KR100588771B1 - 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이를 함유하는 연질 캅셀 - Google Patents

Abstract

본 발명은 용해도 및 생체이용률이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이를 함유하는 연질 캅셀에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 실리마린에 공계면활성제, 계면활성제, 알칼리화제, 항산화제 및 오일류를 첨가함으로써, 다른 화합물과의 결합이나 계면활성제의 과량 사용에 의한 부작용을 최소화하고, 약물의 복용 횟수를 감소시킴으로써 환자의 복약 순응도를 개선시킬 수 있는, 용해도 및 생체이용률이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이를 함유하는 연질 캅셀에 관한 것이다.

실리마린, 공계면활성제, 계면활성제, 알칼리화제

Description

실리마린 함유 약학적 조성물 및 이를 함유하는 연질 캅셀{Silymarin-containing pharmaceutical composition and soft capsules containing the same}

본 발명은 용해도 및 생체이용률이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이를 함유하는 연질 캅셀에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 실리마린에 공계면활성제, 계면활성제, 알칼리화제, 항산화제 및 오일류를 첨가함으로써, 다른 화합물과의 결합이나 계면활성제의 과량 사용에 의한 부작용을 최소화하고, 약물의 복용 횟수를 감소시킴으로써 환자의 복약 순응도를 개선시킬 수 있는, 용해도 및 생체이용률이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이를 함유하는 연질 캅셀에 관한 것이다.

실리마린은 약용식물인 카르두스 마리아누스(Carduus marianus Linne(Silybum marianum))의 학명을 가진 약초에서 추출한 성분이다. 카르두스 마리아누스는 1970년대에 우리나라에 알려지기 시작하였으며, 흡연, 음주, 과로, 환경오염, 스트레스, 약물 복용 등으로부터 발생된 간세포 및 간조직의 재생을 촉진하고, 간세포내에 축적되는 것으로 알려진 과산화 지질을 분해시키는 효과가 있는 간장치료제로 소개된 이후, 이를 주성분으로 하는 많은 의약품이 시판 중에 있다.

실리마린을 주성분으로 함유하는 제제의 경우, 이미 임상적으로 간질환 치료에 널리 응용되고 있으나, 그 주성분인 실리마린은 물에 거의 녹지 않는 난용성 물질로서 경구투여시 체내흡수율이 낮아 생체이용률이 약 20∼40%에 불과하다. 실리마린은 실리빈(silybin)의 네 가지 구조적 이성질체, 즉, 실리빈(silybin), 이소실리빈(isosilibinin), 실리크리스틴(silicristin), 실리디아닌(silidianin)을 포함하는데, 이것은 물에 대한 난용성 문제로 인해 실제로 제조 가능한 제형이 매우 제한적이다. 즉, 만족스런 치료효과를 얻기 위해서는 고용량의 약물을 지속적으로 장기간 투여하여야 하나, 이러한 투여방법 또한 담즙분비 개선작용이 미흡하여 빠른 치료 효과를 얻기는 매우 힘들다. 따라서, 약물의 용해도를 증가시켜 인체에 투여시 생체이용률을 향상시키는 것이 실리마린 함유 제제의 개발에 있어 중요하다고 할 수 있다.

실리마린 제제의 생체이용률을 높이려는 시도가 지속적으로 시도되고 있는데, 과거에는 적당한 화학제로 처리하거나, 이와 반응시켜 이들이 우수한 수용해성을 가진 유도체로 전환되도록 분자의 변환을 유도하고자 하는 시도가 있었다. 대한민국 특허등록 제0138574호에서는 생체이용률을 증가시키기 위한 제제를 개발하기 위하여, 폴리에틸렌글리콜과 에탄올을 혼합한 후 폴리소르베이트를 가하여 실리마린 함유 제제를 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 이 기술의 경우 실리마린의 용해도를 크게 증가하지 못하였을 뿐만 아니라 제제의 부피가 커지는 단점이 있다.

또한, 대한민국 공개특허 특2001-0008804호에서는 실리마린을 계면활성제, 공계면활성제 및 오일에 용해시켜 자가유화 마이크로에멀젼형 연질 캅셀 제제를 제조하는 방법을 개시하고 있는데, 이는 다량의 계면활성제를 사용하고 있어 위염이나 위궤양 등과 같은 위장장애가 있는 환자에게 더 자극을 주거나, 설사, 복통 등을 일으키는 등의 바람직하지 않은 부작용을 유발할 뿐만 아니라, 제제의 부피가 커져서 복용하기가 불편하다.

