人：Christopher和Frederick Woodin)同时申请，此处引入这篇专利申请作为参考。

本发明涉及使组合物里的氧不稳定物质稳定的组合物及使其稳定的方法。更具体地说，涉及含有一种或多种油和/或水溶性的氧不稳定物质和一种或多种使之稳定的元素的组合物。还涉及制备这种组合物的方法及使用这种组合物的方法。

多年来，已经证实：制备稳定的含有氧不稳定物质的组合物是困难的。“氧不稳定”物质是那些在大气环境中易于氧化和易于分解的物质。因此，这样的氧不稳定物质难以与其它可促进分解的化合物或可在一段时间内暴露于大气中的化合物结合形成组合物。近年来，例如包括许多用于营养或修复皮肤的局部皮肤护理组合物中的维生素化合物是需要的。但是，本领域的普通技术人员发现：这些维生素化合物在有关的化合物里相当不稳定，由于它们易于氧化及快速分解，使得组合物失去效用和变色。

我们知道：含硫化合物如偏亚硫酸氢盐化合物和亚硫酸盐化合物是良好的水溶性抗氧化剂，已加入到组合物中以防止这样的氧化问题。但是，这些化合物会使某些人产生过敏，不宜作为人类用药。它们还有有毒气味，使用时不舒服。例如，日本专利公开53-7488建议维生素C和消旋-N-乙酰基同型半胱氨酸硫代内酯或N-乙酰基-左旋-半胱氨酸和亚硫酸盐在维生素C的含水溶液中相结合以产生能长时间稳定储存的组合物。

EP0349797B1谈及N-乙酰基半胱氨酸和作为N-乙酰基半胱氨酸的稳定剂的维生素C或抗坏血酸的结合。Slovakian publication，Farm.Obzor.LIV-1985p.513(Pharmacolorgy Review)谈及N-乙酰基半胱氨酸和维生素C在pH值是6.2时的结合。N-乙酰基半胱氨酸和维生素C都是水溶性的。但是，这些文献没有一篇指出N-乙酰基半胱氨酸可使油溶性的氧不稳定物质稳定。

因此，本发明的一个目的是提供含有氧不稳定物质的组合物，该组合物长时间内是稳定的。

本发明的另一个目的是提供含有油溶性和/或水溶性的氧不稳定物质的组合物，该组合物长时间内是稳定的。

本发明的再一个目的是提供含有油溶性和水溶性的氧不稳定物质的组合物，该组合物长时间内是稳定的。

本发明的另一个目的是提供制备稳定的含有氧不稳定物质的组合物的方法。

本发明的另一个目的是提供使用本发明的稳定的含有氧不稳定物质的组合物的方法。

本发明的再一个目的是提供在皮肤局部使用的含有氧不稳定物质如维生素及其衍生物的护肤组合物。

我们发现：组合物里的某些油溶性和/或水溶性的氧不稳定物质可通过加入一种或多种稳定剂化合物使之稳定。这样的稳定剂化合物选自于下列物质：

a)含硫化合物，如亚硫酸盐和半胱氨酸衍生物；和

b)糖蛋白，如乳糖酐褐质。

油溶性氧不稳定物质可以包括维生素化合物如维生素A、维生素D₃、维生素K、生育三烯酚、维生素E衍生物、必需的脂肪酸等。水溶性氧不稳定物质可以包括维生素化合物如维生素C及其衍生物、维生素PP、维生素B₁、维生素B₂、维生素B_c、维生素B₆、泛酸、烟酰胺、硫辛酸、二氢硫辛酸、必需的氨基酸等。本发明的组合物里油溶性氧不稳定物质的量是大约0.01到大约10％。本发明的组合物里水溶性氧不稳定物质的量是大约0.01到大约20％。

本发明的组合物含有的某些油溶性和/或水溶性的氧不稳定物质可通过加入一种或多种稳定剂化合物使之稳定。这样的稳定剂化合物选自于下列物质：

a)含硫化合物，如亚硫酸盐和半胱氨酸衍生物；和

b)糖蛋白，如乳糖酐褐质。

包括在术语“含硫化合物”中的稳定剂包括如亚硫酸盐化合物和偏亚硫酸氢盐化合物、半胱氨酸衍生物和谷胱甘肽。更优选地是，含硫化合物是半胱氨酸衍生物。最优选地是，含硫化合物是N-乙酰基半胱氨酸。含硫化合物作为水溶性比合物的稳定剂是公知的，因为它们存在于组合物的水相中。但是，它们能够使油溶性化合物稳定是未知的，因为它们不能存在于组合物的油相中。我们惊奇地发现：含有水溶性和油溶性氧不稳定物质和含硫化合物的组合物在长时间内是稳定的。含硫化合物的量优选为组合物重量的大约0.001到大约5％。更优选为组合物重量的大约0.01到大约0.5％。

