CN104447753B

CN104447753B - 一种西他列汀及其中间体的制备方法

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Publication number: CN104447753B
Application number: CN201310425348.0A
Authority: CN
Inventors: 姚志军; 张文治; 刘建; 马亚平; 袁建成
Original assignee: Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-09-17
Filing date: 2013-09-17
Publication date: 2017-03-29
Anticipated expiration: 2033-09-17
Also published as: CN104447753A

Abstract

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种西他列汀及其中间体的制备方法。式III所示化合物的制备方法为在第一有机溶剂存在的条件下，取式I所示化合物和式II所示化合物，在还原剂和有机酸的作用下发生还原胺化反应，得到式III所示化合物；还原剂选自氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。本发明提供的制备方法无需使用贵重金属作为催化剂，降低了成本，简化了合成过程，提高了收率，使西他列汀的化学纯度和光学纯度均得到了提高；其中，R为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基。

Description

一种西他列汀及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种西他列汀及其中间体的制备方法。

背景技术

由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1.2亿人，中国患者人群居世界第二，中国的糖尿病发病率高达9.6%，未来50年内糖尿病仍将是中国一个严重的公共卫生问题。中国糖尿病人群中以Ⅱ型糖尿病为主，所占比例达到93.7%，因此预防和治疗Ⅱ型糖尿病的药物将有广泛的市场需求。

治疗糖尿病的药物主要有磺酰脲类药物、双胍类药物和二肽基肽酶–Ⅳ（简称DPP-4）抑制剂类药物。DPP-4是一种体内的酶，它主要的作用是分解体内的蛋白质，能够分解糖依赖性胰岛素释放肽-1（简称GLP-1）。DPP-4抑制剂类药物可以抑制DPP-4的生成，增加GLP-1水平，从而达到刺激胰岛素、抑制升糖素、抑制胃排空和让胰岛细胞重生的方式来降低血糖的目的。西他列汀是一种DPP-4抑制剂类药物，是由默克公司开发的用于治疗Ⅱ型糖尿病的新型降糖药，其结构式如式IV所示，它可提高人体自身降低过高血糖水平的能力，其作用机制为：通过抑制DPP-4活性而相对提高天然发生肠促胰岛素（包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽）的水平，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产，达到最终降低血糖浓度的临床效果。

目前，现有的制备西他列汀的方法中均需使用昂贵的试剂（如铑、手性二茂铁基二膦、氧化铂等），且需要高压设备，合成成本高，不适于工业化生产。因此开发简单、经济并且适于工业化生产的合成路线十分必要。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种西他列汀及其中间体的制备方法。该方法通过采用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂，将式I所示化合物进行还原胺化反应，得到式III所示化合物，再进一步制得西他列汀；该制备方法无需使用贵重金属作为催化剂，降低了成本，简化了合成过程，提高了收率，使西他列汀的化学纯度和光学纯度均得到了提高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种式III所示化合物的制备方法，在第一有机溶剂存在的条件下，取式I所示化合物和式II所示化合物，在还原剂和有机酸的作用下发生还原胺化反应，得到式III所示化合物；

还原剂选自氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；

其中，R为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基。

本发明中，通过将三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠作为还原剂，将式I所示化合物进行还原胺化反应得到式III所示化合物，一方面避免了贵重金属作为催化剂，另一方面可提高西他列汀的立体选择性。

在本发明提供的一些实施例中，Ar为苯基。

作为优选，有机酸选自乙酸或三氟乙酸。

为了保证式I所示化合物被充分的还原胺化，作为优选，还原剂与式I所示化合物的摩尔比为（1.2～3.0）:1。

在本发明提供的一些实施例中，还原剂与式I所示化合物的摩尔比为（1.3～2.0）:1。

在本发明提供的一些实施例中，作为优选，有机酸与式I所示化合物的摩尔比为（1～2.5）:1。

在本发明提供的一些实施例中，有机酸与式I所示化合物的摩尔比为（1～1.6）:1。

作为优选，式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1:（1.0～4.0）。

优选地，式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1:（1.2～1.6）。

作为优选，第一有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或乙腈中的一种或两者以上的混合液。

优选地，第一有机溶剂为1,2-二氯乙烷。

作为优选，以g/mL计，式I所示化合物与第一有机溶剂的质量体积比为1:（5～15）。

为了得到纯度较高的产品，在本发明提供的一些实施例中，得到式III所示化合物之后还包括纯化的步骤。

在本发明提供的一些实施例中，纯化包括淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩或重结晶。

在本发明提供的一些实施例中，式I所示化合物的制备方法为：在第二有机溶剂存在的条件下，2,4,5-三氟苯乙酸和丙二酸亚异丙酯在活化剂和缚酸剂的作用下发生缩合反应，再与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐经胺解反应，即得；

