CN105919949B - 一种稳定的氟比洛芬酯冻干乳及其制备方法 - Google Patents

一种稳定的氟比洛芬酯冻干乳及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种注射用氟比洛芬酯冻干乳及其制备方法。本发明研究人员通过严格控制各种辅料配比和制备工艺，采用特殊配比的混合冻干保护剂，制备了含有氟比洛芬酯的冻干乳。本发明所制备的氟比洛芬酯冻干乳不仅提高了氟比洛芬酯的稳定性，延长了氟比洛芬酯注射液的保质期，同时提高了氟比洛芬酯注射用的临床用药安全。

Description

一种稳定的氟比洛芬酯冻干乳及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体来说涉及一种稳定的氟比洛芬酯冻干乳及其制备方法。
背景技术
氟比洛芬酯是氟比洛芬的前体，是一种在临床上应用十分广泛的非甾体抗炎药物，具有解热、抗炎以及止痛的作用。其作用机理主要是抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制疼痛和炎症反应的前列腺素的合成，起到镇痛的作用。其化学名为(±)2-(2- 氟-4-联苯基) 丙酸-1- 乙酰氧基乙酯，结构式如下：
目前临床上主要使用的氟比洛芬酯制剂即氟比洛芬酯注射液（商品名凯纷），它主要由脂微球以及其所包裹的氟比洛芬酯共同构成。脂微球是一种以脂肪油作为软基质且被磷脂膜所包封的微粒体的分散系，其平均的直径为200mm，内层是软基质油，外膜则为卵磷脂，其中主要包裹着脂溶性的药物。氟比洛芬脂微球注射液具有一定的靶向性和缓释性，能降低药物的给药剂量，减少药物的毒性，提高药物的稳定性等。这一制剂能够免去口服药物对胃肠粘膜的损伤，同时也给吞咽困难的患者提供一种理想的给药途径，且起效较之于口服药剂更快。
然而已有的氟比洛芬酯脂肪乳注射液的处方和制备工艺仍然存在着不足。首先，在制备工艺中采用高温灭菌，由于高温和高速剪切下仍然存在大豆油和磷脂的降解和氧化，在放置过程中易出现破乳、分层现象，影响制剂的稳定性，从而影响该制剂的临床应用；其次，目前上市的氟比洛芬酯脂肪乳剂为非均相液体制剂，属于热力学和动力学的不稳定体系，长期放置过程中乳滴粒子易于合并，出现粒径增大等现象，极大的限制了氟比洛芬酯脂肪乳的稳定性和安全性；再次，虽然目前使用的氟比洛芬酯脂肪乳注射液安全性能好，无刺激，在临床上被广泛用于慢性风湿关节炎等镇痛消炎，尤其适用于手术后等中重度疼痛及癌性疼痛，但是脂肪乳的稳定性差，在血液中半衰期短，因此该已有制剂的药物组织靶向性也有待增强；最后，氟比洛芬酯水解生成氟比洛芬和1-羟乙基乙酸酯，后者进一步降解成乙酸（杂质A）和甲醛杂质（杂质B），从而影响制剂的安全性。为了克服氟比洛芬酯脂肪乳注射液的上述缺点，研发人员不断的对氟比洛芬酯注射液的处方和制备工艺进行改进，例如专利CN102988291A、CN1621035A、CN102188393A、CN102552133A、CN102670502A、CN104173279A、CN104188905A均报道了氟比洛芬酯注射液改进的相关方法，但是氟布洛芬酯注射液作为普通脂肪乳剂易破乳、不稳定的性质依然存在，产品质量依然没有得到本质上的提升。
发明内容
本发明的研究人员为了彻底解决氟比洛芬酯脂肪乳存在的缺陷，经过深入研究、反复试验开发了氟比洛芬酯冻干乳剂。本发明所选的氟比洛芬酯冻干乳制剂配方中冻干保护剂的玻璃转化温度（Tg）高，吸水性差，结晶率低，同时不含还原基团，该冻干保护剂有效预防了药物在冻干过程中出现药物渗漏现象，同时保护剂吸水性差使得乳剂在冻干过程中的升华阶段水分去除更彻底，所制备的干乳剂含水量更低，提高干乳剂的稳定性。制备过程中本发明人员严格控制各种辅料配比和制备工艺，不仅使得冻干前的乳液，油相分散度好，乳滴粒径小而均匀，而且经冻干工艺后，所制备的冻干乳的复溶效果好，复溶后的乳滴粒径变化小而分散均匀，本发明所制备的氟比洛芬酯冻干乳不仅提高了氟比洛芬酯的稳定性，延长了氟比洛芬酯注射液的保质期，同时提高了氟比洛芬酯注射用的临床用药安全。
