CN100333722C - 静脉用棓丙酯的稳定水包油乳剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及供静脉用的、在稳定水包油乳剂中的棓丙酯组合物。本发明还涉及将棓丙酯掺入到油中并形成稳定的水包油乳剂的方法。该组合物包括棓丙酯，油，表面活性剂，抗氧剂，共溶剂，水。在一优选实施方案中，油为大豆油，表面活性剂为蛋黄卵磷脂，抗氧剂为维生素E，共溶剂为苯甲醇。通过将棓丙酯的共溶剂溶液溶解在大豆油中形成棓丙酯的油溶液，用表面活性剂将该油溶液分散在水中，形成静脉用的稳定的水包油乳剂。

Description

静脉用棓丙酯的稳定水包油乳剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及棓丙酯，其具体涉及供静脉用棓丙酯组合物及其制备方法。
背景技术
棓丙酯是中药赤芍中的活性成分-没食子酸酯的衍生物，是在没食子酸酯的结构上进行修饰而得到的具有更强生物效应的药物。其化学名为：3，4，5-三羟基苯甲酸丙酯，分子式为C10H12O5，结构如下：
Figure C20051003807300041
经药理学研究证明，棓丙酯有多种生物活性，如抗血小板聚集、增强纤溶活性，促进血栓溶解、降低全血比粘度和血浆比粘度，加快红细胞电泳速度、松弛血管平滑肌，扩张动脉、提高耐低压缺氧能力、清除自由基、抑制毛细血管的炎性渗出等作用。临床用于缺血性脑血管病(如急性脑梗塞、慢性脑血栓、腔隙性脑梗塞、脑供血不足)、脑昏迷后遗症、脑外伤、脑震荡等的治疗，还用于冠心病、心绞痛、高血压、心衰；肺心病以及某些周围血管病(如血栓性静脉炎)。
目前棓丙酯的上市剂型包括注射用棓丙酯，棓丙酯注射液，棓丙酯氯化钠注射液。这些剂型存在着稳定性差，对人的血管刺激性较大，治疗过程中需频繁给药，生物相容性差和生物利用度低等缺陷。
静脉给药的乳剂是定向药物载体，属于靶向给药系统的新剂型。这种剂型的特点是：粒子分散，呈脂微球结构，进入人体后可以改变被载药物的体内分布，主要在人的肝，脾，肺和骨髓等组织器官中分布浓度较高，有淋巴系统指向性，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性，并可以调节机体的免疫功能。
发明内容
结合棓丙酯现有制剂的诸多不足之处，我们研制了棓丙酯的水包油乳剂即静脉用棓丙酯脂肪乳剂。本发明涉及供静脉用的棓丙酯稳定的水包油乳剂组合物，还涉及把棓丙酯溶到油中并制成稳定的水包油乳剂的方法。
该组合物包括棓丙酯，油，表面活性剂和助乳化剂，抗氧剂，共溶剂，水；其中所述棓丙酯以静脉用的药量被加溶到所述油中，所述棓丙酯油溶液在水中形成稳定的分散相。
油为一大类宽范围的、具有不同化学性质的生理可接受物质，选自或来自如矿物油、植物油、动物油、精油或合成油。动物油类别中通常来自牛羊脂、猪油和硬脂酸的脂肪，鱼油、油酸、鲸蜡油；植物油如大豆油、玉米油、花生油、芝麻油、橄榄油、亚麻籽油、棉子油、藏红花油、桐油、蓖麻油、椰子油或棕榈油。油还可为上述油中一种以上的混合油。液状脂肪油如单、双、三甘油酯、或其混合物为优选的油。中等链长的三甘油酯也为有用的油。
油进一步优选为富含甘油三酯的油如大豆油。
所用表面活性剂可为任何表面活性剂，任何适用的表面活性剂(无论天然的或合成的、传统的或新型的表面活性剂，包括阴离子、阳离子、非离子和两性离子表面活性剂)均可单独使用或一种以上表面活性剂复合使用，也包括可添加一种或一种以上任何适用的助乳化剂。
表面活性剂或助乳化剂，如可用蛋黄磷脂或大豆磷脂(如卵磷脂)、Pluronics(如Pluronics F68)、胆固醇、乙氧基化的胆固醇、二乙酰甘油和二烷基醚甘油等，本发明的乳剂还可含有Kaufman和Richard于1991年11月13日申请的美国专利No.791.420中描述的烷基磷酰胆碱或烷基甘油磷酰胆碱表面活性剂，具体例子有：1，2-二辛基甘油-3-磷酰胆碱、1，2-双十四烷基甘油-3-磷酰胆碱、1，2-双十六烷基甘油-3-磷酰胆碱、双十八烷基甘油-3-磷酰胆碱、1-十六烷基-2-十四烷基甘油-3-磷酰胆碱、1-十八烷基-2-十四烷基甘油-3-磷酰胆碱、1-十四烷基-2-十八烷基甘油-3-磷酰胆碱、1-十六烷基-2-十八烷基甘油-3-磷酰胆碱、1，2-双十八烷基甘油-3-磷酰胆碱、1-十八烷基-2-十六烷基甘油-3-磷酰胆碱、1-十四烷基-2-十六烷基甘油-3-磷酰胆碱、2，2-双十四烷基-1-磷酰胆碱乙烷和1-十六烷基-十四烷基甘油-3-磷酰胆碱。也可用在Kaufman和Richard于1994年4月15日申请的美国专利No.08/228.224中描述的二烷基甘油磷酰胆碱。阴离子表面活性剂包含烷基或芳基硫酸脂、磺酸脂、羧酸脂或磷酸脂。阳离子表面活性剂包含如单、双、三和四烷基或芳基铵盐。非离子表面活性剂包括烷基或芳基化合物，其亲水部分由聚氧乙烯链，糖分子，多元醇衍生物或别的亲水基团组成。两性离子表面活性剂可以是上述阴离子或阳离子表面活性剂的结合产物，其亲水部分包含任何别种聚合物，如聚氧异丁烯或聚环氧丙烷。
