CN103054800A - 氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂、冻干脂质微球注射剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂、冻干脂质微球注射剂及制备方法。本发明通过合理的成分配比以及参数可控、稳定性好、可操作性强的制备工艺，将难溶性药物氟比洛芬对乙酰氨基酚酯包裹在脂质微球的油相和界面膜内，不但显著增强了药物的溶解性，而且不易析出和氧化，大大提高了药物的物理和化学稳定性，避免了在使用和贮存过程中的析晶现象；还具有缓释作用，延长了药物在血浆中的作用时间；同时，由于脂质微球对炎症部位具有靶向性，能够明显降低毒性和注射时的血管刺激性，临床应用更加安全性，疗效更加显著，适于工业化生产和临床应用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及非甾体类抗炎镇痛药物注射剂，特别涉及一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂、冻干脂质微球注射剂及制备方法。
背景技术
非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类具有解热、镇痛作用的药物，其中多数药物还兼有抗炎、抗风湿的作用，非甾体抗炎药种类繁多，但从功能上大体可分为解热镇痛药和抗炎镇痛药。非甾体抗炎药都是通过抑制环氧合酶（Cyclooxygenase，COX）的活性，从而抑制花生四烯酸生成前列环素（PGI1），前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2），最终起到抗炎镇痛的作用。大多数非甾体抗炎药的治疗作用要归功于其对COX-2的抑制，但其不良反应则来自其对COX-1酶的抑制。COX-1酶介导催化合成的前列腺素具有消化道粘膜保护作用，因此长期使用非甾体抗炎药会产生严重的胃肠溃疡、胃肠出血等副作用[Nat New Biol.1971Jun23;231(25):232-5]。发明人通过对氟比洛芬等芳基丙酸类药物开展的系列前药改造及衍生研究，发现将氟比洛芬与对乙酰氨基酚酯化后得到的酯类前药氟比洛芬对乙酰氨基酚酯（其结构式见图1），可经在人体肝脏中高度表达的羧酸酯酶水解为具有活性的两个药物分子—氟比洛芬和对乙酰氨基酚，并可在体内发挥明显协同的抗炎镇痛作用；同时其服用剂量较对乙酰氨基酚与氟比洛芬均大幅下降，进而可有效降低高剂量对乙酰氨基酚引发的肝肾毒性以及氟比洛芬引发的胃肠损伤，大大提高用药安全性。
抗炎药物的水溶液在静脉注射时局部或血管刺激较大，为临床应用带来一定困难。脂质微球是一种粒径达到纳米级的O/W型乳剂，主要是以植物油为油相，以磷脂为乳化剂，其长期物理稳定性良好，无絮凝和聚集现象。脂质微球由于粒径在50-200nm之间，静脉刺激性小，同时对血管壁尤其是炎症部位的血管壁有较高的亲和性，药物缓慢有序释放，浓度超过临近正常部位的几十至数百倍，能够达到靶向治疗的目的[Adv Drug Deliv Rev.1996,20(2-3):113-115]。脂质微球注射液的良好溶剂性质、几乎无毒性以及得天独厚的炎症靶向性使其尤为适合于作为非甾体抗炎药的载体，依据药物自身的溶解性质，可分别存在于在脂质微球注射液的油相、水相或界面膜中，不易析出和氧化，提高物理和化学稳定性。
如果能将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯制成脂质微球注射剂，必将提供一种用量小、安全性高、长期稳定性好、静脉刺激性小的新型注射用非甾体抗炎药，造福广大患者，但是目前尚未见有相关报道。
发明内容
本发明目的之一在于针对现有技术的不足，提供一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂。
本发明目的之二在于提供一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂的制备方法。
本发明目的之三在于提供一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂。
本发明目的之四在于提供一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂的制备方法。
为达到本发明的目的之一，采用如下技术方案：
一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂，按照重量百分比包括如下成分：氟比洛芬对乙酰氨基酚酯0.1wt%-4wt%、注射用油1wt%-30wt%、乳化剂1wt%-10wt%、稳定剂0-2wt%、注射用水54wt%-97.9wt%。
所述氟比洛芬对乙酰氨基酚酯为本发明在前期研究中自行合成的全新化合物，其合成工艺在申请号为201110187453.6的专利申请中有详细描述。
所述氟比洛芬对乙酰氨基酚酯在本发明所述的脂质微球注射剂中的重量百分比为0.1wt%-4wt%，例如可以是0.1wt%-2.4wt%、1.7wt%-3.2wt%、0.8wt%-4wt%、0.1wt%、0.2wt%、0.5wt%、0.7wt%、0.91wt%、1%、1.1wt%、1.3wt%、1.5wt%、1.67wt%、1.9wt%、2wt%、2.25wt%、2.5%、2.83wt%、3wt%、3.34wt%、3.5wt%、3.86wt%、4wt%；优选为0.5wt%-3wt%；进一步优选为1wt%-2wt%。
所述注射用油在本发明所述的脂质微球中作为油相，可选择任何一种符合下述标准的油：无异臭、无酸败味、色泽不深于黄色6号标准比色液、在10℃澄明、碘值79-128、皂化值185-200、酸值不大于0.56。优选地，所述注射用油选自注射用大豆油、中链脂肪酸甘油酯、红花油、花生油、橄榄油、玉米油、椰子油、葡萄籽油、蓖麻油中的任意一种或至少两种的组合物；进一步优选地，所述注射用油选自注射用大豆油和/或中链脂肪酸甘油酯。
所述注射用油在本发明所述的脂质微球注射剂中的重量百分比为1wt%-30wt%，例如可以是1wt%-12.4wt%、11.7wt%-23.2wt%、20.8wt%-30wt%、1wt%、1.2wt%、2.5wt%、4.8wt%、5wt%、8.7wt%、10%、13.9wt%、15wt%、16.7wt%、19wt%、20wt%、21.1wt%、22.5wt%、23wt%、25%、28.3wt%、30wt%；优选为5wt%-20wt%；进一步优选为10wt%-15wt%。
所述乳化剂具有防止乳滴合并、保持乳浊液稳定、增强乳化膜强度的作用，优选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、合成磷脂、聚乙二醇硬脂酸酯、胆固醇、泊洛沙姆188、吐温80中的任意一种或至少两种的组合物；进一步优选大豆磷脂和/或蛋黄卵磷脂。
