CN102424664B - 一种米格列奈钙的制备方法 - Google Patents
一种米格列奈钙的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102424664B CN102424664B CN201110344642XA CN201110344642A CN102424664B CN 102424664 B CN102424664 B CN 102424664B CN 201110344642X A CN201110344642X A CN 201110344642XA CN 201110344642 A CN201110344642 A CN 201110344642A CN 102424664 B CN102424664 B CN 102424664B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- acid
- sulphonate
- under
- phenylalanine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *C[C@@](C(O)=O)N Chemical compound *C[C@@](C(O)=O)N 0.000 description 2
Images
Abstract
本发明公开了一种米格列奈钙的制备方法，该制备方法以(D)-苯丙氨酸为起始原料，经过重氮化、羟基及羧基保护、亲核取代、水解等反应，高收率的制备米格列奈钙。本发明提供的工艺所用原料来源广泛，价格低廉，总收率可达47%，光学纯度大于99%，且反应条件温和，反应过程简单，避免了文献报道的如拆分、高压加氢等方法收率低，反应步骤长等缺点，为米格列奈钙制备及生产提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种降血糖药物的制备方法，特别涉及米格列奈钙的制备方法。
背景技术
米格列奈钙由日本橘生药品工业株式会社合成，2002年12月申请用于Ⅱ型糖尿病患者控制餐后血糖，2004年4月在日本上市。橘生制药在2003年3月已将该药授权给南韩的Choongwae公司、法国的Servier公司和日本的武田公司，分别处于临床前、Ⅲ期临床和注册阶段。同时，其在美国、加拿大、墨西哥以及授权法国Servier公司在欧洲、非洲和其他一些地区进行的该药Ⅲ期实验也已全面展开。该药物的基本信息如下:
米格列奈钙英文名：Mitiglinide Calcium
化学名：双(2S)-2-苄基-3-(cis-六氢异吲哚啉-2-羰基)-丙酸一钙二水合物
CAS号：207844-01-7
分子式及分子量：C38H48CaN2O6,704.19
结构式如下：
据文献报道，米格列奈钙与瑞格列奈、那格列奈以及传统磺酰脲类药物相比，具有以下优势：
⑴作用机制新颖，起效更快，作用持续时间更短
本品通过关闭胰腺β细胞膜上的ATP依赖性K通道，造成Ca内流，使细胞内Ca浓度增加而使细胞外含胰岛素的囊泡脱粒，从而刺激胰岛素的分泌。但是，米格列奈钙只是在进餐时才会迅速而短暂的刺激胰腺分泌胰岛素，起效快，作用持续时间短；而传统的的口服糖尿病药则持续刺激胰岛素分泌，且刺激过度，特别是在两餐之间，常使患者感到饥饿，用磺酰脲类药物时甚至要鼓励患者在两餐之间服用点心，使过多的胰岛素有所代谢。这种额外的进食使患者的体重增加；而他们在开始时就常常是肥胖者。米格列奈钙不同于传统的磺酰脲类药物之处在于该药给药后起效迅速而作用时间短，抑制Ⅱ型糖尿病特征性的餐后高血糖，避免了低血糖反应的发生。
⑵疗效更强
米格列奈钙体内体外都可以刺激双相胰岛素分泌，而且效果逆转迅速。最近研究人员利用轻度、中度和重度链脲素诱导的大鼠模型比较了米格列奈钙、那格列奈和伏格列波糖对降低餐后血糖的效果。在餐前向试验动物给药米格列奈钙（0.1和3mg/kg）、那格列奈（25、50和100mg/kg）或伏格列波糖（0.03、0.1和0.3mg/kg）。结果证明米格列奈钙的降糖效果最显著。在轻度和中度动物模型中，米格列奈钙显著而且迅速降低了血糖水平和血糖AUC。在严重糖尿病模型中，也观察到了米格列奈钙抑制进食诱导的血糖水平升高的趋势。该试验表明米格列奈钙可以预防Ⅱ型糖尿病出现的餐后高血糖。通过实验比较米格列奈钙和格列齐特的降糖效果和促胰岛素分泌作用，结果米格列奈钙降低血糖的效力较格列齐特更强，而且不象后者那样容易产生低血糖。同时米格列奈钙显示了迅速的促胰岛素分泌作用。