助乳化剂还可以为碳数6～22、优选10～20的脂肪酸和生理上可接受的盐。此碳数6～22的脂肪酸只要是医药上允许的，任何一种脂肪酸都可以。脂肪酸可以是直链的或支链的，优选的是碳数10～20的直链的硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚油精酸、十四烷酸等，作为这些酸盐可举出其生理上可以接受的盐，例如钠、钾等碱金属盐，钙盐等碱土金属盐等。
表面活性剂优选为磷脂如蛋黄卵磷脂。
助乳化剂优选为油酸。
所用抗氧剂包括亚硫酸盐、维生素C衍生物、硫代化合物、氨基酸类、有机酸类、酚类、胺类、油溶性抗氧剂、螯合剂以及其中任意两种或以上抗氧剂的混合物。优选为油溶性抗氧剂，包括抗坏血酸棕榈酸酯，叔丁基对羟基茴香醚，二特丁基羟基甲苯，维生素E以及其中任意两种或以上抗氧剂的混合物。
抗氧剂优选为油溶性抗氧剂维生素E。
所用共溶剂包括乙醇、丙二醇、丙三醇、1，3-丁二醇、特戊醇、聚乙二醇、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-(β-羟乙基)乳酰胺、二甲基亚砜、三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、苯甲酸苄酯或植物油。
共溶剂优选为苯甲醇。
典型地，以乳剂重量为计，棓丙酯的用量为0.01％至5％，油的用量为1％至40％，表面活性剂的用量为0.01％至10％，助乳化剂的用量为0％至10％，抗氧剂的用量为0.01％至1％，共溶剂用量为0.01％至1％。
如果需要，组合物中也可以添加一种或多种添加剂。如添加甘油来调节组合物的渗透性。通常加入足够量甘油(一般为0～5％)调渗透性到280～320毫渗透压摩尔每升。也可根据所需最终用途加入更多或更少的甘油三酯以制得高渗透或低渗透的溶液。此外根据所需最终用途，还可加入组合物中的常用添加剂有葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇或乳酸钠林格氏(Ringer’s)液以及其中任意两种或以上调节剂的混合物。
还可添加甾醇、C14-C22醇和磷脂酸作为辅助乳化剂。通常选用甾醇如胆固醇或长链(C14-C22)醇作辅助乳化剂。如果使用，以乳剂重量为计，这类物质一般用量为0～1％。
棓丙酯可以多种浓度混入，典型浓度为1.2mg棓丙酯/ml乳剂。
本发明另一方面还涉及棓丙酯的稳定水包油乳剂的制备方法，即将棓丙酯的油溶液分散到水中构成稳定的水包油乳剂的方法：将棓丙酯溶于共溶剂中，加至已加入抗氧剂的油中混匀得到油相；表面活性剂可以分散到油相中或水相中；其中水相可选择性包含甘油以调节所需渗透性，在高速搅拌水相的情况下，将油相均匀倒入水相以形成初乳剂，初乳剂转移入均质机均质，然后经过滤，灌封和灭菌即得乳剂。
供静脉用棓丙酯水包油乳剂已试制成功，与同品种其它制剂相比，其稳定、高效、低毒副作用、良好的生物相容性显示它确是一个很符合心脑血管疾病患者需要的优良制剂。
我们所研制的棓丙酯乳剂与以前的剂型比较，它具有一定的缓释性，降低了药品的毒副作用和对血管的刺激性；药物也因包裹于油滴中而提高了药物的稳定性。因此棓丙酯乳剂是一种稳定、高效、低毒副作用、具有良好的生物相容性的制剂。
其优势具体表现为：
1、缓释性：乳剂中被包裹的棓丙酯从脂微球中缓慢持续释放，延长了作用时间。
2、高效性：减少了给药次数，发挥了更高的疗效。
3、降低了毒副作用和对血管的刺激性：棓丙酯包裹于脂微球中，因屏障作用而显著降低了血管刺激性和炎性反应，该组合物均为生物相容性良好、易降解之物；
4、提高了药物的稳定性：将棓丙酯包裹于脂微球中明显提高了稳定性。
具体实施方式
以下将通过非限定的实施例对本发明的一些相关目的做进一步了解。
实施例1
棓丙酯脂质乳剂的制备
将棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再与蛋黄卵磷脂12g分别溶入100g经加热至80℃的大豆油(已加入维生素E 0.6g)制得油相，在高速搅拌条件下，将上述油相缓缓注入加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)，7000rpm条件下搅拌30min制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压均质，然后经过滤、灌封和灭菌(100℃×30min)即得。
实施例2
棓丙酯脂质乳剂的制备
将棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，溶入100g经加热至80℃的大豆油(已加入维生素E 0.6g)制得油相，在高速搅拌条件下，将上述油相缓缓注入加有22.5g甘油和12g蛋黄卵磷脂的注射用水(约800ml)，7000rpm条件下搅拌30min制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压均质，然后经过滤、灌封和灭菌(100℃×30min)即得。
实施例3
棓丙酯脂质乳剂的制备
将棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再与蛋黄卵磷脂12g分别溶入100g经加热至80℃的大豆油(已加入维生素E 0.6g和油酸0.3g)制得油相，在高速搅拌条件下，将上述油相缓缓注入的注射用水(约800ml)，7000rpm条件下搅拌30min制得初乳(定容至1 000ml)，转入均质机经高压均质，然后经过滤、灌封和灭菌(100℃×30min)即得。
实施例4
棓丙酯脂质乳剂的制备
将棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再与蛋黄卵磷脂12g分别溶入100g经加热至80℃的大豆油(已加入维生素E 0.6g)制得油相，在高速搅拌条件下，将上述油相缓缓注入注射用水(约800ml)，7000rpm条件下搅拌30min制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压均质，然后经过滤、灌封和灭菌(100℃×30min)即得。
实施例5
棓丙酯脂质乳剂的制备
将棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再与蛋黄卵磷脂12g分别溶入100g经加热至80℃的棉子油(已加入维生素E 0.6g)制得油相，在高速搅拌条件下，将上述油相缓缓注入加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)，7000rpm条件下搅拌30min制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压均质，然后经过滤、灌封和灭菌(100℃×30min)即得。
实施例6
棓丙酯脂质乳剂的制备
将棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再与大豆卵磷脂12g分别溶入100g经加热至80℃的大豆油(已加入维生素E 0.6g)制得油相，在高速搅拌条件下，将上述油相缓缓注入加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)，7000rpm条件下搅拌30min制得初乳(定容至1 000ml)，转入均质机经高压均质，然后经过滤、灌封和灭菌(100℃×30min)即得。
实施例7
棓丙酯脂质乳剂的制备
将棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再与蛋黄卵磷脂12g分别溶入100g经加热至80℃的大豆油(已加入维生素E 0.6g)制得油相，在高速搅拌条件下，将上述油相缓缓注入加有22.5g甘油和2.0g胆固醇的注射用水(约800ml)，7000rpm条件下搅拌30min制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压均质，然后经过滤、灌封和灭菌(100℃×30min)即得。
实施例8
棓丙酯脂质乳剂的制备
将棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再与蛋黄卵磷脂12g分别溶入100g经加热至80℃的大豆油制得油相，在高速搅拌条件下，将上述油相缓缓注入加有22.5g甘油和0.6g维生素C的注射用水(约800ml)，7000rpm条件下搅拌30min制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压均质，然后经过滤、灌封和灭菌(100℃×30min)即得。
实施例9
棓丙酯脂质乳剂的制备
将棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再与蛋黄卵磷脂12g分别溶入100g经加热至80℃的大豆油(已加入二特丁基羟基甲苯0.2g)制得油相，在高速搅拌条件下，将上述油相缓缓注入加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)，7000rpm条件下搅拌30min制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压均质，然后经过滤、灌封和灭菌(100℃×30min)即得。
实施例10
棓丙酯脂质乳剂的制备