본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 실리마린에 공계면활성제, 계면활성제, 알칼리화제, 항산화제 및 오일류를 첨가함으로써, 다른 화합물과의 결합이나 계면활성제의 과량 사용에 의한 부작용을 최소화하고, 약물의 복용 횟수를 감소시킴으로써 환자의 복약 순응도를 개선시킬 수 있는, 용해도 및 생체이용률이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이를 함유하는 연질 캅셀을 제공하는 것이다.

본 발명의 실리마린 함유 약학적 조성물은 실리마린, 공계면활성제, 계면활성제, 알칼리화제, 항산화제 및 오일류를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 주성분인 실리마린은 분자량은 같으나 구조가 다른 구조 이성질체인 실리빈(Silybin), 실리크리스틴(Silycristin), 실리디아닌(Silydianin)을 함유하고 있으며, 그 밖에도 식물의 추출성분 중에는 실란드린(Silandrin), 실리헤르민(Silyhermin)도 함유할 수 있다. 이 중 주성분인 실리빈의 구조를 살펴보면, 페놀성 하이드록실(hydroxyl)기를 가진 세 부분의 산성구조 물질(Resorcinol, Maltol, Guaiacol)을 가지고 있는데, 이 산성구조는 알칼리성 물질과 결합되면 용해도가 크게 증가할 수 있고 생체이용률도 상승할 수 있으나, 체내에 투여되면 산성물질인 위액으로 인해 중화되어 원래의 특성인 난용성으로 돌아갈 수 있기 때문에, 물질 구조상 적절한 알칼리성 물질의 첨가가 필요하다.

따라서, 본 발명에서는 실리마린의 용해에 알칼리성 물질인 디에탄올아민이나 메글루민(메틸글루카민)을 사용함으로써, 위액 뿐만 아니라 거의 모든 용출액에서도 용해도가 크게 변하지 않고 일정하게 약물이 용출되는 특징이 있음을 발견하고, 이를 이용한 것이다. 이러한 디에탄올아민이나 메글루민의 사용은 강한 알칼리성 물질로 중화시키거나, 호박산(Succinic acid)으로 에스테르 화합물을 만드는 것과 같이 외인성 유도체 화합물을 제조한 것은 아니며, 일반적으로 자가유화 에멀젼을 제조하기 위해 다량의 계면활성제를 사용하는 것과는 달리, 특정의 화합물을 첨가하여 동시에 용해함으로써 물에 대한 용해도 및 용출률을 증가시키고자 한 것이다.

본 발명의 실리마린 함유 약학적 조성물은 카르두스 마리아누스 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을 안정한 농축 미세 자가유화 에멀젼의 상태로 포함하므로, 이를 경구 투여하면 상기 활성성분이 생체 내에 유용하게 흡수될 수 있음은 물론, 보관 안정성도 양호하여 매우 유용한 약제학적 조성물이 제공된다.

이하, 본 발명의 조성물에 사용되는 각 성분의 종류 및 특성을 설명한다.

본 발명의 실리마린 함유 약학적 조성물의 활성성분으로는 카르두스 마리아누스 추출물, 이로부터 정제된 실리빈 또는 이의 유도체를 이용할 수 있다. 실리빈 유도체의 구체적인 예로는 실리크리스틴(silycristin), 실리디아민(silydiamin) 및 이소실리빈(isosilybin) 등을 들 수 있다. 상품화되어 가장 많이 사용되는 카르두스 마리아누스 추출물은 보통 실리빈을 30% 이상 함유한다.

