CN101011374A - 含羧基非甾体解热镇痛药物对乙酰氨基酚酯 - Google Patents

Abstract

我们合成了含羧基的非甾体解热镇痛抗炎药洛索洛芬、酮洛芬、普拉洛芬、双氯酚酸、噻洛芬酸、布替布芬、烯氯苯乙酸、奥米洛芬、安酚酸、萘吲酸、环己本丁酸、丁布酚、卡唑布洛芬、氯噻布洛芬、氯灭酸、烟甲氯灭酸、氯本吡乙酸、氯灭酸酯、芬克洛酸、菲诺洛芬、苯氟诺洛芬、美他酚、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、匹酮洛芬、阿尔米诺洛芬、酮咯酸、利噻磷酸、硫茚酸、阿氯酚酸、氯萘洛芬、氟洛芬或噻布洛芬的对乙酰氨基酚酯。结果显示：成酯后很好地解决了原非甾体解热镇痛抗炎药物在稳定性、胃肠道刺激性，效果较差等方面存在的问题。

Description

含羧基非甾体解热镇痛药物对乙酰氨基酚酯

技术领域：

本发明涉及一种含羧基非甾体解热镇痛药物对乙酰氨基酚酯及其制备方法和用途。

背景技术：

关节炎是一种常见病，其中以骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA)为主要形式。据报道，OA世界发病率为10％～12％，RA为1％。按世界人口66亿计，OA患病人数约有6.6～7.92亿，RA约为6000多万。我国有18％的人患有某种形式的关节炎，按12亿人口计算，发病人数为2.16亿。RA和OA均严重影响人类健康。50％的RA病人自确诊后10年将不得不停止工作。患OA病人活动受到很大限制，关节肿胀、僵硬和疼痛，严重者关节永久变形，是老年人致残的首要原因，因此需要及时治疗。目前针对此病症的非甾体抗炎药(nons teroidal anti-inf lammatory drugs，NSAIDs)是一类品种多、数量大且有较优良抗炎、抗风湿作用的治疗药物，在世界医药产量中居领先地位。

但是，目前临床上应用的NSAIDs胃肠道毒副作用较普遍，因此国内外药物化学家一直致力于寻找高效低毒的新抗炎药。基于已有解热镇痛抗炎药物的开发，是一条重要的途径。

发明内容：

本发明的目的是提供非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，用于制备解热镇痛抗炎药物，毒副作用小。

为了实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：

我们提供了一种非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，是指含羧基的解热镇痛药的对乙酰氨基酚酯。

含羧基的解热镇痛药可以是水杨酸类、邻氨基苯甲酸类或芳基烷酸类解热镇痛药物。

含羧基的解热镇痛药具体可以是：洛索洛芬、酮洛芬、普拉洛芬、双氯酚酸、噻洛芬酸、布替布芬、烯氯苯乙酸、奥米洛芬、安酚酸、萘吲酸、萘布洛芬、环己本丁酸、丁布酚、卡唑布洛芬、西可布洛芬、环氧茚酸、氯噻布洛芬、氯灭酸、烟甲氯灭酸、氯本吡乙酸、氯灭酸酯、双氯苯氧乙酸、环己氯苯乙酸、芬克洛酸、苯吲哚水杨酸、菲诺洛芬、氟苯乙酰水杨酸、苯氟诺洛芬、吩噻嗪氟甲酸、去甲布洛芬、吲哚布洛芬、甲灭酸、密诺洛芬、氮氟灭酸、酰羟氢吡咯酸、吲哚克塞米酸、吩噻嗪丙酸、舒林酸、噻酰布洛芬、甲氯灭酸酯、单氯甲灭酸、吡氟灭酸、三氟米酯、环氧洛芬、氨氯酚、依托度酸、苯丙嗪、醋氯酚酸、氟尼克辛、美他酚、氟灭酸、氟诺洛芬、氟吡洛芬、匹美洛芬、三苯唑酸、阿明洛芬、布氯酸、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、甲酚那酸、甲氯酚酸、托灭酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、匹酮洛芬、阿尔米诺洛芬、酮咯酸、利噻磷酸、硫茚酸、阿氯酚酸、氯萘洛芬、氟洛芬或噻布洛芬。

我们优选合成方法成功制备了非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，并将其应用到解热镇痛抗炎药物的制备中。溶解度实验证明我们制备的非甾体解热镇痛抗炎药物衍生物局部和血管刺激性小，药理实验证明其具有较好的药理作用，并且毒副作用小。

具体实施例：

实施例1：洛索洛芬对乙酰氨基酚酯的制备

于500ml三口烧瓶中加入25.8g洛索洛芬与120mlDMF，搅拌下滴入11.9g二氯亚砜，当滴入完毕后搅拌回流2小时，反应完毕后减压回收多余的二氯亚砜，收集bp：130-135℃的馏分，得19.7g，收率76.4％。