所述乳化剂在本发明所述的脂质微球注射剂中的重量百分比为1wt%-10wt%，例如可以是1wt%-7.4wt%、3.7wt%-5.2wt%、2.8wt%-10wt%、1wt%、1.2wt%、1.5wt%、2wt%、2.5wt%、2.7wt%、3wt%、3.5wt%、3.9wt%、4wt%、4.5wt%、4.8wt%、5wt%、6wt%、6.1wt%、7wt%、7.3wt%、8wt%、8.7wt%、9wt%、9.5wt%、10wt%；优选为2wt%-8wt%；进一步优选为4wt%-6wt%。
所述稳定剂具有防分解、防老化的作用，优选自油酸、油酸钠、无水亚硫酸钠、EDTA二钠、维生素E中的任意一种或至少两种的组合物；进一步优选油酸和/或油酸钠。
所述稳定剂在本发明所述的脂质微球注射剂中的重量百分比为0-2wt%，例如可以是0-0.74wt%、0.37wt%-1.2wt%、1.8wt%-2wt%、0、0.05wt%、0.1wt%、0.27wt%、0.35wt%、0.4wt%、0.5wt%、0.68wt%、0.7wt%、0.85wt%、0.9wt%、1wt%、1.1wt%、1.2wt%、1.39wt%、1.46wt%、1.5wt%、1.65wt%、1.73wt%、1.8wt%、1.97wt%、2wt%；优选为0.2wt%-1.8wt%；进一步优选为0.5wt%-1.5wt%。当稳定剂的重量百分比为0时，意指本发明所述的脂质微球注射剂中不含稳定剂。
所述注射用水指符合中国药典注射用水项下规定的水，其在本发明所述的脂质微球注射剂中的重量百分比为54wt%-97.9wt%，例如可以是54wt%-72.4wt%、61.7wt%-83.2wt%、70.8wt%-98wt%、54wt%、55%、58.7wt%、60%、63.9wt%、65wt%、66.7wt%、69wt%、70wt%、72.5wt%、73wt%、75wt%、78.3wt%、80wt%、83.8wt%、85.2wt%、88.5wt%、90wt%、91.1wt%、95wt%、98wt%；优选为67.2wt%-92.3wt%；进一步优选为75.5wt%-84.5wt%。
本发明优化后的技术方案为：
一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂，按照重量百分比包括如下成分：氟比洛芬对乙酰氨基酚酯0.5wt%-3wt%、注射用油5wt%-20wt%、乳化剂2wt%-8wt%、稳定剂0.2wt%-1.8wt%、注射用水67.2wt%-92.3wt%。
本发明进一步优化后的技术方案为：
一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂，按照重量百分比包括如下成分：氟比洛芬对乙酰氨基酚酯1wt%-2wt%、注射用油10wt%-15wt%、乳化剂4wt%-6wt%、稳定剂0.5wt%-1.5wt%、注射用水75.5wt%-84.5wt%。
本发明所述的“包括”，意指其除所述组分外，还可以含有其他组分，这些其他组分赋予所述氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂以不同的特性。除此之外，本发明所述的“包括”，还可以替换为封闭式的“为”或“由……制成”。不管本发明所述氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂包括何种成分，所述氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂的重量百分比之和为100%。
为达到本发明的目的之二，本发明采用如下技术方案：
一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂的制备方法，包括如下步骤：
（1）制备含药油相：将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、注射用油、乳化剂全部重量的50wt%-90wt%以及稳定剂混合，加热至30℃-80℃，搅拌均匀，得到澄清的含药油相。
所述50wt%-90wt%，例如可以是50wt%-72.4wt%、61.7wt%-83.2wt%、50.8wt%-90wt%、50wt%、51.1wt%、54wt%、55%、58.7wt%、60%、63.9wt%、65wt%、66.7wt%、69wt%、70wt%、72.5wt%、73wt%、75wt%、78.3wt%、80wt%、83.8wt%、85.2wt%、88.5wt%、90wt%；优选为60wt%-80wt%；进一步优选为65wt%-75wt%。
所述30℃-80℃，例如可以是30℃-67℃、44.5℃-71℃、53.6℃-80℃、30℃、32.3℃、35℃、39.7℃、40℃、44℃、45.3℃、48℃、50℃、50.8℃、55℃、56.4℃、60℃、61.6℃、63℃、65℃、67.7℃、70℃、71℃、75℃、76.9℃、80℃；优选为40℃-80℃；进一步优选为65℃-75℃。
在制备含药油相的过程中，对于氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、注射用油、乳化剂、稳定剂的加入和混合顺序没有特殊要求，本领域技术人员在操作时可以根据本领域的惯用手段和实际选用的注射用油、乳化剂以及稳定剂的种类不同而对各物质的混合顺序进行调整。
对于搅拌的速率没有特殊要求，只要能够将各物质混合均匀即可。
对于搅拌的时间没有特殊要求，只要能够得到澄清的含药油相即可。
（2）制备水相：将剩余的乳化剂与其2-10倍重量的注射用水混合，加热至30℃-80℃，搅拌均匀，得澄清水相。
所述2-10倍，例如可以是2-7.5倍、4.9-8.3倍、5-10倍、2倍、2.5倍、3倍、3.4倍、3.6倍、4倍、4.5倍、5倍、5.2倍、5.5倍、6倍、6.8倍、7倍、7.1倍、7.9倍、8倍、8.5倍、9倍、9.2倍、10倍；优选为4-8倍；进一步优选为5-6倍。
所述30℃-80℃，例如可以是30℃-67℃、44.5℃-71℃、53.6℃-80℃、30℃、32.3℃、35℃、39.7℃、40℃、44℃、45.3℃、48℃、50℃、50.8℃、55℃、56.4℃、60℃、61.6℃、63℃、65℃、67.7℃、70℃、71℃、75℃、76.9℃、80℃；优选为40℃-80℃；进一步优选为65℃-75℃。
对于搅拌的速率没有特殊要求，只要能够将各物质混合均匀即可。
对于搅拌的时间没有特殊要求，只要能够得到澄清的水相即可。
（3）制备初乳：高速搅拌下，将步骤（2）获得的水相加入到步骤（1）获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至5-7，得初乳。
优选地，所述高速搅拌是指搅拌的速率为8000-12000rpm，例如可以是8000-96123rpm、8507-11009rpm、10136-12000rpm、8000rpm、8234rpm、8500rpm、8975rpm、9000rpm、9010rpm、9500rpm、9698rpm、10000rpm、10002rpm、10250rpm、10500rpm、10789rpm、11145rpm、11388rpm、11500rpm、11620rpm、11835rpm、11950rpm、12000rpm；优选为9000-11000rpm；进一步优选为10000rpm。优选地，所述高速搅拌在高速剪切机中进行。
