CN105979942B - 用于治疗或缓解疼痛的氨基磺酸酯衍生物 - Google Patents

用于治疗或缓解疼痛的氨基磺酸酯衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN105979942B
CN105979942B CN201480075292.3A CN201480075292A CN105979942B CN 105979942 B CN105979942 B CN 105979942B CN 201480075292 A CN201480075292 A CN 201480075292A CN 105979942 B CN105979942 B CN 105979942B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dioxane
base
benzo
acid ester
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201480075292.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105979942A (zh
Inventor
崔溶文
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bio Pharm Solutions Co Ltd
Original Assignee
Bio Pharm Solutions Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bio Pharm Solutions Co Ltd filed Critical Bio Pharm Solutions Co Ltd
Publication of CN105979942A publication Critical patent/CN105979942A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105979942B publication Critical patent/CN105979942B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及氨基磺酸酯衍生物及用于治疗和/或缓解疼痛的组合物，所述组合物包含氨基磺酸酯衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。更具体地，本发明涉及一种用于治疗或缓解疼痛的药物组合物，所述组合物包含氨基磺酸酯衍生物和/或其药学上可接受的盐作为活性成分。此外，本发明涉及一种治疗或缓解疼痛的方法，所述方法包括对需要治疗或缓解疼痛的患者施用药学有效量的氨基磺酸酯衍生物。

Description

用于治疗或缓解疼痛的氨基磺酸酯衍生物
[技术领域]
本发明涉及氨基磺酸酯衍生物及用于治疗和/或缓解疼痛的组合物，所述组合物包含氨基磺酸酯衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。更具体地，本发明涉及一种用于治疗或缓解疼痛的药物组合物，所述组合物包含氨基磺酸酯衍生物和/或其药学上可接受的盐作为活性成分。此外，本发明涉及一种治疗或缓解疼痛的方法，所述方法包括对需要治疗或缓解疼痛的患者施用药学有效量的氨基磺酸酯衍生物。
[背景技术]
疼痛是病人寻求医疗护理的最常见的原因之一，因此，疼痛导致了每年大量的工作日损失。
疼痛通常是由剧烈的或损伤性的刺激引起的不愉快的感觉，例如绊到脚趾、烧到手指、伤口上撒酒精以及撞到尺骨端。国际疼痛研究协会广泛使用的定义指出：“疼痛是与现存或潜在的组织受损或根据此类受损描述的有关的不愉快感觉和情绪的体验”。疼痛刺激个体离开受损环境，在愈合过程中保护受损的身体部位，并且避免今后出现类似的体验。一旦疼痛刺激去除，身体愈合，大部分疼痛会立即消退。但有时尽管刺激已去除并且身体表面愈合，疼痛依然持续；并且有时疼痛出现在没有任何可检测的刺激、损害或疾病中。
疼痛是医师会诊的最常见原因。疼痛是许多医学病症的主要症状，并显著干扰人的生活质量和一般功能。心理因素(例如社会支持、催眠暗示、兴奋或分心)可显著调节疼痛的强度或不愉快。
1994年，为了响应对于更实用的描述慢性疼痛的体系的需求，国际疼痛研究协会(IASP)根据具体特点，将疼痛分类为：(1)涉及的身体部位(例如，腹部、下肢)，(2)功能紊乱的系统可能引起疼痛(例如，神经、胃肠道)，(3)持续时间和发生模式；(4)发病以来的强度和时间，和(5)病因。
Clifford J.Woolf及其他人已经质疑了该体系不适于指导研究和治疗。Woolf称，有三类疼痛：伤害性疼痛(见下文)、与组织损伤和免疫细胞渗透相关的炎症性疼痛，和病理学疼痛(功能失调疼痛、肠道易激综合征、紧张型头痛等)，其是一种由神经系统损伤或功能异常引起的疾病状态。
在伤害性疼痛中，称为伤害感受器的感觉神经末梢的刺激引起疼痛的感觉。这种疼痛经常发生在损伤或手术后。疼痛信号通过伤害感受器向大脑传送。通常情况下，疼痛是局部的、持续的，并有疼痛或悸动。一旦组织损伤得到治愈，疼痛通常就会消退。阿片类药物治疗可使伤害性疼痛消退。精神性疼痛是与心理因素有关的疼痛障碍。某些类型的精神或情绪问题会引起疼痛。它们也可加重或延长疼痛。胃痛是精神性疼痛最常见的类型之一。患有此种疼痛障碍的人通常具有真正的痛感。当所有物理原因都排除掉时才做出此类诊断。
神经性疼痛是由神经、脊髓或脑部中的异常引起的，其是一种人群患病率超过1％的慢性型非恶性疼痛。对这些患者优化疼痛缓解对帮助患者恢复他或她的生活是至关重要的。神经性疼痛最常见的原因是神经损伤或功能障碍。周围神经的或源于脊髓的神经损伤或功能障碍导致脊髓中神经脉冲的脱抑制，因此产生疼痛。在脊髓损伤和多发性硬化的情况下，神经性疼痛也可以受中枢调节而不是周围神经调节。
因此，根据周围神经或中枢神经系统是否受到影响，神经性疼痛可进一步分为两类：周围神经痛和中央神经痛。
在整个外科病房、特护病房、急诊室、普通全科、所有形式的慢性疼痛管理和临终关怀中，疼痛治疗普遍不充分。这种忽视扩展到从新生儿到体弱的老年人的所有年龄段。非裔和拉美裔美国人比其他人更有可能在医生手中白白受苦，并且，女性的疼痛更容易比男性的疼痛治疗不足。
因此，需要研发治疗或缓解疼痛的治疗措施。
【披露】
【技术问题】
在整个外科病房、特护病房、急诊室、普通全科、所有形式的慢性疼痛管理和临终关怀中，疼痛治疗普遍不充分。这种忽视扩展到从新生儿到体弱的老年人的所有年龄段。非裔和拉美裔美国人比其他人更有可能在医生手中白白受苦，并且，女性的疼痛更容易比男性的疼痛治疗不足。
【技术方案】
本发明涉及氨基磺酸酯衍生物及用于治疗和/或缓解疼痛的组合物，所述组合物包含氨基磺酸酯衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
【有益效果】
本发明涉及用于治疗或缓解疼痛的药物组合物，包含氨基磺酸酯衍生物和/或其药学上可接受的盐作为活性成分。进一步地，本发明涉及一种治疗或缓解疼痛的方法，所述方法包括对需要治疗或缓解疼痛的患者施用药学有效量的氨基磺酸酯衍生物。
【最佳方式】
本发明人已经深入地研究开发了具有优异活性和低毒性的新的抗疼痛药物，可以有效治疗或缓解疼痛。因此，本发明人已经发现如下式1所示的氨基磺酸酯衍生物提供副作用显著降低的增强的抗疼痛活性。
因此，本发明目的之一是提供一种新型氨基磺酸酯衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供一种治疗或缓解疼痛的药物组合物，包含氨基磺酸酯衍生物和/或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的进一步目的是提供一种治疗或缓解疼痛的方法，包括对需要治疗或缓解疼痛的患者施用药学有效量的氨基磺酸酯衍生物。
【发明方式】
在本发明的一方面，提供了一种如下式1所示的化合物或其药学上可接受的盐。
化学式1
其中X选自下组：氢、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C6-C10芳基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、C2-C5酰基、C1-C5烷硫基、氰基、硝基、氨基、C1-C5烷氨基和卤素；R1和R2各自独立地选自下组：氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基和C6-C10芳基，或R1和R2和与它们相连的碳原子共同形成C3-C12环烷基；R3和R4各自独立地为氢或C1-C3烷基；以及，l、m和n各自独立地为0-4的整数。
根据本发明一个优选的实施例，其中X为氢、OMe、Cl、F或I，n为1-4的整数。
根据一个具体的实施例，l或m各自独立地为整数0或1。
根据本发明一个优选的实施例，R1和R2各自独立地为甲基、乙基或异丙基；或者，R1和R2和与它们相连的碳原子共同形成环戊基或环己基。
根据一个具体的实施例，R3和R4各自独立地为氢或甲基。
根据一个具体的实施例，X为氯、氟、碘、溴或氢；n为1-4的整数；R1和R2各自独立地选自下组：甲基、乙基或异丙基；或R1和R2和与它们相连的碳原子共同形成环戊基环或环己基环；R3和R4各自独立地选自下组：氢、甲基、乙基和异丙基；l和m各自独立地为0、1或2的整数。
如本文所用，术语“烷基”指的是直链或支链的饱和碳氢基团，如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基。如本文所用，“C1-C5烷基”指具有1-5个碳原子数的烷基。
如本文所用，除非另有说明，术语“烯基”包括具有至少一个碳碳双键的烷基部分，其中，所述烷基如上定义所述。
如本文所用，除非另有说明，术语“烷氧基”包括O-烷基基团，其中，所述烷基如上定义所述。
如本文所用，除非另有说明，术语“烷硫基”包括S-烷基基团，其中，所述烷基如上定义所述。
如本文所用，除非另有说明，术语“烷氧基羰基”包括-C(O)O-烷基基团，其中，所述烷基如上定义所述。
如本文所用，除非另有说明，术语“酰基”包括-C(O)-烷基基团，其中，所述烷基如上定义所述。
如本文所用，术语“芳基”或“芳基基团”指的是具有芳香性的全部或部分未饱和的单环或多环碳环。本发明的芳基基团优选为单芳基或双芳基，例如苯基或萘基。如本文所用，芳基自由基可任选地由一个或多个取代基取代，例如羟基、巯基、卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨烷基、酰基和烷氧基羰基。
如本文所用，术语“环烷基”或“环烷基基团”指的是含有碳原子和氢原子的单环或多环的饱和环。
根据本发明的一个优选例，所述化合物选自下组：
((R)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
2-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1.3]二氧六环-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(2,2-二乙基-4H-苯并[d][1.3]二氧六环-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(4H-螺环[苯并[d][1.3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(4H-螺环[苯并[d][1.3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)乙基氨基磺酸酯；
(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(2,2-二乙基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环戊基]-4-基]甲基氨基磺酸酯；
(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环己基]-4-基]甲基氨基磺酸酯；
2-(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(2,2-二乙基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环戊基]-4-基]乙基氨基磺酸酯；
2-(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环己基]-4-基]乙基氨基磺酸酯；
((R)-8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
2-(8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊基]-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己基]-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(9-氯-2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(9-氯-2,2-二乙基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(9-氯-4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环戊基]-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(9-氯-4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环己基]-4-基)乙基氨基磺酸酯；