另外，含有油溶性和/或水溶性的氧不稳定物质和选自于糖蛋白的稳定剂化合物的组合物出奇地稳定。适用于本发明的组合物的糖蛋白包括乳糖酐褐质等。出人意料的是，这样的糖蛋白在组合物的水相中以大分子存在并公知为生物活性物质，已经证明可作为稳定剂化合物用在本发明的组合物中。尽管还不知道这些蛋白是如何起到稳定本发明的组合物的，但是，可以认为：这些蛋白可能存在于本发明的组合物的油/水界面上，因此对两相都是活性的。也可能是，这些蛋白在一定程度上吸收或吸引一些离子，否则这些离子会使本发明的组合物的氧不稳定物质氧化。糖蛋白的量优选为组合物重量的大约0.00001到大约5％。更优选为组合物重量的大约0.01到大约1％。

用在本发明的组合物中的糖蛋白最优选是乳糖酐褐质，这是一种螯和铁的牛奶提取的蛋白，其分子量是80，000道尔顿。尽管乳糖酐褐质在生物系统中是一种抗自由基化合物，但是，在此以前不知道其能使用在配合物中。在生物系统中是活性的抗氧化剂或螯合剂在组合物里也是活性的是完全出乎意料的。

存在于本发明的组合物中的氧不稳定物质可以是单独的也可以是结合的。例如，维生素A、C或E在本发明的组合物中可以单独存在，即，一种组合物里有一种这样的维生素。或者，在一种组合物里存在不同的维生素的结合，例如，维生素C可以和含硫合物如亚硫酸盐和半胱氨酸衍生物或糖蛋白如乳糖酐褐质或和二者一起存在于一种组合物中。维生素A和C可以和含硫化合物如亚硫酸盐和半胱氨酸衍生物或糖蛋白如乳糖酐褐质或和二者一起存在于一种组合物中以得到稳定的配方。维生素C和E可以和含硫化合物如亚硫酸盐和半胱氨酸衍生物或糖蛋白如乳糖酐褐质或和二者一起存在于一种组合物中。维生素A、C和E也可以和含硫化合物或糖蛋白或和二者一起存在于一种组合物中。令人惊奇地是，每一种这些组合物中的水溶性和油溶性氧不稳定物质长时间内都是稳定的。本领域的普通技术人员将预料到维生素A和C在一起是不稳定的，因为维生素C将牺牲自己以稳定维生素A。我们发现：含有维生素A和E的本发明的组合物优选含有至少大约0.0001％的维生素C以确保所有物质的稳定性。

本发明的组合物可以以适用于化妆或医用的剂量的形式使用。例如，本发明的组合物可以制成乳剂、面霜、洗液、凝胶、香精、牛奶、调色剂、水醇的溶液、多泡系统、悬浮液、小块、面罩、条棒及其它适合于医用的剂量形式，包括口服形式。

本发明的组合物可以用传统的配制技术制备。例如，在一种标准的水包油乳液中，用氮气或氩气吹洗原料水相以置换所有残存的氧。也可以将水相加热到80℃并维温至少10分钟以降低氧的溶解度。制备传统的油相并将其注入水相中，定相后，应当用惰性气体如氮气或氩气覆盖在该配合物上并将其冷却到室温。当温度到达45℃时，将稳定剂化合物加入到该配合物中。稳定剂化合物应当在配合物中混合大约10分钟，之后可以将氧不稳定物质加入到配合物中。中和以达到适当的pH值可以是在加入氧不稳定物质之前或之后，这取决于所用的氧不稳定物质。例如，中和反应优选在加入维生素C之后，但应当是在加入维生素A之前。以这种方法制得的配合物应当用氧不透性包装袋包装，例如铝管。

本发明的配合物的pH优选是适于组合物中所用的特定的氧不稳定物质的范围。在不降低氧不稳定物质的化学稳定性的情况下，pH应当尽可能地接近皮肤的生理pH值。例如，维生素C的优选的pH氛围是大约5.5和5.5以上。维生素A的优选的pH是大约5.5和5.5以上。pH优选为大约5.5到大约9。pH值大于10会在其局部使用时对皮肤造成刺激。

在生产本发明的组合物的过程中，应当尽可能地减少氧的存在以降低氧不稳定物质氧化的可能性并保持其稳定性。因此，如US5，559，149所述在生产体系中应尽可能地用氮气或氩气置换掉所有的氧。

本发明的组合物可作为医用，只要氧不稳定成分有医药活性。例如，维生素C可用作胶原蛋白合成、弹性蛋白合成或皮肤脱色及其它已知的用途。例如，维生素E可用作内部的或局部的自由基清除。本发明的组合物可以每天或者或多或少地经常在皮肤上局部使用。本发明的组合物将医用量的氧不稳定物质涂到皮肤上。

