CN111840112A - 鼠尾草酸或其衍生物在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,具体涉及鼠尾草酸或其衍生物在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用。
背景技术
糖尿病是由遗传和环境因素共同引起的一组临床综合征,以慢性高血糖为主要特征,以多食、多饮、多尿、体重减轻等为主要临床表现。目前数据显示,糖尿病的患病人数呈快速增长的趋势。糖尿病主要分为两类,1型糖尿病和2型糖尿病。其中,2型糖尿病约占糖尿病总体人群的95%以上。2型糖尿病是一组发病机制仅部分获知的复杂代谢紊乱,其临床表征为血糖水平的慢性升高、胰岛素拮抗、过量肝糖生成以及葡萄糖诱导的胰岛素在β细胞中分泌衰减等(Nathan,D.M.,N.Eng.J.Med.2002,347,1342)(Ross,S.A.,Gulve,E.A.,Wang,M.H.,Chem.Rev.,2004,104,1255)。血糖水平异常对相关组织的还原性物质谷胱甘肽水平有较大的负面影响,引起氧化应激和活性氧水平升高,进而导致一系列严重的并发症,包括糖尿病肾病、糖尿病眼病和糖尿病足等,这些并发症已成为继心血管疾病和恶性肿瘤之后,威胁人类健康的第三大杀手。传统的胰岛素治疗及脲类、噻唑啉酮类抗糖尿病药物在治疗糖尿病,尤其是其并发症的治疗方面存在较严重的副作用或效果不佳等问题,因此,当前预防和治疗糖尿病及其并发症形式极为严峻,亟待寻找新的抗糖尿病并发症的药物。
糖尿病并发症包括由高血糖所带来的血管并发症的损害,还有表现为心室功能不全为主的糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)等,随着病情发展患者可出现心力衰竭,从而威胁患者生命健康。
鼠尾草酸是一种松香烷二萜类成分,于1965年由Linde等人首次从鼠尾草(Salviaofficinalis L.)中分离得到,其具有典型的三环结构,包括一个高度富电子的邻二酚单元,脂溶性较强,易被氧化。鼠尾草酸的结构式如下:鼠尾草酸被发现具有广泛的药理活性,然而鼠尾草酸及其衍生物制备治疗糖尿病并发症如糖尿病心肌病或血管损伤等膳食或药物组合物中的应用还未见报道。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此,本发明提出鼠尾草酸或其衍生物在制备治疗糖尿病并发症的药物中的应用,有效实现对糖尿病并发症的治疗。
本发明还提出一种用于治疗糖尿病并发症的药物组合物。
本发明还提出一种用于治疗糖尿病并发症的药盒。
根据本发明的第一方面实施方式的应用,所述鼠尾草酸或其衍生物选自如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐中的至少一种:
其中,R1选自甲基,羟甲基、羧基,酯基或酰胺;
R2、R3分别选自氢或烷基。
根据本发明实施方式的应用,至少具有如下有益效果:鼠尾草酸及其衍生物在治疗糖尿病并发症有很好的疗效,鼠尾草酸及其衍生物在迷迭香等植物中大量存在,且易于通过半合成、合成方式得到,价格便宜,本发明扩大了鼠尾草酸的应用范围,也为糖尿病并发症提供了新的治疗途径。
根据本发明的一些实施方式,所述糖尿病并发症为糖尿病心肌病和/或糖尿病血管损伤。通过本发明的糖尿病大鼠实验,证实鼠尾草酸及其衍生物鼠尾草酸对糖尿病大鼠的血管损伤和心肌纤维化具有一定的保护作用。在本发明中,对鼠尾草酸在糖尿病大鼠模型上对心肌和血管保护活性的评价,结果显示鼠尾草酸在低剂量(25mg/Kg)和高剂量(50mg/Kg)条件下,对糖尿病大鼠的的血管损伤和血管胶原沉积均有保护作用,且对糖尿病大鼠的心肌纤维化也有较强的保护作用,同时通过人体临床试验证实了其对于糖尿病患者心肌病的治疗作用,其作用效果良好且无不良反应发生。
根据本发明的一些实施方式,所述药学上可接受的盐为碱金属、碱土金属或碱性氨基酸成的盐。
进一步地,所述碱金属为锂、钠和钾中的一种;所述碱土金属为钙或镁;所述碱性氨基酸为赖氨酸等。
根据本发明的一些实施方式,所述药物还包含药学上可接受的载体。
进一步地,所述药学上可接受的载体是指指药学领域常规的药物载体,可以为任意合适的生理学或药学上可接受的药物辅料;优选地,所述药用辅料选自崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、湿润剂、矫味剂、助悬剂、表面活性剂或防腐剂中的至少一种;更优选地,所述崩解剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或藻酸中的至少一种;更优选地,所述稀释剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙、柠檬酸钙或结晶纤维素中的至少一种;更优选地,所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉或无水硅胶中的至少一种;更优选地,所述粘合剂选自阿拉伯胶、明胶、糊精、羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种;更优选地,所述湿润剂选自十二烷基硫酸钠;更优选地,所述矫味剂可以为阿斯巴甜、甜菊甙、蔗糖、麦芽糖醇或柠檬酸中的至少一种;更优选地,所述助悬剂选自阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素或硬脂酸铝凝胶中的至少一种;更优选地,所述表面活性剂选自卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯或单硬脂酸甘油酯中的至少一种;更优选地,所述防腐剂选自对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯中的至少一种。
根据本发明的一些实施方式,所述鼠尾草酸及其衍生物在药物中的含量为0.1~99wt%;优选地,所述含量为0.5~95wt%;更优选地,所述含量为10~20wt%。
根据本发明的一些实施方式,所述药物的剂型选自片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、滴丸剂、干浸膏剂、注射剂或输注剂。
根据本发明的一些实施方式,提供了一种治疗糖尿病并发症的鼠尾草酸片,包括以下组分:鼠尾草酸、羧甲基纤维素钠、淀粉、微晶纤维素和乳糖;其中,鼠尾草酸的质量比为10~20%;优选地,鼠尾草酸的质量比为10%。该鼠尾草酸片用于人体临床试验治疗糖尿病心肌病具有改善DCM患者心功能,且能降低血清炎症因子水平,对加快患者康复具有更积极作用。
根据本发明的第二方面实施方式的药物组合物,包含鼠尾草酸或其衍生物,还包含一种或多种抗糖尿病药物。
在本发明中,抗糖尿病药物包括胰岛素分泌促进剂(分为磺脲类胰岛素促泌剂和非磺脲类胰岛素促泌剂,磺脲类促泌剂包括格列吡嗪、格列齐特、格列美脲和格列喹酮,非磺脲类促泌剂包括瑞格列奈和那格列奈等)、双胍类(例如二甲双胍)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇)、胰岛素增敏剂(例如罗格列酮和吡格列酮)、SGLT2抑制剂和二肽基肽酶-4抑制剂。
根据本发明的一些实施方式,所述抗糖尿病药物为双胍类降糖药;优选地,所述抗糖尿病药物为二甲双胍。
根据本发明的一些实施方式,所述鼠尾草酸或其衍生物和抗糖尿病药物的质量比为1:1~10;优选地,所述鼠尾草酸或其衍生物和抗糖尿病药物的质量比为1:3~8;更优选地,所述鼠尾草酸或其衍生物和抗糖尿病药物的质量比为1:4~6。
根据本发明的第三方面实施方式的药盒,,所述药盒包括:含有鼠尾草酸或其衍生物的制剂;其中,所述药盒中鼠尾草酸或其衍生物的含量按0.1~1000mg/天的日给药量标准配制。
根据本发明的一些实施方式,所述药盒中鼠尾草酸或其衍生物的含量按10~500mg/天的日给药量标准配制。
进一步地,所述药盒中鼠尾草酸或其衍生物的含量按50~200mg/天的日给药量标准配制。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出,部分将从下面的描述中变得明显,或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1为本发明试验例1中糖尿病大鼠血管HE染色(400×);
图2为本发明试验例1中糖尿病大鼠心肌HE染色(200×);
图3为本发明试验例1中糖尿病大鼠血管Masson染色(400×);
图4为本发明试验例1中糖尿病大鼠心肌Masson染色(200×)。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果,以下结合实施方式并配合附图予以说明。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明,均为常规方法;所使用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到的试剂和材料。
本发明实施例中的鼠尾草酸的化学式为:
实施例1鼠尾草酸片的制备
称取鼠尾草酸100g,按其与辅料重量比为1:9的比例加入羧甲基纤维素钠、淀粉、微晶纤维素和乳糖,将原辅料分别粉碎,过100目筛,再将鼠尾草酸与各辅料混匀,按常规片剂制备方法制得鼠尾草酸1000片。
实施例2鼠尾草酸胶囊的制备
称取鼠尾草酸50g,按其与辅料重量比为1:5的比例加入辅料预胶化淀粉、蔗糖、滑石粉、十二烷基硫酸钠、糊精和羧甲基纤维素钠,将原辅料分别粉碎,过100目筛,再将鼠尾草酚与各辅料混匀,按常规胶囊剂制备方法制得鼠尾草酚胶囊1000粒。
实施例3鼠尾草酸钠口服液的制备
称取鼠尾草酸钠50g,按其与辅料重量比为1:10的比例加入对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、阿斯巴甜、甲基纤维素、柠檬等,将原辅料分别粉碎、过筛备用;按常规口服液制备方法得鼠尾草酸钠口服液1000ml。
实施例4复方鼠尾草酸与二甲双胍胶囊剂的制备