7-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(6-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(6-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(6-氟-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
2-(6-氟-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙基氨基磺酸酯；
(7-氟-2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(6-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(R)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠三水合物；
(S)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠三水合物；
(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠三水合物；
(R)-(((6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
(S)-(((6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
(((6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
(R)-(((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
(S)-(((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
(((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
(6-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊基]-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
((2-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙氧基)磺酰基)氨基钠；
((2-(4H-螺环[苯并[d][1.3]二氧六环2,1’-环戊烷]-4-基)乙氧基)磺酰基)氨基钠；
(R)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钾；
(S)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钾；
(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钾；(S)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基锂。
根据具体的实施方式，该化合物为外消旋体、对映异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物的形式。
如实施例所示，本发明人已经合成了具有不同立体化学的化合物，并通过多方面的实验研究了它们的缓解疼痛的活性。
如本文所用，术语“对映异构体”指两种立体异构体之一，该立体异构体彼此互为镜像，由于一个或多个手性碳的存在它们是不重合的。根据一具体的实施方式，本发明的对映异构体为一对映异构体，其中C4和C5的手性碳原子在立体构型上是不同的。
如本文所用，术语“非对映异构体”指不是对映异构体的立体异构体，其出现在当化合物的两个或多个立体异构体在一个或多个(但不是全部)的等效手性中心具有不同构型时，因此它们彼此不互为镜像。
如本文所用，术语“外消旋体”指具有等量的两种具有不同立体构型的对映异构体，且缺乏光学活性。
对本领域技术人员，从如下实施例可显而易见地知晓本发明的化合物不限于这些具有特定立体化学的化合物。
根据具体的实施方式，药学上可接受的盐是通过将该化合物与无机酸、有机酸、氨基酸、磺酸、碱金属或铵离子反应制得的。
本发明的药学上可接受的盐指可通过使用本领域已知的方法制备，例如，但不限于，和无机酸所成的盐，如与盐酸、溴酸、硫酸、硫酸氢钠所成的盐，磷酸盐、硝酸盐和碳酸盐；和有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、酒石酸、葡糖酸、乳酸、龙胆酸(gestisic acid)、富马酸、乳糖酸、水杨酸、三氟乙酸和乙酰水杨酸(阿司匹林)所成的盐；或和氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、酪氨酸、和脯氨酸所成的盐；和磺酸所成的盐如甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐；和碱金属如钠、锂和钾反应所成的金属盐；或具有铵离子的盐。
在本发明的另一方面，提供了一种用于治疗或缓解疼痛的方法，包括给所需患者施用药学有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“药学有效量”指足以显示和完成预防、减缓、治疗疼痛相关疾病的功效和活性的量。
本发明的药物组合物除了活性组分化合物外还包括药学可接受的载体。包含在本发明的药物组合物中的该药学可接受的载体，其通常用于药物配方中，包括但并不限于：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、可耕橡胶(rubberarable)、磷酸钾、精氨酸、明胶、硅酸钾、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、甲基羟基苯甲酸酯、丙基羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁、和矿物油。本发明的药物组合物可进一步包括润滑剂、湿润剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂和防腐剂。在《雷明顿药物科学》(Remington’sPharmaceutical Sciences)(19版，1995)中可找到关于适合的药学可接受的载体和配方的详细讨论。
本发明的药物组合物可口服或肠外给药，且具体地，可以肠外给药。至于肠外给药，可以是静脉给药、皮下给药、肌肉给药、腹腔给药、经皮给药或关节内给药。更具体地，可以是肌肉给药或腹腔给药。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐，所述疼痛是一种或多种选自下组的疼痛：伤害性疼痛、心因性疼痛、炎性疼痛和病理性疼痛。更具体地说，所述疼痛是一种或多种选自下组的疼痛：神经性疼痛、癌症疼痛、术后疼痛、三叉神经痛、特发性疼痛、糖尿病性神经性疼痛和偏头痛。
本发明的药物组合物的适合剂量可根据药物配制方法、给药方法、患者年龄、体重、性别、致病状态、饮食、给药时间、给药途经、排泄率和对所使用药物组合物的灵敏度而变化。优选地，本发明的药物组合物可按每天0.001-10000mg/kg(体重)的剂量给药。
根据本领域技术人员已知的常规技术，本发明的药物组合物可与上述药学上可接受的载体和/或赋形剂配制，最终提供包括单位剂量形式和多剂量形式的不同形式。该配方的非限制性的实施例包括但并不限于：溶液、悬浮液或在油或水介质中的乳液、酏剂、粉末、颗粒、片剂和胶囊，且可进一步包括分散剂或稳定剂。
本发明所述氨基磺酸酯衍生物可通过以下反应流程制备。
[反应流程1-1]合成醇化合物(l＝0或1，m＝0)
[反应流程2]合成经保护的醛化合物
保护基团保护式2的酚化合物的OH，所述保护基团包括但不限于Bn(苄基)、Tityl(三苯甲基)、乙酰基、苯甲酰基、Piv(新戊酰)、MOM(甲氧基甲基)、TMS(三甲硅烷基)、TES(三乙基硅烷基)、TIPS(三异丙基硅烷基)、TBDMS(叔丁基二甲基硅烷基)、TBDPS(叔丁基二苯基硅烷基)等。
[反应流程3]合成经保护的乙烯化合物
式5的经保护的乙烯化合物是使用经保护的式3醛化合物与Wittig盐(包括但不限于，乙基三苯基溴化膦)通过Wittig反应合成。
[反应流程4]合成经保护的二醇化合物
不对称的双羟基化反应催化剂可以是一种或多种选自下组的：手性配体(例如(DHQD)2PHAL、(DHQ)2PHAL等)、锇催化剂(例如OsO4、K2OsO2(OH)4等)、K2CO3、K3Fe(CN)6、N-甲基吗啉氧化物(NMO)、甲基磺酰胺(CH3SO2NH2)等等。例如，不对称的双羟基化反应催化剂可以包括但不限于AD-混合-α(K2OsO2(OH)4(催化剂)、K2CO3、K3Fe(CN)6、(DHQD)2PHAL(催化剂)和甲基磺酰胺(CH3SO2NH2)或OsO4和N-甲基吗啉氧化物(NMO)。
[反应流程5]合成经保护的醇化合物
保护基保护式6的二醇化合物的两个OH基团的伯醇基团，包括但不限于，Piv(新戊酰)、TBDMS(叔丁基二甲基硅烷)、TBDPS(叔丁基二苯基硅烷基)、Bn(苄基)、Tityl(三苯基甲基)、乙酰基、苯甲酰、Piv(新戊酰)、和MOM(甲氧基甲基)，制得式7化合物，随后通过氢化反应除去PG1从而得到式8化合物。
[反应流程6]合成经保护的二氧戊环醇化合物
在酸性条件下(例如，溶有p-TsOH(对甲苯磺酸)、H2SO4(硫酸)、HNO3(硝酸)的溶液)，式8化合物与酮化合物(例如丙酮、3-戊酮、环戊酮或环己酮)、烷氧基化合物(例如二甲氧基甲烷、二甲氧基丙烷、二乙氧基乙烷或甲氧基丙烯、(E)-3-甲氧基戊基-2-烯)、1-甲氧基环戊基-1-烯、1-甲氧基环己基-1-烯、或者醛化合物(例如苯甲醛(benzaldyde)、环戊烷甲醛或环己烷甲醛)反应，随后除去PG2从而得到式10的二氧戊环醇化合物。尽管描述了上述反应中酮化合物、烷氧基化合物、醛化合物和酸的一些实施例，但并不是限制性的，可以依据预期使用目的合理选择。
[反应流程1-2]合成醇化合物(l＝0或1，m＝1)
[反应流程7]合成酯醇化合物(l＝0或1，m＝1)
碱性条件下(使用例如LDA(二异丙基氨基锂)、n-BuLi(正丁基锂)或叔丁醇钾(叔丁醇钾)之类的碱)，烷基酯化合物(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯或乙酸苄酯)与式4化合物反应，随后除去保护基团PG1以得到式12化合物。尽管描述了上述反应中碱和烷基酯化合物的一些实施例，但并不是限制性的，可以依据预期使用目的合理选择。
[反应流程8]合成二氧戊环酯化合物
酸性条件下(使用例如：p-TsOH(对甲苯磺酸)、H2SO4(硫酸)、HNO3(硝酸)之类的酸)，式12化合物与酮化合物(例如丙酮、3-戊酮、环戊酮或环己酮)、烷氧基化合物(例如二甲氧基甲基、二甲氧基丙烷、二乙氧基乙烷或甲氧基丙烯、(E)-3-甲氧基戊基-2-烯、1-甲氧基环戊基-1-烯、1-甲氧基环己基-1-烯)反应，得到式13的二氧戊环酯化合物。尽管描述了上述反应中酮化合物、烷氧基化合物、醛化合物和酸的一些实施例，但并不是限制性的，可以依据预期使用目的合理选择。
[反应流程9]合成二氧戊环醇化合物
碱性条件下(使用包括但不限于LiAlH4(氢化铝锂)、NaBH4(硼氢化钠)、Zn(BH4)2(硼氢化锌)、NaH(氢化钠)、KH(氢化钾)、AlH3(氢化铝)、或NaOMe(甲醇钠)的碱)，式13化合物通过还原反应合成式10的二氧戊环醇化合物。
[反应流程1-3]合成醇化合物(l＝0，m＝0)
[反应流程10]合成醇酯化合物
酸性条件下(使用例如TiCl4、SnCl4、ZnCl4、A1C13、或BF3二乙基醚之类的Lewis酸)，通过使用式14的苯酚与式15的烷基二氢乙酸酯化合物(烷基乙醛酸，例如(lR)-(-)-甲基乙醛酸酯、(1S)-(+)-甲基乙醛酸酯、乙基乙醛酸酯)合成式16的醇酯化合物。尽管描述了上述反应中Lewis酸和烷基二氢乙酸酯化合物(烷基乙醛酸酯)的一些实施例，但并不是限制性的，可以依据预期使用目的合理选择。
[反应流程11]合成二氧戊环酯化合物
酸性条件下(使用例如：p-TsOH(对甲苯磺酸)、H2SO4(硫酸)、HNO3(硝酸)之类的酸)，式16化合物与酮化合物(例如丙酮、3-戊酮、环戊酮或环己酮)、烷氧基化合物(例如二甲氧基甲基、二甲氧基丙烷、二乙氧基乙烷或甲氧基丙烯、(E)-3-甲氧基戊基-2-烯、1-甲氧基环戊基-1-烯、1-甲氧基环己基-1-烯)反应，以得到式17的二氧戊环酯化合物。尽管描述了上述反应中酮化合物、烷氧基化合物、醛化合物和酸的一些实施例，但并不是限制性的，可以依据预期使用目的合理选择。
[反应流程12]合成二氧戊环醇化合物
碱性条件下，使用还原剂将式17化合物进行还原反应合成式10的二氧戊环醇化合物，所述还原剂包括但不限于LiAlH4(氢化铝锂)、NaBH4(硼氢化钠)、Zn(BH4)2(硼氢化锌)、NaH(氢化钠)、KH(氢化钾)、AlH3(氢化铝)、或NaOMe(甲醇钠)。
[反应流程13]合成氨基磺酸酯化合物
式10化合物使用氨基磺酰化试剂，进行反应合成式1的氨基磺酸酯化合物，所述氨基磺酰化试剂包括但不限于：由CSI(氯磺酰异氰酸酯)和甲酸合成的氨基磺酰氯，以及CSI(氯磺酰异氰酸酯)和t-BuOH(叔丁醇)合成的Boc-磺酰氯。
制备实施例1：1-烯丙基-2-(苄氧基)苯