可以用在乳液中的其它润肤剂和表面活性剂包括甘油三油酸酯盐、乙酰基化蔗糖二硬脂酸酯、山梨聚糖三油酸酯、聚氧化乙烯(1)单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、聚乙烯乙二醇(50)单硬脂酸酯、辛基苯氧基聚(乙烯氧基)乙醇、癸甘油戊-异硬脂酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、羟基化羊毛脂、羊毛脂、二异硬脂酸三甘油酯、聚氧化乙烯(2)油烯基醚、硬脂酰-2-乳酰酸钙、甲基糖苷倍半硬脂酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、甲氧基聚乙烯乙二醇-22/十二烷基乙二醇共聚物(ElfacosE200)、聚乙烯乙二醇-45/十二烷基乙二醇共聚物(Elfacos ST9)、聚乙烯乙二醇400二硬脂酸酯、羊毛脂衍生的固醇提取物、乙二醇硬脂酸酯和硬脂酸甘油酯；醇如十六基醇和羊毛脂醇；肉豆蔻酸盐如异丙基肉豆蔻酸酯；十六基棕榈酸酯；胆固醇；硬脂酸；丙烯乙二醇；甘油、山梨糖醇等。

如果需要，本发明的组合物可以含有添加剂，如保湿剂、抗氧化剂、防腐剂、香料、香气、表面活性剂、粘结剂等，还可含有护肤剂、治疗剂和“药疗化妆品”。

防腐剂的例子包括水杨酸、洗必太氢氯化物、苯氧乙醇、苯甲酸钠、甲基对-羟基苯甲酸酯、乙基对-羟基苯甲酸酯、丙基对-羟基苯甲酸酯、丁基对-羟基苯甲酸酯等。

香料和香气的例子包括薄荷醇、茴香脑、香芹酮、丁子香粉、柠檬油精、罗勒烯、正-癸基醇、香矛醇、a-松油醇、甲基水杨酸盐、甲基醋酸盐、香矛基醋酸盐、桉树脑、沉香醇、乙基沉香醇、香草醛、百里酚、薄荷油、麻油、柠檬油、橙油、鼠尾草油、迷迭香油、肉桂油、甘椒油、肉桂叶油、紫苏子油、冬青油、丁香油、桉树油等。

表面活性剂的例子包括烷基硫酸钠，如月桂基硫酸钠和肉豆蔻基硫酸钠；N-酰基肌氨酸钠如N-月桂酰基肌氨酸钠和N-肉豆蔻酰基肌氨酸钠；十二烷基苯磺酸钠；氢化椰子脂肪酸单甘油酯硫酸钠；月桂基磺基醋酸钠和N-酰基谷氨酸盐，如N-棕榈酰基谷氨酸盐；N-甲酰基牛黄酸钠盐；N-甲酰基丙氨酸钠盐；a-烯烃磺酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠；N-烷基氨基甘油，如N-月桂基二氨基乙基甘油和N-肉豆蔻基二氨基乙基甘油；N-烷基-N-羧基甲基铵甜菜碱和2-烷基-1羟基乙基咪唑啉甜菜碱钠；聚氧乙烯基烷基醚；聚氧乙烯基烷基芳基醚；聚氧乙烯基羊毛脂醇；聚氧乙烯基甘油基单脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，较高级的脂肪酸甘油酯；山梨聚糖脂肪酸酯；非离子型表面活性剂；聚氧乙烯基山梨聚糖脂肪酸酯如聚氧乙烯基山梨聚糖单油酸酯和聚氧乙烯基山梨聚糖单月桂酸酯。本领域技术人员公知的乳化型表面活性剂可以用在本发明的组合物中。

粘结剂或增稠剂的例子包括纤维素衍生物如羧基甲基纤维素的碱金属盐、甲基纤维素、羟基乙基纤维素和羧基甲基羟基乙基纤维素钠；海藻酸的碱金属盐如海藻酸钠；丙二醇海藻酸盐；树胶如角叉菜胶、合成生物聚合胶、黄蓍胶、carayagum和阿拉伯树胶；合成粘结剂如聚乙烯醇、聚丙烯酸钠和聚乙烯吡咯烷酮。

增稠剂如天然树胶和合成聚合物，防腐剂如甲基对羟基苯甲酸酯，丁基对羟基苯甲酸酯，丙基对羟基苯甲酸酯和苯氧乙醇，染色剂和香料通常也包括在这样的组合物中。

其它的活性成分如防晒材料和抗菌材料也可用在本发明的组合物中，只要它们与组合物的其它成分在物理上和化学上相容。例如，增湿剂如丙二醇、尿囊素、乙酰胺MEA、燕麦蛋白和玻璃糖醛酸及其它的保湿剂可以加入到本发明的含维生素A的组合物中以产生与产品的维生素A相关活性相结合的保湿活性。其它的蛋白和氨基酸也可加入。防晒剂可包括有机的或无机的防晒剂，如辛基甲氧基肉桂酸酯和其它的肉桂酸酯化合物、二氧化钛和氧化锌等。