所述将步骤（2）获得的水相加入至步骤（1）获得的油相中，优选迅速地加入。
对于搅拌的时间没有特殊要求，只要能够将水相与油相混合均匀即可。
所述pH值5-7，例如可以是5-5.8、5.6-6.9、6.1-7、5、5.2、5.3、5.5、5.8、6、6.2、6.4、6.5、6.8、7；优选为5.5-6.5；进一步优选为6。
（4）稀释：用注射用水稀释步骤（3）获得的初乳，使稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度范围为1-50mg/ml。
所述氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度范围为1-50mg/ml，例如可以是1-33mg/ml、2.1-44.8mg/ml、30.7-50mg/ml、1mg/ml、1.2mg/ml、2.5mg/ml、4.6mg/ml、5mg/ml、5.8mg/ml、7.05mg/ml、9.27mg/ml、11.4mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、23.4mg/ml、25mg/ml、26.8mg/ml、30mg/ml、32.4mg/ml、35mg/ml、37.4mg/ml、40mg/ml、41.6mg/ml、45mg/ml、50mg/ml；优选为1-20mg/ml；进一步优选为5-15mg/ml。
（5）制备脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以40-100MPa的压力均质3-10次，除菌后灌装，得到分散相粒径为50-200nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂。
所述40-100MPa的压力，例如可以是40-84.6MPa、52.3-98.5MPa、70-100MPa、40MPa、44.1MPa、45MPa、48.7MPa、50MPa、55MPa、57.4MPa、60MPa、61.8MPa、63MPa、65MPa、69.3MPa、70MPa、72.5MPa、75MPa、76.2MPa、80MPa、83MPa、85.4MPa、88MPa、90MPa、90.6MPa、95MPa、100MPa；优选为50-90MPa；进一步优选为60-80MPa。
所述均质3-10次，例如可以是3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次。具体均质的次数以分散相粒径达到要求为准，优选为3-8次，进一步优选为4-6次。
所述50-200nm，例如可以是50-109nm、84.6-167nm、125-200nm、50nm、58.3nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、90nm、91.7nm、96.4nm、100nm、114nm、120nm、123.4nm、125nm、138nm、140nm、147.1nm、150nm、158.3nm、162nm、175nm、180nm、190.4nm、195nm、200nm；优选为80-180nm；进一步优选为100-150nm。
本发明优化后的技术方案为：
一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂的制备方法，包括如下步骤：
（1）制备含药油相：将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、注射用油、乳化剂全部重量的60wt%-80wt%以及稳定剂混合，加热至40℃-80℃，搅拌均匀，得到澄清的含药油相；
（2）制备水相：将剩余的乳化剂与其4-8倍重量的注射用水混合，加热至40℃-80℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（3）制备初乳：8000-12000rpm高速搅拌下，将步骤（2）获得的水相加入到步骤（1）获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至5.5-6.5，得初乳；
（4）稀释：用注射用水稀释步骤（3）获得的初乳，使稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度范围为1-20mg/ml；
（5）制备脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以50-90Mpa的压力均质3-8次，除菌后灌装，得到分散相粒径为80-180nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂。
本发明进一步优化后的技术方案为：
一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂的制备方法，包括如下步骤：
（1）制备含药油相：将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、注射用油、乳化剂全部重量的65wt%-75wt%以及稳定剂混合，加热至65℃-75℃，搅拌均匀，得到澄清的含药油相；
（2）制备水相：将剩余的乳化剂与其5-6倍重量的注射用水混合，加热至65℃-75℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（3）制备初乳：9000-11000rpm高速搅拌下，将步骤（2）获得的水相加入到步骤（1）获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至6，得初乳；
（4）稀释：用注射用水稀释步骤（3）获得的初乳，使稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度范围为5-15mg/ml；
（5）制备脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以60-80MPa的压力均质4-6次，除菌后灌装，得到分散相粒径为100-150nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂。
为达到本发明的目的之三，采用如下技术方案：
一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂，包括氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂和冻干保护剂。
所述冻干保护剂具有保证冻干过程顺利进行以及调节渗透压的作用，本领域常用的各种冻干保护剂均可在本发明中应用，优选为葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、甘油、白蛋白、甘氨酸、氯化钠中的任意一种或至少两种的组合物；进一步优选为葡萄糖和/或甘露醇。
