JP2002515866A - 水中油エマルション及びレチノイドを含有する局所用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ａ）少なくとも１種類の油溶性抗酸化剤；ｂ）キレート化剤及び少なくとも１種類の油溶性抗酸化剤；ｃ）キレート化剤；並びにｄ）前記エマルションの油相及び水相それぞれの中に存在するキレート化剤及び抗酸化剤：からなる群から選ばれる安定系を含んでなる、レチノイドを含有し、良好な物理的及び化学的安定性を有する、水中油エマルション基材を含んでなるスキンケア組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 水中油エマルション及びレチノイドを含有する局所用組成物 本出願は、１９９５年９月６日出願の米国特許出願第０８／５２３，８３６号 及び、１９９６年３月１日出願の同第０８／５０９，５８８号明細書及び、１９ ９４年９月７日出願の特願平６−２３８６３９号明細書を引用することにより本 明細書中に取り込み、そして本出願はそれらに由来する優先権の利益を請求して いる。発明の分野 本発明は、皮膚、なかでもヒト顔面の皮膚の質を全般的に改善する、レチノイ ド及びその他の成分を含有してもよいスキンケア組成物に関する。より具体的に は、本発明は水中油エマルション及びある種のレチノイドを含んでなる、化学的 に安定なスキンケア組成物並びに、このような組成物の製造方法、に関する。本 発明はまたそれらの化学的安定性を保持するための包装及びそのような組成物の 包装方法、に関する。発明の背景 レチノイドを含有するスキンケア組成物は、近年大きな関心の的になって来た 。ビタミンＡ酸又はトレチノインとしても知られているレチノイン酸はアクネの ような皮膚状態の処置に対して周知であり、レチノイン酸を含有する製品は、オ ルソ・ファーマシューティカル・コーポレーション（Ortho Pharmaceutical Cor poration）の皮膚科学部門から種々の形態で市販されている。このような製品は 例えば、油溶性抗酸化剤としてブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含有す る、レチノイン酸の水中油エマルションのRetin Ａ＊クリーム；抗酸化剤として ＢＨＴを使 用している、ポリエチレングリコール／エタノール溶媒中のレチノイン酸の溶液 の、Retin Ａ＊液；溶媒としてのエチルアルコール、増粘剤又はゲル化剤として のヒドロキシプロピルセルロース及び、抗酸化剤としてのＢＨＴを含んでなる、 ゲルビヒクル中のレチノイン酸を含んでなるRetin Ａ＊ゲル、を含む。これらの レチノイン酸含有製品は、安定で、長期の貯蔵後に、活性な成分を提供すること ができることが証明されている。 しかし、より最近は、例えば光線老化及び日光損傷に対する皮膚の処置のよう な、アクネ以外の処置に対する、レチノイドのより広範な使用が示唆されてきた 。幼年期に多量の日光にさらされた多数の個体は、後年の成人期に、以下の全般 的皮膚変化：皺、皮革状化、黄色化、弛み、粗れ、乾燥、斑点形成（色素沈着亢 進）及び、種々の前癌増殖（しばしば無症状）を示すであろう。これらの変化は 、日焼けし易く、褐色化しにくい、肌の色の薄い人々において最も顕著である。 これらの、日光の蓄積的作用はしばしば「光線老化」と称される。皮膚の解剖学 的な分解は老人において最も進展しているが、過剰な日光暴露の破壊的作用は、 １０才代までにすでに明らかである。これらが臨床的に明らかになる数十年前に 、表皮及び真皮の重大な顕微鏡的変化が起こっている。皺、黄色化、皮革状化及 び弾性の喪失、は非常に後年の変化である。 皮膚の老化の問題は、米国特許第４，６０３，１４６号明細書中で取り上げら れており、そこではエモリエントビヒクル中のビタミンＡ酸が処置物として示唆 されている。更に、米国特許第４，８７７，８０５号明細書において、多数のレ チノイドが、ヒトの皮膚の日光損傷を回復させ、消失させるために有用であるこ とを示唆されている。 スキンケア製品中へのレチノイドの使用につき考慮する場合、例えばレチノー ル（ビタミンＡアルコール）、レチナール（ビタミンＡアルデヒド）並びに、酢 酸レチニル及びパルミチン酸レチニルのようなレチニルエステル、のようなある 種のレチノイドはレチノイン酸よりも好ましいであろうと考えられる。これは、 それらが、ヒト体内に天然に存在する内因性の化合物であり、上皮組織の良好な 増殖、分化、及び再生に対して必須であるためである。更に、過剰なレチノール は、大部分は、不活性なエステル形態、例えばパルミチン酸レチニルとして、そ してある程度は酢酸レチニルの形態で、ヒト体内に貯蔵される。これらもまた好 ましい形態の、アルデヒドのレチナールはレチノールの活性代謝物である。従っ て、これらの好ましい、天然に存在するレチノイドを含有する、スキンケア組成 物を調製する方向に注意が向けられるようになってきた。 このようなレチノイドを含有する製品の調製の際、その他のレチノイド含有組 成物に対して、レチノイン酸調製物に関して追及されたものと同様な特性が望ま しい。特に、審美的に美しく、実質的に長い貯蔵期間後に活性成分を提供するこ とができる組成物を提供する方向に多大な注意が向けられている。このようなレ チノイドを含有する製品の調製に当たり、当該技術が、既存の、レチノイン酸含 有調製物において得られた経験に向けられていることは驚くには当たらない。具 体的には、このような調製物は、レチノイン酸が油相内に担持され、そして油溶 性抗酸化剤を使用することにより、酸化から保護されている、水中油エマルショ ンを含んでなる。エマルションの形態に関しては、例えば油中水エマルションに 比較して、それらが、製造コストがより経済的であるのみならず、非吸蔵性で、 グリーシーでなく、その他のこのようなエマルション 製品と相容性で、皮膚から落とし易く、そして審美的により美しいと見なされる 点において、水中油エマルションが好まれてきた。活性成分の化学的安定性に関 しては、油相中のレチノイン酸は主として、このような油相中に油溶性抗酸化剤 を含むことにより十分に保護されることが経験されてきた。 こうして、レチノイン酸及び油溶性抗酸化剤としてのＢＨＴを含有する種々の 水中油エマルションが、例えば、米国特許第３，９０６，１０８号、同第４，６ ６，８０５号、及び同第４，２４７，５４７号明細書に記載され、販売されてき た。これらの特許中に記載された、レチノイン酸含有組成物は化学的に安定であ ると証明又はそのように言及されてきた。従って、例えばレチノール、レチナー ル並びに、酢酸レチニル及びパルミチン酸レチニルのようなレチニルエステルを 含む、その他のレチノイドを取り込んでいる、多数のスキンケア製品が市場に出 現し、そしてこれらは、予期できるように、市販のレチノイン酸組成物の調製物 に匹敵する、すなわち油溶性抗酸化剤により保護されている水中油エマルション である。不幸なことに、これらの組成物中のこれらのその他のレチノイドはそれ らの活性を早期に喪失して、有効でない化学形態に酸化又は異性体化し、その結 果、製品の有益な効果を提供するのに実際に有用なレチノイドの量が、許容し難 いほど短期間の間に、効力のない量に、そして最終的には痕跡量のみにまで減少 することが見いだされた。 米国特許第４，８２６，８２８号明細書におけるように、水中油エマルション 中に、レチノール、レチナール、酢酸レチニル及びパルミチン酸レチニルを含ん でなる安定な組成物を調製する試みがなされてきた。米国特許第４，８２６，８ ２８号の譲受人であるAvon Products，Inc.， は、Bioadvance及びBioadvance 2000と称される２種類のスキンケア製品を発売 している。これらの製品はそれぞれ、２本のびんに入れて供給され、それらの一 部を使用直前に混合する。米国特許第４，７２０，３５３号明細書（Bell）は、 皮膚への局所投与を目的とした、種々の医薬及び薬物のための油中水エマルショ ン担体につき記載している。その他の油中水型エマルションが、欧州特許出願公 開第０ ３４３ ４４４号（Siemer等）及び同第０ ３３０ ４９６号（Batt） 明細書に記載されている。 今日は取り下げられた、米国特許出願第０７／７１９，２６４号明細書におい てクラム（Clum）等は、レチノイド並びに、（ａ）キレート化剤及び少なくとも １種類の油溶性抗酸化剤；（ｂ）キレート化剤及び少なくとも１種類の水溶性抗 酸化剤；並びに（ｃ）エマルションの油相及び水相のそれぞれの中に存在する抗 酸化剤：からなる群から選ばれる安定系、を含有する、安定な油中水組成物につ き記載している。この組成物は４０℃で１３週間の貯蔵後、少なくとも約６０％ のレチノイドを保持する。この系は極めて安定で、レチノイド含有製品において 有用であるが、しかしそれは油中水エマルションであるので、このような調製物 の特性、利点及び欠点のすべてを保有している。従って、安定で、皮膚への使用 に対して許容できる水中油調製物を提供することが本発明の目的である。発明の要約 本発明に従うと、今日、ある種のレチノイドは、具体的に定義された安定化系 を含んでなる水中油エマルション中にそれらを取り込むことにより、化学的分解 に対して首尾よく安定化され得ることが、思いがけず 発見された。更に本発明は、化粧品としてエレガントな水中油エマルション組成 物に関する。 本発明の原理に従って化学的分解に対して安定化され得るレチノイドは、レチ ノール（ビタミンＡアルコール）、レチナール（ビタミンＡアルデヒド）、酢酸 レチニル、パルミチン酸レチニル及びそれらの混合物である。合成レチノイド及 びレチノイド様化学物質を含むその他のレチノイドを、本発明の調製物に含むこ とが好都合であり得ることも論理付けられる。 本明細書に使用される、レチノイドの「化学的安定性」又は「安定性」は、組 成物が、特定の温度において特定の期間にわたり貯蔵された後に、その最初の化 学的形態中に保持されている特定のレチノイドの百分率により定義される。従っ て、無水エタノール溶液中の全−トランスレチノールの最初の濃度が０．２０重 量％で、室温（２１℃±１℃）において２週間の貯蔵後に、全−トランスレチノ ールの濃度が０．１８重量％であった場合、最初の溶液は、室温で２週間の貯蔵 後に９０％の化学的安定性をもつと特徴付けられるであろう。同様に全−トラン スレチノールを含んでなるエマルションが０．３０重量％の最初の濃度をもち、 ４０℃において１３週間の貯蔵後に、０．２４重量％の全−トランスレチノール の濃度をもった場合、最初のエマルションのレチノールは、４０℃で１３週間の 貯蔵後に８０％の化学的安定性をもつと特徴付けられるであろう。 具体的には、市販できる組成物は、４０℃で１３週間の貯蔵後に、活性レチノ イド（類）を少なくとも約６０％、の安定性を示さねばならない。好ましくは、 本発明の組成物は、４０℃で１３週間の貯蔵後に、少 なくとも約７０％の安定性を示す。 従って、本発明の教示に従って、水中油エマルション並びに、レチノール、レ チナール、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル及びそれらの混合物、からなる 群から選ばれるレチノイド、を含んでなるスキンケア組成物が提供され、ただし 、前記組成物が、約４と約１０の間のｐＨをもち；前記組成物が更に油相を含ん でなり、前記油相が比較的低い程度の不飽和度をもち；前記組成物が更に、 ａ）少なくとも１種類の油溶性抗酸化剤； ｂ）キレート化剤及び少なくとも１種類の油溶性抗酸化剤； ｃ）キレート化剤；並びに、 ｄ）前記のエマルションの油相及び水相それぞれの中に存在する、キレート化 剤及び抗酸化剤： からなる群から選ばれる安定化系を含んでなり；前記組成物が４０℃で１３週間 の貯蔵後、前記のレチノイドの少なくとも約７０％を保持する。 更に、本明細書では、新規の乳化系を有する水中油エマルションが提供される 。本発明の水中油エマルション組成物は好ましくは、 ａ） ｉ）グリセリルステアレート及びポリエチレングリコール１００ステアレ ートの混合物； ii）セテアリルアルコール及びセテアリルグルコシド； iii）式：ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₆ＣＨ₂（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_nＯＨ ［式中、ｎは２１である］ のステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル 並びに、 式：ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₆ＣＨ₂（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_nＯＨ ［式中、ｎは２である］：のステアリルアルコールのポリエチレング リコールエーテル、の混合物；並びに iv）ソルビタンステアレート及びポリソルベート６０（ソルビトールのス テアリン酸エステル及び、エチレンオキシドの２０モルと縮合されたソルビトー ル無水物、の混合物）の混合物： からなる群から選ばれる乳化剤系； ｂ） セチルアルコール、ステアリルアルコール及びそれらの混合物： からなる群から選ばれる共乳化剤； ｃ） ｉ）軽い、無水の、吸収可能な油及び ii）実質的な量のエモリエント油又はワックス： を含んでなる、エマルション組成物全体の、約２ないし２０重量％の量で存在す る油相（ただし、このような無水の吸収可能な油及びこのような実質的な量のエ モリエント油が、約１：３から約１０：１の比率で存在する） ：を含む。好ましい態様の詳細な説明 上に記述したように、本発明の組成物はエマルションの特定の型、すなわち水 中油型の形態である。本明細書で用いられる場合、一般的に認められているエマ ルションの概念、すなわち、室温でまたはほぼ室温で許容しうる保存期限の間に 分離しないままである２種の混和しない液体のよく混じった混合物が適用される 。通常、２種の混和しない液体を機械的に撹拌すると、最初、両方の相は液滴を 形成しやすい。その後、撹拌を止めると液滴はすばやく融合し、２種の液体は分 離する傾向がある。 一方、混和しない液体に乳化剤と称する化合物を添加する場合、エマルションを 形成し、物理的に安定させることができ、そしてよく混ざった混合物中の液滴の 耐用期間を著しく増加することができる。通常、１つの相だけが長い期間の間液 滴の形態で存続し、これを外部相で囲まれている内部相と呼ぶ。水中油型エマル ションは、外部相（連続相とも呼ばれる）が水または水溶液を含んでなり、内部 相（不連続相または分散相とも呼ばれる）が油または相溶性の油の混合物を含ん でなるものである。 スキンケアの有効成分の運搬のために適したビヒクルは、様々な特徴を併せ持 たなければならない。意図される用途のために美的感覚的に（ｅｓｔｈｅｔｉｃ ａｌｌｙ）受容できなければならず、すなわち、着色化粧品を初めとする他の生 成物と適合しなければならず、臭いが少ないかまたはなく、添加したり延ばすこ とが容易であり、素早く吸収されなければならず、そして油っぽくないが知覚で きるくらいの機能的な残留物を残さなければならない。