其它成分可包括能有助于防止皮肤老化的试剂，如防晒剂、抗氧化剂维生素如维生素C、维生素B、维生素H、泛酸、维生素D、维生素E和维生素C。酵母提取物、银杏、没药醇、泛酰醇、α-醇酸和低聚糖如密二糖是以减轻刺激、减轻氧化、复原、影响维生素A的新陈代谢及抑制产生胰肽酶的方式能有助于防止皮肤老化的其它试剂。

皮肤颜色均化成分和脱色剂在本发明的产品中也是有效的。这样的成分包括对苯二酚、甘草提取物、曲酸、Gatuline A(白曲菜提取物)、micromerol(丁二醇和苹果提取物)、谷胱甘肽、熊果苷、胎盘提取物、维生素C、左旋-抗坏血酸-2-磷酸镁等。

有助于减少皱纹和折皱的组合物也可加入到本发明的组合物中。例如，α-醇酸、玻璃糖醛酸、Gatuline R(欧洲水青冈提取物)、颜料和散射辐剂如云母、氧化锌和二氧化钛可用在本发明的组合物中起到这种作用。不同的天然提取物如丹宁酸、黄烷类、皂草苷等也可加入。

消炎剂也可用在本发明的组合物中。这些试剂不仅有助于减轻刺激，而且有助于使维生素A减少皮肤的折皱和皱纹。甾族消炎剂包括但不局限于皮质甾类如氢化可的松、羟基去炎松、α-甲基地塞米松、地塞米松-磷酸盐、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、醋酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松、二醋酸地氟松、戊酸二氟米松、氟氢奈德、氟氯奈德、氟氢可的松、特戊酸氟米松、氟西奈德、氟轻松醋酸酯、氟考丁酯、氟可隆、醋酸氟泼尼定、氟氢缩松、氯氟松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲强龙、丙酮缩去炎松、可的松、去氧可的松、氟西奈德、氟氢可的松、二醋酸二氟松、氟轻缩松乙酰胺、甲羟松、安西法尔、安西非特、倍他米松及其酯、醋酸氯代强的松、氯氟涂龙、clescinolone、二氯松、醋丁二氟龙、氟二氯松、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢可他酯、甲基强的松、帕拉米松、强的松龙、强的松、二丙酸倍氯米松、去炎松及其混合物可以使用。可以优选使用氢化可的松。

非甾族消炎剂也可用在本发明的组合物中，例如水杨酸酯(包括水杨酸的烷基和芳基酯)、醋酸衍生物(包括芳基醋酸及其衍生物)、芬那酸、丙炔酸衍生物、吡唑或其混合物。也可使用其它合成的和天然的消炎剂。

另外，其它有局部活性的活性成分也可用在本发明的组合物中。吡咯型抗真菌剂和抗细菌剂可以其碱型用在本发明的组合物中。例如，酮康唑、硝酸咪康唑、伊曲康唑、甲硝唑、elubiol及相关的咪唑抗真菌剂和抗细菌剂适用于本发明的局部配合物中。

下面用实施例说明根据本发明制备的护肤组合物的优点及具体的实施方案。但是，应当理解的是，本发明并不局限于实施例所设定的具体的范围，而是由所附的权利要求书来确定本发明的保护范围。实施例1：含有亲水性氧不稳定物质(维生素C)的乳液将下面的成分在水相中混合制备本发明的组合物：成分                ％w/w水                  平衡量到100％二钠EDTA            0.10％甘油                5.00％苯氧乙醇            0.73％甲基对羟基苯甲酸酯  0.20％丙基对羟基苯甲酸酯  0.07％羟乙基纤维素        0.3％合成生物聚合胶      0.50％

用下面的方法一次制备1千克。记录下烧杯的重量，然后加水。因为这种方法要求使水沸腾，所以往烧杯中多加入50克水以刨去蒸发作用。用铝箔覆盖烧杯并使水沸腾。使水沸腾至少5分钟。不再加热，使水冷却到80℃。水相维温至少10分钟。加入二钠EDTA，搅拌水相直到EDTA完全溶解，变得澄清。在一个侧开式容器里将合成生物聚合胶和羟乙基纤维素加入到甘油中形成淤浆。淤浆注入到水相中。加入防腐剂(即：苯氧乙醇、甲基对羟基苯甲酸酯、丙基对羟基苯甲酸酯)。使水相保持在80℃。