⑶给药灵活
每次于餐前服药，少进一餐则少服一剂，多加一餐则多服一剂，这种灵活的给药方式对于经常出差、旅游、赴宴等生活饮食不规律的患者来讲不必严格遵守就餐之间，十分方便。国外对2500多例患者使用后的跟踪调查表明，患者对米格列奈钙给药的灵活性非常满意，有77％的患者感到能推迟或少吃一餐正是减轻了负担，95％以上的患者选择要继续服用此类降糖药。
⑷有“体外胰腺”之美称
米格列奈钙作用主要集中于降低餐后高血糖，血糖可促进米格列奈钙刺激胰岛素释放，在有葡萄糖存在时，米格列奈钙促进胰岛素分泌量比无葡萄糖时约增加50％，故其作用就象是一个“体外胰腺”，只是在需要时提供胰岛素。
⑸早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物
对于单纯依靠限制饮食或运动不能控制血糖水平的轻度患者，往往需要辅助用其他抗糖尿病药，而一旦用药，极易诱发低血糖，因米格列奈钙具有以上特点，作为一线治疗药物是最佳选择，对此类患者可作为常备降糖药。对于单纯依靠限制饮食或者运动来控制血糖水平的患者，面对各种美味的诱惑，经常因害怕血糖升高而不敢进食或过度节食，对身体造成不同程度的危害。对此类患者，可适时服用米格列奈钙避免上述情况发生。
⑹安全性高，耐受性好
米格列奈钙与磺酰脲类药物的对比研究表明，服用米格列奈钙低血糖的发生率约比后者低50％，发生低血糖的时间也不同。米格列奈钙发生低血糖主要在白天，而格列本脲则多在午夜以后，夜间发生低血糖症特别危险，因病人对它的发生不能及时察觉。长期使用米格列奈钙也不会产生因药物蓄积而致的药源性低血糖。米格列奈钙的不良反应发生率与空白一致，因不良反应中断治疗者仅0.3％。因此，米格列奈钙的耐受性好，患者的依从性高。
米格列奈钙属于手性苯丙酸类化合物，其合成路线根据手性中心的构建方法的不同有如下三种合成工艺：
①拆分法：（文献：CN 102101838A,CN 1844096等）
该方法通过丁二酸二乙酯与苯甲醛经Stobbe缩合、水解、脱水成酸酐，与顺式全氢化异吲哚缩合后还原得到消旋酸，再经拆分、成盐等得到米格列奈钙。该方法首步缩合反应杂质多，产物难以分离提纯，最后拆分收率也较低。该方法同时也缺乏原子经济性。
②不对称氢化法：(文献：Tetrahedron Letters，1987，28(17)，1905-1908；Tetrahedron Letters，1989，30(6)，735-738)
该方法需要价格昂贵的铑络合物（铑、（2S,4S）-N-丁氧羰基-4-二苯基膦-2-二苯基膦基-2-二苯基膦基甲基吡咯烷），使得生产成本大大提高，且需要高压加氢反应，不利于工业化生产。
③手性源法：（文献：CN 1680321A）
该方法使用苯丙胺酸为手性源起始原料，经过重氮化，亲核取代、高温脱羧、缩合等反应得到产物。其中高温脱羧的收率太低，使得整个工艺成本上升。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单有效，易于操作的米格列奈钙的制备方法。
本发明提供一种制备米格列奈钙的制备方法，其合成路线如下：
步骤1：将D-苯丙氨酸在强酸下水解得到式（2）2-羟基苯丙酸；
步骤2：式（2）2-羟基苯丙酸在碱性条件下对羟基进行磺酸酯保护得式（3）羟基苯丙酸磺酸酯；
步骤3：式（3）羟基苯丙酸磺酸酯在酸催化下对羧基进行酯基保护得式（4）苯丙氨酸磺酸酯羧酸酯；
步骤4：将顺式全氢异吲哚合成式（6）全氢异吲哚卤化物；
步骤5：在碱性条件下，将式（4）与式（6）进行亲核取代反应得式（5）米格列奈酸酯；
步骤6：在碱性条件下，将式（5）米格列奈酸酯水解成钙盐得式（1）米格列奈钙。
优选的，具体步骤包括：
步骤1：将(D)-苯丙氨酸在强酸下水解得到式（2）2-羟基苯丙酸