所述冻干保护剂在本发明所述的冻干脂质微球注射剂中的重量百分比为1wt%-5wt%，例如可以是1wt%-3.4wt%、2.7wt%-4.2wt%、1.8wt%-5wt%、1wt%、1.2wt%、1.5wt%、1.7wt%、2wt%、2.1wt%、2.5wt%、2.9wt%、3wt%、3.3wt%、3.5wt%、3.94wt%、4wt%、4.15wt%、4.5wt%、4.8wt%、5wt%；优选为1.5wt%-4wt%；进一步优选为2wt%-3wt%。
本发明所述的“包括”，意指其除所述组分外，还可以含有其他组分，这些其他组分赋予所述氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂以不同的特性。除此之外，本发明所述的“包括”，还可以替换为封闭式的“为”或“由……制成”。不管本发明所述氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂包括何种成分，所述氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂的重量百分比之和为100%。
为达到本发明的目的之四，采用如下技术方案：
一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂的制备方法，包括如下步骤：
（1）制备含药油相；
（2）制备水相；
（3）制备初乳；
（4）稀释；
所述步骤（1）-（4）与前述氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂的制备方法中的步骤（1）-（4）相同，此处不赘述。
（5）制备冻干脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以40-100MPa的压力均质3-10次，除菌后加入冻干保护剂，装瓶，封罐氮气，121℃高压蒸汽灭菌5-30min，冰水浴降温至0℃，得到分散相粒径为50-200nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂。
所述氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂的制备方法，技术方案优化后完整的步骤如下：
（1）制备含药油相：将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、注射用油、乳化剂全部重量的60wt%-80wt%以及稳定剂混合，加热至40℃-80℃，搅拌均匀，得到澄清的含药油相；
（2）制备水相：将剩余的乳化剂与其4-8倍重量的注射用水混合，加热至40℃-80℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（3）制备初乳：8000-12000rpm高速搅拌下，将步骤（2）获得的水相加入到步骤（1）获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至5.5-6.5，得初乳；
（4）稀释：用注射用水稀释步骤（3）获得的初乳，使稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度范围为1-20mg/ml；
（5）制备冻干脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以50-90Mpa的压力均质3-8次，除菌后加入冻干保护剂，装瓶，封罐氮气，121℃高压蒸汽灭菌8-20min，冰水浴迅速降温至0℃，得到分散相粒径为80-180nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂。
所述氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂的制备方法，技术方案进一步优化后完整的步骤如下：
（1）制备含药油相：将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、注射用油、乳化剂全部重量的65wt%-75wt%以及稳定剂混合，加热至65℃-75℃，搅拌均匀，得到澄清的含药油相；
（2）制备水相：将剩余的乳化剂与其5-6倍重量的注射用水混合，加热至65℃-75℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（3）制备初乳：9000-11000rpm高速搅拌下，将步骤（2）获得的水相加入到步骤（1）获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至6，得初乳；
（4）稀释：用注射用水稀释步骤（3）获得的初乳，使稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度范围为5-15mg/ml；
（5）制备冻干脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以60-80MPa的压力均质4-6次，除菌后加入冻干保护剂，装瓶，封罐氮气，121℃高压蒸汽灭菌10min，冰水浴迅速降温至0℃，得到分散相粒径为100-150nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂。
本发明通过合理的成分配比以及参数可控、稳定性好、可操作性强的制备工艺，将难溶性药物氟比洛芬对乙酰氨基酚酯被包裹在脂质微球的油相和界面膜内，制备出溶解性好且具有缓释作用的静脉注射用氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂及氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂。本发明的注射剂不但溶解性好，而且不易析出和氧化，大大提高了药物的物理和化学稳定性，避免了在使用和贮存过程中的析晶现象；缓释作用延长了药物在血浆中的作用时间；同时，由于脂质微球对炎症部位具有靶向性，能够明显降低毒性和注射时的血管刺激性，因此临床应用更加安全性，疗效更加显著，适于工业化生产和临床应用。
附图说明
图1为氟比洛芬对乙酰氨基酚酯结构式；
图2为实例8氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂粒径测定结果；
图3为实例9氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂粒径测定结果。
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案，但下述的实例仅仅是本发明的简易例子，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。
具体实施方式
为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，本发明的典型但非限制性的实施例如下：
实施例1：
按照如下方法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂：
