CN104844603A - 一种ⅱ型糖尿病药利格列汀的简易制备方法 - Google Patents

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郝建宏
陈小清
尚振鹏
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Abstract

本发明公开了一种Ⅱ型糖尿病药利格列汀的简易制备方法。将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤加入到2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉和碳酸钾A的DMSO溶液中，在碘化钾的催化下，在70-80℃反应7-8小时；再加入碳酸钾B和(R)-3-氨基哌啶，在70-80℃反应7-8小时；反应结束后加入饱和食盐水，析出固体，抽滤，得粗品利格列汀；用甲醇重结晶，抽滤，干燥，即得目标产物。本方法采用一锅法，简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得，适合于工业化大生产，所以本方法改进了之前方法产生的杂质很难除去，且路线操作繁复，耗时较长，所需原料过多。

Description

一种Ⅱ型糖尿病药利格列汀的简易制备方法
技术领域
本发明涉及糖尿病领域，具体涉及一种Ⅱ型糖尿病药利格列汀的简易制备方法。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。
目前在美国约有两千五百八十万人罹患Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病，这一数字在全球高达两亿两千万。Ⅱ型糖尿病是最为常见的糖尿病类型，约占所有糖尿病病例数的95％。糖尿病是一种慢性疾病，病因在于机体无法适当地产生或利用胰岛素。目前用于糖尿病药物治疗的主要有以下几种：
(1)磺脲类药物：Ⅱ型DM患者经饮食控制，运动，降低体重等治疗后，疗效尚不满意者均可用磺脲类药物。因降糖机制主要是刺激胰岛素分泌，所以对有一定胰岛功能者疗效较好。对一些发病年龄较轻，体形不胖的糖尿病患者在早期也有一定疗效。但对肥胖者使用磺脲类药物时，要特别注意饮食控制，使体重逐渐下降，与双胍类或α-葡萄糖苷酶抑制剂降糖药联用较好。下列情况属禁忌证：一是严重肝、肾功能不全；二是合并严重感染，创伤及大手术期间，临时改用胰岛素治疗；三是糖尿病酮症、酮症酸中毒期间，临时改用胰岛素治疗；四是糖尿病孕妇，妊娠高血糖对胎儿有致畸形作用，早产、死产发生率高，故应严格控制血糖，应把空腹血糖控制在105毫克/分升(5.8毫摩尔/升)以下，餐后2小时血糖控制在120毫克/分升(6.7毫摩尔/升)以下，但控制血糖不宜用口服降糖药；五是对磺脲类药物过敏或出现明显不良反应。
(2)双胍类降糖药：降血糖的主要机制是增加外周组织对葡萄糖的利用，增加葡萄糖的无氧酵解，减少胃肠道对葡萄糖的吸收，降低体重。①适应证肥胖型Ⅱ型糖尿病，单用饮食治疗效果不满意者；Ⅱ型糖尿病单用磺脲类药物效果不好，可加双胍类药物；Ⅰ型糖尿病用胰岛素治疗病情不稳定，用双胍类药物可减少胰岛素剂量；Ⅱ型糖尿病继发性失效改用胰岛素治疗时，可加用双胍类药物，能减少胰岛素用量。②禁忌证严重肝、肾、心、肺疾病，消耗性疾病，营养不良，缺氧性疾病；糖尿病酮症，酮症酸中毒；伴有严重感染、手术、创伤等应激状况时暂停双胍类药物，改用胰岛素治疗；妊娠期。③不良反应一是胃肠道反应。最常见、表现为恶心、呕吐、食欲下降、腹痛、腹泻，发生率可达20％。为避免这些不良反应， 应在餐中、或餐后服药。二是头痛、头晕、金属味。三是乳酸酸中毒，多见于长期、大量应用降糖灵，伴有肝、肾功能减退，缺氧性疾病，急性感染、胃肠道疾病时，降糖片引起酸中毒的机会较少。
(3)α-葡萄糖苷酶抑制剂：Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病均可使用，可以与磺脲类，双胍类或胰岛素联用。①伏格列波糖餐前即刻口服。②阿卡波糖餐前即刻口服。主要不良反应有：腹痛、肠胀气、腹泻、肛门排气增多。
(4)胰岛素增敏剂：有增强胰岛素作用，改善糖代谢。可以单用，也可用磺脲类，双胍类或胰岛素联用。有肝脏病或心功能不全者不宜应用。
(5)格列奈类胰岛素促分泌剂：①瑞格列奈为快速促胰岛素分泌剂，餐前即刻口服，每次主餐时服，不进餐不服。②那格列奈作用类似于瑞格列奈。
综合上述多种糖尿病口服药的弊端，由勃林格殷格翰公司和礼来公司联合研发出了利格列汀(linagliptin)，在2011年5月美国FDA批准上市，商品名为Tradjenta，中国尚未上市。该品系二肽基肽酶-Ⅳ(dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ)抑制剂，主要用于结合饮食和体育锻炼控制成年Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平。其作用机制是通过抑制DPP-Ⅳ，减少胰高血糖素样-1(GLP-1)的降解，增加GLP-l的血浆浓度，改善餐后血糖控制，是治疗Ⅱ型糖尿病的新途径。其优势在于主要经粪便排泄，患者无需定期检查肾功能和调整用药剂量。此外，本品耐受性良好，对体重影响较小，单用或和二甲双胍或匹格列酮联用均不会增加低血糖风险，且与二甲双胍联用时可产生强效降糖作用。