本发明所述的注射用氟比洛芬酯冻干乳剂，其组成包含活性成分氟比洛芬酯，还含有油性溶剂、乳化剂、助乳化剂、冻干保护剂、等渗调节剂、pH调节剂及其他药学上可接受的赋形剂，按照冷冻干燥前或后复溶后，每1000mL药液中以质量体积百分比计算，其中各组分含量如下：
氟比洛芬酯 0.0001%-0.002%
油性溶剂 5.00%-35.00%；
乳化剂 0.100%-15.00%；
助乳化剂 0.01%-2.00%；
冻干保护剂 1.00%-15.00%
等渗调节剂 0.50%-10.00%
pH调节剂 用量至药液pH 3-11
本发明中所述的油性溶剂选自天然油脂或、合成油脂、中链甘油三酸酯中一种或几种混合物，其中天然油脂可以是植物油也可以选动物油或者二者混合物，植物油可以是大豆油、蓖麻油、芝麻油、橄榄油、玉米油、菜籽油等，动物油可以选自鱼油、海狗油、海狸油等，油性溶剂还可以选自任意种类油中的一种或几种混合物，其中优选大豆油、芝麻油、蓖麻油、油酸、中链甘油三酸酯中的一种或几种，其用量可进一步优选为8.00% ~ 20.00% (W/V%)。
本发明所述的乳化剂可以选自羟丙甲基纤维素、吐温类、司盘类、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、聚乙二醇-磷脂酰胆碱(PEG-PC)、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪醇醚类或胆固醇药学上可接受的一种或一种以上按任意比例的混合物，其中优选大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、聚乙二醇-磷脂酰胆碱(PEG-PC)、胆固醇、泊洛沙姆中的一种或一种以上按任意比例的混合物，其用量优选1.00% ~ 10.00% (W/V%)。
本发明所述的助乳化剂可以选自胆固醇、无水亚硫酸（氢）钠、油酸、油酸钠、胆酸或脱氧胆酸及其钠盐等中的一种或一种以上按任意比例的混合物，其中优选油酸或者脱氧胆酸。
冻干保护剂对冻干乳剂的形成及加水复溶后乳剂的稳定性及释药性均有较大的影响，本发明所述的冻干保护剂为混合的冻干保护剂，该混合冻干保护剂中含有必须成分葡萄糖、甘露醇或者二者混合物，其他的冻干保护剂可以选自糖类、多羟基化合物、氨基酸、糊精、水溶性高分子物质和无机盐等，其中糖类可以选自单糖、二糖、寡聚糖或多糖，例如甘露糖、半乳糖、果糖、海藻糖、麦芽糖、蔗糖、乳糖，可以是一种也可以选自几种混合物，多羟基化合物可以是山梨醇、肌醇，水溶性高分子物质可以是聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、羟乙基纤维素等，冻干保护剂的用量可进一步优选2% ~ 10%(W/V%)，其中必须成分葡萄糖、甘露醇或者二者混合物与其他冻干保护剂的质量比为1:1~1:6.5。
本发明所述的氟比洛芬酯冻干乳中还可以含有等渗调节剂、pH调节剂及其他药学上可接受的赋形剂，其中等渗调节剂可以是甘油、葡萄糖、氯化钠中的一种或几种混合物，pH调节剂可以选自氢氧化钠、磷酸钠、枸橼酸钠、醋酸、磷酸、枸橼酸、盐酸中的一种或几种，药液的pH是3~11，其中优选5~9。
本发明所述的氟比洛芬酯冻干乳的制备方法如下：
（1）将主药氟比洛芬酯溶解于油性溶剂中作为油相；
（2）将等渗调节剂溶于水中作为水相；
（3）乳化剂和助乳化剂分散于水相或者分散于油相中，还可以将乳化剂和助乳化剂分成两部分同时溶于水相和油相；
（4）将油相在搅拌的条件下加入水相中或水相在搅拌的条件下加入油相中，在恒温50℃-70℃水浴条件下初乳化，并调节药液至pH 5~ 9，得到初乳；
（5）将初乳通过均质机均质，得到均质的乳状液，得到溶液A；
（6）将冻干保护剂用水溶解得到溶液B；
（7）将溶液A和溶液B混合，定容，经冷冻干燥去除水分，得干燥的氟比洛芬酯冻干乳剂。
本发明所制备的氟比洛芬酯冻干乳复溶之后的平均粒径为200nm ~ 300nm。
本发明所制备的氟比洛芬酯冻干乳制剂在使用时，可以使用注射用水、水、氯化钠溶液、葡萄糖溶液、空白脂质乳或其他水溶液进行复溶，水合振荡后复溶成乳剂，供注射使用。