（1）制备含药油相：将1g氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、10g注射用大豆油、2.6g大豆磷脂以及0.5g油酸混合，加热至65℃，搅拌均匀，得到澄清的含药油相；
（2）制备水相：将1.4g大豆磷脂与7ml注射用水混合，加热至65℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（3）制备初乳：10000rpm高速搅拌下，将步骤（2）获得的水相加入到步骤（1）获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至6，得初乳；
（4）稀释：用78ml注射用水稀释步骤（3）获得的初乳，稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度为11.8mg/ml；
（5）制备脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以60MPa的压力均质6次，除菌后灌装，得到分散相粒径为100-150nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂。
实施例2：
按照如下方法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂：
（1）制备含药油相：将2g氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、15g中链脂肪酸甘油酯、4.5g蛋黄卵磷脂以及1.5g油酸钠混合，加热至75℃，搅拌均匀，得到澄清的含药油相；
（2）制备水相：将1.5g蛋黄卵磷脂与9ml注射用水混合，加热至75℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（3）制备初乳：10000rpm高速搅拌下，将步骤（2）获得的水相加入到步骤（1）获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至7，得初乳；
（4）稀释：用67ml注射用水稀释步骤（3）获得的初乳，稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度为26.3mg/ml；
（5）制备脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以80MPa的压力均质4次，除菌后灌装，得到分散相粒径为100-150nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂。
实施例3：
按照如下方法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂：
（1）制备含药油相：将0.1g氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、1g花生油以及乳化剂全部重量的0.9g胆固醇混合，加热至30℃，搅拌均匀，得到澄清的含药油相；
（2）制备水相：将0.1g胆固醇与1ml注射用水混合，加热至30℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（3）制备初乳：8000rpm高速搅拌下，将步骤（2）获得的水相加入到步骤（1）获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至5，得初乳；
（4）稀释：用97ml注射用水稀释步骤（3）获得的初乳，稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度为1mg/ml；
（5）制备脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以40MPa的压力均质10次，除菌后灌装，得到分散相粒径为50-200nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂；
实施例4：
按照如下方法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂：
（1）制备含药油相：将2.6g氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、10g橄榄油、10g玉米油、10g椰子油、5g聚乙二醇硬脂酸酯以及2g EDTA二钠混合，加热至80℃，搅拌均匀，得到澄清的含药油相；
（2）制备水相：将5g泊洛沙姆188与10ml注射用水混合，加热至80℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（3）制备初乳：12000rpm高速搅拌下，将步骤（2）获得的水相加入到步骤（1）获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至7，得初乳；
（4）稀释：用45ml注射用水稀释步骤（3）获得的初乳，稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度为47.3mg/ml；
（5）制备脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以100MPa的压力均质3次，除菌后灌装，得到分散相粒径为50-200nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂；
实施例5：
按照如下方法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂：
（1）制备含药油相：将4g氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、12g注射用大豆油、1g合成磷脂以及1g无水亚硫酸钠混合，加热至70℃，搅拌均匀，得到澄清的含药油相；
（2）制备水相：将1g吐温80与5ml注射用水混合，加热至70℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（3）制备初乳：10000rpm高速搅拌下，将步骤（2）获得的水相加入到步骤（1）获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至6.5，得初乳；
（4）稀释：用75ml注射用水稀释步骤（3）获得的初乳，稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度为50mg/ml；
（5）制备冻干脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以70MPa的压力均质56次，除菌后加入1g甘露醇，装瓶，封罐氮气，121℃高压蒸汽灭菌10min，冰水浴迅速降温至0℃，得到分散相粒径为100-150nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂。
实施例6：
按照如下方法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂：