본 발명의 공계면활성제로는 친수성 및 친유성을 모두 가진 양친매성 용매로서, 에멀젼을 쉽게 분산시킬 수 있는 것이라면 어느 것이나 사용가능하다. 공계면활성제는 활성성분에 대해 제제화에 적합한 용해성을 보조적으로 제공할 뿐만 아니라, 물성면에서 친수성과 친유성을 모두 가지고 있어 제제의 유화에도 도움을 주어 미세 자가유화된 에멀젼이 균일하게 분산될 수 있도록 하며, 제제의 보존 중에도 활성 성분의 경시변화가 없고 조성의 균일성을 확보할 수 있는 장점이 있다. 이러한 공계면활성제의 사용목적에 부합되는 공계면활성제로는 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌 카보네이트, 트랜스큐톨, 디에틸렌글리콜디에틸에테르, 트리아세틴 등이 있으며, 이들을 각각 단독으로 또는 두 가지 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 이들중 폴리에틸렌글리콜이 특히 바람직하게 사용될 수 있다.

보다 양호한 미세 자가유화 에멀젼을 제조하기 위해 본 발명에 사용되는 계면활성제로는 약제학적으로 허용되는 여러 가지 계면활성제가 사용될 수 있다. 바람직한 계면활성제로는, 수소화 식물성 오일 및 그 유도체인 폴리옥실수소화피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체, 라우릴황산나 트륨, 프로필렌글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물 등을 들 수 있으며, 이들을 각각 단독으로 또는 두 가지 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 이들중 폴리옥실수소화피마자유가 특히 바람직하게 사용될 수 있다.

본 발명에서 유용하게 사용될 수 있는 알칼리화제로는 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등의 에탄올아민류, 아르기닌, 히스티딘, 라신, 엘리신 등의 염기성 아미노산류, 메틸글루카민 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 디에탄올아민, 메글루카민 및 아르기닌이 사용될 수 있다. 이들은 각각 단독으로 또는 두 가지 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.

본 발명에서는 공계면활성제 및 계면활성제와 잘 혼화되고, 수중에서 유화되어 안정한 미세 자가유화 에멀젼을 형성시킬 수 있는 약제학적으로 허용되는 각종의 오일이 사용될 수 있는데, 본 발명에 사용될 수 있는 오일로는 지방산 트리글리세라이드류, 바람직하게는 중급 지방산 트리글리세라이드, 예를 들면 분별된 코코넛 오일, 이소프로필미리스테이트, 이소프로필팔미테이트, 에틸리놀리에이트 또는 에틸올리에이트, 옥수수유, 올리브유, 대두유(soybean oil) 또는 어유(fish oil), 올레산 또는 리놀레산 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 또는 두 가지 이상을 혼합하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 중급 지방산 트리글리세라이드가 적합하게 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물에는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위내에서 경구 투여용으로서 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면 점증제, 항산화제 또는 보 존제 등을 추가로 첨가하여 제조할 수 있다. 항산화제로는 토코페롤류, 부틸레이티드하이드록시아니솔, 부틸레이티드하이드록시톨루엔, 아스코르빈산, 구연산 등을 들 수 있다.

본 발명의 조성물은 상기한 구성성분인 실리마린 : 공계면활성제 : 계면활성제 : 알칼리화제 : 항산화제 : 오일을 1 : 2∼5 : 1∼2 : 0.1∼1 : 0.001∼0.03 : 0.1∼0.5의 중량비로 제조가능하다. 각각의 성분들의 구성비에 있어서, 주성분인 실리마린에 대해 공계면활성제의 양이 2중량비 미만일 경우에는 주약의 용해가 불완전하며, 5중량비를 초과할 경우에는 제형의 크기가 커지게 되어 복용이 불편하므로 바람직하지 않다. 또한, 계면활성제의 경우에는 주성분인 실리마린에 대해 1∼2중량비를 사용하는 것이 바람직하다. 계면활성제의 경우 주성분 대비 1중량비 미만을 첨가할 경우 미세 자가유화 에멀젼을 형성하기 어려우며, 2중량비를 초과하여 첨가하는 경우에는 오히려 위장관계 부작용을 유발할 수 있어 본 발명의 목적에 부합하지 않을 수 있다. 알칼리화제는 본 발명의 실리마린 함유 약학적 조성물에 있어서 용해도를 상승시키는 성분으로 매우 중요하며, 주성분인 실리마린에 대해 0.1∼1중량비 첨가하는 것이 적당하다. 알칼리화제의 경우 0.1중량비 미만을 첨가하면 주성분의 완전한 용해가 불가능하며, 1 중량비를 초과하여 첨가할 경우에는 연질캡슐의 연화를 유발하여 보관시 안정성이 크게 저하될 수 있다. 오일을 사용하여 에멀젼을 제조한 다음 연질캡슐에 충전하는 경우, 보통 항산화제를 첨가하는 경우가 많은데, 본 발명의 실리마린 자가유화시에도 제제의 안정성을 확보하기 위해 항산화제가 필요하였으며, 주성분인 실리마린에 대해 0.001∼0.03중량비 첨가하는 것이 가장 적당하였다. 주성분 대비 0.001중량비 미만을 첨가하는 경우 내용물의 산화를 방지하지 못했고, 0.03중량비를 초과하여 첨가하는 경우에는 더 이상 산화방지 효과가 증대되지 않음을 알 수 있었다. 본 발명의 실리마린 함유 약학적 조성물에 있어서 마지막 성분인 오일은 미세 자가유화 에멀젼의 제조에 있어 매우 중요한 성분에 해당되며 본 발명의 실리마린을 함유하는 미세 자가유화 에멀젼을 제조하기 위해서는 주성분인 실리마린에 대해 0.1∼0.5중량비 첨가하는 것이 가장 바람직하였다. 오일을 주성분 대비 0.1중량비 미만을 첨가하는 경우 완전한 자가유화 에멀젼을 형성할 수 없으며, 0.5중량비를 초과하여 첨가하는 경우에는 에멀젼이 혼탁해지고 각 성분이 분리되는 현상이 발생하여 바람직하지 않다..