室温下，向含2-烯丙基苯酚(15g,111.8mmol)的乙腈(100mL)的搅拌溶液中，依次加入苄基溴(14.6mL,122.9mmo1)和K2CO3(30.9g,223.6mmol)。将所述混合物加热至回流，然后搅拌4小时。所得混合物冷却至室温，硅藻土过滤，减压浓缩。将粗产物用硅胶柱纯化，生成题述化合物(34.7g,85-90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.50(s,2H),5.10(s,4H),6.02～6.09(m,1H),6.96(s,2H),7.21(s,2H),7.37～7.48(m,5H)
制备实施例2：3-(2-(苄氧基)苯基)丙烷-l,2-二醇
向配有磁力搅拌器的1000mL的圆底烧瓶中加入250mL叔丁醇、250mL水、K3Fe(CN)6(88g,267.49mmol)、K2CO3(36.9g,267.49mmol)、(DHQ)2-PHAL(0.70g,0.89mmol)、K2OsO2(OH)4(66mg,0.18mmol)和甲烷磺酰胺(8.5g,89.17mmol)。将混合物冷却至0℃。立即加入1-烯丙基-2-(苄氧基)苯(制备实施例1，20g，89.17mmol)，在0℃下将非均相的悬浮液搅拌过夜。用固体Na2SO3(56g，445.8mmol)淬灭反应。向反应混合物中加入乙酸乙酯，层分离之后，将水相进一步用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用2N KOH和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗产物用硅胶柱纯化，生成题述化合物(3.3g,75-90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.07～2.12(m,2H),2.42(s,1H),2.77～2.97(m,2H),3.50～3.61(m,2H),3.97(s,1H),5.11(s,1H),6.98(s,2H),7.22～7.27(m,2H),7.38～7.44(m,5H)
制备实施例3：3-(2-(苄氧基)苯基)-2-羟基丙基三甲基乙酸酯
在0℃下，向含3-(2-(苄氧基)苯基)丙烷-l,2-二醇(制备实施例2，10.8g，41.81mmol)的吡啶(100mL)的搅拌溶液中，加入三甲基乙酰氯(6.1ml,35.1mmol)。将所述混合物搅拌1小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗产物用硅胶柱纯化，生成题述化合物(11.9g,75-90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(s,9H),2.38(d,J＝4.0,1H),2.86～2.97(m,2H),4.03(s,1H),4.08～4.15(m,2H),5.09(s,2H),6.91～6.95(m,2H),7.18～7.23(m,2H),7.31～7.43(m,5H)
制备实施例4：2-羟基-3-(2-羟苯基)三甲基乙酸丙酯
室温下，向含3-(2-(苄氧基)苯基)-2-羟基丙基三甲基乙酸酯(制备实施例3，11.9g，34.75mmol)的乙酸乙酯(100mL)的搅拌溶液中，加入Pd(OH)2(2.97g，0.25w/w)，然后通入氢气。将混合物搅拌2小时。所得混合物用硅藻土过滤，减压浓缩。将粗产物用硅胶柱纯化，生成题述化合物(8.7,80-99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(s,9H),2.85～2.95(m,2H),3.39(s,1H),4.02～4.07(m,1H),4.31～4.40(m,2H),6.86(t,J＝8.0,1H),7.05(d,J＝8.0,1H),7.18(t,J＝8.0,1H),7.94(d,J＝8.0,1H),7.95(s,1H)
制备实施例5：(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚)-4-基)三甲基乙酸甲酯
在室温下，向含2-羟基-3-(2-羟苯基)三甲基乙酸丙酯(制备实施例4，5.0g，19.89mmol)的二氯甲烷(50mL)的搅拌溶液中，加入2-甲氧基丙烯(3.79ml,39.79mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(0.56g，1.98mmol)，然后搅拌半夜。所得混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗产物用硅胶柱纯化，生成题述化合物(5.7g,75-99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25(s,9H),1.47(s,6H),2.81～2.92(m,1H),3.00～3.09(m,1H),4.06～4.20(m,2H),4.42～4.68(m,1H),6.92(d,J＝8.0,1H),7.04～7.11(m,2H),7.17(t,J＝8.0,1H)
制备实施例6：(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)甲醇
在室温下，向含(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)三甲基乙酸甲酯(制备实施例5，5.75g，19.66mmol)的甲醇(50mL)的搅拌溶液中，加入甲醇钠(3.52g,59.00mmol)。将混合物升温至30-40℃，然后搅拌5小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗产物用硅胶柱纯化，生成题述化合物(3.9g,75-99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(s,3H),1.53(s,3H),2.02～2.06(m,1H),2.84～2.91(m,2H),3.58～3.70(m,2H),4.07～4.31(m,1H),6.93(d,J＝8.0,1H),7.03～7.11(m,2H),7.17(dt,J＝8.0,4.0,1H)
制备实施例7：(2,2-二乙基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)三甲基乙酸甲酯
在室温下，向含2-羟基-3-(2-羟苯基)三甲基乙酸丙酯(制备实施例4，1.7g，6.7mmol)的二氯甲烷(20mL)的搅拌溶液中，加入(E)-3-甲氧基戊基-2-烯(6.0g,61.1mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(0.19g，0.67mmol)，然后搅拌半夜。所得混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗产物用硅胶柱纯化，生成题述化合物(1.4g,60-80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25(s,9H),1.58～1.91(m,9H),2.85～3.17(m,2H),3.32(s,1H),4.13(t,J＝8.0,2H),6.92～6.94(m,1H),7.00～7.06(m,1H),7.08～7.11(m,2H),7.14～7.19(m,1H)
制备实施例8：(2,2-二乙基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例6基本相同，除了使用制备实施例7得到的(2,2-二乙基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)三甲基乙酸甲酯代替(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)三甲基乙酸甲酯(制备实施例5)，以得到题述化合物(0.99g，39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.08～1.92(m,6H)1.93～1.65(m,4H)2.19～2.03(m,1H)2.79～2.64(m,1H)2.93～2.82(m,1H)3.63～3.41(m,2H)4.18～4.12(m,1H)6.94～6.92(m,1H)7.05～7.01(m,1H)7.10～7.08(m,1H)7.16(t,J＝6.0,1H)
制备实施例9：(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环戊烷]-4-基)三甲基乙酸甲酯
所用方法与制备实施例7基本相同，除了使用1-甲氧基环戊基-1-烯代替(E)-3-甲氧基戊基-2-烯，以得到题述化合物(1.9g，50-70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.89～1.68(s,9H)2.12～2.03(m,8H)2.89～2.84(m,1H)3.02～2.98(m,1H)4.15～4.10(m,2H)4.23～4.18(m,1H)6.94～6.92(m,1H)7.06～7.02(m,1H)7.10(S,1H)7.19～7.15(m,1H)
制备实施例10：(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环戊烷]-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例6基本相同，除了使用制备实施例9获得的(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环戊烷]-4-基)三甲基乙酸甲酯代替(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)三甲基乙酸甲酯(制备实施例5)，以得到题述化合物(0.68g，47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.95～1.66(m,7H)2.13～2.04(m,1H)2.74(d,J＝2,1H)3.53～3.24(m,1H)3.88～3.85(m,2H)4.06～4.00(m,1H)6.94(dd,J＝8.0,1H)7.05(dt,J＝7,3,1H)7.15～7.10(m,1H)7.21(dt,J＝12,3,1H)
制备实施例11：(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环己烷]-4-基)三甲基乙酸甲酯
所用方法与制备实施例7基本相同，除了使用1-甲氧基环己基-1-烯代替(E)-3-甲氧基戊基-2-烯，以得到题述化合物(2.3g，50-70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(s,9H)1.78～1.40(m,10H)3.14～2.88(m,2H)4.17～4.08(m,1H)4.38～4.32(m,1H)6.96～6.91(m,1H)7.04～7.01(m,1H)7.08(S,1H)7.17～7.15(m,1H)
制备实施例12：(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环己烷]-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例6基本相同，除了使用制备实施例11获得的(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环己烷]-4-基)三甲基乙酸甲酯代替(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)三甲基乙酸甲酯(制备实施例5)，以得到题述化合物(1.1g，50-70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.85～1.42(m,10H)2.93～2.69(m,1H)3.11～2.95(m,1H)3.99～3.68(m,2H)4.33～4.18(m,1H)6.94～6.82(m,1H)6.97(d,J＝8.0,1H)7.03(t,J＝6.0,1H)7.10(s,1H)7.17(t,J＝8.0,1H)
制备实施例13：2-(苄氧基)苯甲醛
在室温下，向含水杨醛(8.7ml，81.8mmol)的乙腈(80mL)的搅拌溶液中，依次加入苄基溴(13.2ml,90.07mmol)和K2CO3(13.6g，98.3mmol)。将混合物加热至回流，然后搅拌5小时。所得混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩(17.4g,80-100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.20(s,2H),7.03～7.06(m,2H),7.33～7.46(m,5H),7.52～7.56(m,1H),7.85～7.88(m,1H),10.5(d,J＝0.40,1H)
制备实施例14：1-(苄氧基)2-乙烯基苯
在室温下，向含甲基三苯基溴化膦(38g，106.4mmol)的THF(150mL)的搅拌溶液中，加入氨基钠(6.4g,163.7mmol)，然后搅拌1小时。加入含2-(苄氧基)苯甲醛(制备实施例13，17.39g，81.8mmol)的THF(70mL)，然后搅拌1小时。所得混合物用硅藻土过滤，用正己烷稀释，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩(16.9g,80-100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,2H),5.24～5.27(m,1H),5.73～5.78(m,1H),6.91～6.97(m,2H),7.09～7.17(m,1H),7.19～7.23(m,1H),7.31～7.34(m,1H),7.37～7.40(m,2H),7.43～7.45(m,2H),7.45～7.52(m,1H).