在本发明提供的一些实施例中，在式I所示化合物的制备方法中的第二有机溶剂为DMA。

在本发明提供的一些实施例中，在式I所示化合物的制备方法中的活化剂为特戊酰氯。

在本发明提供的一些实施例中，缚酸剂为DIPEA和DMAP的混合物。

本发明还提供了一种西他列汀的制备方法，在第三有机溶剂存在的条件下，本发明提供的式III所示化合物的制备方法制得的式III所示化合物在催化剂的催化作用下，经脱苄基反应，再经成盐反应，即得；

其中，R为甲基或氨甲酰基；Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基；

在上述西他列汀的制备方法中，本发明提供的式III所示化合物的制备方法为：在第一有机溶剂存在的条件下，取式I所示化合物和式II所示化合物，在还原剂和有机酸的作用下发生还原胺化反应，得到式III所示化合物；还原剂选自氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；有机酸选自乙酸或三氟乙酸；还原剂与式I所示化合物的摩尔比为（1.2～3.0）:1；更优选的，还原剂与式I所示化合物的摩尔比为（1.3～2.0）:1；有机酸与式I所示化合物的摩尔比为（1～2.5）:1，更优选的，有机酸与式I所示化合物的摩尔比为（1～1.6）:1；式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1:（1.0～4.0），更优选的，式I所示化合物与式II所示化合物的摩尔比为1:（1.2～1.6）；第一有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或乙腈中的一种或两者以上的混合液；优选地，第一有机溶剂为1,2-二氯乙烷；以g/mL计，式I所示化合物与第一有机溶剂的质量体积比为1:（5～15）；得到式III所示化合物之后还包括纯化的步骤；纯化包括淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩或重结晶；式I所示化合物的制备方法为：在第二有机溶剂存在的条件下，2,4,5-三氟苯乙酸和丙二酸亚异丙酯在活化剂和缚酸剂的作用下发生缩合反应，再与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐经胺解反应，即得；第二有机溶剂为DMA；活化剂为特戊酰氯；缚酸剂为DIPEA和DMAP的混合物。

在本发明提供的一些实施例中，第三有机溶剂为甲醇和四氢呋喃的混合液。

在本发明提供的一些实施例中，西他列汀制备方法中所用催化剂为氢氧化钯碳和甲酸的混合物。

西他列汀的药用形式为其磷酸盐，因此需要经过成盐反应制得磷酸西他列汀一水合物。

西他列汀是手性药物，手性药物光学纯度的检测是手性药物研究中关键和重要环节。非对映体过量（diastereomeric excess，缩写为de%），通常用来表征两个以上手性中心时的光学纯度，即一种非对映体的量减去另一种非对映体的量的绝对值，然后除以二者之和，其计算方法为：de%＝（非对映异构体a的量-非对映异构体b的量）/（非对映异构体a的量+非对映异构体b的量）。在HPLC测定时，采用非手性柱，可以利用非对映异构体峰的峰面积直接求de%值；对映体过量（enantiomeric excess，缩写为ee%），它是在对映体混合物中一个异构体比另一个异构体多出来的量占总量的百分数，也用来表示一种手性化合物的光学纯度，ee%越高，光学纯度也越高。在HPLC测定时，采用手性柱，可以利用对映异构体峰的峰面积直接求ee%值。本发明通过检测de%值和ee%值，证明利用本发明提供的制备方法制得的西他列汀的光学纯度较高。