また、容易に且つ迅速に 製造され、費用効率が高く、高い及び低い温度のような様々な不利な条件下で適 当な物理的安定性がなければならない。通常の商業的及び住宅の環境条件下で比 較的長い保存寿命もなければならない。 本発明の新規な組成物は、添加後に皮膚上に残る非揮発性化合物からなる美的 感覚的に受容しうる油相を含有しなければならない。また、配合物の物理的安定 性を維持するのに役立つ受容しうる乳化系も含有しなければならない。意外にも 、本発明の乳化系は、組成物の物理的安定性を維持しながら組成物の美的感覚的 外観と感触のバランスを保つように作用することが見いだされた。 本発明の組成物に有用な乳化剤を以下のもの、すなわち、（ｉ）グリ セリルステアレート及びポリエチレングリコール１００ステアレートの混合物（ ＩＣＩ ＡｍｅｒｉｃａｓからＡｒｌａｃｅｌ １６５として市販されている）； （ii）ＳＥＰＰＩＣからＭｏｎｔａｎｏｖ ６８として市販されている、セテア リル（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール及び（好ましくはセテアリルアルコールと 組み合わせた）セテアリルグルコシド；（iii）式 ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₆ＣＨ₂（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_nＯＨ 式中、ｎは２１である、 のステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル及び式 ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₆ＣＨ₂（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_nＯＨ 式中、ｎは２である のステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテルの混合物（ＩＣＩ ＡｍｅｒｉｃａｓからＢｒｉｊ ７２１及びＢｒｉｊ ７２として市販されている ）；並びに（iv）ＩＣＩ ＡｍｅｒｉｃａｓからそれぞれＳｐａｎ ６０及びＴｗ ｅｅｎ６０として市販されている、ソルビタンステアレート及びポリソルベート ６０の混合物（ソルビトールのステアリン酸エステル及びエチレンオキシドの ２０モルと縮合したソルビトール無水物の混合物）から選択することができる。 ２つの特に好ましい乳化系は、（ａ）グリセリルステアレート及びポリエチレ ングリコール１００ステアレートの混合物並びに（ｂ）セテアリルアルコール及 びセテアリルグルコシドを含む。これらの乳化系により、水相中で油相が液滴を 形成するように水及び油相を合わせることができる。本発明の組成物中に（ａ） の系を組み込む場合、グリセリルステアレート対ポリエチレングリコール１００ ステアレートの比率は約１ ：１であるべきである。本発明の組成物中に（ｂ）の系を組み込む場合、セテア リルアルコール対セテアリルグルコシドの比率は約６：１ないし約３：１である べきである。本発明の組成物中に存在する乳化剤の量は約１ないし約１０重量パ ーセントであるべきである。より好ましくは、約１ないし約６重量パーセントを 用いるべきである。最も好ましくは、約１ないし約５重量パーセントを用いるべ きである。 分離した存在として液滴を維持するために、そしてこれらの相が分離するのを 防ぐために、補助的な乳化剤または「共乳化剤（ｃｏ−ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ ）」をしばしば用いる。これらの共乳化剤は油相が融合するかまたはクリーム状 になるのを防ぎ、皮膚への添加前にこれらの相をエマルションとして物理的に安 定に保つ。これらはエマルションに「粘り」を与え、組成物に粘性を与えること により配合物にローションまたはクリームとしての特徴を与える。特に有用な共 乳化剤はセチル及びステアリルアルコール等のような脂肪アルコールであること が見いだされた。好ましくは、大部分の場合でセチル及びステアリルアルコール の混合物を共乳化剤として用いるべきである。好ましくは、セチルアルコール対 ステアリルアルコールの比率は約２：１ないし約１：２であるべきである。好ま しくは、共乳化剤は組成物の約１ないし約５重量パーセントを構成すべきである 。乳化剤対補乳化剤の好ましい比率は約３：１ないし約１：１０である。より好 ましくは、この比率は約３：１ないし約１：３であるべきである。 本発明は、エマルションの物理的安定性及び有効成分の化学的安定性が優れて いる、少なくとも１種のレチノイド化合物を含有する水中油滴型エマルション組 成物も提供する。また、本発明は、そのようなエマル ション組成物の製造方法並びに保存中及び消費者による使用の前にそのようなエ マルション組成物の安定性を維持するためにそれらを保存するための方法及び装 置も提供する。しかしながら、乳化剤、共乳化剤及び油相を初めとする本発明の ベースエマルションをレチノイドと組み合わせるだけでなく、レチノイド成分を 含むかまたは含まずに様々な有効な局所的成分と組み合わせて用いることができ ることを認識すべきである。 水中油型エマルションを含んでなる本発明のスキンケア組成物は、エマルショ ンの油及び水相の相対的な量を変えることにより、必要な場合、クリームまたは ローション配合物の形態であることができる。組成物のｐＨは約４ないし約１０ の範囲であるべきであり、好ましくは約６ないし約８までであるべきである。約 ６またはそれより高いｐＨを有する組成物では、レチノイドが６未満のｐＨでよ り安定であることが見いだされた。さらに、６またはそれより高いｐＨではレチ ノールの安定性が配合物中に用いられる実際の成分に左右されることが少ない。 好ましくは、本発明の組成物中に用いられる油は比較的高度に飽和し、好まし くは、比較的低いヨウ素価を有するものである。組成物中の個々の油の不飽和密 度Ｃへの寄与は以下のように計算され、すなわち、 Ｃ＝Ａ ｘ Ｂ 式中、Ａは水中油型エマルション中に用いられる不飽和油または脂肪の割合であ り、そしてＢは不飽和油のヨウ素価である。油の混合物が油相に用いられる場合 、全体の不飽和密度は全ての個々のＣ値の合計である。従って、１２００または それ未満、好ましくは５００またはそれ未満の不飽和密度または合計のＣを有す る油相を本発明の配合物に用いるべきである。不飽和の油及び脂肪中には本発明 の組成物中のレチノイト及び 他の成分と反応を開始することができる反応性の二重結合が存在するため、飽和 した油及び／または脂肪は不飽和の油及び脂肪より反応性が低いと理論付けられ る。有用である合成油は脂肪酸エステル、脂肪アルコール、例えば、オクチルヒ ドロキシステアレート、セチルパルミテート、セチルアルコール、グリセリルス テアレート及びＰＥＧ−１００ステアレート、ステアリルアルコール、オクチル ペラルゴネート等である。好ましい油の例は以下の通り、すなわち、Ｆｉｎｓｏ ｌｖ ＴＮ（ニュージャージーのＦｉｎｅｔｅｘから入手可能）、Ｍｉｇｉｙｏ ｌ ８１２（ニューヨークのＨｕｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）、 シリコーン油（ミシガンのＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）、鉱油等であり、非常に低 いヨウ素価を有することも本発明の組成物にかなり有用である。さらに、本発明 の組成物中に存在する油の割合も関係し、すなわち、高いヨウ素価の油の割合が 低いほど組成物中のレチノイドがより安定である。 本発明のエマルション組成物を皮膚に用いる場合、組成物の水性部分は揮発し 、一方、本発明の組成物の非揮発性部分は皮膚上に残る。油相成分は共乳化剤及 び乳化剤と共に組成物のこの非揮発性部分を構成する。従って、非揮発性部分の 感性的認識（ｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）は本発明の組成物を製造することにおいてか なり重要である。 少なくとも１種の「乾式の（ｄｒｙ）」吸収可能な皮膚軟化油及び少なくとも １種の実質的な（ｓｕｂｓｔａｎｔｉｖｅ）油またはロウの両方を含有する油相 を構成することが望ましい。乾式の吸収可能なエモリエント油は皮膚中に組成物 を迅速に吸収させる目的のために必要とされる。通常、この乾式の吸収可能なエ モリエント油は油っぽくなく、これ は望ましい特質である。しかしながら、乾式の吸収可能な油が油相の唯一の油で ある場合、この特質は好ましくない可能性がある。そのような油は容易に吸収さ れるので、皮膚上に識別される「感触」を残さない。それ故、１種またはそれ以 上の実質的な皮膚調整油またはロウでバランスを取らなければならず、これらは 皮膚を落ち着かせて被覆し、使用者に知覚できる「後感触」を残す。これらの実 質的な油及びロウはこれらの望ましい特質を有するが、過剰に用いると皮膚上に べたついた感触を残す可能性がある。従って、本発明のエマルションベースの利 点は、油相に関する組成物の感性的認識のバランスを取り、そして有効な皮膚調 整及び／または治療利益を与える可能性のある他の成分に関して再びバランスを 取る能力を有することである。好ましくは、乾式の吸収可能なエモリエント油対 実質的な皮膚調整油の比率は約１：３ないし約１０：１である。より好ましくは 、この比率は約１：３ないし約５：１である。最も好ましくは、この比率は約１ ：１であるべきである。乾式の吸収可能なエモリエント剤は最も好ましくはＣ_{12 -15} アルキルベンゾエート（ＦｉｎｅｔｅｘからＦｉｎｓｏｌｖ ＴＮとして市販 されている）、カプリン−カプリル酸トリグリセリド（ＨｕｌｓからＭｉｇｌｙ ｏｌ ８１２として市販されている）または当業者に知られている他の好適な合 成トリグリセリドである。実質的な油またはロウを白ベトロラタム、オクチルヒ ドロキシステアレート、セチルパルミテート等から選択することができる。油相 の全量は非常に低いレベル、例えば全体の組成物の約２％から、組成物の約２０ ％と同じ量まで変わることができる。より好ましくは、油っぽさの認識及び皮膚 上の油っぼい被覆を伴う余分な残留物を残さずに適切な展性及び粘度を与えるた めに、油相は組成物の約５な いし約１２％からなるべきである。有効成分を皮膚に適切に添加するためのビヒ クルとして働き、そしてこれらの成分からの時折の望ましくない感性的認識の寄 与を修正する両方のために、ビタミン、日焼け止め剤等を初めとするさらなる成 分の特徴によりこの範囲内の変動が左右される可能性かある。 そのような油に加えて、グリセロールトリオレエート、アセチル化ショ糖ジス テアレート、ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレン（１）モノステア レート、グリセロールモノオレエート、ショ糖ジステアレート、ポリエチレング リコール（５０）モノステアレート、オクチルフェノキシポリ（エチレンオキシ ）エタノール、デカグリセリンペンタ−イソステアレート、ソルビタンセスキオ レエート、ヒドロキシル化ラノリン、ラノリン、トリグルセリルジイソステアレ ート、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、カルシウムステアロイル− ２−ラクチレート、メチルグルコシドセスキステアレート、ソルビタンモノパル ミテート、メトキシポリエチレングリコール−２２／ドデシルグリコール共重合 体（Ｅｌｆａｃｏｓ Ｅ２００）、ポリエチレングリコール−４５／ドデシルグ リコール共重合体（Ｅｌｆａｃｏｓ ＳＴ９）、ポリエチレングリコール４００ ジステアレート、並びにラノリン由来のステロール抽出物、グリコールステアレ ート及びグリセロールステアレート；セチルアルコール及びラノリンアルコール のようなアルコール；イソプロピルミリステートのようなミリステート；セチル パルミテート；コレステロール；ステアリン酸；プロピレングリコール；グリセ リン、ソルビトール等を初めとする他のエモリエント剤及び界面活性剤がエマル ションに混和されている。 また、本発明の組成物中に少なくとも１種の油溶性の酸化防止剤を有すること も好ましい。本発明の組成物に有用である油溶性の酸化防止剤はブチル化ヒドロ キシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニ ソール（ＢＨＡ）、フェニル−α−ナフチルアミン、ヒドロキノン、没食子酸プ ロビル、ノルジヒドログアイアレチン酸（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｉａｒｅ ｔｉｃ ａｃｉｄ）、ローズマリー抽出物及びこれらの混合物並びに組成物の他 の成分と適合するあらゆる他の既知の油溶性の酸化防止剤を含む。 好ましくは、水溶性の酸化防止剤が本発明の組成物の水相に存在するべきであ る。本発明の組成物に有用である水溶性の酸化防止剤は、アスコルビン酸、メタ 重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、ホルムアル デヒドスルホキシル酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、チオグリセロール、チ オソルビトール、チオウレア、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、１，４− ジアゾビシクロ−（２，２，２）−オクタン、リンゴ酸、フマル酸、リコペン及 びこれらの混合物並びに組成物の他の成分と適合するあらゆる他の既知の水溶性 の酸化防止剤を含む。 本発明の組成物は、必要な場合、保湿剤、酸化防止剤、防腐剤、フレーバー、 香料、界面活性剤、結合剤等並びに皮膚保護剤、治療薬及び「調合化粧剤（ｃｏ ｓｍｅｃｅｕｔｉｃａｌｓ）」のような添加剤を含むことができる。 好ましくは、粘着防止成分を本発明の組成物中に混和すべきである。エマルシ ョンは皮膚に添加されると個々に分離する。エマルションが完全に分離し、皮膚 中に吸収される前に、しばしばこれらは乾燥するにつ れてべとついた感触を残す。セチル及びステアリルアルコール成分の液晶特性の ために、これらを含有するエマルションは皮膚への添加の際に水分を失うのがか なり遅いので、特にこれが当てはまる。予期せず、この粘着性と闘うためにある 種の粘着防止成分を本発明の組成物に添加することができることが見いだされた 。「タルク様」特徴を有する成分、すなわち、板状形態に結晶化するものは本発 明の組成物に潤滑性を加えるので使用のために好ましい。他の非板状固体も、優 先度は低いけれども、粘着防止剤としての使用のために受容しうる。好ましくは 、本発明の組成物中に用いられる粘着防止成分は、ラウロイルリシン、二酸化チ タン、酸化亜鉛、微粉砕ナイロン、オートミール及び表面処理したオートミール 、シリカ、雲母、硫酸バリウム、アルミニウム澱粉、コハク酸オクテニル、超微 粉ポリエチレン、窒化ホウ素、コーンスターチ、タルクまたはシリコーンロウも しくは油並びに皮膚上に肉眼で見える残留物を残さない他の不溶性粒子であるべ きである。