（1）制备含药油相：将0.5g氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、5g葡萄籽油、1.5g合成磷脂以及0.5g维生素E混合，加热至40℃，搅拌均匀，得到澄清的含药油相；
（2）制备水相：将0.5g胆固醇与4ml注射用水混合，加热至40℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（3）制备初乳：9000rpm高速搅拌下，将步骤（2）获得的水相加入到步骤（1）获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至5，得初乳；
（4）稀释：用83ml注射用水稀释步骤（3）获得的初乳，稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的范围为5.3mg/ml；
（5）制备冻干脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以50Mpa的压力均质8次，除菌后加入4.5g葡萄糖，装瓶，封罐氮气，121℃高压蒸汽灭菌8min，冰水浴迅速降温至0℃，得到分散相粒径为80-180nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂。
实施例7：
按照如下方法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂：
（1）制备含药油相：将3g氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、10g中链脂肪酸甘油酯、10g蓖麻油、5g蛋黄卵磷脂以及1.5g油酸混合，加热至60℃，搅拌均匀，得到澄清的含药油相；
（2）制备水相：将3g聚乙二醇硬脂酸酯与12ml注射用水混合，加热至60℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（3）制备初乳：11000rpm高速搅拌下，将步骤（2）获得的水相加入到步骤（1）获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至5.5，得初乳；
（4）稀释：用53.5ml注射用水稀释步骤（3）获得的初乳，稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度为4.6mg/ml；
（5）制备冻干脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以90Mpa的压力均质4次，除菌后加入2g甘油，装瓶，封罐氮气，121℃高压蒸汽灭菌20min，冰水浴迅速降温至0℃，得到分散相粒径为80-180nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂。
实施例8：
按照如下方法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂：
（1）制备含药溶液：将1g氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、10g中链脂肪酸甘油酯、1g油酸混合，至磁力搅拌器中70℃加热搅拌均匀至全部溶解，得含药溶液；
（2）制备油相：将4g磷脂、10g棉籽油75℃加热搅拌混匀，得油相；
（3）制备含药油相：将步骤（1）得到的含药溶液缓缓加入步骤（2）得到的油相，并于75℃加热搅拌，得到澄清的含药油相；
（4）制备水相：将2g吐温80与10ml注射用水混合，加热至70℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（5）制备初乳：10000rpm高速搅拌下，将步骤（4）获得的水相加入到步骤（3）获得的含药油相中，搅拌均匀10min后调节pH值至7.0，得初乳；
（6）用60ml注射用水稀释步骤（5）获得的初乳，使稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度范围为14.3mg/ml；
（7）将步骤（6）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以80MPa的压力均质7次，装瓶，封罐氮气，121℃高压蒸汽灭菌10min，除菌后加入2g甘氨酸，冰水浴迅速降温至0℃，得到分散相粒径为135nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂，粒径测定结果如图2所示。
实施例9：
按照如下方法制备氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂：
（1）制备含药溶液：将1g氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、2g吐温80、5g PEG400混合，至磁力搅拌器中70℃加热搅拌均匀至全部溶解，得含药溶液；
（2）制备油相：将1g磷脂、10g注射用大豆油75℃加热搅拌混匀，得油相；
（3）制备含药油相：将步骤（1）得到的含药溶液缓缓加入步骤（2）得到的油相，并于75℃加热搅拌，得到澄清的含药油相；
（4）制备水相：将4g聚乙二醇硬脂酸酯与15ml注射用水混合，加热至70℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（5）制备初乳：10000rpm高速搅拌下，将步骤（4）获得的水相加入到步骤（3）获得的含药油相中，搅拌均匀5min后调节pH值至6.5，得初乳；
（6）用60ml注射用水稀释步骤（5）获得的初乳，使稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度范围为13.3mg/ml；
（7）将步骤（6）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以80MPa的压力均质7次，装瓶，封罐氮气，121℃高压蒸汽灭菌10min，除菌后加入2g氯化钠，冰水浴迅速降温至0℃，得到分散相粒径为92nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂，粒径测定结果如图3所示。
试验例1：氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂抗炎作用研究
将30只昆明种雌性小鼠随机分3组，每组10只，分别作为空白对照组(生理盐水组)、氟比洛芬酯注射液组、氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂组（选用实施例5提供的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂）。
三组小鼠均从尾静脉注射给药，1天1次，连续3天。最后一次给药10min后，于每只小鼠右耳涂二甲苯50μL（双面涂），致右耳肿胀，左耳不涂为正常耳。60min后颈椎脱臼处死小鼠，用6mm打孔器分别在同一部位冲下耳片，用精密电子分析天平称重，左右耳片重量(mg)差值表示炎性肿胀程度，计算肿胀率(%)及肿胀抑制率(%)，进行统计学处理，结果如表1所示。