另外，在另一个容器里，用下面的成分制备油相：成分                        ％w/w丁基羟基甲苯                0.10％甘油基单硬脂酸酯和Peg-100   硬脂酸5.00％酯                          1.00％鲸蜡棕榈酸酯盐               1.00％鲸蜡醇                      4.00％C_12-15烷基苯甲酸酯           1.50％白凡士林                    1.00％丁基甲氧基二苯甲基甲烷      7.50％辛基甲氧基肉桂酸酯

在一个烧杯里将上述所叫的油相成分结合，加热到80℃。将油相均匀地混合。当二相都在80℃时，将油相倒进水相中。将这一批料冷却到室温。在45℃时，加入下面的成分：成分                        ％w/w维生素C                     5.00％N-乙酰基半胱氨酸             0.10％乙醇                        2.78％NaOH(20％)                 达到所需pH值的平衡量

稳定剂化合物，在这个例子中首先加入N-乙酰基半胱氨酸，混合至少10分钟。必要的混合后，加入维生素C。然后加入氢氧化钠将这一批料中和。当加入中和溶液时，降低搅拌器的速度以使荡进烧杯中的空气量最小。最后加入乙醇，往这一批料中加入平衡量的水。产品装进铝管里，组合物也可装进其它任何合适的氧不透性包装袋里。

实施例2：

根据本发明制备的另一种组合物包括2％的维生素C和0.1％的N-乙酰基半胱氨酸。该组合物包括下述成分并按照实施例1的方法制备：

成分	％w/w
		水相

水	60.72％
		二钠EDTA	0.10％
甘油	5.00％
		苯氧乙醇	0.73％
甲基对羟基苯甲酸酯	0.20％
		丙基对羟基苯甲酸酯	0.07％
羟基乙基纤维素	0.30％
		合成生物聚合胶	0.50％
油相
		丁基羟基甲苯	0.10％
辛基甲氧基肉桂酸酯	7.50％
		丁基甲氧基二苯甲基甲烷	1.00％
甘油基硬脂酸酯和Peg-100硬脂酸酯	5.00％
		鲸蜡棕榈酸酯	1.00％
鲸蜡醇	1.00％
		硬脂酰醇	0.50％
C12-15烷基苯甲酸酯	4.00％
		白凡士林	1.50％
后加入物
		维生素C	5.00％
N-乙酰基半胱氨酸	0.10％
		乙醇	2.78％
NaOH(40％)	2.90％

也可以根据实施例2制备另一种配合物，但是，用1％的乳酰肝褐质或inifefrrin替代0.1％的N-乙酰基半胱氨酸。

实施例3：

下面根据本发明制备的另一种配合物含有一种抗氧化剂-泛醌。该配合物按照

实施例1的方法制备：化学名称                         ％w/w水相水                               64.62％二钠EDTA                         0.10％右旋泛醇                         1.00％防腐剂                           0.73％卡波姆                           0.35％油相甘油基单硬脂酸酯和Peg-100硬脂酸  5.00％酯羊脂酸/公山羊脂酸三甘油酯        3.00％鲸蜡醇                         2.00％辛基羟基硬脂酸酯                 2.00％C_12-15烷基苯甲酸酯               4.00％丁基甲氧基二苯甲基甲烷           3.00％辛基甲氧基肉桂酸酯               7.50％后加入物泛醌                             0.10％乳酰肝褐质和噻吨酮和尿酸           0.50％环甲氧酮                         1.50％NaOH(10％)                       4.60％

                             100％**调节NaOH浓度以达到所需的pH值

这种配合物在长时间内加热时应当是稳定的。

实施例4：

下面根据本发明制备的另一种配合物含有一种抗氧化剂-抗坏血酸棕榈酸盐。该配合物按照实施例1的方法制备：化学名称                           ％w／w水相水                                 64.62％二钠EDTA                           0.10％甘油                               3.50％合成生物聚合胶                      0.50％硅铝酸镁                           1.00％防腐剂                             1.00％油相鲸蜡芳基糖苷                       3.00％硬脂醇                             1.50％鲸蜡醇                             1.50％辛基羟基硬脂酸酯                    2.00％C_12-15烷基苯甲酸酯                 4.00％二甲酮                             1.00％抗坏血酸棕榈酸酯                    0.50％辛基甲氧基肉桂酸酯                  4.00％后加入物N-乙酰基半胱氨酸                    0.01％绿茶提取物甘菊提取物NaOH(10％)                         4.60％

实施例5：

下面根据本发明制备的另一种配合物含有一种皮肤增白剂-对苯二酚。该配合物按照实施例1的方法制备：化学名称                           ％w／w水相水                                 75.32％丙二醇                             2.00％右旋泛醇                         1.00％防腐剂                           0.73％卡波姆                           0.35％油相单硬脂酸甘油酯Peg-100硬脂酸酯      5.00％矿物油                           4.00％硬脂酸                           2.00％凡士林                           1.00％后加入物对苯二酚                         2.00％乳酰肝褐质和噻吨酮和尿酸           2.00％NaOH(10％)                       4.60％