より好ましくは、粘着防止成分はラウロイルリシン、窒化ホウ素、雲 母及びタルクであるべきである。最も好ましくは、粘着防止剤は（Ａｊｉｎｏｍ ｏｔｏから市販されているＡｍｉｈｏｐｅ ＬＬのような）ラウロイルリシンで あるべきである。好ましくは、粘着防止剤は非常に低い濃度、すなわち、重量で 約０．０１ないし約７％で存在する。より好ましくは、重量で約０．５から約１ ％までの量で存在すべきである。脂肪分の多いエマルションに適合する他の粘着 防止成分も本発明の組成物における使用のために適切てある。 意外にも、わずかな濃度の低級アルキルアルコールも本発明の組成物に感覚的 利益を与えることも見いだされた。低級アルキル溶媒アルコー ルの添加により、セチル及びステアリルアルコールの存在による皮膚上のエマル ションのロウのような感触が軽減されることが見いだされた。低級アルキルアル コールはこれらの脂肪アルコールにより形成される液晶構造を可溶化するのに役 立つと考えられる。好ましくは、１から４個までの炭素原子を有する低級アルキ ルアルコールが本発明の組成物に有用である。最も好ましくは、エチルアルコー ルが本発明の組成物中に存在すべきである。好ましくは、組成物の重量で約２な いし約１０％の量で存在すべきである。 保湿剤の例はグリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、エチレン グリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリ トール、マルチトール、ラクチトール等を含む。これらを単独でかまたは組み合 わせて用いることができる。 防腐剤の例はサリチル酸、クロルヘキシジン塩酸塩、フェノキシエタノール、 安息香酸ナトリウム、パラ−ヒドロキシ安息香酸メチル、パラ−ヒドロキシ安息 香酸エチル、パラ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、パラ−ヒドロキシ安息香酸ブ チル等を含む。 フレーバー及び香料の例はメントール、アネトール、カルボン、オイゲノール 、リモネン、オシメン、ｎ−デシルアルコール、シトロネロール、α−テルピネ オール、サリチル酸メチル、酢酸メチル、酢酸シトロネリル、シネオール、リナ ロオール、エチルリナロオール、バニリン、チモール、スペアミント油、ペパー ミント油、レモン油、オレンジ油、セージ油、ローズマリー油、シナモン油、カ ラシ（ｐｉｍｅｎｔｏ）油、シナモン葉油、シソ油、ウィンターグリーン油、ク ローブ油、ユーカリ油等を含む。 界面活性剤の例はアルキル硫酸ナトリウム、例えばラウリル硫酸ナトリウム及 びミリスチル硫酸ナトリウム、ナトリウムＮ−アシルサルコシネート、例えばナ トリウムＮ−ラウロイルサルコシネート及びナトリウムＮ−ミリストイルサルコ シネート、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素化ココナッツ脂肪酸モ ノグリセリド硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム及びグルタミン酸 Ｎ−アシル、例えば、グルタミン酸Ｎ−パルミトイル、Ｎ−メチルアシルタウリ ンナトリウム塩、Ｎ−メチルアシルアラニンナトリウム塩、α−オレフィンスル ホン酸ナトリウム及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；Ｎ−アルキルアミ ノグリセロール、例えばＮ−ラウリルジアミノエチルグリセロール及びＮ−ミリ スチルジアミノエチルグリセロール、Ｎ−アルキル−Ｎ−カルボキシメチルアン モニウムベタイン及びナトリウム２−アルキル−１−ヒドロキシエチルイミダゾ リンベタイン；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアル キルアリールエーテル、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエ チレングリセリルモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸 エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、高級脂肪酸グリセロールエステ ル、ソルビタン脂肪酸エステル、プルロニック型界面活性剤、並びにポリオキシ エチレンソルビタンモノオレエート及びポリオキシエチレンソルビタンモノラウ レートのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む。当業者に 知られている乳化剤型界面活性剤を本発明の組成物中に用いるべきである。 結合剤または増粘剤の例はカルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、メ チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びナトリウム カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体、アル ギン酸ナトリウム、プロピレングリコールアルギン酸塩のようなアルカリ金属の アルギン酸塩、カラギーナン、キサンタンゴム、トラガカントゴム、カラヤ（ｃ ａｒａｙａ）ゴム及びアラビアゴムのようなゴム、並びにポリビニルアルコール 、アクリル酸ポリナトリウム及びポリビニルピロリドンのような合成結合剤を含 む。天然ゴム及び合成重合体のような増粘剤並びにメチルパラベン、ブチルパラ ベン、プロピルパラベン及びフェノキシエタノールのような防腐剤、着色剤及び 香料もそのような組成物に通例含まれる。 安定させる有効量で酸化防止剤を用いるべきであり、全組成物の重量に基づい て全体で約０．００１ないし５％、好ましくは約０．０１ないし約１％であって もよい。本発明の組成物中に用いられる酸化防止剤の量は、選択した特定の酸化 防止剤、保護される特定のレチノイドの量及ひ処理条件にある程度依存する。 本発明のある特徴において、組成物はキレート剤を含むべきである。本発明の レチノイド化合物は金属イオン、特に２及び３価の陽イオンに感受性であり、あ る場合においてそれらが存在すると迅速に分解するようである。キレート剤は金 属イオンと錯体を形成し、それによりこれらを不活性化し、これらがレチノイド 化合物に影響を及ぼすのを防ぐ。本発明の組成物に有用であるキレート剤は、エ チレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）並びにその誘導体及び塩、ジヒドロキシエチ ルグリシン、クエン酸、酒石酸、並びにこれらの混合物を含む。安定させる有効 量でキレート剤を用いるべきであり、全組成物の重量に基づいて約０．０１ない し約２％、好ましくは約０．０５ないし約１％であってもよい。最も好 ましくは、キレート剤はＥＤＴＡてあるべきである。 他のレチノイドを本発明のエマルション組成物中に混和することができるけれ ども、本発明の組成物に有用てあるレチノイド化合物はビタミンＡアルコール（ レチノール）、ビタミンＡアルデヒド（レチナール）及びビタミンＡエステル（ 酢酸レチニル及びパルミチン酸レチニル）からなる。これらのレチノイドは、全 組成物の重量で約０．００１ないし約５％、好ましくは約０．００１ないし約１ ％であってもよい、治療的に有効量で本発明の組成物中に用いられる。 組成物の他の成分と物理的及び化学的に適合するならば、日焼け止め成分及び 殺菌性成分のような他の有効成分を本発明の組成物中に用いることができる。生 成物のレチノイドに関連する活性と併せて肌に潤いを与える活性を与えるために 、例えば、ｐ−オピレングリコール、アラントイン、アセトアミンＭＥＡ、オー トムギタンパク質及びヒアルロン酸のようなエモリエント剤並びに他の保湿剤を 本発明のレチノイド含有配合物に添加することができる。また、他のタンパク質 及びアミノ酸も混和することができる。日焼け止め剤はオクチルメトキシシンナ メート及び他のシンナメート化合物、二酸化チタン及び酸化亜鉛等のような有機 または無機の日焼け止め剤を含むことができる。 各種刺激緩和剤を本発明の組成物に添加することができる。レチノイドを含有 する組成物は皮膚を刺激しやすく、それ故、刺激緩和剤は使用者に対する過度の 不快感を防ぐのに役立ち、一方で潜在的にレチノイドの用量レベルを増加するこ とができ、それにより生成物をより効果的にする。α−ビサボロール、パンテノ ール、緑茶抽出物、アラントイン、イチョウ、グリシルレチン酸ステアロイル（ カンゾウ抽出物）、ギョリュ ウバイ油、ナギイカダ、キンセンカ、ヤクヨウニンジン等のような刺激緩和剤を 添加することができる。 意外にも、ある成分がレチノイドによる刺激を緩和することも見いだされ、こ れらは以前にそのような活性を示さないか、または示すと思われていなかった。 例えば、オクチルメトキシシンナメート含むレチノイド含有組成物は、オクチル メトキシシンナメートを含まない同一組成物と比較した場合に皮膚に対する非常 に低い刺激を有した。一般的に、ある種の化合物が同様のレベルのレチノイドを 含有する配合物においてそのような刺激緩和剤を含まない配合物より低い刺激を もたらすことが見いだされた。 レチノイド化合物と類似した溶解性を有する化合物がそのような化合物により 引き起こされる刺激を緩和する傾向があることが認められた（以下、「刺激緩和 剤」）。２種またはそれ以上の成分の互いに関する溶解性は、通例、ユニット（ ｃａｌ／ｃｍ³）^1/2単位で表される「溶解性パラメーター」δに反映される。レ チノイド化合物と類似した溶解性を有する刺激緩和剤の存在は油相でレチノイド を可溶化するのに役立ちやすいと考えられる。レチノイドは油に溶けやすいため 、本発明の刺激緩和剤も、刺激緩和剤及びレチノイドが同じ油相中に存在するよ うに好ましくは油溶性であるべきである。従って、刺激緩和剤は油相内で作用し てその相にレチノイドを保持し、局所的添加の際にそれらの皮膚への遊離を遅ら せ、そして／または調節すると考えられる。それ故、レチノイドは高い服用量の 「塊薬」としてよりむしろ等しい服用量で皮膚に運ばれやすい。皮膚への運搬に おけるこの調節が軽減された刺激の最も可能性のある原因である。 本発明の組成物中に用いられるレチノイド化合物のものに近い溶解性パラメー ターδを有する刺激緩和剤は皮膚への運搬を調節し、その結果レチノイドにより 引き起こされる刺激を軽減すると考えられる。溶解性パラメーターの値をＦｅｄ ｏｒｓにより記述されたもののような要約された分子置換基定数から概算するこ とができる。これらの置換基定数をＫｅｎｎｅｔｈ Ｃ．ＪａｍｅｓによるＳｏ ｌｕｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、ｐｐ．１ ８５−１８７、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９８６）中に見いだ すことができる。通例、２種の成分の溶解性パラメーターの差が約２ユニットよ り少ない場合、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第 ２版、Ｂｉｌｌｍｅｙｅｒにより溶解性を予想することができる。より好ましく は、溶解性パラメーターの差は１．５ユニットより少ないべきであり、より好ま しくは１ユニットより少ない必要がある。 １種またはそれ以上の刺激緩和剤が、本発明により与えられる組成物において 刺激緩和をもたらすことに有用である可能性がある。実際、油相を相及び／また はその成分の溶解性により刺激緩和効果を与えると考えることができる。さらに 、単独では有効ではないかもしれない成分の組み合わせが、その組み合わせの溶 解性パラメーターによっては刺激緩和に有用である可能性がある。成分の混合物 の溶解性を以下の式 δ_blend＝Σ_1-1{(δ₁×Ｖ₁)＋(δ₂×Ｖ₂)＋・・・(δxＶ)} 式中、Ｖは組成物中の特定の成分の容積分率を表す（Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、 第３版を参照）、 により見いだすことができる。 好ましくは、本発明の刺激緩和剤は油溶性の化合物であり、より好ましくは、 有機エステル化合物である。より好ましくは、レチノイド化合物のものと２ユニ ットの範囲内の溶解性パラメーターを有する油溶性の有機エステル化合物がレチ ノイド刺激を緩和することにおいて有用であるはずである。例えば、刺激緩和剤 を脂肪酸のエステル及び／または脂肪アルコールのエステルから選択することが できる。最も好ましくは、油溶性の有機エステル化合物は以下の群、すなわち、 安息香酸Ｃ_12-15アルキル、メトキシケイ皮酸オクチル、オクトクリレン、アン トラニル酸メンチル、サリチル酸ホモメンチル、ステアリン酸グルセリル、ステ アリン酸ＰＥＧ １００及び乳酸ステアリルまたはこれらの混合物から選択され る。また、有効な化合物を以下、すなわち、オクチルジメチルＰＡＢＡ、セチル アルコール、ステアリルアルコール等、すなわち、約１２ないし約１８個の炭素 原子を保有する炭素鎖及び適切な溶解性パラメーターを有する有機化合物からも 選択することができる。 好ましくは、（メトキシケイ皮酸オクチルのような）刺激緩和剤は配合物の約 ３ないし約１２重量パーセントの量で存在すべきである。より好ましくは、刺激 緩和剤は組成物の約３ないし約６重量パーセントの量で存在すべきである。 そのような有機エステルはレチノイドを可溶化またはこれに会合できる点でレ チノイドの運搬を制御する可能性があると考えられる。あるいは、これらのエス テルの加水分解は芳香族カルボン酸を生じることができ、これらが弱い抗炎症剤 として作用する可能性がある。 日焼け止め剤、アルコルビン酸、ビタミンＢ、ビオチン、パントテン酸、ビタ ミンＤ、ビタミンＥ及びビタミンＣのような酸化防止剤（また は抗酸化剤）ビタミンのような皮膚を老化から守るのに役立つ薬剤を他の成分が 含んでもよい。酵母抽出物、イチョウ、ビサボロール、パンテノール、アルファ ヒドロキシ酸及びメリビオースのようなオリゴ糖は、刺激緩和、酸化軽減、治癒 、レチノイド代謝に影響を及ぼす及びエラスターゼの生成を阻害するような方法 により皮膚の老化を防ぐのに役立つ他の成分の中に入る。また、皮膚の色を均一 にする成分及び脱色素剤も本発明の生成物において効果的である可能性がある。 そのような成分はヒドロキノン、カンゾウ抽出物、コウジ酸、ガツリンＡ（ダン ドボロギク抽出物）、ミクロメロール（ブチレングリコール及びリンゴ抽出物） 、グルタチオン、アルブチン、胎盤抽出物、アスコルビン酸、マグネシウム−Ｌ −アスコルビル−２−ホスフェート等を含むことができる。 また、筋及びしわの減少に役立つ組成物も本発明の組成物に添加することがで きる。例えば、アルファヒドロキシ酸、ヒアルロン酸、ガツリンＲ（ファグス シルビチカ（ｆａｇｕｓ ｓｉｌｖｉｔｉｃａ）抽出物）、顔料並びに雲母、酸 化亜鉛及び二酸化チタンのような散乱補助物をこの機能の本発明の組成物中に用 いることができる。