肿胀率(%)=[右耳片重(mg)－左耳片重(mg)]/左耳片重(mg)×100%。
肿胀抑制率(%)=(空白对照组平均肿胀率－给药组平均肿胀率)/空白对照组平均肿胀率×100%。
表1.不同药物对二甲苯致小鼠耳肿胀的抗炎作用
*P<0.05，**P<0.01，与生理盐水对照组比较。
从表1可以看出，相对于对照组，各治疗组均有明显的抗炎作用，而氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂组效果更为显著。
试验例2：氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂镇痛作用研究
取昆明种小鼠30只，雌雄各半，称重标记后分配至空白对照组(生理盐水组)、氟比洛芬酯注射液组和氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂组（选用实施例5提供的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂），每组10只、雌雄各半。
三组小鼠均从尾静脉注射给药，1天1次，连续3天。末次给药1h后，各组小鼠分别腹腔注射浓度为0.6wt%的醋酸溶液（醋酸溶液需临用前现场配制），醋酸溶液的注射量以小鼠的体重计为0.1ml/10g。观察注射醋酸溶液后的15min内各小鼠发生扭体反应(腹部收缩内凹、伸展后肢、臀部抬高、蠕行)的次数并记录。计算扭体反应抑制率(%)，进行统计学处理，结果如表2所示。
扭体反应抑制率(%)=(空白对照组平均扭体数-给药组平均扭体数)/对照组平均扭体数×100%。
表2.不同药物对小鼠醋酸性扭体反应的抑制作用
与空生理盐水对照组比较**p<0.01；
从表2可以看出，相对于对照组，治疗组均有明显的镇痛作用，而氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂组效果更为显著。
应该注意到并理解，在不脱离后附的权利要求所要求的本发明的精神和范围的情况下，能够对上述详细描述的本发明做出各种修改和改进。因此，要求保护的技术方案的范围不受所给出的任何特定示范教导的限制。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的原料配比及制备步骤，但本发明并不局限于上述配比及制备步骤，即不意味着本发明必须依赖上述制备步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂，其特征在于，按照重量百分比包括如下成分：氟比洛芬对乙酰氨基酚酯0.1wt%-4wt%、注射用油1wt%-30wt%、乳化剂1wt%-10wt%、稳定剂0-2wt%、注射用水54wt%-97.9wt%。
2.根据权利要求1所述的脂质微球注射剂，其特征在于，按照重量百分比包括如下成分：氟比洛芬对乙酰氨基酚酯0.5wt%-3wt%、注射用油5wt%-20wt%、乳化剂2wt%-8wt%、稳定剂0.2wt%-1.8wt%、注射用水67.2wt%-92.3wt%。
3.根据权利要求1或2所述的脂质微球注射剂，其特征在于，按照重量百分比包括如下成分：氟比洛芬对乙酰氨基酚酯1wt%-2wt%、注射用油10wt%-15wt%、乳化剂4wt%-6wt%、稳定剂0.5wt%-1.5wt%、注射用水75.5wt%-84.5wt%。
4.根据权利要求1-3之一所述的脂质微球注射剂，其特征在于，所述注射用油选自注射用大豆油、中链脂肪酸甘油酯、红花油、花生油、橄榄油、玉米油、椰子油、葡萄籽油、蓖麻油中的任意一种或至少两种的组合物；
优选地，所述注射用油选自注射用大豆油和/或中链脂肪酸甘油酯。
5.根据权利要求1-4之一所述的脂质微球注射剂，其特征在于，所述乳化剂选自大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、合成磷脂、聚乙二醇硬脂酸酯、胆固醇、泊洛沙姆188、吐温80中的任意一种或至少两种的组合物；
优选地，所述乳化剂选自大豆磷脂和/或蛋黄卵磷脂。
6.根据权利要求1-5之一所述的脂质微球注射剂，其特征在于，所述稳定剂选自油酸、油酸钠、无水亚硫酸钠、EDTA二钠、维生素E中的任意一种或至少两种的组合物；
优选地，所述稳定剂选自油酸和/或油酸钠。
7.根据权利要求1-6之一所述的脂质微球注射剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）制备含药油相：将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、注射用油、乳化剂全部重量的50wt%-90wt%以及稳定剂混合，加热至30℃-80℃，搅拌均匀，得到澄清的含药油相；
（2）制备水相：将剩余的乳化剂与其2-10倍重量的注射用水混合，加热至30℃-80℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（3）制备初乳：高速搅拌下，将步骤（2）获得的水相加入到步骤（1）获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至5-7，得初乳；
（4）稀释：用注射用水稀释步骤（3）获得的初乳，使稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度范围为1-50mg/ml；
（5）制备脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以40-100MPa的压力均质3-10次，除菌后灌装，得到分散相粒径为50-200nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂；
优选地，所述制备方法包括如下步骤：
（1）制备含药油相：将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、注射用油、乳化剂全部重量的60wt%-80wt%以及稳定剂混合，加热至40℃-80℃，搅拌均匀，得到澄清的含药油相；
（2）制备水相：将剩余的乳化剂与其4-8倍重量的注射用水混合，加热至40℃-80℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（3）制备初乳：8000-12000rpm高速搅拌下，将步骤（2）获得的水相加入到步骤（1）获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至5.5-6.5，得初乳；
（4）稀释：用注射用水稀释步骤（3）获得的初乳，使稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度范围为1-20mg/ml；
（5）制备脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以50-90Mpa的压力均质3-8次，除菌后灌装，得到分散相粒径为80-180nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂；