制备实施例15：(R)-1-(2-(苄氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇
向配有磁力搅拌器的1000mL的圆底烧瓶中加入250mL叔丁醇、250mL水、K3Fe(CN)6(56.3g,171.0mmol)、K2CO3(23.7g,171.0mmol)、(DHQD)2-PHAL(0.45g,0.57mmol)、K2OsO2(OH)4(42mg,0.12mmol)和甲烷磺酰胺(5.42g,57mmol)。将混合物冷却至0℃。立即加入1-(苄氧基)2-乙烯基苯(制备实施例14，12.0g，57.0mmol)，在0℃下将非均相的悬浮液搅拌过夜。用固体Na2SO3(69.0g，570.0mmol)淬灭反应。向反应混合物中加入乙酸乙酯，层分离之后，将水相进一步用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用2N KOH和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗产物用硅胶柱纯化，生成题述化合物(11.7g,75-90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.05～2.09(m,1H),2.84(d,J＝5.6,1H),3.68～3.74(m,1H),3.81～3.86(m,1H),5.07～5.13(m,3H),6.95(d,J＝8.0,1H),7.00(t,J＝7.4,1H),7.24～7.28(m,1H),7.33～7.42(m,6H)
制备实施例16：(R)-1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醇
在室温下，向含(R)-1-(2-(苄氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇(制备实施例15，11.6g，47.5mmol)的二氯甲烷(116mL)的搅拌溶液中，加入咪唑(3.9g,57.0mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(7.9g，52.3mmol)，然后搅拌1小时。所得混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩(17.8g,80-100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.10～0.12(m,6H),0.90～0.95(m,9H),2.06(q,J＝4.1,1H),2.84(d,J＝5.6,1H),3.68～3.74(m,1H),3.81～3.86(m,1H),5.07～5.14(m,3H),6.94～6.96(m,1H),6.98～7.02(m,1H),7.24～7.28(m,1H),7.32～7.43(m,5H)
制备实施例17：(R)-2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚
在35℃下，向含(R)-1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醇(制备实施例16，17.8g，47.5mmol)的乙醇(178mL)的搅拌溶液中，加入Pd/C(10％,0.89g)和甲酸铵(9.0g，142.5mmol)，然后搅拌1小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗产物用硅胶柱纯化，生成题述化合物(10.2g,65-85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.10～0.12(m,6H),0.90～0.95(m,9H),3.45(d,J＝1.2,1H),3.71～3.77(m,2H),4.86～4.89(m,1H),6.85～6.89(m,2H),6.96～6.99(m,1H),7.17～7.21(m,1H),8.35(s,1H)
制备实施例18：(R)-叔丁基((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷
在0℃下，向含(R)-2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚(制备实施例17，10.2g，37.8mmol)的DMF(100mL)的搅拌溶液中，依次加入2,2-二甲氧基丙烷(9.3ml,75.6mmol)和对甲苯磺酸(71mg，0.4mmol)，然后搅拌1.5小时。所得混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗产物用硅胶柱纯化，生成题述化合物(9.9g,70-90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝-0.01(s,6H),0.81(s,9H),1.41(s,3H),1.51(s,3H),3.82(q,J＝5.7,1H),4.01(dd,J＝3.6,J＝11.2,1H),4.89(t,J＝4.8,1H),6.77(d,J＝8.0,1H),6.89(d,J＝7.6,1H),7.19～7.15(m,1H),7.27d,J＝7.6,1H).
制备实施例19：(R)-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
在0℃下，向含(R)-叔丁基((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷(制备实施例18，6.6g，21.3mmol)的THF(70mL)的搅拌溶液中，加入四丁基氟化铵水合物(在THF中为1M，25.6ml，25.6mmol)，然后搅拌5小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗产物用硅胶柱纯化，生成题述化合物(3.7g,70-90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(s,3H),1.62(s,3H),2.12(t,J＝5.8,1H),3.78～3.85(m,1H),4.01～4.09(m,1H),4.98～5.01(m,1H),6.82～6.84(m,1H),6.90～6.94(m,1H),7.04(d,J＝7.6,1H),7.16～7.21(m,1H)
制备实施例20：(S)-1-(2-(苄氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇
所用方法与制备实施例15基本相同，除了使用(DHQ)2PHAL代替(DHQD)2PHAL，得到题述化合物(21.0g，50-70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝3.29(m,1H),3.53(m,1H),4.74(t,J＝6.0,1H),5.00(m,1H),5.17(m,3H),6.92～7.02(m,2H),7.17～7.21(m,1H),7.32～7.42(m,6H)。
制备实施例21：(S)-1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醇
所用方法与制备实施例16基本相同，除了使用制备实施例20中得到的(S)-1-(2-(苄氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇代替(R)-1-(2-(苄氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇(制备实施例15)，得到题述化合物(30g，75-99％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝-0.01(s,6H),0.81(s,9H),3.46(q,J＝6.0,1H),3.69(dd,J＝3.4,J＝10.2,1H),5.00(m,1H),5.10(m,3H),6.97～6.93(m,1H),7.04～7.02(m,1H),7.23～7.19(m,1H),7.48～7.32(m,6H)。
制备实施例22：(S)-2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚
所用方法与制备实施例17基本相同，除了使用制备实施例21中得到的(S)-1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醇代替(R)-1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醇(制备实施例16)，得到题述化合物(19.9g，75-95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝-0.01(s,6H),0.81(s,9H),3.48～3.38(m,1H),3.68(dd,J＝3.2,J＝10.4,1H),4.87(q,J＝3.33,1H),5.03(dd,J＝2.8,J＝7.6,1H),6.70～6.79(m,2H),6.96～7.06(m,1H),7.27～7.31(m,1H),9.37(s,1H)。
制备实施例23：(S)-叔丁基((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷
所用方法与制备实施例18基本相同，除了使用制备实施例22中的(S)-2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚代替(R)-2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚(制备实施例17)，得到题述化合物(18.0g，80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝-0.01(s,6H),0.81(s,9H),1.41(s,3H),1.51(s,3H),3.82(q,J＝5.7,1H),4.01(dd,J＝3.6,11.2,1H),4.89(t,J＝4.8,1H),6.77(d,J＝8.0,1H),6.89(d,J＝7.6,1H),7.19～7.15(m,1H),7.27(d,J＝7.6,1H)。
制备实施例24：(S)-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例19基本相同，除了使用制备实施例23得到的(S)-叔丁基((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷代替(R)-叔丁基((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷(制备实施例18)，得到题述化合物(11.0g，80-98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝1.41(s,3H),1.51(s,3H),3.67～3.61(m,1H),3.85～3.80(m,1H),4.87～4.85(m,1H),4.94(t,J＝7.0,1H),6.77(d,J＝8.0,1H),6.89(d,J＝7.6,1H),7.19～7.15(m,1H),7.27(d,J＝7.6,1H)。
制备实施例25：1-(2-(苯氧基)苯基乙烷-1,2-二醇
在0℃下，向含1-(苄氧基)2-乙烯基苯(制备实施例14，9.0g)的5:1:1的丙酮/叔丁醇/水的混合物的搅拌溶液中，加入N-甲基吗啡啉-N-氧化物(7.5g)和OsO4(0.54g)，然后搅拌5小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗产物用硅胶柱纯化，生成题述化合物(8.3g,70-90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝3.29(m,1H),3.53(m,1H),4.74(t,J＝6.0,1H),5.00(m,1H),5.17(m,3H),6.92～7.02(m,2H),7.17～7.21(m,1H),7.32～7.42(m,6H)。
制备实施例26：1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醇
所用方法与制备实施例16基本相同，除了使用制备实施例25得到的1-(2-(苄氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇代替(R)-1-(2-(苄氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇(制备实施例15)，得到题述化合物(5.3g，75-99％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝-0.01(s,6H),0.81(s,9H),3.46(q,J＝6.0,1H),3.69(dd,J＝3.4,10.2,1H),5.00(m,1H),5.10(m,3H),6.97～6.93(m,1H),7.04～7.02(m,1H),7.23～7.19(m,1H),7.48～7.32(m,6H)。
制备实施例27：2-(2-叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚
所用方法与制备实施例基本相同17，除了使用制备实施例26得到的1-(2-(苄氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇代替(R)-1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醇(制备实施例16)，得到题述化合物(4.1g，75-95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝-0.01(s,6H),0.81(s,9H),3.48～3.38(m,1H),3.68(dd,J＝3.2,10.4,1H),4.87(q,J＝3.33,1H),5.03(dd,J＝2.8,J＝7.6,1H),6.70～6.79(m,2H),6.96～7.06(m,1H),7.27～7.31(m,1H),9.37(s,1H)。
制备实施例28：叔丁基((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基甲硅烷
所用方法与制备实施例18基本相同，除了使用制备实施例27得到的2-(2-叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚代替(R)-2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚(制备实施例17)，得到题述化合物(4.3g，70-90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝-0.01(s,6H),0.81(s,9H),1.41(s,3H),1.51(s,3H),3.82(q,J＝5.7,1H),4.01(dd,J＝3.6,11.2,1H),4.89(t,J＝4.8,1H),6.77(d,J＝8.0,1H),6.89(d,J＝7.6,1H),7.19～7.15(m,1H),7.27d,J＝7.6,1H)。
制备实施例29：(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例19基本相同，除了使用制备实施例28得到的叔丁基((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基甲硅烷代替(R)-叔丁基((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷(制备实施例18)，得到题述化合物(3.6g，80-98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝1.41(s,3H),1.51(s,3H),3.67～3.61(m,1H),3.85～3.80(m,1H),4.87～4.85(m,1H),4.94(t,J＝7.0,1H),6.77(d,J＝8.0,1H),6.89(d,J＝7.6,1H),7.19～7.15(m,1H),7.27d,J＝7.6,1H)。
制备实施例30：(R)-叔丁基((2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷
所用方法与制备实施例18基本相同，除了使用3-甲氧基戊基-2-烯代替二甲氧基甲烷，得到题述化合物(3.6g,50～70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝-0.01(s,6H),0.81(s,9H),0.90(s,6H),1.84(m,4H),3.82(q,J＝5.7,1H),4.01(dd,J＝3.6,11.2,1H),4.89(t,J＝4.8,1H),6.77(d,J＝8.0,1H),6.89(d,J＝7.6,1H),7.19～7.15(m,1H),7.27(d,J＝7.6,1H).