タンニン、フラベノイド、サポニン等のような各種天然の抽 出物を添加してもよい。 また、抗炎症剤を本発明の組成物中に用いてもよい。これらの薬剤は刺激を緩 和するのに役立つはずであるだけでなく、皮膚のしわ及び筋を処置することにお いてレチノイドを補助する可能性がある。ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリ アムシノロン、アルファ−メチルデキサメタゾン、デキサメタゾン−ホスフェー ト、ベクロメタゾンジプロピオネート、クロベタゾールバレレート、デソニド、 デスオキシコルチコステロンアセテート、デキサメタゾン、ジクロリゾン、デフ ロラゾンジアセテ ート、ジフルコルトロンバレレート、フルアドロノロン、フルクラロロンアセト ニド、フルドロコルチゾン、フルメタゾンピバレート、フルオシノロンアセトニ ド、フルオシオニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、フルプ レジデン（フルプレジリデン）アセテート、フルランドロノロン、ハルシノニド 、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンブチレート、メチルプレドニ ゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセト ニド、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセテート、フルラドレナロンア セトニド、メドリゾン、アムシアフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン及びそ のエステル、クロルプレドニゾンアセテートクロコルテロン、クレスシノロン、 ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロ メタロン、フルペロロン、フルプレドニソロン、ヒドロコルチゾンバレレート、 ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、ヒドロコルタメート、メプレ ドニゾン、パラメタゾン、プレアニソロン、プレドニゾン、ベクロメタゾンジプ ロピオネート、トリアムシノロンようなコルチコステロイド及びこれらの混合物 を初めとするがこれらに限定されないステロイド性抗炎症剤を用いることができ る。好ましくは、ヒドロコルチゾンを用いることができる。 また、（サリチル酸のアルキル及びアリールエステルを初めとする）サリチル 酸エステル、（アリール酢酸及びその誘導体を初めとする）酢酸誘導体、フェナ メート（ｆｅｎａｍａｔｅｓ）、プロピオン酸誘導体及びピラゾールまたはこれ らの混合物のような非ステロイド性抗炎症剤を本発明の組成物中に用いてもよい 。また、他の合成及び天然の抗炎症剤を用いてもよい。 局所的活性を有するさらなる有効成分を本発明の組成物中に用いることができ る。アゾール型の抗真菌剤及び抗菌剤を基本形態の本発明の組成物中に用いるこ とができる。例えば、ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、メト ロニダゾール、エルビオール及び類似した関連イミダゾール抗真菌剤及び抗菌剤 が本発明の局所的配合物において有用である。 本発明の組成物をよく知られている混合またはブレンド方法により調製するこ とができる。エマルションの各相は、レチノイド化合物を最初省くことが通常好 ましいことを除いて、適切な相中に含まれる成分の全てと共に好ましくは別個に 調製される。次に、通常、撹拌しながら水相に油相を添加することによりエマル ションを形成する。好ましくは、増加した安定性をもたらすので、水相を油相中 に添加するべきである。これらの部分を窒素またはアルゴンガスブランケットの ような酸素を欠いた大気下で調製することが好ましい。最も好ましくは、油相に 入れる前に水相中でアルゴンまたは窒素ガスを泡立たせる。商業的には、真空条 件下で操作することによりそのような酸素を欠いた大気を得ることができ、そし て使用前にブラインド目的の容器、好ましくはアルミニウム管中で生成物を保存 すると予想される。 本発明は、スキンケアに用いられる安定で且つ美的感覚的レチノイド含有組成 物だけでなく、そのような組成物の製造方法にも関し、また、そのような組成物 を使用前に保存する装置及び方法にも関する。以前は、レチノールまたはそのエ ステルもしくはアルデヒドを含有する多数の生成物は、パッケージ樹脂内に含ま れる顔料着色物質を通常含有する主として低いかまたは高い密度のポリエチレン またはポリプロピレンからな ることにおいて個人用ケア製品のための慣例に従うパッケージで販売されている 。このパッケーシ技術は化粧品には通常適しているけれども、これらのパッケー ジ成分は十分な光を十分な酸素と併せて通してレチノイド側鎖のポリエン部分の 各種シスー異性体のような噛乳類の代謝において通常見いだされない異物へのビ タミン物質の分解、並びに酸化的分解生成物及び加水分解生成物をもたらすので 、レチノイド成分、特にレチノール及びレチナールには十分ではないことが見い だされた。記述するような適切な製造方法の組み合わせにより消費者に対して好 適な形態の新しい生成物を提供することができるが、光及び酸素の不安定にする 影響を除かずに、時間にわたって異質の分解物質が蓄積し、生成物の望ましい特 質の程度を減少することが見いだされた。 ある場合では、フランスのＰｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅから市販されているレチ ンアルデヒド含有生成物「Ｙｓｔｈｅａｌ」のように、生成物を調合した後にパ ッケージが空気を吸入する傾向を最小限にするパッケージ構造が用いられており 、従って、生成物の酸素への露出を最小限にしている。しかしながら、このパッ ケージは顔料を着色したポリプロピレンから作られているので、生成物への光の 侵入を十分には防がない。プラスチック管、瓶またはジャーのような多数のパッ ケージ形態は空気または光から生成物を防護することにおいて効果がない。 スキンケア組成物を酸素または空気のような酸素を含有する気体と直接接触さ せたり、または容器の壁を通過する酸素と接触させるべきではない。容器の壁、 開口部等のような容器を構成する外部と接触する部分は優れた酸素防護特性を有 することが必要とされる。また、容器は容器にスキンケア組成物を入れる場合、 または容器から組成物を取り出す場 合に酸素を通さないように設計されなければならない。 光を全く通さず、そしてパッケージの壁の酸素の透過を完全に排除するアルミ ニウムから部分的に構成されるパッケージを用いるだけでこれらの有害な影響を 十分に排除することができることが見いだされた。さらに、アルミニウムがプラ スチック管と異なり弾性がないことを考えれば、生成物を調合した後に空気を吸 い戻す傾向が最低限である。レチノイドを含有する生成物を防護するために適切 である別のパッケージ構造は、アルミホイルの層を初めとするプラスチックフィ ルムラミネートで構成されるものである。アルミホイルはアルミニウム管の保護 を与え、一方、プラスチックフィルム層はより一般的なパッケージ美的感覚を可 能にする。レチノイド生成物の防護のために非常に望ましい別の構造は、生成物 が引き出されるとパッケージがつぶれることができるために十分な、薄いゲージ で且つ広く薄い寸法のアルミホイルまたはアルミニウムプラスチックラミネート フィルムから構成されるものであり、生成物を調合した後で空気の吸入を防ぐ。 そのようなホイル構造を物理的に防護し且つ美的感覚的な通常のプラスチックの オーバースリーブ内に含有することができ、処理中及び消費者に届く場合の安全 な発送を可能にする。 また、組成物が酸素と接触しないパウチ型容器を用いことにより、組成物を油 中水型エマルションとしてだけでなく水中油型エマルションとしても用いること ができることも見いだされた。さらに、使用を開始した後でさえ、酸素との接触 を防ぐことができ、スキンケア組成物中のレチノイドの変質または分解を実質的 に防ぐことを可能にする。 より具体的には、本発明は、スキンケア組成物がパウチ型容器のような２区画 の容器中で酸素と接触しない容器、さらにフィルムから成る２ 区画の容器中に保存されるスキンケア組成物に関する。好ましくは、内部容器の フィルム成分は単層フィルムまたは多層フィルムから形成される。フィルム成分 は好ましくは以下の成分、すなわち、アルミニウム及びＡＡＳ及びエチレン−ビ ニルアルコール共重合体から選択される。より好ましくは、パウチ型容器は、フ ィルムの最も内部の部分から始まり以下の順序、すなわち、ポリエチレンテレフ タレート、ナイロン、アルミニウム及びＡＡＳ樹脂またはポリプロピレンで薄層 で覆われるフィルム成分を含む。さらに、本発明は、液化ガスまたは圧縮ガスを 用いるエアゾール系を有する容器中に保存されるスキンケア組成物に関する。 そのような要求が満たされる場合、組成物が酸素と接触しない容器の形状は本 発明において特に限定されず、管、ポンプディスペンサー、圧縮ディスペンサー 、瓶、スプレー、サッシェ等であることができる。製造、処置及び酸素防護型の 点から、２区画の容器が好ましく、パウチ型容器が特に好ましい。そのような２ 区画の容器は、通常、外部容器及び外部容器中に収容され且つ中に内容物を保存 する内部容器からなる容器を意味するが、容器が外部から内容物を保存し単離す ることができるならば特に制限されない。「パウチ型容器」は、外部容器及び外 部容器中に収容され、中に内容物を保存するバルブを備えたパウチを有する容器 を意味する。 このパウチは、壁がフィルムから形成され、そして内容物を通すための開口部 を備えている袋様容器である。実際に用いられる２部分の容器は好ましくはエア ゾール系である。ここで言うエアゾール系は、容器の内部が噴射剤で加圧された 状態に保たれ、そしてバルブを開けることにより内容物が噴射剤で噴霧される系 、または噴射剤の圧力で内容物が容 器の外側に発射される系である。 液化ガスまたは圧縮ガスを噴射剤として用いる。液化ガスの例はクロロフルオ ロカーボン、ジメチルエーテル、液化石油ガス（ＬＰＧ）及び塩素化炭化水素を 含む。圧縮ガスの例は窒素ガス、二酸化炭素ガス、亜酸化窒素（Ｎ₂Ｏ）及びア ルゴンを含む。内容物の発射量の均一性を考慮すると液化ガスが好ましく、内容 物との相互作用、ヒトの体への影響等を最小限にすることにおいては圧縮ガスが 好ましい。 通例、容器中にストック溶液及び噴射剤を充填し、容器をバルブで密封するこ とにより通常のエアゾールを形成する。一般的な充填方法では、内容物を開口部 から容器中に充填し、開口部をバルブで密封した後に噴射剤をさらに充填する。 しかしながら、そのような通常の充填方法では、ローション等のような内容物と 酸素の間の接触を防ぐことはかなり困難である。さらに、部分的に混合されるこ とにより内容物がパウチ内で噴射剤と直接接触する問題がある。レチノイド化合 物の安定性の問題を考慮すると、内容物を噴射剤と混合する通常のエアゾール系 の容器を本発明のスキンケア組成物に用いることはできない。 従って、本発明の２部分の容器は、通常の容器と異なり、外部容器及びバルブ を有するパウチからなる。内容物（スキンケア組成物）だけが内部容器中に含ま れ、噴射剤は含まれず、すなわち、噴射剤は内部容器と共に外部容器中に入れら れる。同様に、本発明のパウチ型容器は外部容器及びバルブを有するパウチから なる。スキンケア組成物だけがパウチ中に含まれ、噴射剤は含まれず、すなわち 、噴射剤はパウチと共に外部容器中に入れられる。そのような方法を用いること により、スキンケア組成物と噴射剤の間の接触を防ぎ、それによりスキンケア組 成物中の レチノイドの変質または分解を防ぐことを可能にする。 内部容器中に内容物を充填する方法は特に限定されず、当業者に知られている ように、酸素が内部容器中に入り込まず、そして内容物と接触しないような方法 を適用することができる。好ましくは、窒素またはアルゴンのような不活性ガス の大気中で充填が実施されるように酸素と本発明のスキンケア組成物の間の接触 を実施すべきである。以下のように内容物をパウチに充填する。まず、パウチ及 び噴射剤を外部容器内に置き、次に該外部容器をバルブで密封する。この状態で パウチ内のガスを噴射剤の圧力で押し出し、その結果パウチの内部はほとんど完 全に真空にされる。その後、内容物を圧力下でパウチに充填する。内容物は、こ の方法で充填されると、充填中にほとんど酸素と接触しない。好ましくは、窒素 またはアルゴンのような不活性ガス中で内容物を充填する場合、酸素との接触は より完全に阻止される。 さらに、内容物を充填した後でさえ、パウチ及び外部容器に用いられる酸素を 通さないフィルムにより外の空気から二重に仕切られ、周囲大気中の酸素とパウ チ内のスキンケア組成物の間の接触は完全に妨げられる。 通常のチューブ型容器は最初に開けられる前は完全に密封されている。しかし ながら、いったん開けられて使用され始めると、保存中に空気との接触は蓋で妨 げられるけれども、使用のために開けられるたびに酸素が入ることができる。一 方で、２部分の容器を用いる場合は、酸素は使用を開始した後でさえ入らない。 組成物が酸素と接触しない本発明の容器の材料は特に限定されない。しかしな がら、密封保持、酸素防護特性及びスキンケア組成物に対する 安定性の点から、２区画容器の内部容器を構成する多層フィルムが好ましい。よ り好ましいものは、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、アルミニウム、ポ リプロピレン、ＡＡＳ樹脂及びエチレン／ビニルアルコール共重合体からなる群 から選択される少なくとも２種類からなる多層フィルムである。特に好ましいも のは、パウチの最も内部の層から最も外部の層までのフィルム成分としてポリエ チレンテレフタレート、ナイロン、アルミニウム及びＡＡＳ樹脂をこの順序で積 層することにより得られる多層フィルム、並びに最も内部の層から最も外部の層 までの成分としてポリエチレンテレフタレート、ナイロン、アルミニウム及びポ リプロピレンをこの順序で積層することにより得られる多層フィルムである。 ポリエチレンテレフタレートはテレフタル酸をエチレングリコールと重縮合す ることにより得られる化学構造を有するポリエステル樹脂である。ナイロンは各 種ポリアミド樹脂を含む。ＡＡＳ樹脂は主成分としてアクリロニトリルをアクリ レートエステル及びブタジエンを初めとする共重合体成分でグラフト重合するこ とにより形成される樹脂状重合体であり、例えば、Ｍｉｔｓｕｉ Ｔｏａｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から「ＢＡＲＥＸ」の商品名で入手することが できる。 エチレン／ビニルアルコール共重合体は、エチレン及び酢酸ビニルのランダム 共重合体をけん化することにより製造される樹脂状重合体であり、例えば、Ｋｕ ｒａｒａｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から「ＥＶＡＬ」の商品名で入手することができ る。 