将棓丙酯1.2g溶于6g丙二醇中，再与蛋黄卵磷脂12g分别溶入100g经加热至80℃的大豆油(已加入维生素E 0.6g)制得油相，在高速搅拌条件下，将上述油相缓缓注入加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)，7000rpm条件下搅拌30min制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压均质，然后经过滤、灌封和灭菌(100℃×30min)即得。
实施例11
棓丙酯脂质乳剂的制备
将棓丙酯1.2g溶于4g N，N-二甲基乙酰胺中，再与蛋黄卵磷脂12g分别溶入100g经加热至80℃的大豆油(已加入维生素E 0.6g)制得油相，在高速搅拌条件下，将上述油相缓缓注入加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)，7000rpm条件下搅拌30min制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压均质，然后经过滤、灌封和灭菌(100℃×30min)即得。
实施例12
棓丙酯脂质乳剂的制备
将棓丙酯1.2g溶于5g油酸乙酯中，再与蛋黄卵磷脂12g分别溶入100g经加热至80℃的大豆油(已加入维生素E 0.6g)制得油相，在高速搅拌条件下，将上述油相缓缓注入加有22.5g甘油的注射用水(约800ml)，7000rpm条件下搅拌30min制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压均质，然后经过滤、灌封和灭菌(100℃×30min)即得。
实施例13
棓丙酯脂质乳剂的制备
将棓丙酯1.2g溶于8g苯甲醇中，再与蛋黄卵磷脂12g分别溶入100g经加热至80℃的大豆油(已加入维生素E 0.6g)制得油相，在高速搅拌条件下，将上述油相缓缓注入加有50g葡萄糖的注射用水(约800ml)，7000rpm条件下搅拌30min制得初乳(定容至1000ml)，转入均质机经高压均质，然后经过滤、灌封和灭菌(100℃×30min)即得。

Claims (18)

1.一种供静脉用的含棓丙酯的水包油乳剂组合物，含有如下组分：
组成        含量(以乳剂重量计)
棓丙酯      0.01％至5％；
油          1％至40％；
磷脂        0.01％至10％；
助乳化剂    0％至10％；
抗氧剂      0.01％至1％；
苯甲醇      0.01％至1％。
2.根据权利要求1所述的乳剂，其中所述棓丙酯的浓度为1.2mg/ml乳剂。
3.根据权利要求1所述的乳剂，其中所述油是鱼油、鲸蜡油、大豆油、玉米油、花生油、芝麻油、橄榄油、亚麻籽油、棉子油、藏红花油、桐油、蓖麻油、椰子油、棕榈油或上述一种以上的混合油。
4.根据权利要求3所述的乳剂，其中所述的油是大豆油。
5.根据权利要求1所述的乳剂，其中所述磷脂是蛋黄卵磷脂。
6.根据权利要求1所述的乳剂，其中所述的助乳化剂为硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚油精酸、十四烷酸或它们的生理上可以接受的碱金属盐或碱土金属盐。
7.根据权利要求6所述的乳剂，其中所述助乳化剂为油酸。
8.根据权利要求1所述的乳剂，其中所述抗氧剂选自抗坏血酸棕榈酸酯，叔丁基对羟基茴香醚，二特丁基羟基甲苯，维生素E或其中任意两种或以上抗氧剂的混合物。
9.根据权利要求8所述的乳剂，其中所述抗氧剂为维生素E。
10.根据权利要求1所述的乳剂，其中还含有0％～5％的渗透性调节剂。
11.根据权利要求10所述的乳剂，其中所述渗透性调节剂选自甘油、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳酸钠林格氏液或其中任意两种或以上渗透性调节剂的混合物。
12.根据权利要求11所述的乳剂，其中所述渗透性调节剂为甘油。
13.根据权利要求1所述的乳剂，还添加以重量计0～1％的甾醇、C14-C22醇或磷脂酸作为辅助乳化剂。
14.根据权利要求13所述的乳剂，其中所述甾醇为胆固醇。
15.权利要求1所述的供静脉用的含棓丙酯的水包油乳剂组合物的制备方法，其特征在于：将棓丙酯溶于苯甲醇中，加至已加入抗氧剂的油中混匀得到油相；磷脂分散到油相中或水相中；其中水相选择性包含甘油以调节所需渗透性，在高速搅拌水相的情况下，将油相均匀倒入水相以形成初乳剂，初乳剂转移入均质机均质，然后经过滤，灌封和灭菌即得乳剂。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其中所述的油为大豆油。
17.根据权利要求15所述的制备方法，其中所述磷脂是蛋黄卵磷脂。
18.根据权利要求15所述的制备方法，其中所述抗氧剂是维生素E。
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