制备实施例31：(R)-(2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例19基本相同，除了使用制备实施例30中得到的(R)-叔丁基((2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷代替(R)-叔丁基((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷(制备实施例18),得到题述化合物(1.87g,80～98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(t,3H),1.05(t,3H),1.80～1.92(m,4H),2.11(dd,J＝5.2,8.0,1H),3.80～3.86(m,1H),3.98～4.06(m,1H),4.97(dd,J＝2.8,6.4,1H),6.87(dd,J＝1.0,8.2,1H),6.93(m,1H),7.03(m,1H),7.19(m,1H).
制备实施例32：(S)-叔丁基((2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷
所用方法与制备实施例30基本相同，除了使用制备实施例22得到的(S)-2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚代替(R)-2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚(制备实施例17),得到题述化合物(1.2g,50～70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝-0.01(s,6H),0.81(s,9H),0.90(s,6H),1.84(m,4H),3.82(q,J＝5.7,1H),4.01(dd,J＝3.6,J＝11.2,1H),4.89(t,J＝4.8,1H),6.77(d,J＝8.0,1H),6.89(d,J＝7.6,1H),7.19～7.15(m,1H),7.27(d,J＝7.6,1H).
制备实施例33：(S)-(2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例19基本相同，除了使用制备实施例32得到的(S)-叔丁基((2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷代替(R)-叔丁基((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷(制备实施例18),得到题述化合物(0.8g,80～98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.93(t,3H),1.05(t,3H),1.80～1.92(m,4H),2.11(dd,J＝5.2,8.0OH),3.80～3.86(m,1H),3.98～4.06(m,1H).4.97(dd,J＝2.8,6.4 1H),6.87(dd,J＝1.0,8.2,1H),6.93(m,1H),7.03(m,1H),7.19(m,1H).
制备实施例34：叔丁基((2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷
所用方法与制备实施例30基本相同，除了使用制备实施例27得到的2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚代替(S)-2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚(制备实施例22),得到题述化合物(2.1g,50～70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝-0.01(s,6H),0.81(s,9H),0.90(s,6H),1.84(m,4H),3.82(q,J＝5.7,1H),4.01(dd,J＝3.6,11.2,1H),4.89(t,J＝4.8,1H),6.77(d,J＝8.0,1H),6.89(d,J＝7.6,1H),7.19～7.15(m,1H),7.27(d,J＝7.6,1H).
制备实施例35：(2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例19基本相同，除了使用制备实施例34得到的叔丁基((2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷代替(R)-叔丁基((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷(制备实施例18),得到题述化合物(1.7g,80～98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.93(t,3H),1.05(t,3H),1.80～1.92(m,4H),2.11(dd,J＝5.2,8.0 1H),3.80～3.86(m,1H),3.98～4.06(m,1H),4.97(dd,J＝2.8,6.41H),6.87(dd,J＝1.0,8.2,1H),6.93(m,1H),7.03(m,1H),7.19(m,1H).
制备实施例36：(R)-((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
所用方法与制备实施例30基本相同，除了使用环戊酮代替戊酮，得到题述化合物(2.7g,50～70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝-0.01(s,6H),0.81(s,9H),1.46～1.56(m,4H),1.90～2.15(m,4H),3.82(q,J＝5.7,1H),4.01(dd,J＝3.6,11.2,1H),4.89(t,J＝4.8,1H),6.77(d,J＝8.0,1H),6.89(d,J＝7.6,1H),7.19～7.15(m,1H),7.27(d,J＝7.6,1H).
制备实施例37：(R)-(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例19基本相同，除了使用制备实施例36得到的(R)-((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环2,1’-环戊烷]-4-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷代替(R)-叔丁基((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷(制备实施例18),得到题述化合物(1.7g,80～98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.46～1.56(m,4H),1.90～2.15(m,4H),3.65(brs,1H),3.82～3.88(m,1H),3.95～4.17(m,1H),5.04(dd,J＝3.0,6.6,1H),6.86(d,J＝0.81H),6.97(dt,J＝1.2,7.6,1H),7.01(d,J＝6,1H),7.18～7.26(m,1H)。
制备实施例38：(S)-((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
所用方法与制备实施例36基本相同，除了使用制备实施例22得到的(S)-2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚代替(R)-2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚(制备实施例17),得到题述化合物(2.9g,50～70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝-0.01(s,6H),0.81(s,9H),1.46～1.56(m,4H),1.90～2.15(m,4H),3.82(q,J＝5.7,1H),4.01(dd,J＝3.6,11.2,1H),4.89(t,J＝4.8,1H),6.77(d,J＝8.0,1H),6.89(d,J＝7.6,1H),7.19～7.15(m,1H),7.27(d,J＝7.6,1H).
制备实施例39：(S)-(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例19基本相同，除了使用制备实施例38得到的(S)-((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷代替(R)-叔丁基((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷(制备实施例18),得到题述化合物(1.4g,80～98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.46～1.56(m,4H),1.90～2.15(m,4H),3.65(brs,1H),3.82～3.88(m,1H),3.95～4.17(m,1H),5.04(dd,J＝3.0,6.6,1H),6.86(d,J＝0.81H),6.97(dt,J＝1.2,7.6,1H),7.01(d,J＝6.0,1H),7.18～7.26(m,1H)。
制备实施例40：((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
所用方法与制备实施例39基本相同，除了使用制备实施例27得到的2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚代替(S)-2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚(制备实施例22),得到题述化合物(2.1g,50～70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝-0.01(s,6H),0.81(s,9H),1.46～1.56(m,4H),1.90～2.15(m,4H),3.82(q,J＝5.7,1H),4.01(dd,J＝3.6,11.2,1H),4.89(t,J＝4.8,1H),6.77(d,J＝8.0,1H),6.89(d,J＝7.6,1H),7.19～7.15(m,1H),7.27(d,J＝7.6,1H).
制备实施例41：(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例19基本相同，除了使用制备实施例40得到的((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环2,1’-环戊烷]--4-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷代替(R)-叔丁基((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷(制备实施例18),得到题述化合物(0.8g,80～98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.46～1.56(m,4H),1.90～2.15(m,4H),3.65(brs,1H),3.82～3.88(m,1H),3.95～4.17(m,1H),5.04(dd,J＝3.0,6.6,1H),6.86(d,J＝0.81H),6.97(dt,J＝1.2,7.6 1H),7.01(d,J＝6,1H),7.18～7.26(m,1H)。
制备实施例42：(R)-((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
所用方法与制备实施例30基本相同，除了使用环己酮代替戊酮，得到题述化合物(2.1g,50～70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝-0.01(s,6H),0.81(s,9H),1.47～1.49(m,2H),1.58(m,2H),1.62～1.72(m,4H),1.83(m,2H),4.21(t,J＝4.4,1H),4.26(dd,J＝3.6,11.2,2H),6.77(d,J＝8.0,1H),6.89(d,J＝7.6,1H),7.19～7.15(m,1H),7.27(d,J＝7.6,1H).
制备实施例43：(R)-(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例19基本相同，除了使用制备实施例42得到的(R)-((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环2,1’-环己烷]-4-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷代替(R)-叔丁基((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷(制备实施例18),得到题述化合物(1.7g,80～98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.49～1.50(m,4H),1.67～1.890(m,6H),2.14(brs,1H),3.79～3.84(m,1H),4.03～4.09(m,1H),4.98(dd,J＝2.8,6.4 1H),6.85(dd,J＝0.8,8.0 1H),6.915(dt,J＝1.0,7.4,1H),7.02(d,J＝7.2,1H),7.16～7.20(m,1H)。
制备实施例44：(S)-((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
所用方法与制备实施例42基本相同，除了使用制备实施例22得到的(S)-2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚代替(R)-2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚(制备实施例17),得到题述化合物(2.2g,50～70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝-0.01(s,6H),0.81(s,9H),1.47～1.49(m,2H),1.58(m,2H),1.62～1.72(m,4H),1.83(m,2H),4.21(t,J＝4.4,1H),4.26(dd,J＝3.6,J＝11.2,2H),6.77(d,J＝8.0,1H),6.89(d,J＝7.6,1H),7.19～7.15(m,1H),7.27(d,J＝7.6,1H).