在250ml三口烧瓶中，加入9g对乙酰氨基酚与吡啶5ml，100ml丙酮，搅拌下加入50ml乙酸乙酯，洛索洛芬17.9g，高温搅拌反应3小时，至冰浴中充分冷却，抽滤析出的固体，用少量冷的无水乙醇洗涤固体，干燥得白色粗结晶22.9g。收率79.8％。

将上述粗晶体于250ml圆底烧瓶中，加入150ml无水乙醇和0.5g活性炭，加热回流2min，抽滤脱碳，冷却后抽滤析出结晶，用少量冷的无水乙醇洗涤，烘干得21g白色结晶固体，收率89.4％。

NMR，MS，UV，IR和HPLC分析，产品为洛索洛酚对乙酰氨基酚酯，纯度为99.3％。

实施例2：吲哚克塞米酸对乙酰氨基酚酯的制备

操作按实施例1，投料为：

吲哚克塞米酸：    29.2g

二氯亚砜：        119g

对乙酰氨基酚：45g

得吲哚克塞米酸对乙酰氨基酚酯21.9g，m. p.：138.6-139.1℃，收率：84.4％。

实施例2：噻布洛芬对乙酰氨基酚酯的制备

操作按实施例1，投料为：

噻布洛芬：    27.2g

二氯亚砜：    40g

对乙酰氨基酚：22.4g

得联苯乙酸对乙酰氨基酚酯21.7g，m.p.：138.5-139.3℃，收率：93.4％。

实施例3：噻布洛芬对乙酰氨基酚酯片的制备

噻布洛芬对乙酰氨基酚酯原料和辅料配比如下：

噻布洛芬对乙酰氨基酚酯     48g

淀粉                       100g

交联聚乙烯吡咯烷酮         40g

硬脂酸镁                   2g

                                                 

                           1000片

按常规片剂的制备工艺制备，每片中190mg，含噻布洛芬对乙酰氨基酚酯46mg。用法：成人1次1片，一日3次，饭后服用，儿童酌减。

实施例4：吲哚克塞米酸对乙酰氨基酚酯胶囊的制备

处方：吲哚克塞米酸对乙酰氨基酚酯    97g

乳糖                110g

硬脂酸镁            3g

                    1000粒

采用胶囊常规制备工艺制成，每粒重210mg，含吲哚克塞米酸对乙酰氨基酚酯97mg。用法：成人1次1粒，1日3次，饭后服用，儿童酌减。

Claims (4)

1、一种非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，是指含羧基的解热镇痛药的对乙酰氨基酚酯。

2、如权利要求2所述的非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，其特征是含羧基的解热镇痛药可以是水杨酸类、邻氨基苯甲酸类或芳基烷酸类解热镇痛药物。

3、如权利要求3所述的非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，是指含羧基的解热镇痛药具体可以是：洛索洛芬、酮洛芬、普拉洛芬、双氯酚酸、噻洛芬酸、布替布芬、烯氯苯乙酸、奥米洛芬、安酚酸、萘吲酸、萘布洛芬、环己本丁酸、丁布酚、卡唑布洛芬、西可布洛芬、环氧茚酸、氯噻布洛芬、氯灭酸、烟甲氯灭酸、氯本吡乙酸、氯灭酸酯、双氯苯氧乙酸、环己氯苯乙酸、芬克洛酸、苯吲哚水杨酸、菲诺洛芬、氟苯乙酰水杨酸、苯氟诺洛芬、吩噻嗪氟甲酸、去甲布洛芬、吲哚布洛芬、甲灭酸、密诺洛芬、氮氟灭酸、酰羟氢吡咯酸、吲哚克塞米酸、吩噻嗪丙酸、舒林酸、噻酰布洛芬、甲氯灭酸酯、单氯甲灭酸、吡氟灭酸、三氟米酯、环氧洛芬、氨氯酚、依托度酸、苯丙嗪、醋氯酚酸、氟尼克辛、美他酚、氟灭酸、氟诺洛芬、氟吡洛芬、匹美洛芬、三苯唑酸、阿明洛芬、布氯酸、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、甲酚那酸、甲氯酚酸、托灭酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、匹酮洛芬、阿尔米诺洛芬、酮咯酸、利噻磷酸、硫茚酸、阿氯酚酸、氯萘洛芬、氟洛芬或噻布洛芬。

4、如权利要求3所述的非甾体解热镇痛抗炎药的衍生物，其特征是为噻洛酚酸对乙酰氨基酚酯或氟吡洛芬对乙酰氨基酚酯。