                             100％**调节NaOH浓度以达到所需的pH值

实施例6：

下面实施例7和8中的含有维生素A、维生素C和／或维生素E的不同的配合物的稳定性通过其外观和HPLC分析监测。维生素A、维生素C和/或维生素E的降解产品在颜色上是黄色或褐色。新制备的样品是白色乳酯。变成黄色或褐色意味着不稳定。1％的iniferine对维生素A、维生素C和维生素E稳定性的影响(无BHT，无EDTA)

实施例号	活性物质	分析(4℃，4周)	颜色(4℃，4周)	分析(40℃，4周)	颜色(40℃,4周)
						实施例7	维生素A	0.168	白色(没变色)	0.122(72.6％)	黄色(变色)
维生素C	4.8		4.68(97.5％)
				维生素E	0.95			0.64(67.4％)
实施例8	维生素A	0.174	白色(没变色)						0.165(94.8％)	白色(没变色)
				维生素C	4.81		4.63(96.5％)
	维生素E	1.01						0.98(97.0％)

如下面所示，如果从配合物中除去维生素C，即使加入BHT和EDTA，配合物也是不稳定的。但是，含有维生素C和维生素E的配合物是稳定的。因此，维生素C有助于使维生素E稳定。5％的维生素C对维生素A和维生素E稳定性的影响

实施例号	活性物质	目标值	25℃，1周	颜色
					实施例9	维生素A	0.1725	0.1695	白色(没变色)
维生素C	5.00	4.96
			维生素E	1.00		0.96
实施例10	维生素A	0.1725					0.15	亮黄色(变色)
			维生素E	1.00	0.89

由于直接失去维生素A和维生素E并发生非常大的变色，所以对实施例10没有进行进一步的稳定性试验。N-乙酰基半胱氨酸的加入稍微有助于增强维生素A和维生素E的稳定性。维生素C的浓度对维生素C、维生素A和维生素E稳定性的影响(组合物参照实施例9)

维生素C的起始浓度	活性物质	4℃，8周	40℃，8周
				0.1％	维生素A	0.1655(100％)	0.1600(96.7％)
维生素C	0.05(100％)	0.04(80％)
			维生素E		0.98(100％)	1.00(100％)
1％	维生素A	0.1582(100％)					0.1603(100％)
			维生素C	0.89(100％)	0.80(89.9％)
	维生素E	0.99(100％)				0.99(100％)
			10％	维生素A	0.1657(100％)		0.1664(100％)
维生素C	9.80(100％)	9.90(100％)
				维生素E	1.10(100％)	1.12(100％)

如果我们把组合物在40℃，8周时的稳定性作为初始值，样品A(维生素A)、C(维生素C)、E(维生素E)都是稳定的。表中的数据还表示，在生产过程中控制维生素C为低浓度是重要的，这样可使稳定性的降低最小化。

实施例7：

根据本发明制备的一种配合物含有维生素A、C、E和iniferine。该组合物不包括抗氧化剂BHT，或不包括螯合剂二钠EDTA。化学名称                        ％w/w水相水                               65.15％二钠EDTA                         0.00％甘油                             5.00％防腐剂                           0.73％防腐剂                           0.35％防腐剂                           0.17％羟乙基纤维素                     0.30％合成生物聚合胶                   0.50％油相丁基羟基甲苯                     0.00％甘油基硬脂酸酯和Peg-100硬脂酸酯   5.00％鲸蜡棕榈酸酯                     1.00％鲸蜡醇                           1.00％硬脂酰醇                         0.50％C_12-15烷基苯甲酸酯                4.00％白凡士林                         1.50％后加入物维生素C                          5.00％维生素E                          1.00％维生素A                          0.40％乳酰肝褐质；噻吨酮；尿酸          0.00％乙醇                             2.78％NaOH(20％)                       5.62％

实施例8：

根据本发明制备的一种配合物含有维生素A、C、E和iniferine。该组合物包括抗氧化剂BHT和螯合剂二钠EDTA。化学名称                         ％w／w水相水                               64.15％二钠EDTA                         0.00％甘油                             5.00％苯氧乙醇                         0.73％甲基对羟基苯甲酸酯               0.35％丙基对羟基苯甲酸酯               0.17％羟基乙基纤维素                   0.30％合成生物聚合胶                   0.50％油相丁基羟基甲苯                     0.00％硬脂酸甘油酯和Peg-100硬脂酸酯    5.00％鲸蜡棕榈酸酯                     1.00％鲸蜡醇                           1.00％硬脂酰醇                         0.50％C_12-15烷基苯甲酸酯                4.00％白凡士林                         1.50％后加入物维生素C                          5.00％维生素E                          1.00％维生素A                          0.40％乳酰肝褐质；噻吨酮；尿酸          1.00％乙醇                             2.78％NaOH(20％)                       5.62％