制备实施例45：(S)-(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例19基本相同，除了使用制备实施例44得到的(S)-((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷代替(R)-叔丁基((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷(制备实施例18),得到题述化合物(1.3g,80～98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.49～1.50(m,4H),1.67～1.890(m,6H),2.14(brs,1H),3.79～3.84(m,1H),4.03～4.09(m,1H),4.98(dd,J＝2.8,6.4 1H),6.85(dd,J＝0.8,8.0 1H),6.915(dt,J＝1.0,7.4,1H),7.02(d,J＝7.2,1H),7.16～7.20(m,1H)。
制备实施例46：((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
所用方法与制备实施例42基本相同，除了使用制备实施例27得到的2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚代替(R)-2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚(制备实施例17),得到题述化合物(1.9g,50～70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝-0.01(s,6H),0.81(s,9H),1.47～1.49(m,2H),1.58(m,2H),1.62～1.72(m,4H),1.83(m,2H),4.21(t,J＝4.4,1H),4.26(dd,J＝3.6,11.2,2H),6.77(d,J＝8.0,1H),6.89(d,J＝7.6,1H),7.19～7.15(m,1H),7.27(d,J＝7.6,1H).
制备实施例47：(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例19基本相同，除了使用制备实施例46得到的((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲氧基)(叔丁基)二甲基硅烷代替(R)-叔丁基((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)二甲基硅烷(制备实施例18),得到题述化合物(1.4g,80～98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.49～1.50(m,4H),1.67～1.89(m,6H),2.14(brs,1H),3.79～3.84(m,1H),4.03～4.09(m,1H),4.98(dd,J＝2.8,6.4 1H),6.85(dd,J＝0.8,8.0 1H),6.92(dt,J＝1.0,7.4,1H),7.02(d,J＝7.2,1H),7.16～7.20(m,1H)。
制备实施例48：3-(2-(苄氧基)苯基)-3-羟基丙酸乙酯
将含LDA(1.5M溶液,93.3mL,139.9mmol)的THF(50mL)溶液冷却至-78℃，然后缓慢加入含乙酸乙酯(12.3g,139.9mmol)的THF(11mL)的溶液。将混合物在-78℃下搅拌30min。逐滴加入含2-(苄氧基)苯甲醛(制备实施例13,14.8g,69.9mmol)的THF(20mL)溶液，然后将混合物在相同温度下搅拌30min。将混合物缓慢升温至室温，另外搅拌2小时。水性后处理之后(用0.5M HCl淬灭)，将有机相浓缩至粗制的油状物。残余物通过硅胶柱色谱法提纯(19.5g,80～99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.239(t,J＝7.0,3H),2.65～2.75(m,1H),2.85～2.91(m,1H),3.49(d,J＝5.20,1H),4.09～4.22(m,2H),5.12(s,2H),5.41～5.49(m,1H),6.91～6.94(m,1H),6.97～7.02(m,1H),7.21～7.26(m,1H),7.31～7.44(m,5H),7.45～7.49(m,1H).
制备实施例49：3-羟基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯
所用方法与制备实施例17基本相同，除了使用制备实施例48得到的3-(苄氧基)苯基-3-羟基丙酸乙酯代替(R)-1-(2-(苄氧基)苯基-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醇(制备实施例16),得到题述化合物.(15.3g,80～99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(t,J＝7.2,3H),2.68～2.77(m,1H),2.92～3.02(m,1H),4.19～4.27(m,1H),4.453(d,J＝2.0,1H),5.25～5.31(m,1H),6.82～6.92(m,2H),6.95～7.02(m,1H),7.15～7.24(m,1H),8.171(s,1H).
制备实施例50：2-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙酸乙酯
所用方法与制备实施例18基本相同，除了使用制备实施例49得到的3-羟基-3-(2-羟基苯基)丙酸乙酯代替(R)-2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚(制备实施例17),得到题述化合物.(4.6g,55～85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(t,J＝7.0,3H),1.50(s,3H),1.57(s,3H),2.71(q,J＝8.1,1H),2.92(q,J＝6.4,1H),4.15～4.28(m,2H),5.39(q,J＝4.3,1H),6.79～6.84(m,1H),6.87～6.93(m,1H),6.97～7.03(m,1H),7.14～7.21(m,1H)。
制备实施例51：2-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙醇
0℃下，向含2-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙酸乙酯(制备实施例50,3.6g,14.5mmol)的THF(72mL)的搅拌溶液中，加入LAH(1.1g,29.1mmol)，然后搅拌1小时。将所得混合物用饱和的Na2SO4溶液淬灭，通过硅藻土过滤，去除THF。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱提纯制得题述化合物(2.9g,75～99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(s,3H),1.59(s,3H),1.99～2.09(m,1H),2.27～2.35(m,1H),2.36(t,J＝5.0,1H),3.75～3.86(m,2H),5.16(q,J＝3.7,1H),6.80～6.85(m,1H),6.89～6.95(m,1H),6.99～7.03(m,1H),7.14～7.21(m,1H).
制备实施例52：1-(2-(苄氧基)苯基)丙烷-1,3-二醇
所用方法与制备实施例51基本相同，除了使用制备实施例48得到的3-(2-(苄氧基)苯基)-3-羟基丙酸代替2-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙酸乙酯(制备实施例50),得到题述化合物.(15.1g,60～85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.95～2.13(m,2H),2.48(t,J＝5.2,1H),3.04(d,J＝4.8,1H),3.82(q,J＝5.3,2H),5.10(s,2H),5.23～5.29(m,1H),6.93～6.98(m,1H),6.98～7.03(m,1H),7.22～7.27(m,1H),7.30～7.46(m,6H)。
制备实施例53：3-(2-(苄氧基)苯基)-3-羟基丙基三甲基乙酸酯
所用方法与制备实施例3基本相同，除了使用制备实施例52得到的1-(2-(苄氧基)苯基)丙烷-1,3-二醇代替3-(2-(苄氧基)苯基)丙烷-1,2-二醇(制备实施例2),得到题述化合物.(6.4g,60～85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(s,9H),1.23(s,1H),2.01～2.21(m,2H),4.08～4.15(m,1H),4.29～4.37(m,1H),5.04(q,J＝4.4,1H),5.10(s,2H),6.93～7.02(m,2H),7.21～7.27(m,1H),7.31～7.43(m,6H)。
制备实施例54：3-羟基-3-(2-羟基苯基)丙基三甲基乙酸酯
所用方法与制备实施例17基本相同，除了使用制备实施例53得到的3-(2-(苄氧基)苯基)-3-羟丙基三甲基乙酸酯代替(R)-1-(2-(苄氧基)苯基-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醇(制备实施例16),得到题述化合物。(4.6g,80～98％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(s,9H),2.04～2.25(m,2H),3.59(s,1H),4.05～4.13(m,1H),4.41～4.49(m,1H),4.87(q,J＝4.13,1H),6.79～6.90(m,H),6.93(d,J＝7.60,1H),7.17(t,J＝7.6,1H),7.98(s,1H)。
制备实施例55：2-(2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙基三甲基乙酸酯
室温下，向含3-羟基-3-(2-羟基苯基)丙基三甲基乙酸酯(制备实施例54,2.0g,7.63mmol)的3-戊酮(16mL)的搅拌溶液中加入H2SO4(0.76mmol)，然后搅拌1小时。将所得混合物用饱和的NaHCO3淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱提纯制得题述化合物(1.9g,70～90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.89(t,J＝6.2,3H),1.01(t,J＝7.4,3H),1.19(s,9H),1.70～1.90(m,4H),1.97～2.08(m,1H),2.30～2.41(m,1H),4.18～4.35(m,2H),4.93～5.01(m,1H),6.83～6.89(m,2H),6.99(d,J＝7.6,1H),7.14～7.18(m,1H)4H),1.97～2.08(m,1H),2.30～2.41(m,1H),4.18～4.35(m,2H),4.93～5.01(m,1H).