以(D)-苯丙氨酸为起始原料，在强酸如硫酸的存在下，-5℃—5℃水解，得到式（2）白色2-羟基苯丙酸固体。
步骤2：式（2）2-羟基苯丙酸在碱性条件下对羟基进行磺酸酯保护得式（3）羟基苯丙酸磺酸酯
2-羟基苯丙酸在有机碱如三乙胺或吡啶，或者无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾作用下，对羟基进行磺酸酯保护，所用的保护基为脂肪族或芳香族磺酸基如甲磺酸基、苯磺酸基或对甲基苯磺酸基，优选甲磺酸基或对甲基苯磺酸基。
步骤3：式（3）羟基苯丙酸磺酸酯在酸催化下对羧基进行酯基保护得式（4）苯丙氨酸磺酸酯羧酸酯
在酸的催化下，对苯丙酸的羧基进行酯基保护，所用醇可以为脂肪醇或芳香醇，优选乙醇、叔丁醇或苄醇。
步骤4：将顺式全氢异吲哚合成式（6）全氢异吲哚卤化物
在全氢异吲哚卤化物的合成中，所用卤代乙酰卤可以是氯代乙酰氯、溴代乙酰氯或溴代乙酰溴，优选氯代乙酰氯。
步骤5：在碱性条件下，将式（4）与式（6）进行亲核取代反应得式（5）米格列奈酸酯
在强碱的条件下，如醇钠如乙醇钠或甲醇钠，全氢异吲哚卤化物与苯丙氨酸磺酸酯发生亲核取代反应生成米格列奈酸乙酯，反应温度为-10℃-25℃,优选0℃。
步骤6：在碱性条件下，将式（5）米格列奈酸酯水解成钙盐得式（1）米格列奈钙
米格列奈酸乙酯在碱性条件下如氢氧化钠、氢氧化钾水溶液或胺（氨）的水溶液和氯化钙存在，水解并成钙盐，在醇的水溶液条件下重结晶，得到高纯度的米格列奈钙。
本发明和现有技术比较，有如下优点：
1、找到了一条创新的高收率制备米格列奈钙的工艺路线，总收率可达47%；
2、该工艺路线相对于文献报道的方法，光学收率增加一倍，ee值大于99%；
3、该工艺路线所用原材料价格便宜，易于得到，避免了昂贵的手性催化剂或拆分试剂的使用；
4、该工艺路线条件温和，克服了高温脱羧等苛刻反应条件。
本发明以(D)-苯丙氨酸为起始原料，经过重氮化、羟基及羧基保护、亲核取代、水解等反应，高收率的制备米格列奈钙。本发明提供的工艺所用原料来源广泛，价格低廉，总收率可达47%，光学纯度大于99%，且反应条件温和，反应过程简单，避免了文献报道的如拆分、高压加氢等方法收率低，反应步骤长等缺点，也克服了高温脱酸等苛刻反应条件，为米格列奈钙的制备及生产提供了新的选择。
附图说明
图1为本发明制备米格列奈钙的流程图；
图2为本发明米格列奈钙与R-异构体米格列奈钙高效液相色谱图；
图3为本发明米格列奈钙R-异构体高效液相色谱图；
图4为本发明米格列奈钙高效液相色谱图；
图5为本发明米格列奈钙的氢谱；
图6为本发明米格列奈钙的质谱。
具体实施方式
以下实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例一
如图1至图6所示，一种制备米格列奈钙的制备方法，步骤如下：
步骤1：将D-苯丙氨酸在强酸下水解得到2-羟基苯丙酸
在5L的反应瓶中，加入6N硫酸3L，冰盐浴冷却下加入D-苯丙氨酸330g(2mol)，搅拌，-5℃条件下滴加36%亚硝酸钠水溶液850g，滴完室温反应过夜，反应混合物以乙酸乙酯提取，合并加入适量无水硫酸钠干燥。减压蒸出乙酸乙酯，得到淡黄色固体320g，收率95.0%。
步骤2：2-羟基苯丙酸在碱性条件下对羟基进行磺酸酯保护得羟基苯丙酸磺酸酯
在5L的反应瓶中，加入吡啶3L，将上步所得羟基苯丙氨酸加入溶解，0℃以下，缓慢加入对甲苯磺酰氯400g，室温反应过夜，浓缩出去吡啶后，以乙酸乙酯溶解，用水洗涤三次后，干燥，浓缩。粗品以乙酸乙酯重结晶得到白色固体608g，收率95%。
步骤3：羟基苯丙酸磺酸酯在酸催化下对羧基进行酯基保护得苯丙氨酸磺酸酯羧酸酯
在5L的反应瓶中，加入叔丁醇3.5L，加入上步制得苯丙酸磺酸酯608g(1.9mol)，加热溶解，滴加98%硫酸7.8mL，继续加热回流8h。反应完全后，浓缩除去乙醇，以乙酸乙酯溶解，并以2N碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出乙酸乙酯。得到产物630g，收率96.1%。
步骤4：将顺式全氢异吲哚合成全氢异吲哚卤化物