实施例9：

根据本发明制备的另一种配合物含有维生素A、C和E，但不包括防晒剂。该组合物按照实施例1的方法制备。化学名称                         ％w/w水相水                               63.95％二钠EDTA                         0.10％甘油                             5.00％苯氧乙醇                         0.73％甲基对羟基苯甲酸酯               0.35％丙基对羟基苯甲酸酯               0.17％羟基乙基纤维素                   0.30％合成生物聚合胶                   0.50％油相丁基羟基甲苯                     0.10％硬脂酸甘油酯和Peg-100硬脂酸酯    5.00％鲸蜡棕榈酸酯                     1.00％鲸蜡醇                           1.00％硬脂酰醇                         0.50％C_12-15烷基苯甲酸酯                4.00％白凡士林                         1.50％后加入物维生素C                          5.00％维生素E                          1.00％维生素A                          0.40％乳酰肝褐质；噻吨酮；尿酸          1.00％乙醇                             2.78％NaOH(20％)                       5.62％

根据实施例9制备分别含有0.1％、1％和10％的维生素C的另外三种配合物，但是用1％的乳酰肝褐质取代1％的乳酰肝褐质／噻吨酮／尿酸。

实施例10：

按照实施例1的方法制备另一种配合物。该组合物含有维生素A和E和iniferine。化学名称                         ％w／w水                               68.95％二钠EDTA                         0.10％甘油                             5.00％苯氧乙醇                        0.73％甲基对羟基苯甲酸酯               0.35％丙基对羟基苯甲酸酯               0.17％羟基乙基纤维素                   0.30％合成生物聚合胶                   0.50％丁基羟基甲苯                     0.10％硬脂酸甘油酯和Peg-100            5.00％鲸蜡棕榈酸酯                     1.00％鲸蜡醇                           1.00％硬脂酰醇                         0.50％C_12-15烷基苯甲酸酯               4.00％白凡士林                         1.50％维生素E                          1.00％维生素A                          0.40％乳酰肝褐质；噻吨酮；尿酸         1.00％乙醇                             2.78％NaOH(20％)                       5.62％

实施例11：

一种配合物含有：化学名称                         ％w/w水相水                               52.85％二钠EDTA                         0.10％甘油                             5.00％苯氧乙醇                         0.73％甲基对羟基苯甲酸酯                0.35％丙基对羟基苯甲酸酯                0.17％羟基乙基纤维素                    0.30％合成生物聚合胶                   0.50％油相丁基羟基甲苯                     0.10％辛基甲氧基肉桂酸酯avobenzone                      3.00％硬脂甘油酯和Peg-100              5.00％鲸蜡棕榈酸酯                     1.00％鲸蜡醇                           1.00％硬脂酰醇                         0.50％C_12-15烷基苯甲酸酯白凡士林                         1.50％后加入物维生素C                          5.00％维生素E                          1.00％多乙氧基醚20                     1.00％乳酰肝褐质；噻吨酮；尿酸           1.00％乙醇                             2.78％NaOH(20％)                       5.62％

实施例12：

根据本发明制备一种组合物。该组合物含有维生素A和C和iniferine，而无N-乙酰基半胱氨酸。暴露在40℃13周后，95％的维生素C保留下来，维生素A没有损失。化学名称                         ％w／w水相水                               73.96％二钠EDTA                         0.20％苯氧乙醇                         0.73％甲基对羟基苯甲酸酯                0.20％丙基对羟基苯甲酸酯                0.07％羟基乙基纤维素                   1.00％油相丁基羟基甲苯                     0.10％GMS                             2.00％鲸蜡芳基糖苷                     3.00％C_12-15烷基苯甲酸酯               2.00％avobenzone                      2.00％辛基甲氧基肉桂酸酯               4.00％抗坏血酸棕榈酸酯                 0.50％后加入物维生素C                          2.00％正-乙酰基半胱氨酸                0.00％维生素A50c                       0.27％尿酸                             1.00％异链烷烃；聚乙二醇单十二醚7；聚丙1.50％聚丙烯酰胺NaOH                             5.47％