2013年欧阳丽辉等采用以8-溴-3，7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮为原料，经三次取代反应和水解反应制得利格列汀。该路线操作繁复，耗时较长，该方法中杂质很难除去，尤其是在工业级制备中，不适合工业化大生产。
据相关文献报道，有采用中间体3-甲基-7-(2-丁炔基)-8-溴-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮在DIPEA碱性条件下与BOC保护的(R)-3-氨基哌啶反应的合成方法，然后经三氟乙酸作用脱去BOC保护基，即得8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮。该方法中杂质很难除去，尤其是在工业级制备中。
另一种方法是将中间体3-甲基-7-(2-丁炔基)-8-溴-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮在DIPEA碱性条件下与酒石酸(R)-3-氨基哌啶反应后，在乙醇胺中脱去邻苯二甲酰基，即得8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑 啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮。该方法操作简便，产率高，光学纯度也高，适宜于工业化生产。
还有一种方法是将中间体3-甲基-7-(2-丁炔基)-8-溴-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮与(R)-乙基哌啶-3-羧酸甲酯反应，然后在碱性条件下水解得(R)-1-[3-甲基-7-(2-丁炔基)-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，6-二酮-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-羧酸，在三乙胺存在下，上述中间体与DPPA反应得(R)-1-[3-甲基-7-(2-丁炔基)-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，6-二酮-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-羰基叠氮，其中羰基叠氮在三乙胺作用下与异丙醇发生重排反应得异丙氧羰基氨基，最后经水解得8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮。(R)-1-[3-甲基-7-(2-丁炔基)-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，6-二酮-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-羧酸中羧基或(R)-1-[3-甲基-7-(2-丁炔基)-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，6-二酮-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-羰基叠氮中羰基叠氮分别经Lossen或Schmidt重排和Curtius重排都可得到(R)-3-甲基-7-(2-丁炔基)-8-(3-异氰酸基哌啶-1-基)-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮，再经水解得8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮。(R)-1-[3-甲基-7-(2-丁炔基)-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，6-二酮-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-羧酸也可经二氯亚砜酰化，再与氨水反应生成(R)-1-[3-甲基-7-(2-丁炔基)-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-2，6-二酮-2，3，6，7-四氢-1H嘌呤-8-基]哌啶-3-甲酰胺，再经Hofmann降解得8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮。该路线操作繁复，耗时较长，所需原料过多，所以此法有待改进。
发明内容
本发明旨在提供一种Ⅱ型糖尿病药利格列汀的简易制备方法，该合成方法简单、反应步骤短、易操作，有机溶剂消耗量小，后处理简单，产品纯度高，产品收率高，纯度高，环保压力小，便于工业生产。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：