在3L的反应瓶中，加入1.5LCH2Cl2和顺式全氢异吲哚（193g，1.54mol）和Et3N(448mL,3.19mol),并降温至10℃以下，滴加氯乙酰氯（124mL，1.55mol）CH2Cl2溶液1L。室温反应2h，浓缩出去CH2Cl2，加入乙酸乙酯2L,并以饱和食盐水洗涤三次，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到全氢异吲哚氯化物275g油状物，收率88.0%。
步骤5：在碱性条件下，将苯丙氨酸磺酸酯羧酸酯与全氢异吲哚卤化物进行亲核取代反应得式（5）米格列奈酸酯
在3L的反应瓶中，加入2.0L ClH2CH2Cl和全氢异吲哚氯化物（1.5mol)，在0℃条件下，加入乙醇钠（1.5mol），加完后继续反应2h。反应混合物在0℃条件下滴加到苯丙氨酸磺酸酯羧酸乙酯（1.5mol）的ClH2CH2Cl（0.5L）溶液中。室温反应2h。反应完全后，在0℃条件下加入饱和的NH4Cl水溶液淬灭后，分去水相。有机相干燥，浓缩。得到油状物，收率70.0%，直接用于下一步。
步骤6：在碱性条件下，将米格列奈酸酯水解成钙盐得米格列奈钙
将米格列奈酸乙酯（315g，1.0mol）溶于2.5L乙醇中，加入2mol/L氢氧化钠，将上述溶液滴加入1.0L10%氯化钙水溶液中，剧烈搅拌反应3h，冰浴冷却30min，过滤，滤饼用95％乙醇重结晶，得296g白色固体，即产品米格列奈钙1，收率83.9%。m.p.179～180℃，[α]D 18=+9.0°(C=1.0,CH3OH)，ee%：99.9%。
实施例二
步骤1：将D-苯丙氨酸在强酸下水解得到2-羟基苯丙酸
在5L的反应瓶中，加入6N硫酸3L，冰盐浴冷却下加入D-苯丙氨酸330g(2mol)，搅拌，5℃以下滴加36%亚硝酸钠水溶液850g，滴完室温反应过夜，反应混合物以乙酸乙酯提取，合并加入适量无水硫酸钠干燥。减压蒸出乙酸乙酯，得到淡黄色固体320g，收率95.0%。
步骤2：2-羟基苯丙酸在碱性条件下对羟基进行磺酸酯保护得羟基苯丙酸磺酸酯
在5L的反应瓶中，加入三乙胺3L，将上步所得羟基苯丙氨酸加入溶解，0℃以下，缓慢加入对甲磺酰氯252g，室温反应过夜，浓缩出去三乙胺后，以乙酸乙酯溶解，用水洗涤三次后，干燥，浓缩。粗品以乙酸乙酯重结晶得到白色固体434g，收率86%。
步骤3：羟基苯丙酸磺酸酯在酸催化下对羧基进行酯基保护得苯丙氨酸磺酸酯羧酸酯
在5L的反应瓶中，加入无水乙醇3.5L，加入上步制得苯丙酸磺酸酯434g(1.8mol)，加热溶解，滴加98%硫酸7.8mL，继续加热回流8h。反应完全后，浓缩除去乙醇，以乙酸乙酯溶解，并以2N碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出乙酸乙酯。得到产物475g，收率97.0%。
步骤4：将顺式全氢异吲哚合成全氢异吲哚卤化物
在3L的反应瓶中，加入1.5LCH2Cl2和顺式全氢异吲哚（193g，1.54mol）和Et3N(448mL,3.19mol),并降温至10℃以下，滴加氯乙酰氯（124mL，1.55mol）CH2Cl2溶液1L。室温反应2h，浓缩出去CH2Cl2，加入乙酸乙酯2L,并以饱和食盐水洗涤三次，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到全氢异吲哚氯化物275g油状物，收率88.0%。
步骤5：在碱性条件下，将苯丙氨酸磺酸酯羧酸酯与全氢异吲哚卤化物进行亲核取代反应得式（5）米格列奈酸酯
在3L的反应瓶中，加入2.0L ClH2CH2Cl和全氢异吲哚氯化物（1.5mol)，在25℃条件下，加入乙醇钠（1.5mol），加完后继续反应2h。反应混合物在0℃条件下滴加到苯丙氨酸磺酸酯羧酸乙酯（1.5mol）的ClH2CH2Cl（0.5L）溶液中。室温反应2h。反应完全后，在0℃条件下加入饱和的NH4Cl水溶液淬灭后，分去水相。有机相干燥，浓缩。得到油状物，收率70.0%，直接用于下一步。
步骤6：在碱性条件下，将米格列奈酸酯水解成钙盐得米格列奈钙