制备实施例56：2-(2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙醇
所用方法与制备实施例6基本相同，除了使用制备实施例7得到的2-(2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙基三甲基乙酸酯代替(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)甲基三甲基乙酸酯(制备实施例5),得到题述化合物(1.9g,70～98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.92(t,J＝7.60,3H),1.01(t,J＝7.40,3H),1.75～1.91(m,4H),1.98～2.09(m,1H),2.26～2.35(m,1H),2.387(t,J＝5.40,1H),3.76～3.88(m,2H),5.09～5.15(m,1H),6.83(d,J＝8.40,1H),6.89(t,J＝7.40,1H),6.99(d,J＝7.60,1H)。
制备实施例57：2-(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)乙基三甲基乙酸酯
所用方法与制备实施例55基本相同，除了使用环戊酮代替3-戊酮,得到题述化合物.(2.9g,60～85％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(s,9H),1.68～1.92(m,7H),1.96～2.13(m,3H),2.31～2.40(m,1H),4.17～4.33(m,2H),5.00～5.05(m,1H),6.79～6.83(m,1H),6.88～6.94(m,1H),7.03(d,J＝7.6,1H),7.12～7.17(m,1H)。
制备实施例58：2-(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)乙醇
所用方法与制备实施例6基本相同，除了使用制备实施例57得到的2-(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)乙基三甲基乙酸酯代替(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)甲基三甲基乙酸酯(制备实施例5),得到题述化合物.(2.3g,75～99％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17～1.90(m,6H),1.95～2.17(m,4H),2.26～2.35(m,2H),3.77～3.87(m,2H),5.15～5.22(m,1H),6.83(d,J＝8.0,1H),6.92(t,J＝7.6,1H)。
制备实施例59：2-(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)乙基三甲基乙酸酯
所用方法与制备实施例55基本相同，除了使用环己酮代替3-戊酮,得到题述化合物.(3.7g,70～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(s,9H),1.37～2.55(m,4H),1.62～1.95(m,6H),1.96～2.08(m,1H),2.32～2.42(m,1H),4.21～4.37(m,2H),4.95～5.02(m,1H),6.82(d,J＝8.4,1H),6.89(t,J＝7.4,1H),7.025(d,J＝7.60,1H),7.12～7.18(m,1H)。
制备实施例60：2-(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)乙醇
所用方法与制备实施例6基本相同，除了使用制备实施例59得到的2-(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)乙基三甲基乙酸酯代替(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)甲基三甲基乙酸酯(制备实施例5),得到题述化合物.(2.8g,75～99％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41～1.94(m,10H),1.98～2.08(m,1H),2.27～2.36(m,1H),2.45(t,J＝5.4,1H),3.84(q,J＝5.4,2H),5.12～5.17(m,1H),6.82～6.86(m,1H),6.87～6.93(m,1H),6.99(d,J＝7.6,1H),7.13～7.20(m,1H)。
制备实施例61：2-(2-(苄氧基)苯基)乙醛
0℃下，向含(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(36.34g 106mmol)的THF的搅拌溶液中，加入叔丁醇钾(12.69g,113mmol)。10min后，向混合物中加入2-(苄氧基)苯甲醛(制备实施例13,15g,70.67mmol)。反应完成时，将所得混合物用饱和NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并且减压浓缩。将粗产物溶解在THF(150mL)中，然后加入3N HCl溶液。将反应混合物在回流条件下搅拌2小时。所得混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法提纯制得题述化合物(9.9g,55～70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.74(s,2H),5.12(s,2H),6.95～7.04(m,2H)7.19～7.21(m,1H),7.25～7.39(m,2H),7.41～7.47(m,4H),9.86(s,1H)。
制备实施例62：4-(2-(苄氧基)苯基)-3-羟基丁酸乙酯
在-78℃下，在N2中，向含二异丙基氨基锂(57.7mL,86.6mmol)的THF的搅拌溶液中，缓慢加入乙酸乙酯(8.5mL,86.6mmol)。10min后，向混合物中加入2-(2-(苄氧基)苯基)乙醛(制备实施例61,9.8g,43.31mmol)。反应完成后，所得混合物升温至室温，通过硅藻土盘过滤，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法提纯，制得题述化合物(11.5g,70～90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(t,J＝7.2,3H),2.42～2.55(m,1H),2.91～3.00(m,2H),3.05(d,J＝4.0,1H),4.14(q,J＝7.2,2H),4.36～4.42(m,1H),5.11(s,2H),6.93～6.97(m,2H),7.21～7.25(m,2H),7.33～7.46(m,5H)。
制备实施例63：3-羟基-4-(2-(苄氧基)苯基)丁酸乙酯
向含4-(2-(苄氧基)苯基)-3-羟基丁酸乙酯(制备实施例62,1g,3.18mmol)的乙酸乙酯(10mL)搅拌溶液中，加入Pd(OH)2(0.2g,0.2w/w)，然后安装氢气球。反应混合物在室温下搅拌2小时。所得混合物通过硅藻土盘过滤，并减压浓缩(0.68g,80～95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(t,J＝7.0,3H),2.40～2.50(m,2H),2.81～3.00(m,2H),3.05(s,1H),4.04(q,J＝7.2,2H),4.24(q,J＝7.2,1H),5.11(s,1H),6.93～6.97(m,2H),7.21～7.25(m,1H),7.28(s,1H)。
制备实施例64：2-(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸乙酯
向含3-羟基-4-(2-羟基苯基)丁酸乙酯(制备实施例63,0.68g,3mmol)的二氯甲烷搅拌溶液中，加入2-甲氧基丙烯(0.86mL,9mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(0.084g,0.3mmol)，然后在室温下搅拌过夜。所得混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所得粗产品通过硅胶柱色谱法提纯，得到题述化合物(0.65g,70～90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(t,J＝7.0,3H),1.45(s,3H),1.48(s,3H),2.52(dd,J＝5.2,15.2,1H),2.63(dd,J＝8.3,15.2,1H),2.90～2.92(m,2H),4.20(q,J＝6.0,2H),4.59～4.65(m,1H),6.91(d,J＝8.0,1H),7.02～7.09(m,2H),7.14～7.18(m,1H)。
制备实施例65：2-(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙醇
0℃下，向含2-(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸乙酯(制备实施例64,0.65g,2.46mmol)的THF的搅拌溶液中，加入LAH溶液(THF中含2.4M,0.7mL,1.7mmol)，所得混合物在1℃下搅拌1h。所得混合物用饱和Na2SO4溶液淬灭，用硅藻土盘过滤，然后除去THF。残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产品通过硅胶柱色谱法提纯(0.48g,80～100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(s,3H),1.53(s,3H),1.79～1.92(m,2H),2.32～2.34(m,1H),2.89(dd,J＝3.0,15.4,1H),3.01(dd,J＝9.6,15.2,1H),3.81～3.85(m,2H),4.34～4.40(m,1H),6.92(d,J＝8.0,1H),7.03～7.10(m,2H),7.14～7.19(m,1H)。
制备实施例66：2-(2,2-二乙基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸乙酯
室温下，向含3-羟基-4-(2-苄氧基)苯基)丁酸酯(制备实施例63,2.0g,8.9mmol)的3-戊酮(4.7mL,44.5mmol)搅拌溶液中，加入催化剂量的H2SO4(0.05mL,0.9mmol)。将混合物搅拌12小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所得粗产物通过硅胶柱色谱法提纯，以产生题述化合物(1.9g,60～80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.91～0.95(m,6H),1.29(t,J＝7.0,3H),1.67～1.74(m,4H),2.49(dd,J＝5.2,15.2,1H),2.60(dd,J＝8.3,15.2,1H),2.96～2.99(m,2H),4.20(q,J＝6.0,2H),4.58～4.64(m,1H),6.92(d,J＝8.0,1H),7.02～7.09(m,2H),7.14～7.18(m,1H).
制备实施例67：2-(2,2-二乙基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙醇
所用方法与制备实施例65基本相同，除了使用2-(2,2-二乙基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸乙酯(制备实施例66)代替2-(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸乙酯(制备实施例64),得到题述化合物.(1.6g,80～100％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90～0.95(m,6H),1.62～1.70(m,4H),1.81～1.90(m,2H),2.33～2.34(m,1H),2.94(dd,J＝3.0,15.4,1H),3.06(dd,J＝9.6,15.2,1H),3.78～3.83(m,2H),4.37～4.42(m,1H),6.91(d,J＝8.0,1H),7.02～7.09(m,2H),7.14～7.18(m,1H).
制备实施例68：2-(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环戊烷]-4-基)乙酸乙酯
所用方法与制备实施例66基本相同，除了使用环戊酮代替3-戊酮,得到题述化合物(1.7g,60～80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(t,J＝7.0,3H),1.64～1.80(m,5H),1.88～2.00(m,3H),2.52(dd,J＝5.2,15.2,1H),2.63(dd,J＝8.3,15.2,1H),2.89～2.92(m,2H),4.20(q,J＝6.0,2H),4.59～4.66(m,1H),6.91(d,J＝8.0,1H),7.02～7.09(m,2H),7.14～7.18(m,1H).
制备实施例69：2-(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环戊烷]-4-基)乙醇
所用方法与制备实施例65基本相同，除了使用2-(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环戊烷]-4-基)乙酸乙酯(制备实施例68)代替2-(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸乙酯(制备实施例64),得到题述化合物(1.4g,80～100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.68～1.74(m,3H),1.80～1.87(m,5H),1.78～1.93(m,2H),2.32～2.35(m,1H),2.89(dd,J＝3.0,15.4,1H),3.01(dd,J＝9.6,15.2,1H),3.81～3.85(m,2H),4.34～4.40(m,1H),6.91(d,J＝8.0,1H),7.02～7.09(m,2H),7.14～7.18(m,1H).
制备实施例70：2-(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环己烷]-4-基)乙酸乙酯
所用方法与制备实施例66基本相同，除了使用环己酮代替3-戊酮,得到题述化合物(1.7g,60～80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(t,J＝7.0,3H),1.55-1.66(m,10H),2.48(dd,J＝5.2,15.2,1H),2.58(dd,J＝8.3,15.2,1H),2.96～2.98(m,2H),4.20(q,J＝6,2H),4.59～4.65(m,1H),6.91(d,J＝8.0,1H),7.02～7.09(m,2H),7.14～7.18(m,1H).
制备实施例71：2-(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环己烷]-4-基)乙醇
所用方法与制备实施例65基本相同，除了使用2-(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环己烷]-4-基)乙酸乙酯(制备实施例70)代替2-(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸乙酯(制备实施例64),得到题述化合物.(1.0g,80～100％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.55-1.66(m,10H),1.82～1.90(m,2H),2.32～2.34(m,1H),2.92(dd,J＝3.0,15.4,1H),3.08(dd,J＝9.6,15.2,1H),3.78～3.82(m,2H),4.38～4.42(m,1H),6.91(d,J＝8.0,1H),7.02～7.09(m,2H),7.14～7.18(m,1H).
制备实施例72：(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环已基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯
-30℃下，向含TiCl4(1M溶液,140mL,140mmol)的CH2Cl2(50mL)搅拌溶液中，加入含2-氯苯酚(15g,116.68mmol)的CH2Cl2(20mL)。将混合物搅拌30min，然后加入含(1R)-(-)-薄荷基乙醛酸酯水合物(26.87g.116.68mmol)的CH2Cl2(300mL)。将所得混合物缓慢升温至室温，并搅拌过夜。所得混合物用H2O淬灭，用CH2Cl2萃取，用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物溶解于己烷中，升温至40℃。所得混合物缓慢冷却至0℃，然后变成白色沉淀物，搅拌1小时，然后过滤。(26.7g,45～70％,96％ee)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.75～1.90(m,18H),3.63(d,J＝5.20,1H)4.75～4.84(m,1H),5.34(d,J＝5.5,1H),6.87(t,J＝8.0,1H)7.13～7.18(m,1H),7.28～7.34(m,1H)。
制备实施例73：(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环已基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯
35℃下，向含(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环已基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72,1.0g,2.95mol)的THF(10mL)的搅拌溶液中，加入2-甲氧基丙烯(1.06g,14.75mmol)和催化剂量的H2SO4，然后搅拌2小时。所得混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法提纯制得题述化合物(0.98g,80～95％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.68～2.05(m,24H),4.76～4.86(m,1H),5.41(s,1H),6.86(t,J＝8.0,1H),7.19～7.24(m,1H),7.27～7.32(m,1H)。
制备实施例74：(S)-(8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
0℃下，向含(S)-((1S,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环已基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例73,1.7g,4.46mmol)的THF(17mL)搅拌溶液中，加入LAH溶液(2.4M in THF,1.2mL,2.95mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1小时。所得混合物用饱和Na2SO4溶液淬灭，通过硅藻土过滤，然后除去THF。残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法提纯制得题述化合物(0.8g,70～90％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.52(s,3H),1.69(s,3H),2.09(t,J＝6.6,1H),3.78～3.86(m,1H),4.01～4.09(m,1H),4.95～5.02(m,1H),6.86(t,J＝7.8,1H),6.90(d,J＝7.6,1H),7.25～7.29(m,1H).