本发明提供了一种西他列汀及其中间体的制备方法。式III所示化合物的制备方法为在第一有机溶剂存在的条件下，取式I所示化合物和式II所示化合物，在还原剂和有机酸的作用下发生还原胺化反应，得到式III所示化合物；还原剂选自氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。利用本发明提供的式III所示化合物的制备方法制得的式III所示化合物的收率可达95%，de%值大于99%，而利用现有的制备方法制得的式III所示化合物的收率仅65.0%，de%仅53.4%；按式I化合物计，利用本发明提供的西他列汀的制备方法制得的西他列汀的收率可达63.7%，ee%可达99.22%，而利用对比例提供的制备方法制得的西他列汀收率仅44.2%，ee%为53.38%。由此可见，本发明提供的制备方法无需使用贵重金属作为催化剂，降低了成本，简化了合成过程，提高了收率，使西他列汀的化学纯度和光学纯度均得到了提高。

附图说明

图1示实施例6提供的西他列汀的质谱图；

图2示实施例6提供的西他列汀的手性HPLC图。

具体实施方式

本发明公开了一种西他列汀及其中间体的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

说明书和权利要求书中所使用的缩写及英文具体含义如下：

本发明提供的西他列汀及其中间体的制备方法中所用原料及试剂均可由市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1 式I所示化合物的制备

2000mL三口瓶中加入150g（0.789mol）2,4,5-三氟苯乙酸、125g（0.868mol）丙二酸亚异丙酯和7.7g（63mmol）DMAP（二甲氨基吡啶），加525mL DMA（N,N-二甲基乙酰胺）磁力搅拌溶解。室温下加入296mL（1.696mol）DIPEA（二异丙基乙胺）。油浴加热至反应温度50℃，滴加特戊酰氯107mL（0.868mol），保持温度不高于55℃（1-2h）。滴加完毕保持55℃反应2h后，加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐180g（0.789mol）后，滴加18mL（0.237mol）三氟乙酸，保持55℃反应6h。冷却后，加入5%碳酸氢钠溶液625mL，加入5g式I所示化合物晶种保持20～30℃搅拌2h后，在3h内缓慢滴加5%碳酸氢钠溶液525mL，室温搅拌至不再有固体产生，冷却至5℃以下搅拌1h后，过滤，滤饼用200mL20%DMA溶液洗涤3次，再用400mL水洗涤，真空干燥后，得到固体269g，经检测其为式I所示化合物，收率84%，m/z:407.15[M+H]⁺。

实施例2 式III所示化合物的制备

将40.6g(0.10mol)实施例1制得的式I所示化合物溶解于500mL1,2-二氯乙烷中，磁力搅拌下滴加16.9g(0.14mol)(R)-α-苯乙胺，滴加完毕，加入33.9g(0.16mol)三乙酰氧基硼氢化钠和14.8g(0.13mol)三氟乙酸，室温搅拌反应5小时后，TLC监测反应进程，当原料与希夫碱中间体的斑点消失时，停止搅拌。反应液萃取，依次用120mL1mol/L盐酸洗涤两次，120mL饱和碳酸钠溶液洗涤两次，120mL饱和食盐水洗涤两次。所得有机相加无水硫酸镁干燥后，滤除硫酸镁，滤液减压浓缩得到固体48.5g，经检测其为式III所示化合物，收率95%，de%大于99%。m/z:512.22[M+H]⁺。

其中，R为甲基；Ar为苯基。

实施例3 式III所示化合物的制备

将40.6g(0.10mol)实施例1制得的式I所示化合物溶解于200mL四氢呋喃中，磁力搅拌下滴加14.5g(0.12mol)(R)-α-苯乙胺，滴加完毕，加入8.2g(0.13mol)氰基硼氢化钠和11.4g(0.10mol)三氟乙酸，室温搅拌反应6小时后，TLC监测反应进程，当原料与希夫碱中间体的斑点消失时，停止搅拌。旋除反应液中的四氢呋喃，残渣加400mL二氯甲烷溶解，萃取，依次用120mL1mol/L盐酸洗涤两次，120mL饱和碳酸钠溶液洗涤两次，120mL饱和食盐水洗涤两次。所得有机相加无水硫酸镁干燥后，滤除硫酸镁，滤液减压浓缩得到固体45.7g，经检测其为式III所示化合物，收率89%，de%大于99%。m/z:512.23[M+H]⁺。