将米格列奈酸乙酯（315g，1.0mol）溶于2.5L乙醇中，加入2mol/L氢氧化钠，将上述溶液滴加入1.0L10%氯化钙水溶液中，剧烈搅拌反应3h，冰浴冷却30min，过滤，滤饼用95％乙醇重结晶，得296g白色固体，即产品米格列奈钙1，收率84.7%。
实施例三
步骤1：将D-苯丙氨酸在强酸下水解得到2-羟基苯丙酸
在5L的反应瓶中，加入6N硫酸3L，冰盐浴冷却下加入D-苯丙氨酸330g(2mol)，搅拌，0℃以下滴加36%亚硝酸钠水溶液850g，滴完室温反应过夜，反应混合物以乙酸乙酯提取，合并加入适量无水硫酸钠干燥。减压蒸出乙酸乙酯，得到淡黄色固体320g，收率95.0%。
步骤2：2-羟基苯丙酸在碱性条件下对羟基进行磺酸酯保护得羟基苯丙酸磺酸酯
在5L的反应瓶中，加入吡啶3L，将上步所得羟基苯丙氨酸加入溶解，0℃以下，缓慢加入对甲苯磺酰氯400g，室温反应过夜，浓缩出去吡啶后，以乙酸乙酯溶解，用水洗涤三次后，干燥，浓缩。粗品以乙酸乙酯重结晶得到白色固体608g，收率95%。
步骤3：羟基苯丙酸磺酸酯在酸催化下对羧基进行酯基保护得苯丙氨酸磺酸酯羧酸酯
在5L的反应瓶中，加入苄醇3.5L，加入上步制得苯丙酸磺酸酯608g(1.9mol)，加热溶解，滴加98%硫酸7.8mL，继续加热回流8h。反应完全后，浓缩除去乙醇，以乙酸乙酯溶解，并以2N碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出乙酸乙酯。得到产物630g，收率96.1%。
步骤4：将顺式全氢异吲哚合成全氢异吲哚卤化物
在3L的反应瓶中，加入1.5LCH2Cl2和顺式全氢异吲哚（193g，1.54mol）和Et3N(448mL,3.19mol),并降温至10℃以下，滴加氯乙酰氯（124mL，1.55mol）CH2Cl2溶液1L。室温反应2h，浓缩出去CH2Cl2，加入乙酸乙酯2L,并以饱和食盐水洗涤三次，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到全氢异吲哚氯化物275g油状物，收率88.0%。
步骤5：在碱性条件下，将苯丙氨酸磺酸酯羧酸酯与全氢异吲哚卤化物进行亲核取代反应得式（5）米格列奈酸酯
在3L的反应瓶中，加入2.0L ClH2CH2Cl和全氢异吲哚氯化物（1.5mol)，在-10℃条件下，加入甲醇钠（1.5mol），加完后继续反应2h。反应混合物在0℃条件下滴加到苯丙氨酸磺酸酯羧酸乙酯（1.5mol）的ClH2CH2Cl（0.5L）溶液中。室温反应2h。反应完全后，在0℃条件下加入饱和的NH4Cl水溶液淬灭后，分去水相。有机相干燥，浓缩。得到油状物，收率70.0%，直接用于下一步。
步骤6：在碱性条件下，将米格列奈酸酯水解成钙盐得米格列奈钙
将米格列奈酸乙酯（315g，1.0mol）溶于2.5L乙醇中，加入2mol/L氢氧化钠，将上述溶液滴加入1.0L10%氯化钙水溶液中，剧烈搅拌反应3h，冰浴冷却30min，过滤，滤饼用95％乙醇重结晶，得296g白色固体，即产品米格列奈钙1，收率85.8%。
本发明和现有技术比较，有如下优点：
1、找到了一条创新的高收率制备米格列奈钙的工艺路线，总收率可达47%；
2、该工艺路线相对于文献报道的方法，光学收率增加一倍，ee值大于99%；
3、该工艺路线所用原材料价格便宜，易于得到，避免了昂贵的手性催化剂或拆分试剂的使用；
4、该工艺路线条件温和，克服了高温脱羧等苛刻反应条件。
本发明以(D)-苯丙氨酸为起始原料，经过重氮化、羟基及羧基保护、亲核取代、水解等反应，高收率的制备米格列奈钙。本发明提供的工艺所用原料来源广泛，价格低廉，总收率可达47%，光学纯度大于99%，且反应条件温和，反应过程简单，避免了文献报道的如拆分、高压加氢等方法收率低，反应步骤长等缺点，为米格列奈钙制备及生产提供了新的选择。
优选的，在上述实施例中，各步骤还可以有如下代替品，同样可以达到实施例一至实施例三的有益效果：
步骤1：将(D)-苯丙氨酸在强酸下水解得到式（2）2-羟基苯丙酸
以(D)-苯丙氨酸为起始原料，在硫酸的存在下，-5℃～5℃水解，得到式（2）白色2-羟基苯丙酸固体。
步骤2：式（2）2-羟基苯丙酸在碱性条件下对羟基进行磺酸酯保护得式（3）羟基苯丙酸磺酸酯