본 발명의 실리마린 함유 약학적 조성물은 상기한 구성성분들을 혼합하고 특정 온도에서 교반함으로써 균질하게 용해시켜 제조될 수 있으며, 수용액과 접촉시 평균 직경 1㎛ 이하의 미세 유화입자를 갖는다. 이와 같이 제조된 본 발명의 조성물을 통상적인 약제학적 제조공정에 따라 연질 캅셀에 충진하여 제제화할 수 있다. 본 발명에 따른 제제는 일반적으로 알려진 실리빈의 1일 투여량(성인의 경우, 1회 15-60mg씩 1일 3회 투여가 통상적이며, 1일 투여 총량이 180mg을 넘지 않도록 한다)이 투여되도록 1회 내지 수회에 나누어 적절히 투여할 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

카르두스 마리아누스 추출물과 공계면활성제인 폴리에틸렌글리콜 400에 메글루민을 넣고 균질하게 용해시킨 후, 여기에 계면활성제로서 HCO-60 및 오일 성분으로서 중쇄지방산, 항산화제로서 D-α-토코페롤과 부틸레이티드하이드록시톨루엔을 첨가하여 녹인 다음 일반적인 약제학적 제조방법에 따라 연질 캅셀에 충진하여 제제화하였다. 연질 캅셀은 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 및 정제수를 사용하여 통상적인 방법으로 제조된 것을 사용하였다.

실시예 2∼5

하기 표 1에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 내용액을 제조하였다.

표 1

성분	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5
카르두스 마리아누스 추출물*	100	100	100	100	100
메글루민	10		20
디에탄올아민		10			30
엘아르기닌				10
폴리에틸렌글리콜 400	250	250	240	245	225
HCO-60	100	100	100	100	100
트윈 20	10	10	10	10	10
중쇄지방산	10	10	10	10	10
부틸레이티드하이드록시톨루엔	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
D-α-토코페롤	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5

단위: 함량(mg/제제)

* 실시예 1∼5의 카르두스 마리아누스 추출물의 함량 100은 실리빈의 함량을 기준으로 하면 30이다.