其中，R为甲基；Ar为苯基。

实施例4 式III所示化合物的制备

将40.6g(0.10mol)实施例1制得的式I所示化合物溶解于300mL乙腈中，磁力搅拌下滴加18.0g(0.12mol)(S)-α-氨基苯乙酰胺，滴加完毕，加入29.7g(0.14mol)三乙酰氧基硼氢化钠和12.2g(0.11mol)三氟乙酸，室温搅拌反应6小时后，TLC监测反应进程，当原料与希夫碱中间体的斑点消失时，停止搅拌。旋除反应液中的乙腈，残渣加400mL二氯甲烷溶解，萃取，依次用120mL1mol/L盐酸洗涤两次，120mL饱和碳酸钠溶液洗涤两次，120mL饱和食盐水洗涤两次。所得有机相加无水硫酸镁干燥后，滤除硫酸镁，滤液减压浓缩得到固体46.1g，经检测其为式III所示化合物，收率85%，de%大于99%。m/z:540.25[M+H]⁺。

其中，R为氨甲酰基；Ar为苯基。

实施例5 式III所示化合物的制备

将40.6g(0.10mol)实施例1制得的式I所示化合物溶解于600mL乙腈中，磁力搅拌下滴加24.0g(0.16mol)(S)-α-氨基苯乙酰胺，滴加完毕，加入42.4g(0.20mol)三乙酰氧基硼氢化钠和9.6g(0.16mol)乙酸，室温搅拌反应5小时后，TLC监测反应进程，当原料与希夫碱中间体的斑点消失时，停止搅拌。旋除反应液中的乙腈，残渣加400mL二氯甲烷溶解，萃取，依次用120mL1mol/L盐酸洗涤两次，120mL饱和碳酸钠溶液洗涤两次，120mL饱和食盐水洗涤两次。所得有机相加无水硫酸镁干燥后，滤除硫酸镁，滤液减压浓缩得到固体47.2g，经检测其为式III所示化合物，收率87%，de%大于99%。m/z:540.21[M+H]⁺。

其中，R为氨甲酰基；Ar为苯基。

实施例6 西他列汀的制备

将实施例2制得的式III所示化合物21.7g，用120mL甲醇和120mL四氢呋喃溶解，加入22mL88%甲酸，加入4.8g20%Pd(OH)₂/C，油浴加热至回流，反应6小时后，TLC检测反应完毕。反应液滤除氢氧化钯碳，滤液浓缩得粘稠固体。加100mL水和100mL乙酸乙酯，冰水浴冷却，加入5.17g85%磷酸，搅拌溶解5分钟后分层，水层再用100mL EA萃取。水层用5%NaOH溶液调pH约12，150mL EA萃取两次，合并EA层，饱和食盐水洗两次。EA层浓缩后所得粘稠固体加140mL乙醇和30mL水溶解，升温至50℃，一次加入85%磷酸6.3g后，温度升至74℃，30min后，再降温至65℃，加入0.1g磷酸西他列汀晶种，保持65℃搅拌1h后，缓慢降温至室温，补加560mL无水乙醇，室温放置过夜，过滤，冰乙醇冲洗滤饼。收集滤饼，真空干燥后得到固体14.9g，经检测其为西他列汀，收率67.1%，按式I化合物计，收率63.7%。m/z:408.31[M+H]⁺，其图谱如图1所示，ee%：99.22%，其图谱如图2所示。

其中，R为甲基；Ar为苯基。

实施例7 西他列汀的制备

将实施例3制得的式III所示化合物21.7g按照实施例6的方法制得固体15.0g，经检测其为西他列汀，收率67.5%，按式I化合物计，收率60.1%。m/z:408.18[M+H]⁺，ee%：99.19%。

其中，R为甲基；Ar为苯基。

实施例8 西他列汀的制备

将实施例4制得的式III所示化合物22.9g，用120mL甲醇和120mL四氢呋喃溶解，加入22mL88%甲酸，加入4.8g20%Pd(OH)₂/C，油浴加热至回流，反应6小时后，TLC检测反应完毕。反应液滤除氢氧化钯碳，滤液浓缩得粘稠固体。加100mL水和100mL乙酸乙酯，冰水浴冷却，加入5.17g85%磷酸，搅拌溶解5分钟后分层，水层再用100mL EA萃取。水层用5%NaOH溶液调pH约12，150mL EA萃取两次，合并EA层，饱和食盐水洗两次。EA层浓缩后所得粘稠固体加140mL乙醇和30mL水溶解，升温至50℃，一次加入85%磷酸6.3g后，温度升至74℃，30min后，再降温至65℃，加入0.1g磷酸西他列汀晶种，保持65℃搅拌1h后，缓慢降温至室温，补加560mL无水乙醇，室温放置过夜，过滤，冰乙醇冲洗滤饼。收集滤饼，真空干燥后得到固体14.9g，经检测其为西他列汀，收率67.1%，按式I化合物计，收率57.0%。m/z:408.33[M+H]⁺，ee%：99.21%。