进一步优选地，所述制备方法包括如下步骤：
（1）制备含药油相：将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、注射用油、乳化剂全部重量的65wt%-75wt%以及稳定剂混合，加热至65℃-75℃，搅拌均匀，得到澄清的含药油相；
（2）制备水相：将剩余的乳化剂与其5-6倍重量的注射用水混合，加热至65℃-75℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（3）制备初乳：9000-11000rpm高速搅拌下，将步骤（2）获得的水相加入到步骤（1）获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至6，得初乳；
（4）稀释：用注射用水稀释步骤（3）获得的初乳，使稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度范围为5-15mg/ml；
（5）制备脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以60-80MPa的压力均质4-6次，除菌后灌装，得到分散相粒径为100-150nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂。
8.一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂，其特征在于，包括权利要求1-6之一所述的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂和冻干保护剂。
9.根据权利要求8所述的冻干脂质微球注射剂，其特征在于，所述冻干保护剂为葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、甘油、白蛋白、甘氨酸、氯化钠中的任意一种或至少两种的组合物；优选为葡萄糖和/或甘露醇；
优选地，所述冻干保护剂在所述的冻干脂质微球注射剂中的重量百分比为1wt%-5wt%；进一步优选为1.5wt%-4wt%；更优选为2wt%-3wt%。
10.根据权利要求8或9所述的冻干脂质微球注射剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）制备含药油相：将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、注射用油、乳化剂全部重量的50wt%-90wt%以及稳定剂混合，加热至30℃-80℃，搅拌均匀，得到澄清的含药油相；
（2）制备水相：将剩余的乳化剂与其2-10倍重量的注射用水混合，加热至30℃-80℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（3）制备初乳：高速搅拌下，将步骤（2）获得的水相加入到步骤（1）获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至5-7，得初乳；
（4）稀释：用注射用水稀释步骤（3）获得的初乳，使稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度范围为1-50mg/ml；
（5）制备冻干脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以40-100MPa的压力均质3-10次，除菌后加入冻干保护剂，装瓶，封罐氮气，121℃高压蒸汽灭菌5-30min，冰水浴降温至0℃，得到分散相粒径为50-200nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂；
优选地，所述制备方法包括如下步骤：
（1）制备含药油相：将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、注射用油、乳化剂全部重量的60wt%-80wt%以及稳定剂混合，加热至40℃-80℃，搅拌均匀，得到澄清的含药油相；
（2）制备水相：将剩余的乳化剂与其4-8倍重量的注射用水混合，加热至40℃-80℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（3）制备初乳：8000-12000rpm高速搅拌下，将步骤（2）获得的水相加入到步骤（1）获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至5.5-6.5，得初乳；
（4）稀释：用注射用水稀释步骤（3）获得的初乳，使稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度范围为1-20mg/ml；
（5）制备冻干脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以50-90Mpa的压力均质3-8次，除菌后加入冻干保护剂，装瓶，封罐氮气，121℃高压蒸汽灭菌8-20min，冰水浴迅速降温至0℃，得到分散相粒径为80-180nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂；
进一步优选地，所述制备方法包括如下步骤：
（1）制备含药油相：将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯、注射用油、乳化剂全部重量的65wt%-75wt%以及稳定剂混合，加热至65℃-75℃，搅拌均匀，得到澄清的含药油相；
（2）制备水相：将剩余的乳化剂与其5-6倍重量的注射用水混合，加热至65℃-75℃，搅拌均匀，得澄清水相；
（3）制备初乳：9000-11000rpm高速搅拌下，将步骤（2）获得的水相加入到步骤（1）获得的油相中，搅拌均匀后调节pH值至6，得初乳；
（4）稀释：用注射用水稀释步骤（3）获得的初乳，使稀释后的初乳中氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的浓度范围为5-15mg/ml；
（5）制备冻干脂质微球注射剂：将步骤（4）稀释后的初乳转移至高压均质机中，以60-80MPa的压力均质4-6次，除菌后加入冻干保护剂，装瓶，封罐氮气，121℃高压蒸汽灭菌10min，冰水浴迅速降温至0℃，得到分散相粒径为100-150nm的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯冻干脂质微球注射剂。
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| CN201310002641.6A CN103054800B (zh) | 2013-01-04 | 2013-01-04 | 氟比洛芬对乙酰氨基酚酯脂质微球注射剂、冻干脂质微球注射剂及制备方法 |
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