本发明的氟比洛芬酯冻干乳剂在制备工艺上避免了高温灭菌对氟比洛芬酯稳定性的影响，有效降低了药物在制备和贮存时出现的破乳、分层等现象对药物安全性及稳定性的影响，其次，本发明所制备的氟比洛芬酯冻干乳在使用时采用一定量的复溶试剂进行复溶，复溶后形成粒径均匀的乳状液体，避免了脂肪乳由于长期放置而导致的乳滴粒径增大等现象，有效延长了氟比洛芬酯的保质期，最后本发明的氟比洛芬酯冻干乳选用特殊的制剂配方和工艺，有效降低了氟比洛芬酯在生产和贮存过程中杂志的产生，进一步保证了氟比洛芬酯的临床用药安全。
具体实施方案
以下用实施例来进一步说明本发明，进一步了解氟比洛芬酯冻干乳剂及其制备方法，但本发明不受其限制。
以下实施例制备的乳剂、冻干乳剂，如无另外说明，均用同一型号高压均质机和冷冻干燥机进行制备。
实施例1：
1、将1mg主药氟比洛芬酯、0.1g油酸和10g蛋黄卵磷脂溶解于100g大豆油中作油相；
2、将15g甘油分散与水中作水相；
3、将油相在搅拌的条件下加入水相，在60℃高速搅拌下初乳化，用氢氧化钠调节pH至7，得到初乳；
4、初乳通过800bar高压均质，得到均一的乳液；
5、将10g甘露醇和10g蔗糖用适量水溶解得到溶液Ⅰ；
6、将乳液与溶液Ⅰ搅拌混合，定容至1000ml，并经过0.22μm滤器进行无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的氟比洛芬酯冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。
实施例2：
1、将5mg主药氟比洛芬酯、10g油酸和50g蛋黄卵磷脂溶解于200g芝麻油中作油相；
2、将5g氯化钠分散与水中作水相；
3、将油相在搅拌的条件下加入水相，在60℃高速搅拌下初乳化，用盐酸调节pH至5，得到初乳；
4、初乳通过800bar高压均质，得到均一的乳液；
5、将15g甘露醇和30g乳糖用适量水溶解得到溶液Ⅰ；
6、将乳液与溶液Ⅰ搅拌混合，定容至1000ml，并经过0.22μm滤器进行无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的氟比洛芬酯冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。
实施例3：
1、将10mg主药氟比洛芬酯、20g脱氧胆酸和100g大豆卵磷脂溶解于150g大豆油中作油相；
2、将50g甘油分散与水中作水相；
3、将油相在搅拌的条件下加入水相，在60℃高速搅拌下初乳化，用氢氧化钠调节pH至8，得到初乳；
4、初乳通过800bar高压均质，得到均一的乳液；
5、将20g蔗糖和60g蔗糖用适量水溶解得到溶液Ⅰ；
6、将乳液与溶液Ⅰ搅拌混合，定容至1000ml，并经过0.22μm滤器进行无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的氟比洛芬酯冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。
实施例4：
1、将15mg主药氟比洛芬酯、5g脱氧胆酸和40g蛋黄卵磷脂溶解于80g鱼油中作油相；
2、将40g甘油分散与水中作水相；
3、将油相在搅拌的条件下加入水相，在60℃高速搅拌下初乳化，用醋酸调节pH至5，得到初乳；
4、初乳通过800bar高压均质，得到均一的乳液；
5、将20g葡萄糖和80g海藻糖用适量水溶解得到溶液Ⅰ；
6、将乳液与溶液Ⅰ搅拌混合，定容至1000ml，并经过0.22μm滤器进行无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的氟比洛芬酯冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。
实施例5：
1、将20mg主药氟比洛芬酯、8g脱氧胆酸和80g大豆卵磷脂溶解于100g鱼油中作油相；
2、 将100g甘油分散与水中作水相；
3、将油相在搅拌的条件下加入水相，在70℃高速搅拌下初乳化，用氢氧化钠调节pH至7，得到初乳；
4、初乳通过800bar高压均质，得到均一的乳液；
5、将10g甘露醇和50g山梨醇用适量水溶解得到溶液Ⅰ；
6、将乳液与溶液Ⅰ搅拌混合，定容至1000ml，并经过0.22μm滤器进行无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的氟比洛芬酯冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。