2-羟基苯丙酸在有机碱如三乙胺或吡啶，或者无机碱如碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾作用下，对羟基进行磺酸酯保护，所用的保护基为脂肪族或芳香族磺酸基如甲磺酸基、苯磺酸基或对甲基苯磺酸基，优选甲磺酸基或对甲基苯磺酸基。
步骤3：式（3）羟基苯丙酸磺酸酯在酸催化下对羧基进行酯基保护得式（4）苯丙氨酸磺酸酯羧酸酯
在酸的催化下，对苯丙酸的羧基进行酯基保护，所用醇可以为脂肪醇或芳香醇，优选乙醇、叔丁醇或苄醇。
步骤4：将顺式全氢异吲哚合成式（6）全氢异吲哚卤化物
在全氢异吲哚卤化物的合成中，所用卤代乙酰卤可以是氯代乙酰氯、溴代乙酰氯或溴代乙酰溴，优选氯代乙酰氯。
步骤5：在碱性条件下，将式（4）与式（6）进行亲核取代反应得式（5）米格列奈酸酯
在强碱的条件下，如醇钠如乙醇钠或甲醇钠，全氢异吲哚卤化物与苯丙氨酸磺酸酯发生亲核取代反应生成米格列奈酸乙酯，反应温度为-10℃～25℃,优选0℃。
步骤6：在碱性条件下，将式（5）米格列奈酸酯水解成钙盐得式（1）米格列奈钙
米格列奈酸乙酯在碱性条件下如氢氧化钠、氢氧化钾水溶液或胺（氨）的水溶液和氯化钙存在，水解并成钙盐，在醇的水溶液条件下重结晶，得到高纯度的米格列奈钙。
Claims (6)
1.一种式（1）米格列奈钙的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
步骤1：将D-苯丙氨酸在强酸硫酸下与NaNO2水解得到式（2）2-羟基苯丙酸：
步骤2：式（2）2-羟基苯丙酸在碱性条件下对羟基进行磺酸酯保护得式（3）羟基苯丙酸磺酸酯：
式中R为甲基、苯基或对甲基苯基；
步骤3：式（3）羟基苯丙酸磺酸酯在酸催化下对羧基进行酯基保护得式（4）苯丙氨酸磺酸酯羧酸酯：
式中R1为乙基、叔丁基或苄基；
步骤4：将顺式全氢异吲哚合成式（6）全氢异吲哚卤化物：
式中为氯代乙酰氯、溴代乙酰氯或溴代乙酰溴；
步骤5：在甲醇钠或乙醇钠下，将式（4）与式（6）进行亲核取代反应得式（5）米格列奈酸酯：
式中，R3为甲基或乙基；
步骤6：在碱性条件下，将式（5）米格列奈酸酯与CaCl2水解成钙盐得式（1）米格列奈钙：
2.根据权利要求1所述的一种式（1）米格列奈钙的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
步骤1：以(D)-苯丙氨酸为起始原料，在强酸硫酸的存在下，-5℃～5℃水解，得到式（2）白色2-羟基苯丙酸固体；
步骤2：式（2）2-羟基苯丙酸在有机碱或者无机碱作用下，对羟基进行磺酸酯保护得式（3）羟基苯丙酸磺酸酯，所用的保护基为甲磺酸基、苯磺酸基或对甲基苯磺酸基；
步骤3：在酸的催化下，对式（3）羟基苯丙酸磺酸酯的羧基进行酯基保护得式（4）苯丙氨酸磺酸酯羧酸酯，所用醇为乙醇、叔丁醇或卞醇；
步骤4：将顺式全氢异吲哚与卤代乙酰卤合成得式（6）全氢异吲哚卤化物，所用卤代乙酰卤为氯代乙酰氯、溴代乙酰氯或溴代乙酰溴；
步骤5：在强碱醇钠的条件下，式（6）全氢异吲哚卤化物与式（4）苯丙氨酸磺酸酯羧酸酯发生亲核取代反应生成式（5）米格列奈酸酯，反应温度为-10℃～25℃；
步骤6：将式（5）米格列奈酸酯在碱性条件下，水解并成钙盐，在醇的水溶液条件下重结晶，得到式（1）米格列奈钙。
3.根据权利要求2所述的一种式（1）米格列奈钙的制备方法，其特征在于，所述步骤2中有机碱选自三乙胺或吡啶，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾。
4.根据权利要求2所述的一种式（1）米格列奈钙的制备方法，其特征在于，所述步骤4中卤代乙酰卤优选为氯代乙酰氯。
5.根据权利要求2所述的一种式（1）米格列奈钙的制备方法，其特征在于，所述步骤5中醇钠选自乙醇钠或甲醇钠，所述反应温度为0℃。