一种Ⅱ型糖尿病药利格列汀的简易制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤加入到2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉和碳酸钾A的DMSO溶液中，在碘化钾的催化下，在70-80℃反应7-8小时；
再加入碳酸钾B和(R)-3-氨基哌啶，在70-80℃反应7-8小时；
反应结束后加入饱和食盐水，析出固体，抽滤，得粗品利格列汀；
用甲醇重结晶，抽滤，干燥，即得8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮纯品。
按上述方案，以摩尔比计，3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤：2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉：(R)-3-氨基哌啶：碳酸钾：碘化钾＝1:1.0-1.5:1.0-1.5:3-3.5:0.01-0.02；所述碳酸钾为碳酸钾A和碳酸钾B。
按上述方案，所述3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤在DMSO溶液中的浓度为0.3mol/L-0.35mol/L。
按上述方案，加入的饱和食盐水的体积：DMSO溶液的体积＝2:1。
按上述方案，用甲醇重结晶的浓度为1g/ml。
本发明的合成方法所涉及反应方程式如下：
本发明的优点在于：
本方法采用一锅法，简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得，适合于工业化大生产，所以本方法改进了之前方法产生的杂质很难除去，且路线操作繁复，耗时较长，所需原料过多。
本方法环保性好，反应过程中不释放有毒气体。
本方法后处理操作简单，高效，在反应液中，加入两倍量的氯化钠饱和溶液，析出固体，过滤，即得粗产品，且产率高达90％以上，粗品重结晶即得纯品，纯度高达99％以上。
附图说明
图1：实施例1所得产物红外吸收光谱图；
图2：实施例1所得产物核磁共振氢谱图；
图3：实施例1所得产物核磁共振碳谱图；
图4：实施例1所得产物高效液相色谱图。
具体实施方式
以下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。
实施例1:
将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤(2.7g，9mmol)加入到2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(2.1g，10.8mmol)和碳酸钾(1.9g，13.5mmol)的DMSO(30ml)溶液中，在碘化钾(0.015g，0.09mmol)的催化下，在70℃下反应7个小时，再加入碳酸钾(1.9g，13.5mmol)，同时加入(R)-3-氨基哌啶(1.1g，10.8mmol)，以一锅法在70℃下反应8个小时，至反应结束后加入两倍量的饱和食盐水(60ml)，析出固体，抽滤，即得粗品(4.1g)，粗品用甲醇(4.5ml)重结晶，抽滤，干燥，即得纯品8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮(3.8g)。
本实施例所得产物的红外吸收光谱图(IR光谱测试仪器：BrukerVECTOR-22，测试条件：KBr压片)，如图1所示。由图1可得，在2247cm-1处为峰，3446cm-1为伯胺-NH2峰，1660cm-1为叔酰胺峰，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
本实施例所得产物的核磁共振氢谱图(NMR VARIANMercury Plus500型测试条件：500MHz)，如图2所示。由图2可得，该结构有多类化学环境不同的氢，位于8.27(1H)，7.93(1H)，7.82(1H)，7.69(1H)，5.35(2H)，5.12(2H)，4.33(2H)，3.44(6H)，2.89(3H)，2.09(6H)，1.80(3H)ppm，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
本实施例所得产物的核磁共振碳谱图(NMR VARIANMercury Plus500型测试条件：75MHz)，如图3所示。由图3可得，该结构有多类化学环境不同的碳，位于168.7，160.5，154.2，151.4，149.9，148.5，133.4，128.9，127.7，126.9，124.8，123.2，108.7，82.4，71.2，58.2，46.4，37.1，29.9，21.7，18.4，14.1，3.6，1.0，0.02ppm，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