实施例6：
1、将10mg主药氟比洛芬酯、15g油酸和50g蛋黄卵磷脂溶解于150g蓖麻油中作油相；
2、将50g甘油分散与水中作水相；
3、将油相在搅拌的条件下加入水相，在60℃高速搅拌下初乳化，用氢氧化钠调节pH至9，得到初乳；
4、初乳通过800bar高压均质，得到均一的乳液；
5、将8g葡萄糖和52g山梨醇用适量水溶解得到溶液Ⅰ；
6、将乳液与溶液Ⅰ搅拌混合，定容至1000ml，并经过0.22μm滤器进行无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的氟比洛芬酯冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。
比较例1
1、将10mg主药氟比洛芬酯、0.1g油酸和1g蛋黄卵磷脂溶解于350g大豆油中作油相；
2、将105g甘油分散与水中作水相；
3、将油相在搅拌的条件下加入水相，在60℃高速搅拌下初乳化，用盐酸调节pH至3，得到初乳；
4、初乳通过800bar高压均质，得到均一的乳液；
5、将20g甘露醇和140g蔗糖用适量水溶解得到溶液Ⅰ；
6、将乳液与溶液Ⅰ搅拌混合，定容至1000ml，并经过0.22μm滤器进行无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的氟比洛芬酯冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。
比较例2
1、将10mg主药氟比洛芬酯、30g脱氧胆酸和180g大豆卵磷脂溶解于50g芝麻油中作油相；
2、将4.5g甘油分散与水中作水相；
3、将油相在搅拌的条件下加入水相，在60℃高速搅拌下初乳化，用氢氧化钠调节pH至11，得到初乳；
4、初乳通过800bar高压均质，得到均一的乳液；
5、将100g葡萄糖和50g蔗糖用适量水溶解得到溶液Ⅰ；
6、将乳液与溶液Ⅰ搅拌混合，定容至1000ml，并经过0.22μm滤器进行无菌过滤，经冷冻干燥去除水分，得干燥的氟比洛芬酯冻干乳剂，以上过程均在充氮的条件下完成。
试验例1 复溶试验
采用Malvern Zetasizer nano-ZS型粒度测定仪测定实施例及比较例所制备的样品粒径的分布情况，结果如表1:
表1氟比洛芬酯冻干乳剂冻干前后粒径变化情况
以上试验结果表明，实施例制得的冻干乳剂用注射水复乳后，粒径均符合要求，且样品冻干前后评价粒径大小和粒径分布范围均没有明显改变，另外冻干品外观性状、复溶情况均比较理想。
试验例2 稳定性试验
采用恒温加速试验法，分别在25℃下进行加速试验，测定实施例和比较例在加速条件下的稳定性，表2为主药含量变化，表3为制剂粒径变化：
表2 稳定性试验结果—主药氟比洛芬酯的含量
表3稳定性试验结果—平均粒径
以上试验结果表明，本发明制得的氟比洛芬酯冻干乳剂产品质量稳定，有效保证了临床的用药安全。

Claims (4)

1.一种注射用氟比洛芬酯冻干乳剂，其特征在于冻干乳剂中含有活性成分氟比洛芬酯、油性溶剂、乳化剂、助乳化剂、冻干保护剂、等渗调节剂、pH调节剂，按照冷冻干燥前每1000mL药液中以质量体积百分比计算，各组分含量如下：
氟比洛芬酯 0.0001%-0.002%
油性溶剂8.00%-20.00%；
乳化剂1.00%-10.00%；
助乳化剂 0.01%-2.00%；
冻干保护剂2.00%-10.00%；
等渗调节剂 0.50%-10.00%；
pH调节剂用量至药液pH 5-9；
其中冻干保护剂为混合冻干保护剂，为甘露醇和蔗糖的混合物、甘露醇和乳糖的混合物、葡萄糖与海藻糖的混合物、甘露醇和山梨醇的混合物或葡萄糖和山梨醇的混合物；
混合冻干保护剂中葡萄糖、甘露醇与其他冻干保护剂的质量比为1:1~1:6.5;
其中油性溶剂选自大豆油、芝麻油、蓖麻油或鱼油；
其中乳化剂选自大豆卵磷脂或者蛋黄卵磷脂；
其中助乳化剂选自油酸或者脱氧胆酸；
其中等渗调节剂选自甘油或氯化钠；
其中冻干乳复溶之后的平均粒径200nm ~ 300nm。