前述の説明から明白であるように、本発明の２部分容器をレチノイドを含有す るスキンケア組成物だけでなく、各種形態の液状物質、例えば、 エマルション、懸濁液、水溶液及び油に用いることができる。特に、空気のよう な外部環境から内容物を防護することが必要である物質の保存のために適してい る。 図１は、本発明のパウチが配置される外部容器の例の正面図である。蓋を下に 押すと、スキンケア組成物がバルブの開口部から注入される。 図２は本発明のパウチの正面図である。図３はパウチに用いられる多層フィル ムの断面図である。 本発明の利点及び本発明により調製されるスキンケア組成物の特定の態様が以 下の実施例により具体的に示される。しかしながら、本発明が個々の実施例にお いて説明される特定の制限に限定されず、むしろ付加される請求の範囲に限定さ れることが理解される。実施例１： 本実施例１の処方を、ます水相を創製し、そしてその後油相を創製することに より製造した。両相を創製した後、それらを一緒に混合し、そしてレチノールを 添加した。水相を、まず脱イオン水をビーカー中に秤量し、そして、高速で混合 しながらゆっくりとカルボキシポリマー（カーボマー）を添加することにより作 成した。この混合物をその後数分間攪拌した。ＥＤＴＡおよびアスコルビン酸を 混合物に添加し、そして混合を45分間もしくは十分に溶解されるまで継続した。 水相をその後80℃に加熱し、その時点でプロピレングリコールを添加した。油相 を作成するため、油相の全成分を秤量し、そして一緒に別のビーカーに添加した 。油相をその後、同質まで混合しなから80℃に加熱した。油相を、その後、混合 しながら水相にゆっくりと段階的に組み込んだ(phased)。段階的に組み込んだ後 、乳剤を４部分に配分し、そして、水酸化ナトリウムを、 乳剤のｐＨを調整するため、80℃で各部分に別個に添加した。部分をそれぞれ4. 5、6.0、7.0および9.0のｐＨを有するよう調整した。10分間混合した後、乳剤を 45℃に冷却した。40％レチノールをその後乳剤に添加し、そして乳剤を同質まで 混合した。この処置は、酸素への被曝を最小とするように、黄色光(yellow ligh t)下でかつアルゴンガスシール(blanket)下で実施した。レチノール濃度を、下 の実施例２に述べられる一般的ＨＰＬＣ手順に従って測定したが、しかしながら 、65％アセトニトリル、35％リン酸緩衝液の移動相を含有する異なるカラム、な らびにＣ18カラムおよび325nmのＵＶ検出器を使用した。 本実施例の処方の成分は以下のようであった。すなわち成分 含量（Ｗ／Ｗ％） カルボキシビニルポリマー 0.300 プロピレングリコール 5.00 メチルパラベン 0.15 アスコルビン酸 0.10 グリセリルモノステアレートおよび ＰＥＧ１００ステアレート 5.00 セタノール（セチルアルコール） 1.00 ステアリルアルコール 0.50 白色ワセリン 1.50 ＢＨＴ 0.05 プロピルパラベン 0.10 ブチルパラベン 0.05 セチルパルミテート 1.00 Ｃ12−Ｃ15アルキルベンゾエート 4.00 ベンジルアルコール 0.30 エチルアルコール 4.00 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.05 40％レチノール 0.366 水酸化ナトリウム（10％） ｐＨを調整するため 水 適量 ４種の乳剤を再度それぞれ２部分に配分し、そして各部分の一方を50℃に保持 し、他部分を40℃に保持した。全４種の乳剤の安定性を８週の期間にわたって測 定した。安定性のデータを下の表１に述べる。 かように、許容できる安定性がｐＨ約4.5で達成され得るとは言え、より高い ｐＨが本発明の処方において増大された安定性を生じることが みられ得る。実施例１Ａ： 水中油乳剤を、下に述べられる成分を使用し、実施例１に述べられる手順に従 って製造した。再度、乳剤を４部分に分割し、そして、ｐＨを、今回は4.5、6.0 、8.0および10.0に調整した。各部分をさらに２部分に分割し、７週の期間、一 方を40℃に保持しそして一方を50℃に保持した。 安定性の測定の結果を下の表１Ａに述べる。再度、ｐＨが増大したのにつれて 安定性が増大したことがみられ得る。成分 含量（Ｗ／Ｗ％） ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.10 アスコルビン酸 0.10 メチルパラベン 0.15 鉱物油 8.00 ステアリルアルコール 1.00 ＢＲＩＪ ７２１ （ステアレス(Steareth)２１） 2.00 ＢＲＩＪ ７２ （ステアレス−２） 2.00 ＢＨＴ 0.05 プロピルパラベン 0.10 40％レチノール 0.366 脱イオン水 適量 10％水酸化ナトリウム ｐＨをｐ調整するため 実施例２： レチノイドを含有するスキンケア組成物として、表２に示される処方を有する 水中油型ローションを、実施例１に述べられた手順に従って製造した。レチノイ ドとしてレチノールを使用した。レチノール、ならびにレチナール（ビタミンＡ アルデヒド）、レチニルアセテートおよびレチニルパルミテートのような他のレ チノイドの含量は、いずれかの適する分析手順により測定され得る。貯蔵試験を、パウチ(pouch)から成りかつ噴射剤としてＬＰＧを含有 した、３個の本発明のパウチ型エアゾル容器を使用して、表３に示される３種の 試験温度に相応じて実施した。前記エアゾル容器のパウチを、ポリエチレンテレ フタレート、ナイロン、アルミニウムおよびＡＡＳ樹脂を、薄膜素材として最も 内側の層から最も外側の層へこの順序で貼り合わせることにより得られる４層薄 膜で製造した。上のスキンケア組成物を、３個の容器のそれぞれに分配して３個 のサンプルを形成した。スキンケア組成物の分配方法は以下のようである。まず 、パウチを外側容器に入れ、そして、ＬＰＧを外側容器中およびパウチの外側に 満たしかつシールして、それによりパウチ中の気体をＬＰＧの圧で放出する。こ の状態で、スキンケア組成物を加圧下にパウチに満たす。３個のサンプルを、40 ℃±１℃に調整された定温チャンバーにおいたままとさせ、定温チャンバーを４ ℃±１℃および室温に調整した。分析のためのサンプルを、試験開始前、４週後 、８週後および13週後に、噴射剤の圧を用い注入ノズルにより同じサンプルから 収集した。分析のための各サンプルの１グラムを正確に秤量しそして収集した。 レチノイドを、酢酸エチル／メタノール混合溶液で抽出し、そして、レチノイド の量を、液体クロマトグラフを使用して325nmの波長での光吸収分析により測定 した。本明細書に報告されるように、われわれは、高速液体クロマトグラフィー （ＨＰＬＣ）処置によりレチノイド濃度を測定し、クロマトグラフは、逆相５ミ クロンＣ−８カラム（長さ25cm×直径4.6mm）および340nmのＵＶ検出器を装備し た。分析されるべきサンプルを、50重量％メタノールおよび50重量％酢酸エチル の溶液で18マイクログラム/mlの濃度に希釈し、そしてレチノイドを340nmで検出 した。濃度勾配移動相は、アセトニトリル中５パーセントテトラヒドロフランか ら成る有機部分および0. 05N酢酸アンモニウムから成る水部分から成った。溶媒プログラムは、70％有機 ／30％水の初期組成を有し、これは３分に80％有機／20％水に直線状に増大し、 その後再度15分に100％有機に直線状に増大し、ここでそれは19分まで留まる。 クロマトグラフに15マイクロリットルのサンプル溶液を注入した後、分析条件を 、２ml/分の流速でかつ40℃にサーモスタット制御されて運転した(run)。レチノ ール（ビタミンＡアルコール）の保持時間は約6.4分である。レチナール（ビタ ミンＡアルデヒド）、レチニルアセテートおよびレチニルパルミテートの保持時 間は、それそれ約7.5分、10.1分および18.7分である。ＨＰＬＣの結果は、標準 偏差の３範囲より良好に再現可能であることが見出された。結果を下の表３に示 す。実施例３ 貯蔵試験を、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、アルミニウムおよびポ リプロピレンを、素材として最も内側の層から最も外側の層へこの順序で貼り合 わせることにより得られる４層薄膜で製造したパウチを使用したこと、窒素ガス を噴射剤として使用したこと、ならびにスキンケア組成物の分配を以下の方法、 すなわちパウチを外側容器中に入れ、その後スキンケア組成物をパウチに満たし 、パウチをバルブでシールし、窒素ガスを外側容器の内側およびパウチの外側に 満たしかつシールする、により実施すること、を除いて、実施例２でと同じ様式 で実施して、レチノイドの量を測定した。結果を表３に示す。比較実施例１および２： 貯蔵試験を、比較実施例１においてシールされたアルミニウム管を、比較実施 例２においてパウチを使用しないエアゾル容器を使用すること を除き、下の表３に列挙される温度で、実施例１でと同じ様式で実施して、レチ ノイドの量を測定した。結果を表３に示す。アルミニウム管を使用した場合、９ 個のシールされたサンブルを調製した。それぞれの温度条件下で、開かれていな いシールされたサンプルを、４週後、８週後および13週後に開き、そして分析の ためのサンプルをその時に収集した。 実施例４ 表４に示される処方を有する水中油型ローションを製造した。このローション をパウチ型エアゾル容器に満たし、そして４週および８週間の貯蔵試験を、窒素 ガスを噴射剤として使用したことを除いて実施例２でのように実施した。 比較実施例３ 実施例３において製造されたローションをジャー(jar)容器に満たし、そして ４週および８週間の貯蔵試験を実施例３でのように実施した。実施例３および比 較実施例３の結果を表５に示す。 実施例４ 表６に示される処方を有する水中油型ローションを製造した。 貯蔵試験を、その噴射剤がＬＰＧである２区画(two-compartment)容 器を使用したこと、および、スキンケア組成物の分配を不活性ガス雰囲気中で実 施することを除いて、実施例でと同じ様式で実施した。結果を表７に示す。比較実施例４ 実施例４で製造されたローションをジャー容器に満たし、そして貯蔵試験を実 施例４でのように実施した。比較実施例４の結果を表７に示す。 実施例５ 処方を、以下の成分を使用したことを除いて、実施例１で述べられた手順に従 って製造した。 処方ＡおよびＢを２個に分割した。処方ＡおよびＢのそれぞれ１部分を40℃に 保持し；処方ＡおよびＢのそれぞれ１部分を１週間50℃に保持した。１週間後、 レチノールの安定性を測定した。結果を下の表８に述べる。１週間後、不飽和油 のベニバナ油を含有する処方Ａは、不飽和のベニバナ油を含有しない処方Ｂのも のより有意に少ないレチノールを有することがみられ得る。 実施例６ 本実施例６の処方を、実施例１に述べられた手順により製造した。 処方の安定性を、40℃での多様な期間の貯蔵後の全trans-レチノールの量を測 定することにより測定した。 本実施例６の結果を本明細書の図４のグラフに述べる。13週の熟成(aging)の 後、処方Ｉ−Ｖの全ては、組成物中の最初の全trans-レチノールの最低70％を保 持した。処方６−IIにおけるキレート剤ＥＤＴＡの添加は、小さい程度は安定性 を向上させた。処方６−IIIにおける脂溶性抗酸化剤ＢＨＴの添加は、安定性に おける比較的大きな改善をもたらした。処方６−IVにおけるＥＤＴＡおよびＢＨ Ｔ双方の使用は別の改善もまたもたらした。処方６−Ｖにおけるキレート剤、脂 溶性抗酸化剤および水溶性抗酸化剤アスコルビン酸の使用は優れた安定性をもた らし、最初の全trans-レチノールのおよそ90％を13週のみならずしかし25週でも 同様に保持した。実施例７ 本発明に従った別の処方は以下の成分を含有する。すなわち成分 Ｗ／Ｗ％ 脱イオン水 83.38 カーボマー 0.35 メチルパラベン 0.20 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.10 Ｄ−パンテノール 0.50 グリセリン 3.00 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.00 オクチルヒドロキシステアレート 1.00 ジメチコン１００ｃｓ 1.00 セチルアルコール 2.50 セテアリルアルコールおよび セテアリルグルコシド 1.40 ＢＨＴ 0.10 酢酸トコフェロール 0.50 プロピルパラベン 0.10 99％トリエタノールアミン 0.40 トコフェロール 0.05 40％レチノール 0.118 緑茶抽出物 1.00 ジァゾリジニルウレア 0.30 本実施例７の処方は極めて安定であることが見出され、また、顔および他の皮 膚での使用に許容できる乳剤である。実施例８ 本発明に従った別の処方は以下の成分を含有する。すなわち 実施例８−Ｉ 成分 Ｗ／Ｗ％ 脱イオン水 適量 カーボマー 0.35 メチルパラベン 0.20 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.10 Ｄ−パンテノール 0.50 グリセリン 3.00 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.00 オクチルヒドロキシステアレート 1.00 ジメチコン１００ｃｓ 1.00 セチルアルコール 2.50 セテアリルアルコールおよび セテアリルグルコシド 1.40 ＢＨＴ 0.10 酢酸トコフェロール 0.50 プロピルパラベン 0.10 脱イオン水 1.50 99％トリエタノールアミン 0.40 トコフェロール 0.05 40％レチノール 0.3825 緑茶抽出物 1.00 脱イオン水 2.00 ジアゾリジニルウレア 0.30 本実施例８−Ｉの処方は極めて安定であり、また、顔および他の皮膚 での使用に許容できる乳剤てある。40℃での13週の貯蔵後、全-トランス-レチナ ールの最初のレベルの97％が本実施例の組成物中に存在した。 以下の処方を有する別の処方を本実施例の手順に従って製造した。すなわち 実施例８−II成分 Ｗ／Ｗ％ 脱イオン水 適量 カーボマー 0.35 メチルパラベン 0.20 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.10 Ｄ−パンテノール 0.50 グリセリン 3.00 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.00 オクチルヒドロキシステアレート 2.00 セチルアルコール 2.50 セテアリルグルコシド 2.50 ＢＨＴ 0.10 酢酸トコフェロール 0.50 プロピルパラベン 0.10 脱イオン水 1.50 99％トリエタノールアミン 0.40 トコフェロール 0.05 40％レチノール 0.3825 緑茶抽出物 1.00 脱イオン水 2.00 ジアゾリジニルウレア 0.30 本実施例８−IIの処方は極めて安定であり、また、顔および他の皮膚での使用 に許容できる乳剤である。