其中，R为氨甲酰基；Ar为苯基。

实施例9 西他列汀的制备

将实施例5制得的式III所示化合物22.9g按照实施例8的方法制得固体15.1g，经检测其为西他列汀，收率68.3%，按式I化合物计，收率59.4%。m/z:408.28[M+H]⁺，ee%：99.23%。

其中，R为氨甲酰基；Ar为苯基。

对比例1 西他列汀的制备

250mL圆底烧瓶中加入实施例1制得的式I所示化合物（24.8g，61.0mmol）与R-α-苯乙胺（8.90g，73.4mmol），用120mL异丙醇溶解，加入1.8mL醋酸。室温搅拌5h，TLC检测原料不再减少。反应液冷却至0～5℃，分批加入硼氢化钠（2.79g，73mmol），继续反应1小时后，用浓盐酸调节pH值至4～5，减压浓缩除去甲醇后，加30mL饱和碳酸钠溶液，乙酸乙酯150mL提取3次，合并有机相，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到玻璃状固体20.3g，经检测其为式III所示化合物，收率65.0%，de%为53.4%。

其中，R为甲基；Ar为苯基。

将所得式III所示化合物20.3g，用120mL甲醇和120mL四氢呋喃溶解，加入21mL88%甲酸，加入4.4g20%Pd(OH)₂/C，油浴加热至回流，反应6小时后，TLC检测反应完毕。反应液滤除氢氧化钯碳，滤液浓缩得粘稠固体。加100mL水和100mL乙酸乙酯，冰水浴冷却，加入5.10g85%磷酸，搅拌溶解5分钟后分层，水层再用100mL EA萃取。水层用5%NaOH溶液调pH为12，150mL EA萃取两次，合并EA层，饱和食盐水洗两次。EA层浓缩后所得粘稠固体加140mL乙醇和30mL水溶解，升温至50℃，一次加入85%磷酸6.3g后，温度升至74℃，30min后，再降温至65℃，加入0.1g磷酸西他列汀晶种，保持65℃搅拌1h后，缓慢降温至室温，补加560mL无水乙醇，室温放置过夜，过滤，冰乙醇冲洗滤饼。收集滤饼，真空干燥后得到固体13.9g，经检测其为西他列汀，收率44.2%。m/z:408.33[M+H]⁺，ee%：53.38%。

由上述试验结果可知，利用本发明提供的制备方法制得的式III所示化合物收率为95%，de%大于99%；而利用对比例提供的制备方法制得的式III所示化合物收率仅65.0%，de%为53.4%，由此可见，利用本发明提供的式III所示化合物的制备方法可提高式III所示化合物的收率和光学纯度；按式I化合物计，利用本发明提供的制备方法制得的西他列汀收率可达63.7%，ee%达99.22%；而利用对比例提供的制备方法制得的西他列汀收率仅44.2%，ee%为53.38%，由此可见，利用本发明提供的西他列汀的制备方法可提高西他列汀的收率和光学纯度。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种式III所示化合物的制备方法，其特征在于，在第一有机溶剂存在的条件下，取式I所示化合物和式II所示化合物，在还原剂和有机酸的作用下发生还原胺化反应，得到式III所示化合物；

所述还原剂选自氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠；

所述有机酸选自乙酸或三氟乙酸；

所述第一有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或乙腈中的一种或两者以上的混合液。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为1,2-二氯乙烷。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述得到式III所示化合物之后还包括纯化的步骤；

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述纯化包括淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩或重结晶。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式I所示化合物的制备方法为：在第二有机溶剂存在的条件下，2,4,5-三氟苯乙酸和丙二酸亚异丙酯在活化剂和缚酸剂的作用下发生缩合反应，再与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-α]吡嗪盐酸盐经胺解反应，即得；

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述活化剂为特戊酰氯。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为DIPEA和DMAP的混合物。