称取鼠尾草酸50g与二甲双胍250g,按其与辅料重量比为1:8的比例加入胶囊剂常用辅料,按常规胶囊剂制备方法制得该复方的胶囊剂1000粒。
实验例1鼠尾草酸对糖尿病大鼠并发症的保护作用
本实验例中使用的鼠尾草酸为实施例1中制备得到的鼠尾草酸片。
1.试验方法:60只雄性SD大鼠,8-10周龄,体重180-200g,购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司,许可证号:SCXK(湘)2013-0003。首先,普通饲料适应性喂养1周后,随机分为正常对照组(n=10)和模型组(n=50)。对照组始终饲喂普通饮食,模型组饲喂高糖高脂饲料(普通饲料67.5%,猪油10.0%,蔗糖20.0%,猪胆盐0.5%,胆固醇2.0%)。4周后模型组单次腹腔注射链脲佐菌素(STZ,35mg/kg)并继续高糖高脂饮食,对照组腹腔注射等体积羧甲基纤维素钠水溶液并继续普通饮食。第12周采集大鼠尾静脉血测血糖,空腹血糖≥7.0mmol/L认为造模成功。
选取30只造模成功的大鼠随机分为3组:模型组(T2DM,n=10)、鼠尾草酸低剂量组(25mg/kg,n=10)和鼠尾草酸高剂量组(50mg/kg,n=10),继续喂以高糖高脂饲料。鼠尾草酸用羧甲基纤维素钠水溶液配制成相应浓度后灌胃给药,给药时间为每天上午10点,连续给药4周后进行后续实验。实验期间所有大鼠自由进食、饮水。室内通风良好,温度保持在25±2℃,相对湿度50±10%,每天光照12h。
2.实验结果
图中标识说明:Control为对照组,T2DM为模型组,CA 25mg/kg为鼠尾草酸低剂量组,CA 50mg/kg为鼠尾草酸高剂量组。
图1为糖尿病大鼠血管HE染色(400×),如图1所示,糖尿病大鼠HE染色结果表明,与模型组相比,低剂量组(25mg/kg)和高剂量组(50mg/kg)的血管内膜相对较完整,细胞排列较为紧密有序,表明鼠尾草酸对糖尿病大鼠的血管损伤具有一定的保护作用。图2为心肌HE染色结果,图2结果表明,给药组大鼠心肌细胞排列紧密,结构相对清晰,表明其对心机损伤的保护作用。
图3为糖尿病大鼠血管Masson染色(400×),如图3所示,糖尿病大鼠血管Masson染色结果所示,相比于模型组,给药组尤其是高剂量组显示血管平滑肌间隙的蓝色变浅,面积减小,表明鼠尾草酸对糖尿病大鼠的血管胶原沉积具有一定的保护作用。图4为糖尿病大鼠心肌的Masson染色结果,也发现模型组大鼠的心肌间蓝色面积远大于正常组,即其胶原纤维显著增多,而高剂量组的胶原纤维明显减少。结合HE染色的结果,表明鼠尾草酸对糖尿病大鼠的心肌纤维化有较强的保护作用。
HE染色和Masson染色的结果显示糖尿病大鼠发生了主动脉重构和心肌纤维化,鼠尾草酸对糖尿病大鼠血管和心肌的纤维化有显著的治疗作用。
实验例2鼠尾草酸治疗糖尿病心肌病的临床效果
1、资料与方法
1.1一般资料
选取2018年3月至2019年2月在浏阳市人民医院就诊的90例DCM患者,采用随机数表法将其分为A组、B组和C组,每组3例,男女各半。具体分组如下:
A组(空白对照组)52~75岁,平均(62.13±2.51)岁;病程4~7年,平均(8.35±1.23)a;
B组(迷迭香酚组)56~74岁,平均(61.45±3.14)岁;病程3~8年,平均(9.02±1.78)a;
C组(鼠尾草酸组):年龄54~70岁,平均(61.77±2.41)岁;病程4~8年,平均(8.75±2.04)a;
三组一般资料差异无统计学意义(均P>0.05)。
1.2选取标准
纳入标准:(1)存在明确糖尿病病史;(2)病程≥5a;(3)经影像学检查确诊;(4)年龄≤80岁;(5)患者知晓研究内容且签署知情同意书。
排除标准:(1)重要脏器功能不全;(2)其他类型心脏疾病;(3)感染性疾病;(4)免疫功能障碍;(5)恶性肿瘤;(6)心脏手术史;(7)精神障碍;(8)药物过敏。
1.3治疗方法
入组后常规给予三组患者降糖类药物、β受体阻滞剂以及血管紧张素II受体拮抗剂,控制空腹血糖(FBG)至4.4~7.0mmol/L,餐后2h血糖(2h BG)≤10mmol/L,糖化血红蛋白(HbA1c)<7%。B组加迷迭香酚片(自制),每次100mg,每日3次,C组加鼠尾草酸片(自制),每次100mg,每日3次。三组治疗周期均为8周。
1.4观察指标
(1)心功能
采用超声心动图检查患者治疗前后左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)水平。
(2)血清炎症因子
抽取患者治疗前后空腹静脉血,检测其血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。
(3)治疗效果
显效:纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级改善≥2级。
有效:NYHA心功能改善1级。
无效:未达到上述标准。
治疗总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。