实施例13：

下面的组合物仅含有维生素C和N-乙酰基半胱氨酸。是按照实施例1的方法制备的，不同之处在于组合物是沸腾而不是用惰性气体吹洗以除去氧。化学名称                         ％w／w水相水                               64.92％二钠EDTA                         0.10％甘油                             5.00％苯氧乙醇                         0.73％甲基对羟基苯甲酸酯                0.20％丙基对羟基苯甲酸酯                0.07％羟基乙基纤维素                   0.30％合成生物聚合胶                   0.50％油相丁基羟基甲苯                     0.10％单硬脂酸甘油酯和Peg-100          5.00％鲸蜡基棕榈酸酯                   1.00％鲸蜡醇                           1.00％硬脂酰醇                         0.50％C_12-15烷基苯甲酸酯                4.00％白凡士林                         1.50％avobenzone                       1.00％辛基甲氧基肉桂酸酯                 7.50％后加入物维生素C                          2.00％乙醇                             2.78％正-乙酰基半胱氨酸                 0.10％NaOH(10％)                       1.70％暴露在50℃13周后，96％的维生素C保留在该组合物中。

实施例14：

根据本发明用实施例1的方法制备一种组合物，该组合物含有维生素A和C以及iniferine和N-乙酰基半胱氨酸。在40℃保温13周后，90％的维生素C和96％的维生素A保留在该组合物中。化学名称                         ％w/w水相水                               51.27％二钠EDTA                         0.10％甘油                             5.00％苯氧乙醇                         0.73％甲基对羟基苯甲酸酯                0.35％丙基对羟基苯甲酸酯               0.17％羟基乙基纤维素                   0.15％合成生物聚合胶                   0.50％油相丁基羟基甲苯                     0.10％辛基甲氧基肉桂酸盐               7.50％avobenzone                      3.00％单硬脂酸甘油酯和Peg-100硬脂酸酯   5.00％鲸蜡棕榈酸酯                     1.00％鲸蜡醇                           1.00％硬脂酰醇                         0.50％C_12-15烷基苯甲酸酯               4.00％白凡士林                         1.50％后加入物维生素C                          5.00％维生素E                          0.05％维生素A                          0.25％乳酰肝褐质；噻吨酮；尿酸         1.00％正-乙酰基半胱氨酸                0.01％乙醇                             2.78％NaOH(20％)                       9.04％

实施例15：

根据本发明用实施例1的方法制备一种组合物，该组合物含有维生素A、C和E以及iniferine和N-乙酰基半胱氨酸。在40℃维温11.5周后，92％的维生素A、99％的维生素C和97％的维生素E保留在该组合物中。化学名称                         ％w／w水相水                               53.45％二钠EDTA                         0.10％甘油                             5.00％苯氧乙醇                         0.73％甲基对羟基苯甲酸酯               0.35％丙基对羟基苯甲酸酯               0.17％羟基乙基纤维素                   0.30％合成生物聚合胶                   0.50％油相丁基羟基甲苯                     0.10％辛基甲氧基肉桂酸酯               7.50％avobenzone                      3.00％单硬脂酸甘油酯和Peg-100          5.00％辛基羟基硬脂酸酯                 2.00％鲸蜡醇                          2.00％C_12-15烷基苯甲酸酯               5.00％后加入物维生素C                         2.00％维生素E                         1.00％维生素A                         0.25％乳酰肝褐质；噻吨酮；尿酸         1.00％正-乙酰基半胱氨酸                0.01％环甲酮                          1.50％NaOH(10％)

当然，上述实施例只是说明本发明的组合物和方法，并不表示其全部的保护范围。

Claims (10)

1、含有油溶性和/或水溶性的氧不稳定物质的组合物，包括油溶性或水溶性的氧不稳定物质和一种或多种稳定剂化合物，稳定剂化合物选自于下列物质：

a)含硫化合物，和

b)糖蛋白。

2、根据权利要求1的组合物，其中所说的含硫化合物选自于亚硫酸盐、偏亚硫酸氢盐、谷胱甘肽和半胱氨酸衍生物。

3、根据权利要求1的组合物，其中所说的糖蛋白是乳糖酐褐质。

4、根据权利要求3的组合物，其中所说的组合物进一步包括噻吨酮和尿酸。

5、根据权利要求1的组合物，其中所说的油溶性氧不稳定物质选自于维生素A、维生素D₃、维生素K、生育三烯酚、脂肪酸、维生素E及其衍生物中的一种或几种。

6、根据权利要求1的组合物，其中所说的水溶性氧不稳定物质选自于维生素C及其衍生物、维生素PP、维生素B₁、维生素B₂、维生素B_c、维生素B₆、泛酸、烟酰胺、硫辛酸、二氢硫辛酸、氨基酸及其衍生物中的一种或几种。

7、根据权利要求2的组合物，其中所说的含硫化合物是N-乙酰基半胱氨酸。

8、根据权利要求1的组合物，其中所说的组合物包括一种或多种维生素A和一种或多种维生素E和一种或多种维生素C或其衍生物。

9、根据权利要求1的组合物，其中所说的组合物包括维生素C和维生素E或其衍生物。

10、根据权利要求8的组合物，其中所说的组合物包括乳糖酐褐质或iniferine。