6.根据权利要求2所述的一种式（1）米格列奈钙的制备方法，其特征在于，所述步骤6中碱选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液或胺的水溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110344642XA CN102424664B (zh) | 2011-11-04 | 2011-11-04 | 一种米格列奈钙的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110344642XA CN102424664B (zh) | 2011-11-04 | 2011-11-04 | 一种米格列奈钙的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102424664A CN102424664A (zh) | 2012-04-25 |
| CN102424664B true CN102424664B (zh) | 2013-11-13 |
Family
ID=45958701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110344642XA Active CN102424664B (zh) | 2011-11-04 | 2011-11-04 | 一种米格列奈钙的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102424664B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103709092B (zh) * | 2013-11-04 | 2016-07-06 | 河北科技大学 | 米格列奈钙的制备方法 |
| CN105037244B (zh) * | 2015-07-20 | 2018-02-02 | 常州大学 | 一种米格列奈钙的制备方法 |
| CN106008312B (zh) * | 2016-08-15 | 2018-06-29 | 河南中医学院 | 一种降糖药物米格列奈钙的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005030719A1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-04-07 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de preparation du cis-octahydro-isoindole |
| CN101492411A (zh) * | 2008-01-22 | 2009-07-29 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种改进的制备米格列奈的方法 |
-
2011
- 2011-11-04 CN CN201110344642XA patent/CN102424664B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005030719A1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-04-07 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procede de preparation du cis-octahydro-isoindole |
| CN101492411A (zh) * | 2008-01-22 | 2009-07-29 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种改进的制备米格列奈的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Wei Huang，等.Novel Convenient Synthesis of Mitiglinide.《Synthetic Communications》.2007,第37卷(第13期),第2153-2157页. * |