2.根据权利要求1所述的注射用氟比洛芬酯冻干乳剂，其特征在于pH调节剂选自氢氧化钠、磷酸钠、枸橼酸钠、醋酸、磷酸、枸橼酸、盐酸中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的注射用氟比洛芬酯冻干乳剂，其特征在于pH调节剂选自氢氧化钠、醋酸或盐酸。
4.根据权利要求1-3任一项所述的注射用氟比洛芬酯冻干乳剂，其特征在于其制备方法如下：
（1）将主药氟比洛芬酯溶解于油性溶剂中作为油相；
（2）将等渗调节剂溶于水中作为水相；
（3）乳化剂和助乳化剂分散于油相中；
（4）将油相在搅拌的条件下加入水相中，在恒温50℃-70℃水浴条件下初乳化，使用pH调节剂调节药液pH，得到初乳；
将初乳通过均质机均质，得到均质的乳状液，得到溶液A；
（5）将冻干保护剂用水溶解得到溶液B；将溶液A和溶液B混合，定容，经冷冻干燥去除水分，得干燥的氟比洛芬酯冻干乳剂。
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CN108619088A (zh) * 2017-03-24 2018-10-09 北京普德康利医药科技发展有限公司 一种氟比洛芬酯注射液
CN107281480B (zh) * 2017-07-06 2019-10-29 商丘美兰生物工程有限公司 一种猪瘟活疫苗的耐热冻干保护剂
CN109394704B (zh) * 2018-11-27 2021-09-17 西安力邦肇新生物科技有限公司 一种前列腺素e1甲酯注射用冻干制剂及制备和应用
CN110478366A (zh) * 2019-08-23 2019-11-22 宜昌人福药业有限责任公司 含非水溶性镇痛药的局部用组合物及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101199478A (zh) * 2006-12-15 2008-06-18 重庆药友制药有限责任公司 注射用伊曲康唑冻干乳剂及其制备方法
CN101199522A (zh) * 2006-12-15 2008-06-18 重庆药友制药有限责任公司 注射用尼莫地平冻干乳剂及其制备方法
CN103054800A (zh) * 2013-01-04 2013-04-24 无锡尔云科技有限公司 氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂、冻干脂质微球注射剂及制备方法
CN103705461A (zh) * 2014-01-03 2014-04-09 武汉大安制药有限公司 一种脂微球制剂及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0543450A (ja) * 1991-08-09 1993-02-23 Green Cross Corp:The 凍結乾燥製剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101199478A (zh) * 2006-12-15 2008-06-18 重庆药友制药有限责任公司 注射用伊曲康唑冻干乳剂及其制备方法
CN101199522A (zh) * 2006-12-15 2008-06-18 重庆药友制药有限责任公司 注射用尼莫地平冻干乳剂及其制备方法
CN103054800A (zh) * 2013-01-04 2013-04-24 无锡尔云科技有限公司 氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂、冻干脂质微球注射剂及制备方法
CN103705461A (zh) * 2014-01-03 2014-04-09 武汉大安制药有限公司 一种脂微球制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
氟比洛芬酯脂微球注射液的制备及质量研究;陆军等;《天津药学》;20151231;第27卷(第3期);第18-21页 *
氟比洛芬酯脂微球注射液的研制;屠祎惺等;《中国医药工业杂志》;20141231;第849-851页 *

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