40℃での13週の貯蔵後、全^-トランス-レチノールの最 初のレベルの88％が本実施例の組成物中に存在した。実施例９Ａ レチノールおよび活性の無機サンスクリーン(sunscreen)成分、二酸化チタン を含有するサンスクリーン剤含有処方が、実施例１で述べられた手順に従って作 成されうる。本実施例の処方は以下のようである。すなわち成分 Ｗ／Ｗ％ 脱イオン水 適量 カーボマー 0.350 グリセリン 3.00 パンテノール 0.50 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.10 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.00 オクチルヒドロキシステアレート 12.00 二酸化チタン 4.00 ジメチコン 1.00 セテアリルアルコールおよび セテアリルグルコシド 1.40 10％レチノール 0.46 セチルアルコール 2.50 酢酸トコフェリル 0.50 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.10 トリエタノールアミン 0.40 ポリソルベート２０ 0.102 プロピルパラベン 0.10 トコフェロール 0.05 パラベン混和物(blend) 0.40実施例９Ｂ 有機サンスクリーン剤およびレチノールを含有する別の処方を創製した。使用 された有機サンスクリーン剤はオクチルメトキシシンナメートであった。本処方 はサンブロック(sunblock)活性を有し、ならびにレチノイド含有処方の他の属性 を有した。この処方は以下のようであった。すなわち成分 Ｗ／Ｗ％ 脱イオン水 66.84 グリセリン 5.00 パンテノール 0.50 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.20 アラントイン 0.15 カーボマー 0.30 メタ亜硫酸水素ナトリウム 0.10 オクチルメトキシンナメート 6.00 グリセリルステアレートおよび 5.00 ＰＥＧ−１００ステアレート Ｃ₁₂−Ｃ₁₅アルキルベンゾエート 4.00 白色ワセリン 1.50 ラウロイルリシン 1.00 セチルアルコール 1.00 セチルパルミテート 1.00 ステアリルアルコール 0.50 10％レチノール 0.46 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.05 ＳＤアルコール４０−Ｂ 5.00 水酸化ナトリウム 1.00 イソプロピルパラベン、 0.40 イソブチルパラベン、ｎ−ブチルパラベン実施例１０ さらに別の処方において、局所使用のためのレチノール含有組成物を作成した 。当該組成物は上の実施例１に従って作成した。成分は以下のようであった。す なわち成分 Ｗ／Ｗ％ 脱イオン水 72.84 グリセリン 5.00 パンテノール 0.50 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.20 アラントイン 0.15 カーボマー 0.30 メタ亜硫酸水素ナトリウム 0.10 グリセリルステアレートおよび 5.00 ＰＥＧ−１００ステアレート Ｃ₁₂−Ｃ₁₅アルキルベンゾエート 4.00 白色ワセリン 1.50 ラウロイルリシン 1.00 セチルアルコール 1.00 セチルパルミテート 1.00 ステアリルアルコール 0.50 10％レチノール 0.46 ブチル化ヒドロキシトルエン 0.05 ＳＤアルコール４０−Ｂ 5.00 水酸化ナトリウム 1.00 イソプロピルパラベン、 0.40 ィソブチルパラベン、ｎ−ブチルパラベン実施例１１ イトラコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾールのようなアゾール型化 合物を含有する、本発明に従った処方もまた作成されうる。しかしながら、イミ ダゾール類の硝酸もしくは他の塩の形態は使用されるべきでない。なぜなら、そ れらは処方中に含有されるレチノイドを不安定にする傾向があるからである。本 実施例において、以下の成分を組み合わせて、本発明の教示に従ったイミダゾー ル含有処方を作成した。 当該処方は、イミダゾール類を、油相を水相に段階的に組み込む直前に油相に 添加したことを除いて、実施例１で述べられた手順に従って作成した。40℃での 13週の貯蔵での処方１１−Ｉの安定性は、最初のレチ ノールの82％が存在したようであった。処方１１−IIにおいて、４週後には、最 初のレチノールの90％が、４週後の処方１１−IIIにおける最初のレチノールの7 1％に比較して、残存した。かように、良好な安定性が、本発明に従ったイミダ ゾール含有処方において達成された。実施例１２ 別の処方において、以下の組成物を水中油乳剤として製造した。成分 Ｗ／Ｗ％ 水相 脱イオン水 65.74 カルボポル(Carbopol)９３４ 0.30 （カルボキシビニルポリマー） ＥＤＴＡナトリウム 0.05 亜硫酸水素ナトリウム 0.10 ブチルパラベン 0.05 メチルパラベン 0.15 プロピルパラベン 0.01 アラントイン 0.15 パンテノール 0.50 プロピレングリコール 5.00油相 アルラセル１６５ 5.00 セチルアルコール 1.00 ステァリルアルコール 1.50 白色ワセリン 1.50 オクチルメトキシシンナメート 6.00 ＢＨＴ 0.05 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.00 セチルパルミテート 1.00レチノール相 水酸化ナトリウム、10Ｗ／Ｗ％溶液 1.00 エチルアルコール 5.00 ベンジルアルコール 0.30 ラウロイルリシン 1.00 10％レチノール 1.59 脱イオン水を適するビーカーに秤量した。窒素ガスを水を通して泡立て、熱を 適用しそして水を混合した。高速混合で、カーボマーをゆっくりと脱イオン水に 添加し、そして５分間混合した。ＥＤＴＡ二ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリ ウムをこの混合物に添加した。60℃で、メチル、プロピルおよびブチルパラベン を、アラントインおよびパンテノールに加えて添加し、そして混合を継続した。 80℃で、プロピレングリコールを添加しそして組成物を混合した。 別のビーカーに、熱を適用しながら、油相の成分を１種ずつ秤量した。混合物 を80℃に加熱しそして同質まで混合した。油混合物を、混合しながら水相にゆっ くりと段階的に組み込み、そして冷却を開始した。60℃で、水酸化ナトリウム、 ラウロイルリシンおよびレチノールを個々に添加した。約35℃で、エチルアルコ ールおよびベンジルアルコールを添加し、そして混合を約10分間継続した。水を 適量添加し、そして、処方を、 そのバッチが同質になるまで約５分間混合した。 本実施例の処方のｐＨは約6.6であった。このバッチは、クリーム状で、光沢 があり、滑らかで同質かつ灰白色に見えた。実施例１３ レチンアルデヒド含有組成物を以下の手順に従って作成した。黄色光およびア ルゴンガスシール下で操作し、脱イオン水をビーカーに秤量した。カーボマーを ゆっくりと添加し、そして、組成物を、分散されるまで十分に混合した。ＥＤＴ Ａ二ナトリウムおよびメチルパラベンをこの混合物に添加し、そして混合物を80 ℃に加熱した。80℃でプロピレングリコールを添加した。油相の成分を秤量しそ して別のビーカーに入れた。混合物を攪拌しながら80℃に加熱し、そしてジメチ コンを添加した。両相が80℃で、油相を水相に添加しそして混合した。処方１３ −Ｉにおいて、50水酸化ナトリウム溶液をｐＨ調整のため添加した。レチンアル デヒドを添加する前に、この混合物を80℃で10分間保持し、その後30℃に冷却し た。レチンアルデヒドをベンジルアルコールと混合し、そして当該混合物に添加 した。処方１３−IIにおいては、シトラールを、ベンジルアルコールおよびレチ ンアルデヒドを含有する予備混合物に添加した。 レチンアルデヒドを含有する２種の他の処方を以下のように作成した。脱イオ ン水をビーカー中に秤量し、そして高速で混合しながらカーボマーをゆっくりと 添加した。数分後、ＥＤＴＡならびにアスコルビン酸を 添加した。混合を、混合物が均一になるまで約45分間継続した。混合物を80℃に 加熱し、そしてプロピレングリコールを添加した。別のビーカーに、全ての油相 の成分を入れた。このビーカーを、同質まで混合しながら80℃に加熱した。油を その後、混合しながら水相にゆっくりと段階的に組み込んだ。水酸化ナトリウム を80℃で添加し、そして乳剤を約10分間混合した。冷却を開始した。35℃でベン ジルアルコールを添加した。このバッチを水で997gの重量に適量にした。乳剤を 均一まで約５分混合した。このバッチをその後２部分に分割した。１バッチには 、予備混合しかつ溶解したエタノールおよびレチンアルデヒドを添加した。第二 のバッチにはエタノール、シトラールおよびレチンアルデヒドの予備混合物を添 加した。バッチをその後盲アルミニウム管に満たし、そして40℃で13週間貯蔵し た。処方は以下のようであった。すなわち 本実施例の全４処方を40℃で13週間貯蔵し、そして以下の安定性を有した。す なわち安定性 １３−Ｉ １３−II １３−III １３−IV 条件 13週/40℃ 65％ 53％ 65％ 69％ レチナールの不安定性はレチノールのものより大きくさえあるとは言え、本発 明の方法および処方の使用により安定性が向上され得ると考えられる。例えば、 これらの処方におけるｐＨの増大は向上された安定性をもたらすことができる。 実施例１３−Ｉおよび１３−IIにおいて、Ｃ値が同様に低下されるはずである。実施例１４ 下に述べられる処方を有する水中油乳剤中にオクチルメトキシシンナメートと ともにもしくはなしてレチノールを含有するスキンケア組成物を製造した。製造 法は先行する実施例のものと類似であった。 実施例１４Ａおよび１４Ｂを、当該処方の刺激可能性を評価するヒト臨床試験 に寄託した。生成物を、連続３週の期間、被験者の背中（ｎ＝200）に閉鎖(occl usion)下に反復して配置した。新たな生成物の適用の間に、当該生成物により引 き起こされた刺激の強度を、０〜４の等級付け尺度（０は刺激なしを表し、また 、４は浮腫および水庖発生(vesiculation)を伴う強度の紅斑を表す）で評価した 。オクチルメトキシシンナメートを含まないレチノール含有生成物（１４Ｂ）に ついての刺激スコアは267であった。オクチルメトキシシンナメートを含有する 生成物（１４Ａ）については、刺激スコアは95で、オクチルメトキシシンナメー トを含まない生成物のもののおよそ３分の１であった。以下のような、オクチル メトキシシンナメートを含むもしくは含まない、処方の第二の対を合わせ、この 試験を反復しかつこの観察結果を確認した。すなわち 類似の試験をｎ＝52の被験者で実行した。オクチルメトキシシンナメートを含 まない生成物（１４Ｄ）についての刺激スコアは105.5であり、また、オクチル メトキシシンナメートを含む生成物（１４Ｃ）については、刺激スコアはわずか に40.5で、再度、オクチルメトキシシンナメートを含まない処方のもののおよそ ３分の１であった。 これらの結果はとりわけ意外であった。なぜなら、オクチルメトキシ シンナメートは潜在的に刺激する物質であると考えられるからである。以前の刺 激試験は、レチノイドを含有しなかった処方へのオクチルメトキシシンナメート の６％での添加が刺激のレベルを増大させることを示す。２種の生成物を以下の ように製造した。すなわち これらの処方もまた、ヒト被験者の背中（ｎ＝200）でのパッチテストで、上 に示されるように試験した。オクチルメトキシシンナメートを含まない生成物（ １４Ｆ）についての刺激スコアは21.5であった一方、６％のオクチルメトキシシ ンナメートを含む生成物（１４Ｅ）についての刺激スコアは52で、刺激するほど の２倍以上であった。しかしながら、予期しないことに、レチノールを含有する 処方において、オクチルメトキシシンナメートの添加は生成物の刺激を軽減する ようである。実施例１６ 本発明に従った処方を以下の成分を使用して作成した。これは本発明の組成物 における使用のためのベースビヒクル(base vehicle)を構成する。すなわち成分のＣＴＦＡ名称 ％（Ｗ／Ｗ） 脱イオン水 78.285 グリセリン 5.000 カーボマー 0.300 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.200 水酸化ナトリウム 0.135 アルコール 2.780 メチルパラベン 0.230 プロピルパラベン 0.070 グリセリルステアレートおよび ＰＥＧ１００ステアレート 5.000 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.000 白色ワセリン 1.500 セチルパルミテート 1.000 セチルアルコール 1.000 ステアリルアルコール 0.500 全量 100.00 水相を、水の処方重量を適する容器中に計量することにより製造した。カーボ マーを、水和を見越してゆっくりと導入した。この容器をその後約70℃に加熱し た。70℃でグリセリンおよびＥＤＴＡを添加した。組成物をこの温度で保持し、 そして成分が溶解するまで混合した。水相をその後ＴＥＡで中和した。油相をそ の後、以下のような全ての脂溶性成分を適する容器中に計量することにより別個 に製造した。すなわちＣ_12-15アルキルベンゾエート、グリセリルステアレート およびＰＥＧ１００ステアレート、白色ワセリン、セチルパルミテート、セチル アルコールならびにステアリルアルコール。油相をその後70℃に加熱し、そして 、プロピルパラベンおよびメチルパラベンを添加した。水相をその後油相にゆっ くりと導入して乳剤を形成した。乳剤を冷却させた。乳剤の温度が35℃に到達し た際にアルコールを添加し、そして乳剤を均一まで混合した。バッチを秤量し、 そして、水を、加熱に際しての蒸発を補償するよう添加した。ｐＨを測定しかつ 調整した。 あるいは、前述の処方の作成方法は、油相を水相に添加することにより実施し てよい。しかしながら、一般には、より良好な物理的安定性は、 水相を油相に添加する場合に達成される。実施例１７ 本発明に従った処方を以下の成分を使用して作成した。すなわち成分のＣＴＦＡ名称 ％（Ｗ／Ｗ） 脱イオン水 85.95 カーボマー 0.350 メチルパラベン 0.200 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.100 グリセリン 3.000 C12-15アルキルベンゾエート 4.000 オクチルヒドロキシステアレート 1.000 ジメチコン 1.000 セチルアルコール 2.500 セテアリルアルコールおよび セテアリルグルコシド 1.400 プロピルパラベン 0.100 トリエタノールアミン 0.400 全量 100.00 水相を、水の処方重量を適する容器中に計量することにより製造した。カーボ マーを、水和を見越してゆっくりと導入した。相を75℃に加熱した。この温度で グリセリンおよびＥＤＴＡを添加した。