本实施例所得产物的高效液相色谱图(J&K C18 5μm,4.6*150mm Column,柱温30℃，波长230nm,0.2％乙酸水溶液:乙腈＝40：60)，如图4所示。由图4所得，在3.76min左右是主产物峰。由面积归一化法，可得该产品纯度高达99％。
实施例2:
将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤(8.1g，27mmol)加入到2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(6.3g，32.4mmol)和碳酸钾(5.7g，40.5mmol)的DMSO(90ml)溶液中，在碘化钾(0.045g，0.27mmol)的催化下，在80℃下反应7个小时，再加入碳酸钾(5.7g，40.5mmol)，同时加入(R)-3-氨基哌啶(3.3g，32.4mmol)，以一锅法在80℃下反应8个小时，至反应结束后加入两倍量的饱和食盐水(180ml)，析出固体，抽滤，即得粗品(12.4g)，粗品用甲醇(13ml)重结晶， 抽滤，干燥，即得纯品8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮(11.9g)。
实施例3:
将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤(81g，270mmol)加入到2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(63g，324mmol)和碳酸钾(57g，405mmol)的DMSO(900ml)溶液中，在碘化钾(0.45g，2.7mmol)的催化下，在70℃下反应8个小时，再加入碳酸钾(57g，405mmol)，同时加入(R)-3-氨基哌啶(33g，324mmol)，以一锅法在70℃下反应7个小时，至反应结束后加入两倍量的饱和食盐水(1800ml)，析出固体，抽滤，即得粗品(121g)，粗品用甲醇(125ml)重结晶，抽滤，干燥，即得纯品8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮(115g)。
实施例4:
将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤(243g，810mmol)加入到2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(189g，972mmol)和碳酸钾(171g，1215mmol)的DMSO(2700ml)溶液中，在碘化钾(1.35g，8.1mmol)的催化下，在70℃下反应8个小时，再加入碳酸钾(171g，1215mmol)，同时加入(R)-3-氨基哌啶(99g，972mmol)，以一锅法在70℃下反应7个小时，至反应结束后加入两倍量的饱和食盐水(5400ml)，析出固体，抽滤，即得粗品(363g)，粗品用甲醇(370ml)重结晶，抽滤，干燥，即得纯品8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮(345g)。

Claims (5)

1.一种Ⅱ型糖尿病药利格列汀的简易制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤加入到2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉和碳酸钾A的DMSO溶液中，在碘化钾的催化下，在70-80℃反应7-8小时；
再加入碳酸钾B和(R)-3-氨基哌啶，在70-80℃反应7-8小时；
反应结束后加入饱和食盐水，析出固体，抽滤，得粗品利格列汀；
用甲醇重结晶，抽滤，干燥，即得8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮纯品。
2.如权利要求1所述Ⅱ型糖尿病药利格列汀的简易制备方法，其特征在于以摩尔比计，3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤：2-氯甲基-4-甲基-喹唑啉：(R)-3-氨基哌啶：碳酸钾：碘化钾＝1:1.0-1.5:1.0-1.5:3-3.5:0.01-0.02；所述碳酸钾为碳酸钾A和碳酸钾B。
3.如权利要求1所述Ⅱ型糖尿病药利格列汀的简易制备方法，其特征在于所述3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤在DMSO溶液中的浓度为0.3mol/L-0.35mol/L。
4.如权利要求1所述Ⅱ型糖尿病药利格列汀的简易制备方法，其特征在于加入的饱和食盐水的体积：DMSO溶液的体积＝2:1。
5.如权利要求1所述Ⅱ型糖尿病药利格列汀的简易制备方法，其特征在于用甲醇重结晶的浓度为1g/mL。
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