실험예 1: 물, 인공 위액, 인공 장액, pH 4.0에서의 용출률 비교

기존 제제 및 실시예 1에 따라 제조된 실리마린 함유 제제를 각각 총 실리빈 기준으로 60mg에 해당하는 양을 연질 캅셀에 충진한 다음, 각각의 제제를 대한약전(8개정) 제2법(패들법)에 따라 싱커를 사용하여 교반속도 50rpm, 온도 37℃에서 용출시험을 실시하였다. 용출액으로는 인공 위액 (pH 1.2 염산염 완충용액), 인공 장액 (pH 6.8, 50mM 인산염 완충용액), pH 4.0 완충액 (50mM 인산염 완충용액) 및 물을 각각 900ml씩 사용하였다. 용출시험 시작 후 10, 30, 60, 90, 120분에 용출액 약 5ml를 취한 후 이를 여과하여 처음 약 3ml는 용출용기에 다시 보충하고, 다음에 여액 약 2ml를 채취하여 검액으로 하였다. 용출률의 계산시 이를 보정하여 계산하였다. 검액을 고속 액체크로마토그래프법으로 정량하였다. 컬럼은 안지름 4.6mm, 길이 250mm의 스테인레스관에 5㎛의 액체크로마토그래프용 옥타데실실리화한 실리카겔을 충진한 것을 사용하였으며, 이동상으로 아세토니트릴과 pH3.0, 10mM 인산염 완충용액의 혼합액(45:55)을 사용하였다. 유속은 1.0ml/min, 자외/가시광선 검출기로 288nm에서 분석하였으며, 검액과 컬럼의 온도는 40℃로 하였다. 검액 주입량은 20㎕로 하였으며, 실리빈 및 이소실리비닌의 유지시간은 각각 5.1분 및 5.5분이었다.

표 2

		pH1.2	pH4.0	pH6.8	물
10분 용출률(%)	기존 제제	3.8	3.9	3.6	2.9
	실시예 1	60.7	61.5	62.1	61.3
30분 용출률(%)	기존 제제	10.1	11.2	11.3	9.8
	실시예 1	99.9	100.1	100.4	100.8
60분 용출률(%)	기존 제제	24.5	21.3	22.9	23.1
	실시예 1	-	-	-	-
90분 용출률(%)	기존 제제	33.3	34.2	33.7	36.1
	실시예 1	-	-	-	-

실시예 1에서 제조된 연질 캅셀은 용출시작 후 약 10분까지 용출률이 급격히 증가하다가 30분 이내에 모든 약물이 완전히 용출되어, 본 발명에 의한 실리마린 함유 제제가 기존 제제보다 용출률이 약 10배까지 향상됨을 알 수 있다.

본 발명에 의하면, 실리마린에 공계면활성제, 계면활성제, 알칼리화제, 항산화제 및 오일류를 첨가함으로써, 다른 화합물과의 결합이나 계면활성제의 과량 사용에 의한 부작용을 최소화하고, 약물의 복용 횟수를 감소시킴으로써 환자의 복약 순응도를 개선시킬 수 있는, 용해도 및 생체이용률이 개선된 실리마린 함유 약학적 조성물 및 이를 함유하는 연질 캅셀이 제공된다.

Claims (8)

1. 실리마린, 공계면활성제, 계면활성제, 알칼리화제, 항산화제 및 오일류를 포함하는 것을 특징으로 하는 실리마린 함유 약학적 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 상기 실리마린 : 공계면활성제 : 계면활성제 : 알칼리화제 : 항산화제 : 오일류는 1 : 2∼5 : 1∼2 : 0.1∼1 : 0.001∼0.03 : 0.1∼0.5의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 실리마린 함유 약학적 조성물.
3. 제 1항에 있어서, 상기 공계면활성제는 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌 카보네이트, 트랜스큐톨, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 또는 트리아세틴으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 실리마린 함유 약학적 조성물.
4. 제 1항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리옥실수소화피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체, 라우릴황산나트륨, 프로필렌 글리콜카프릴릭-카프릭산 디에스테르, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 트랜스-에스테르화 반응생성물로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 실리마린 함유 약학적 조성물.
5. 제 1항에 있어서, 상기 알칼리화제는 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 아르기닌, 히스티딘, 라신, 엘리신 또는 메틸글루카민으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 실리마린 함유 약학적 조성물.
6. 제 1항에 있어서, 상기 항산화제는 토코페롤류, 부틸레이티드하이드록시아니솔, 부틸레이티드하이드록시톨루엔, 아스코르빈산 또는 구연산으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 실리마린 함유 약학적 조성물.
7. 제 1항에 있어서, 상기 오일류는 트리글리세라이드, 이소프로필미리스테이트, 대두유, 옥수수유 또는 어유로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 실리마린 함유 약학적 조성물.
8. 제 1항 내지 제 7항의 실리마린 함유 약학적 조성물을 함유하는 연질 캅셀.