| 张永亮,等.米格列奈合成方法研究.《化工中间体》.2009,(第1期),第16-22页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102424664A (zh) | 2012-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2531590C2 (ru) | Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 и их применение | |
| US9447025B2 (en) | Bicyclic analgesic compounds | |
| CN109721486A (zh) | 一种8-羟基-2,2,14,14-四甲基-十五烷二酸的合成方法 | |
| CN102424664B (zh) | 一种米格列奈钙的制备方法 | |
| CN103228668A (zh) | 抗糖尿病的苯基丙酮酸烯醇糖苷 | |
| CN102503805B (zh) | 利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法 | |
| CN115304593A (zh) | 苯并异噻唑化合物及其药物组合物和应用 | |
| CN115304590A (zh) | 2h-苯并三氮唑衍生物及其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
| CN101481363B (zh) | 一种制备瑞格列奈的方法 | |
| CN103641889B (zh) | 一种降糖肽及其药物用途 | |
| CN104844603A (zh) | 一种ⅱ型糖尿病药利格列汀的简易制备方法 | |
| CN101270074A (zh) | 一种高纯度米格列奈钙的制备方法 | |
| CN104672210A (zh) | 阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的制备方法 | |
| CN101580460B (zh) | 一种3，4-二羟基苯乙醇的合成方法 | |
| CN104628518A (zh) | 一种合成瑞格列奈关键中间体的方法 | |
| CN111072755B (zh) | 力肽络合物、其药物组合物、其制备方法和应用 | |
| AU2019254962B9 (en) | Isoindole derivatives | |
| CN110627638B (zh) | 一步法制备酮亮氨酸钙水合物的方法及其应用 | |
| CN101429154B (zh) | 无水阿维莫泮及其药物组合物 | |
| CN102381995A (zh) | 美托洛尔的制备方法 | |
| CN111574432A (zh) | 一种可溶性环氧水解酶和γ-氨基丁酸双重抑制剂及用途 | |
| CN104418822A (zh) | 具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其用途 | |
| CN115304604B (zh) | 一种双靶点西格列汀衍生物 | |
| JPH1121243A (ja) | 医薬組成物 | |
| CN115246816B (zh) | 一种双靶点阿格列汀衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20191225 Address after: 214400, No. 10, Ding Shan Road, Binjiang Development Zone, Wuxi, Jiangsu, Jiangyin Patentee after: Jiangsu Sihuan Biological Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 214000, 257, Xicheng Road, Beitang District, Jiangsu, Wuxi Patentee before: Wuxi Fortune Pharmaceutical Co.,Ltd. |