温度を保持し、そして、相を、成分が溶 解するまで混合した。油相を、以下のような脂溶性成分の処方重量を適する容器 中に計量することにより製造した。すなわち、Ｃ_12-15アルキルベンゾエート、 オクチルヒドロキシステアレ ート、ジメチコン、セチルアルコール、セテアリルアルコールおよびセテアリル グルコシド。 油相を75℃に加熱し、そしてプロピルパラベンおよびメチルパラベンを添加し た。両相の温度が75℃で、油相を水相にゆっくりと導入した。この系をＴＥＡで 中和した。バッチを最小限度で１分間均質化した。均質化と連結された、相を導 入する段階は、乳剤形成をもたらした。バッチを秤量し、そして水を、加熱に際 しての蒸発を補償するよう添加した。ｐＨを測定しそして調整した。 あるいは、前述の処方の作成方法を、油相を水相に添加することにより実施し てよい。実施例１８ 低級アルキルアルコールもしくは粘着防止物質を含有しない乳剤を、本発明に 従って製造した。この乳剤は、実施例１５に述べられた手順に従って製造し、ま た、以下の成分を含有した。すなわち成分のＣＴＦＡ名称 ％（Ｗ／Ｗ） 脱イオン水 73.055 グリセリン 5.000 パンテノール 0.500 アラントイン 0.150 カーボマー 0.300 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.200 水酸化ナトリウム 0.135 フェノキシエタノール 0.700 メチルパラベン 0.230 プロピルパラベン 0.070 グリセリルステアレートおよび ＰＥＧ１００ステアレート 5.000 オクチルメトキシシンナメート 6.000 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.000 白色ワセリン 1.500 セチルパルミテート 1.000 セチルアルコール 1.000 ステアリルアルコール 0.500 大豆油 0.460 ＢＨＴ 0.100 酢酸ビタミンＥ 0.100 本処方は乳剤として機能性であったが、しかし適用時に若干の抵抗(drag)およ び皮膚への適用の間の乾燥(drydown)時に粘着性を表し、かつ、きめが幾分粗か った(grainy)。実施例１９ 以下の成分を有する、粘着防止物質ラウロイルリシンを含有するがしかし低級 アルキルアルコールを含まない、本発明の組成物に従った乳剤を製造した。すな わち成分のＣＴＦＡ名称 ％（Ｗ／Ｗ） 脱イオン水 72.555 グリセリン 5.000 パンテノール 0.500 アラントイン 0.150 カーボマー 0.300 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.200 水酸化ナトリウム 0.135 フェノキシエタノール 0.700 メチルパラベン 0.230 プロピルパラベン 0.070 グリセリルステアレートおよび ＰＥＧ１００ステアレート 5.000 オクチルメトキシシンナメート 6.000 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.000 白色ワセリン 1.500 セチルパルミテート 1.000 セチルアルコール 1.000 ステアリルアルコール 0.500 大豆油 0.460 ＢＨＴ 0.100 酢酸ビタミンＥ 0.100 ラウロイルリシン 0.500 本処方は十分にまとまり、また、粒状性(graininess)がなく視覚的に審美的に 満足であった。皮膚への適用に際して、それは展延において幾分緩徐であったが 、しかし乾燥の間に非粘着性であった。実施例２０ 以下の成分を有する、低級アルキルアルコールを含有するがしかし粘着防止物 質ラウロイルリシンを含まない、本発明の組成物に従った乳剤 を製造した。すなわち成分のＣＴＦＡ名称 ％（Ｗ／Ｗ） 脱イオン水 70.275 グリセリン 5.000 パンテノール 0.500 アラントイン 0.150 カーボマー 0.300 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.200 水酸化ナトリウム 0.135 アルコール 2.780 フェノキシエタノール 0.700 メチルパラベン 0.230 プロピルパラベン 0.070 グリセリルステアレートおよび ＰＥＧ１００ステアレート 5.000 オクチルメトキシシンナメート 6.000 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.000 白色ワセリン 1.500 セチルパルミテート 1.000 セチルアルコール 1.000 ステアリルアルコール 0.500 大豆油 0.460 ＢＨＴ 0.100 酢酸ビタミンＥ 0.100 本処方は、適用において滑らかであったが、しかし、皮膚上で乾燥する際に粘 着性かつ抵抗性(draggy)であった。しかし、満足すべき外観および美的感覚を有 した。実施例２１ 以下の成分を有する、低級アルキルアルコールおよび粘着防止物質ラウロイル リシンの双方を含有する、本発明の組成物に従った乳剤を製造した。すなわち成分のＣＴＦＡ名称 ％（Ｗ／Ｗ） 脱イオン水 69.775 グリセリン 5.000 パンテノール 0.500 アラントイン 0.150 カーボマー 0.300 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.200 水酸化ナトリウム 0.135 アルコール 2.780 フェノキシエタノール 0.700 メチルパラベン 0.230 プロピルパラベン 0.070 グリセリルステアレートおよび ＰＥＧ１００ステアレート 5.000 オクチルメトキシシンナメート 6.000 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.000 白色ワセリン 1.500 セチルパルミテート 1.000 セチルアルコール 1.000 ステアリルアルコール 0.500 大豆油 0.460 ＢＨＴ 0.100 酢酸ピタミンＥ 0.100 ラウロイルリシン 0.500 本処方は、優れた外観、すなわち滑らかかつ白色を有し、また、展延 することが容易であり、かつ、皮膚上での乾燥に際して粘着性でなかった。実施例２２ 約15重量パーセントのエチルアルコールを有する以下のような処方を製造した 。すなわち成分のＣＴＦＡ名称 ％（Ｗ／Ｗ） 脱イオン水 57.555 グリセリン 5.000 パンテノール 0.500 アラントイン 0.150 カーボマー 0.300 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.200 水酸化ナトリウム 0.135 アルコール 15.00 フェノキシエタノール 0.700 メチルパラベン 0.230 プロピルパラベン 0.070 グリセリルステアレートおよび ＰＥＧ１００ステアレート 5.000 オクチルメトキシシンナメート 6.000 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.000 白色ワセリン 1.500 セチルパルミテート 1.000 セチルアルコール 1.000 ステアリルアルコール 0.500 大豆油 0.460 ＢＨＴ 0.100 酢酸ビタミンＥ 0.100 ラウロイルリシン 0.500 本処方はアルコール臭を有し、そして皮膚への適用に際して展延において幾分 湿潤であった(wet)。アルコール濃度は、審美的処方を達成するために、約15重 量パーセントもしくはより下であるべきであることが示された。実施例２３ 以下のような、約７重量パーセントのラウロイルリシンを有する処方を製造し た。すなわち成分のＣＴＦＡ名称 ％（Ｗ／Ｗ） 脱イオン水 63.275 グリセリン 5.000 パンテノール 0.500 アラントイン 0.150 カーボマー 0.300 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.200 水酸化ナトリウム 0.135 アルコール 2.780 フェノキシエタノール 0.700 メチルパラベン 0.230 プロピルパラベン 0.070 グリセリルステアレートおよび ＰＥＧ１００ステアレート 5.000 オクチルメトキシシンナメート 6.000 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.000 白色ワセリン 1.500 セチルパルミテート 1.000 セチルアルコール 1.000 ステアリルアルコール 0.500 大豆油 0.460 ＢＨＴ 0.100 酢酸ビタミンＥ 0.100 ラウロイルリシン 7.000 本生成物は審美的に満足であったが、しかしながら、付加的な量のラウロイル リシンは、最もおそらく、付加的な審美的利益を提供しないとみられ、また、乳 剤の糊状性(pastiness)を生じうる。実施例２４ いくつかの処方を製造して、審美的処方を達成するための、油相の乾性の(dry )エモリエントの油部分を、油相の本質的な油もしくは蝋部分と釣り合わせる必 要性を示した。組成物２４Ａは乾性の軟化性油も本質的な油もしくは蝋も含有し なかった。組成物２４Ｂは本質的な油もしくは蝋、オクチルヒドロキシステアレ ートのみを含有した。組成物２４Ｃは、乾性のエモリエント油、Ｃ_12-15アルキ ルベンゾエートを含有した。組成物２４ＤはヒドロキシステアレートおよびＣ_{12 -15} アルキルベンゾエートの双方を含有した。これら組成物は以下のようであっ た。すなわち 組成物２４Ａは、皮膚に適用される場合に外観が極めて粗くかつ乾性であった ことが見出された。それは、それが即座に乾燥したため、適用に際して皮膚上に 展延するのに十分な時間を提供せず、また、許容できるスキンケア生成物である とみられなかった。乾性のエモリエント油を有しなかった組成物２４Ｂは展延す るのが容易でなく、皮膚に激しい(heavy)覆われた感覚を残した。乾性のエモリ エント油を含有するがしかし本質的な油もしくは蝋を含有しない組成物２４Ｃは 、それがあまりに速く乾燥したため乏しい後感を有し、本質的利益の感覚を欠い たが、とは言えそれは皮膚上で容易に展延された。組成物２４Ｄは双方の型の油 を有し、そして、展延可能性、吸収可能性および後感の良好な均衡を表した。実施例２５ 以下のような、それぞれ高パーセンテージの乾性のエモリエント油および高パ ーセンテージの本質的油を組み込んだ組成物を作成した。すなわち 12％のＣ_12-15アルキルベンゾエートを含有する組成物２５Ａはすべすべする 感覚を有した一方、12％のオクチルヒドロキシステアレートを含有する組成物２ ５Ｂは「抵抗性の(draggy)」後感を有しかつ大量の残渣を残したことが見出され た。実施例２６ 以下のような、１種もしくはそれ以上のビタミン、抗酸化物質、サンスクリー ン剤および鎮静(soothing)／保護剤化合物を含有する、本発明に従った組成物が 作成されうる。すなわち成分のＣＴＦＡ名称 ％（Ｗ／Ｗ） 脱イオン水 69.775 グリセリン 5.000 パンテノール 0.500 アラントイン 0.150 カーボマー 0.300 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.200 水酸化ナトリウム 0.135 ァルコール 2.780 フェノキシエタノール 0.700 メチルパラベン 0.230 プロピルパラベン 0.070 グリセリルステアレートおよび ＰＥＧ１００ステアレート 5.000 オクチルメトキシシンナメート 6.000 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.000 白色ワセリン 1.500 セチルパルミテート 1.000 セチルアルコール 1.000 ステアリルアルコール 0.500 大豆油 0.460 ＢＨＴ 0.100 酢酸ビタミンＥ 0.100 ラウロイルリシン 0.500実施例２７ 以下のような、ステロイド化合物、非ステロイド化合物および／もし くは天然に得られる抗炎症化合物を包含する抗炎症化合物を含有する、本発明に 従った組成物が作成されうる。すなわち組成物２７Ａ： 成分のＣＴＦＡ名称 ％（Ｗ／Ｗ） 脱イオン水 72.498 カーボマー 0.350 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.100 パンテノール 0.500 グリセリン 3.000 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.000 オクチルヒドロキシステアレート 12.000 ヒドロコルチゾンおよび そのそれぞれの塩類 1.000 ジメチコン 1.000 セチルアルコール 2.500 セテアリルアルコールおよび セテアリルグルコシド 1.400 ＢＨＴ 0.100 酢酸ピタミンＥ 0.500 プロピルパラベン 0.100 トリエタノールアミン 0.400 トコフェロール 0.050 ポリソルベート２０ 0.102 パラベン混和物 0.400組成物２７Ｂ： 成分のＣＴＦＡ名称 ％（Ｗ／Ｗ） 脱イオン水 71.498 カーボマー 0.350 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.100 パンテノール 0.500 グリセリン 3.000 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.000 オクチルヒドロキシステアレート 12.000 イブプロフェン 2.000 ジメチコン 1.000 セチルアルコール 2.500 セテアリルアルコールおよび セテアリルグルコシド 1.400 ＢＨＴ 0.100 酢酸ビタミンＥ 0.500 プロピルパラベン 0.100 トリエタノールアミン 0.400 トコフェロール 0.050 ポリソルベート２０ 0.102 パラベン混和物 0.400組成物２７Ｃ： 成分のＣＴＦＡ名称 ％（Ｗ／Ｗ） 脱イオン水 70.298 緑茶抽出物 1.000 カーボマー 0.350 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.100 パンテノール 0.500 グリセリン 3.000 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.000 オクチルヒドロキシステアレート 12.000 グリチルリチン酸 1.000 グリチルレチン酸ステアリル 1.000 ビサボロール 0.200 ジメチコン 1.000 セチルアルコール 2.500 セテアリルアルコールおよび セテアリルグルコシド 1.400 ＢＨＴ 0.100 酢酸ビタミンＥ 0.500 プロピルパラベン 0.100 トリエタノールアミン 0.400 トコフェロール 0.050 ポリソルベート２０ 0.102 パラベン混和物 0.400実施例２７ 以下のような、パルミチン酸ビタミンＡと組み合わせて脂溶性ビタミンを含有 する、本発明に従った組成物が作成されうる。