1.5统计学方法
采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理。治疗总有效率、不良反应发生率组间比较采用χ2检验;LVEF、LVEDD、LVESD和TNF-α、hs-CRP水平以表示,组内比较行配对t检验,组间比较行独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1心功能
治疗后,三组LVEF水平均高于治疗前,LVEDD、LVESD水平均低于治疗前,且B组和C组的LVEF水平高于A组,LVEDD、LVESD水平均低于A组,而C组的LVEF水平高于B组,LVEDD、LVESD水平均低于B组,差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。
注:与同组治疗前比较,a.P<0.05;与A治疗后比较,b.P<0.05;LVEF-左心室射血分数;LVEDD-左心室舒张末期内径;LVESD-左心室收缩末期内径。
2.2血清炎症因子
治疗后,三组TNF-α、hs-CRP水平均低于治疗前,且C组TNF-α、hs-CRP水平均低于B组,B组和C组均低于A组,差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。
注:与同组治疗前比较,a.P<0.05;与A治疗后比较,b.P<0.05;TNF-α—肿瘤坏死因子-α;hs-CRP—超敏C反应蛋白。
2.3治疗效果
B组治疗总有效率(95.56%)高于A组(80.00%),差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
表3两组患者治疗效果比较(n,%)
组别 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率 |
A组 | 30 | 10 | 11 | 9 | 70 |
B组 | 30 | 15 | 9 | 6 | 80 |
C组 | 30 | 19 | 8 | 3 | 90 |
不良反应:三组治疗期间均未见不良反应发生。
由上述临床实验各指标对比数据可见本发明组与迷迭香酚组均可有效改善DCM患者心功能,且能降低血清炎症因子水平,但本发明组与迷迭香酚组比较更有效,总有效率高达90%,对加快患者康复具有更积极作用。
以上所述仅为本发明的实施例,并非因此限制本发明的专利范围,凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换,或直接或间接运用在相关的技术领域,均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述糖尿病并发症为糖尿病心肌病和/或糖尿病血管损伤。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述药学上可接受的盐为碱金属、碱土金属或碱性氨基酸成的盐。
4.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述药物还包含药学上可接受的载体。
5.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述鼠尾草酸及其衍生物的含量为0.1~99wt%;优选地,所述含量为0.5~95wt%;更优选地,所述含量为10~20wt%。
6.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述药物的剂型选自片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、滴丸剂、干浸膏剂、注射剂或输注剂。
7.一种用于治疗糖尿病并发症的药物组合物,其特征在于,包含鼠尾草酸或其衍生物,还包含一种或多种抗糖尿病药物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,所述抗糖尿病药物为双胍类降糖药;优选地,所述抗糖尿病药物为二甲双胍。
9.根据权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,所述鼠尾草酸或其衍生物和抗糖尿病药物的质量比为1:1~10;优选地,所述鼠尾草酸或其衍生物和抗糖尿病药物的质量比为1:3~8;更优选地,所述鼠尾草酸或其衍生物和抗糖尿病药物的质量比为1:4~6。
10.一种用于治疗糖尿病并发症的药盒,其特征在于,所述药盒包括:含有鼠尾草酸或其衍生物的制剂;其中,所述药盒中鼠尾草酸或其衍生物的含量按0.1~1000mg/天的日给药量标准配制。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN115025077A (zh) * | 2022-05-11 | 2022-09-09 | 华南师范大学 | 鼠尾草酸的制备方法及其应用 |
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