すなわち成分のＣＴＦＡ名称 ％（Ｗ／Ｗ） 脱イオン水 83.498 カーボマー 0.350 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.100 パンテノール 0.500 グリセリン 3.000 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.000 オクチルヒドロキシステアレート 1.000 ジメチコン 1.000 セチルアルコール 2.500 セテアリルアルコールおよび セテアリルグルコシド 1.400 ＢＨＴ 0.100 酢酸ビタミンＥ 0.500 プロピルパラベン 0.100 トリエタノールアミン 0.400 トコフェロール 0.050 ビタミンＡアルコール 0.102 パルミチン酸ビタミンＡ 1.000 パラベン混和物 0.400実施例２８ 以下のような、タンパク質および／もしくはアミノ酸を含有する、本発明に従 った組成物が作成されうる。すなわち成分のＣＴＦＡ名称 ％（Ｗ／Ｗ） 脱イオン水 69.075 クリセリン 5.000 パンテノール 0.500 アラントイン 0.150 ヒアルロン酸ナトリウム 0.200 カーボマー 0.300 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.200 水酸化ナトリウム 0.135 アルコール 2.780 フェノキシエタノール 0.700 メチルパラベン 0.230 プロピルパラベン 0.070 グリセリルステアレートおよび ＰＥＧ１００ステアレート 5.000 オクチルメトキシシンナメート 6.000 加水分解コラーゲン 0.500 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.000 白色ワセリン 1.500 セチルパルミテート 1.000 セチルアルコール 1.000 ステアリルアルコール 0.500 大豆油 0.460 ＢＨＴ 0.100 酢酸ビタミンＥ 0.100 ラウロイルリシン 0.500実施例２９ 以下のような、サポニン、フラボノイド、タンニンなどのような天然の抽出物 を組み込む、本発明に従った組成物が作成されうる。すなわち成分のＣＴＦＡ名称 ％（Ｗ／Ｗ） 脱イオン水 67.775 グリセリン 5.000 ウィッチヘーゼル抽出物 1.000 パンテノール 0.500 アラントイン 0.150 ヨーロッパブナ(Fagus sylvatica) 抽出物 0.500 カーボマー 0.300 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.200 水酸化ナトリウム 0.135 アルコール 2.780 フェノキシエタノール 0.700 メチルパラベン 0.230 プロピルパラベン 0.070 グリセリルステアレートおよび ＰＥＧ１００ステアレート 5.000 オクチルメトキシシンナメート 6.000 パイルワート抽出物 0.500 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.000 白色ワセリン 1.500 セチルパルミテート 1.000 セチルアルコール 1.000 ステアリルアルコール 0.500 大豆油 0.460 ＢＨＴ 0.100 酢酸ビタミンＥ 0.100 ラウロイルリシン 0.500実施例３０ 以下のような、レチノール化合物、および、皮膚の色さえ生じるのに効果的で ある脱色物質を含有する組成物を作成した。すなわち成分 Ｗ／Ｗ％ 脱イオン水 74.6102 ヒドロキシエチルセルロース 1.00 キサンタンガム 0.20 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.10 Ｄ−パンテノール 0.50 グリセリン 3.00 グルタチオン 0.20 リン酸Ｌ−アスコルビン酸 マグネシウム 3.00 クエン酸 0.05 Ｃ_12-15アルキルベンゾエート 4.00 オクチルヒドロキシステアレート 1.00 ジメチコン 1.00 セチルアルコール 2.50 セテアリルグルコシド 1.40 酢酸ジαトコフェリル 0.50 オクチルメトキシシンナメート 4.00 メチルパラベン 0.2 プロピルパラベン 0.0987 フェノキシエタノール 0.7333 10％水酸化ナトリウム 0.80 ジαトコフェロール 0.05 ビタミンＡ／ツイーン(Tween)45％ 0.0686 レシチン70％ パルミチン酸アスコルビン酸25％ αトコフェロール５％ 0.001 茶葉蒸留溶液 1.00実施例３１ 多様な刺激緩和剤を、実施例３１対照として下に示される対照処方と比較して 評価した。刺激緩和剤を含有する処方を、実施例１４に述べられた手順を使用し て臨床的に評価して、対照処方に関して刺激が緩和された程度を決定した。対照 処方は以下のようであった。すなわち成分 重量パーセント レチノール（大豆油中10％） 1.725 グリセリルステアレートおよび ＰＥＧ１００ステアレート 5.000 Ｃ₁₂−Ｃ₁₅アルキルベンゾエート 4.000 ワセリン 1.500 ラウリルリシン 0.500 セチルアルコール 1.000 セチルパルミテート 1.000 ステアリルアルコール 0.500 ＢＨＴ 0.100 フェノキシエタノール、メチルパラベンおよび プロピルパラベン 1.000 酢酸ビタミンＥ 0.100 グリセリン 5.000 Ｄ−パンテノール 0.500 アラントイン 0.150 カーボマー 0.300 ＥＤＴＡ二ナトリウム 0.200 水酸化ナトリウム 0.135 変性アルコール 2.780 水 適量で100 実施例３１（３１Ａ）対照処方についての刺激スコアは、ＲＩＰＴ評価で146 であった。実施例３１Ｂは５重量％のアントラニル酸メンチルを含有し、また、 実施例３１Ａに対しての並列試験で65の刺激スコアを有した。実施例３１Ｃは５ 重量％のサリチル酸ホモメンチルを含有した。実施例３１Ｃは61.5の刺激スコア をもたらした。実施例３１Ｄは５重量 ％のオクトクリレンを含有した。実施例３１Ｄは73.5の刺激スコアをもたらした 。実施例３１Ｅは５重量％のオクチルジメチルＰＡＢＡを含有した。本処方は68 .5の刺激スコアをもたらした。 脂溶性刺激緩和剤を水溶性化合物と比較するため、実施例３１Ｆおよび３１Ｇ を処方した。実施例３１Ｆは、５重量％の水溶性有機エステルＴＥＡサリチレー トを含有した。本処方は177の刺激スコアをもたらした。実施例３１Ｇは５重量 ％の別の水溶性有機エステル、ＤＥＡメトキシシンナメートを含有した。本実施 例は191の刺激スコアをもたらした。 Ｃ₁₂−Ｃ₁₅アルキルベンゾエートが本発明の組成物中のレチノイドにより引き 起こされる刺激に対して効果を有するかどうかを決定するため、実施例３１Ｈを 処方した。これは、対照処方、実施例３１Ａ中に存在する４重量％に加えて、８ 重量％の量で過剰のＣ₁₂−Ｃ₁₅アルキルベンゾエートを含有した。本処方の使用 から生じる刺激スコアは91であった。 前述の実施例３１Ａ−３１Ｈは水中油乳剤組成物である。実施例３１Ｉを、刺 激緩和剤オクチルメトキシシンナメートが以下のような油中水乳剤で刺激を低減 するのに有効であるとみられるかどうかを決定するために処方した。すなわち 対照処方にについての刺激スコアは516であった一方、オクチルメトキシシン ナメート含有処方は240の刺激スコアを有し、かように50％を超過する刺激低減 を示した。かように、刺激緩和剤は、その作用物質が使用される送達系の型にか かわらず刺激を低減するのに有効であることがみられ得る。 下の実施例３１Ｊにおいて、対照処方、および刺激緩和剤を含有する組成物は 、この因子が刺激の量を低減させるるとみられるかどうかを決定するため、実施 例３１Ｉでのものの半分の量のレチノールを含有した。実施例３１Ｊ 対照処方についての刺激スコアは269であった一方、オクチルメトキシシンナ メート処方は55の刺激スコアを有し、かように50％をはるかに超過する刺激低減 を示した。 かように、前述の実施例は、脂溶性刺激緩和剤が本発明のレチノイド含有処方 により引き起こされる刺激を低減するよう作用することを示す。上の実施例３１ Ａ−３１Ｊで使用された化合物の溶解性パラメータδおよびδ_Nとδ_RETINOLとの 間の差異を下の表に述べる。 かように、 を有する刺激緩和剤を包含することが好ましい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ユスフ，モハメド アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08820 エデイソン・サンダルウツドドライブ10 (72)発明者 山本 教弘 福島県郡山市久留米５丁目２―３ (72)発明者 風間 哲 福島県須賀川市大桑原女夫坂１ (72)発明者 スタール，クリストフアー・アール アメリカ合衆国カリフオルニア州90250ホ ーソーン・ウエセツト123ストリート5440 (72)発明者 マザー，カムラン アメリカ合衆国カリフオルニア州91301ア グーラヒルズ・クエイルランドライブ 29679 (72)発明者 ホランド，ジーン・ピー アメリカ合衆国ペンシルベニア州18901― 1778ドイルズタウン・レツドゲイトドライ ブ2559 (72)発明者 アレルス，マーガレツト・エイ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07934 グラツドストーン・モスルロード29 (72)発明者 浜田 祥男 フランス・エフ―78100サン―ジエルマ ン・リユクロワ―ド―フエール35 (72)発明者 コール，カーテイス・エイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19047ラ ングホーン・ハンプトンドライブ215 (72)発明者 ウイスニーウスキ，スチーブン・ジエイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州18901ド イルズタウン・ポイントプレザントパイク 6280

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 水中油エマルション並びに、ビタミンＡアルコール、ビタミンＡアルデヒ ド、酢酸レチニル、パルミチン酸レチニル及びそれらの混合物、からなる群から 選ばれるレチノイド、を含んでなるスキンケア組成物であって、前記組成物が、 約４と約１０の間のｐＨをもち；前記組成物が更に、油相を含んでなり；前記油 相が比較的低い程度の不飽和度をもち；前記組成物が更に、 ａ） 少なくとも１種類の油溶性抗酸化剤； ｂ） キレート化剤及び少なくとも１種類の油溶性抗酸化剤； ｃ） キレート化剤；並びに ｄ） 前記エマルションの油相及び水相それぞれの中に存在する、 キレート化剤及ひ抗酸化剤： からなる群から選ばれる安定化系を含んでなり；前記組成物が、４０℃で１３週 間の貯蔵後に、前記レチノイドの少なくとも約７０％を保持する、組成物。 ２． ａ） ｉ）グリセリルステアレート及びポリエチレングリコール１００ス テアレートの混合物； ii）セテアリルアルコール及びセテアリルグルコシド； iii）式：ＣＨ３（ＣＨ₂）₁₆ＣＨ₂（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）_nＯＨ ［式中、ｎは２１である］ のステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル並びに、 式：ＣＨ₃（ＣＨ₂）₁₆ＣＨ₂（ＯＣＨ₂ＣＨ₂）ｎＯＨ ［式中、ｎは２である］：のステアリルアルコールのポリエチレング リコールエーテル、の混合物；並びに iv）ソルビタンステアレート及びポリソルベート６０（ソルビトールのス テアリン酸エステル及び、酸化エチレン２０モルと縮合されたソルビトール無水 物、の混合物）の混合物： からなる群から選ばれる乳化剤系； ｂ） セチルアルコール、ステアリルアルコール及びそれらの混．合物：からな る群から選ばれる共乳化剤； ｃ） ｉ）軽い、無水の、吸収可能な油及び ii）実質的な量の緩和油又はワックス： を含んでなる、エマルション組成物全体の約５ないし２０重量％の量で存在する 油相（ただし、前記の軽い、無水の吸収可能な油と前記の実質的な量の油又はワ ックスが、約１：３ないし約１０：１の比率で存在する）：を含んでなる水中油 エマルション組成物。 ３． ａ）ビタミンＡアルコール、ビタミンＡアルデヒド、レチニルアセテート 、レチニルパルミテート及びそれらの混合物、からなる群から選ばれるレチノイ ド、並びにｂ）刺激緩和有効量で存在する刺激緩和油相、を含んでなるスキンケ ア組成物。 ４． 前記の刺激緩和油相が、それらの複合体の溶解度パラメーターδが組成物 中のレチノイドの溶解度パラメーターの２単位内にある、１種類以上の成分を含 んでなる、請求の範囲第３項記載のスキンケア組成物。 ５． 前記の刺激緩和油相が、それらの複合体の溶解度パラメーターが組成物中 のレチノイドの溶解度パラメーターの１．５単位内にある、１種類以上の成分を 含んでなる、請求の範囲第４項記載のスキンケア組成物。 ６． 前記の刺激緩和油相が、それらの複合体の溶解度パラメーターが 組成物中のレチノイドの溶解度パラメーターの１単位内にある、１種類以上の成 分を含んでなる、請求の範囲第４項記載のスキンケア組成物。 ７． ａ）ビタミンＡアルコール、ビタミンＡアルデヒド、酢酸レチニル、パル ミチン酸レチニル及びそれらの混合物からなる群から選ばれるレチノイド、並び にｂ）刺激緩和有効量で存在する刺激緩和剤、を含んでなるスキンケア組成物。 ８． 前記の刺激緩和剤が、少なくとも約１２炭素原子の炭素鎖をもつ油溶性化 合物を含んでなる、請求の範囲第７項記載のスキンケア組成物。 ９． 前記の刺激緩和剤がエステル化合物を含んでなる、請求の範囲第７項記載 のスキンケア組成物。 １０． 前記の刺激緩和剤が脂肪アルコールのエステルを含んでなる、請求の範 囲第９項記載のスキンケア組成物。 １１． 前記の刺激緩和剤が脂肪酸のエステルを含んでなる、請求の範囲第９項 記載のスキンケア組成物。 １２． 前記の刺激緩和剤が、Ｃ_{12 〜16}アルキルベンゾエート、オクチルメトキ シシンナメート、オクチルジメチルＰＡＢＡ、オクトクリレン、メンチルアント ラニレート、ホモメンチルサリチレート、グリセリルステアレート、ＰＥＧ１０ ０ステアレート、及びステアリルラクテート又はそれらの混合物：からなる群か ら選ばれる、請求の範囲第１０項記載のスキンケア組成物。 １３． 前記の刺激緩和剤が、セチルアルコール、ステアリルアルコール又はそ れらの混合物からなる群から選ばれる、請求の範囲第１０項記載のスキンケア組 成物。 １４． 刺激緩和有効量で存在する刺激緩和油相を更に含んでなる、請 求の範囲第１項記載のスキンケア組成物。 １５． 刺激緩和有効量で存在する刺激緩和油相を更に含んでなる、請求の範囲 第２項記載のスキンケア組成物。 １６． 刺激緩和有効量で存在する刺激緩和剤を更に含んでなる、請求の範囲第 １項記載のスキンケア組成物。 １７． 刺激緩和有効量で存在する刺激緩和剤を更に含んでなる、請求の範囲第 ２項記載のスキンケア組成物。