制备实施例75：(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环已基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯
所用方法与制备实施例72基本相同，除了使用(1S)-(+)-薄荷基乙醛酸酯一水合物(Alfa Aesar,L19785)代替(1R)-(-)-薄荷基乙醛酸酯水合物，得到题述化合物(6.1g,45～70％,96％ee)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.75～1.90(m,18H),3.63(d,J＝5.20,1H)4.75～4.84(m,1H),5.34(d,J＝5.5,1H),6.87(t,J＝8.0,1H)7.13～7.18(m,1H),7.28～7.34(m,1H)。
制备实施例76：(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯
所用方法与制备实施例73基本相同，除了使用(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例75)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72,得到题述化合物.(1.8g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.7～2.05(m,24H),4.76～4.86(m,1H),5.41(s,1H),6.86(t,J＝8.0,1H),7.19～7.24(m,1H),7.27～7.32(m,1H)。
制备实施例77：(R)-(8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例74基本相同，除了使用(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例76)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例73),得到题述化合物.(0.6g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.52(s,3H),1.69(s,3H),2.09(t,J＝6.6,1H),3.78～3.86(m,1H),4.01～4.09(m,1H),4.95～5.02(m,1H),6.86(t,J＝7.8,1H),6.97(d,J＝7.6,1H),7.25～7.29(m,1H)。
制备实施例78：2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸乙酯
室温下，向含2-氯苯酚(0.63g,4.9mmol)的CH2Cl2的搅拌溶液中，加入乙醛酸乙酯溶液(1.0mL,5.39mmol)。然后在-30℃下，向反应混合物中加入含TiCl4的CH2Cl2(1.47mL,1.47mmol)。将混合物搅拌20小时，然后所得混合物用CH2Cl2稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所得粗产物通过硅胶柱色谱法提纯，以产生题述化合物(0.53g,45～70％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(t,J＝6.4,3H),4.05(s,1H),4.06～4.31(m,2H),5.27(s,1H),5.34(s,1H),6.88(t,J＝8.0,1H),7.04～7.10(m,1H),7.21～7.25(m,1H).
制备实施例79：8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯
所用方法与制备实施例73基本相同，除了使用2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸乙酯(制备实施例78)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72),得到题述化合物.(1.2g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝1.40(t,J＝6.4,3H),1.52(S,3H),1.63(s,3H),4.06～4.31(m,2H),5.01(s,1H),6.87(t,J＝8.0,1H),7.13～7.18(m,1H),7.28～7.34(m,1H).
制备实施例80：(8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例74基本相同，除了使用8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯(制备实施例79)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例73),得到题述化合物.(1.5g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.52(s,3H),1.69(s,3H),2.09(t,J＝6.6,1H),3.78～3.86(m,1H),4.01～4.09(m,1H),4.95～5.02(m,1H),6.86(t,J＝7.8,1H),6.97(d,J＝7.6,1H),7.25～7.29(m,1H).
制备实施例81：(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯
向含(S)-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72,3.0g,8.80mmol)的苯(30mL)的搅拌溶液中，加入3-戊酮(1.52g,17.6mmol)、P2O5(6.25g,44.03mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(0.17g,0.87mmol)，然后在室温下搅拌2小时。所得混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法提纯制得题述化合物(3.6g,80～95％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.64～2.10(m,28H),4.70～4.85(m,1H),5.37(s,1H),6.84(t,J＝7.8,1H),7.18(d,J＝8.0,1H),7.28(d,J＝8.0,1H).
制备实施例82：(S)-(8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例74基本相同，除了使用(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例81)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例73),得到题述化合物.(1.8g,70～90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(t,J＝7.6,3H),1.06(t,J＝7.4,3H),1.71～1.86(m,2H),1.86～1.97(m,2H),2.13(q,J＝4.4,1H),3.77～3.86(m,1H),4.00～4.08(m,1H),4.91～4.97(m,1H),6.84(t,J＝7.8,1H),6.92～6.97(m,1H),7.22～7.28(m,1H).
制备实施例83：(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯
所用方法与制备实施例81基本相同，除了使用(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例75)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72),得到题述化合物.(1.9g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.64～2.10(m,28H),4.70～4.85(m,1H),5.37(s,1H),6.83(t,J＝7.8,1H),7.17(d,J＝8.0,1H),7.27(d,J＝8.0,1H).
制备实施例84：(R)-(8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例74基本相同，除了使用(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例83)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例73),得到题述化合物.(1.2g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(t,J＝7.6,3H),1.06(t,J＝7.4,3H),1.71～1.86(m,2H),1.86～1.97(m,2H),2.13(q,J＝4.4,1H),3.77～3.86(m,1H),4.00～4.08(m,1H),4.91～4.97(m,1H),6.84(t,J＝7.8,1H),6.92～6.97(m,1H),7.22～7.28(m,1H).
制备实施例85：8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯
所用方法与制备实施例81基本相同，除了使用2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸乙酯(制备实施例78)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72),得到题述化合物.(1.1g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(t,J＝7.6,3H),1.06(t,J＝7.4,3H),1.42(t,J＝6.4,3H),1.71～1.86(m,2H),1.86～1.97(m,2H),4.06～4.31(m,2H),4.96(s,1H),6.84(t,J＝7.8,1H),6.92～6.97(m,1H),7.22～7.28(m,1H)。
制备实施例86：(8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例74基本相同，除了使用8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯(制备实施例85)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例73)，得到题述化合物.(1.2g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(t,J＝7.6,3H),1.06(t,J＝7.4,3H),1.71～1.86(m,2H),1.86～1.97(m,2H),2.13(q,J＝4.4,1H),3.77～3.86(m,1H),4.00～4.08(m,1H),4.91～4.97(m,1H),6.84(t,J＝7.80,1H),6.92～6.97(m,1H),7.22～7.28(m,1H)。
制备实施例87：(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-羧酸酯
所用方法与制备实施例81基本相同，除了使用环戊酮代替3-戊酮,得到题述化合物.(3.7g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.71(d,J＝6.8,3H),0.84(d,J＝7.2,3H),0.90(d,J＝6.4,3H),0.99～1.15(m,2H),1.41～2.33(m,15H),2.80(t,J＝7.4,1H),4.77～4.87(m,1H),5.43(s,1H),6.85(t,J＝8.0,1H),7.18～7.23(m,1H),7.26～7.31(m,1H).
制备实施例88：(S)-(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例74基本相同，除了使用(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-羧酸酯(制备实施例87)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例73),得到题述化合物.(1.9g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.72～1.98(m,2H),2.02～2.17(m,2H),2.21～2.30(m,1H),3.78～3.88(m,1H),4.01～4.09(m,1H),4.96～5.06(m,1H),6.87(t,J＝7.8,1H),6.96(d,J＝7.6,1H),7.26(d,J＝7.6,1H)。
制备实施例89：(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-羧酸酯
所用方法与制备实施例83基本相同，除了使用环戊酮代替3-戊酮,得到题述化合物.(2.5g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.72(d,J＝6.8,3H),0.84(d,J＝7.2,3H),0.91(d,J＝6.4,2H),0.99～1.15(m,2H),1.41～2.33(m,15H),2.8(t,J＝7.4,1H),4.77～4.87(m,1H),5.44(s,1H),6.86(t,J＝8.0,1H),7.18～7.23(m,1H),7.26～7.31(m,1H).
制备实施例90：(R)-(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例74基本相同，除了使用(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-羧酸酯(制备实施例89)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例73),得到题述化合物.(1.9g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.72～1.98(m,4H),2.02～2.17(m,4H),2.21～2.30(m,1H),3.78～3.88(s,1H),4.01～4.09(m,1H),4.96～5.06(m,1H),6.87(t,J＝7.8,1H),6.96(d,J＝7.6,1H),7.26(d,J＝7.6,1H)。
制备实施例91：8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-羧酸乙酯
所用方法与制备实施例87基本相同，除了使用2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸乙酯(制备实施例78)代替(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例75),得到题述化合物.(2.5g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.31(t,J＝7.1,3H),1.67～1.69(m,2H),1.71～1.72(m,2H),1.91～1.97(m,4H),4.17(q,J＝7.1,2H),5.25～5.30(m,1H),7.00(dd,J＝7.9,1.3,1H),7.34(dd,J＝7.9,7.5,1H),7.55(dd,J＝7.5,1.3,1H)。
制备实施例92：(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例74基本相同，除了使用8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷e]-4-羧酸乙酯(制备实施例91)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例73),得到题述化合物.(1.1g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.72～1.98(m,4H),2.02～2.17(m,4H),2.21～2.30(m,1H),3.78～3.88(s,1H),4.01～4.09(m,1H),4.96～5.06(m,1H),6.87(t,J＝7.8,1H),6.96(d,J＝7.6,1H),7.26(d,J＝7.6,1H)。
制备实施例93：(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-羧酸酯
所用方法与制备实施例87基本相同，除了使用环己酮代替环戊酮,得到题述化合物.(2.8g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88(d,J＝6.8,3H),0.88(d,J＝6.8,3H),0.92(d,J＝6.9,3H),1.34～1.36(m,2H),1.46～50(m,5H),1.52～1.59(m,4H),1.67～1.79(m,6H),1.85～1.97(m,2H),5.09(q,J＝2.8,1H),5.55～5.59(m,1H),7.01(dd,J＝7.9,J＝1.3,1H),7.34(dd,J＝7.9,7.5,1H),7.54(dd,J＝7.5,1.3,1H)。
制备实施例94：(S)-(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例74基本相同，除了使用(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-羧酸酯(制备实施例93)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例73),得到题述化合物.(2.3g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.52～1.58(m,3H),1.74～1.92(m,6H),1.98～2.06(m,1H),2.12～2.15(m,1H),3.81～3.86(m,1H),4.03～4.09(m,1H),4.99～5.01(m,1H),6.87(t,J＝7.6,1H),6.95～6.98(m,1H),7.27～7.29(m,1H)。
制备实施例95：(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-羧酸酯
所用方法与制备实施例89基本相同，除了使用环己酮代替环戊酮,得到题述化合物。(2.4g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88(d,J＝6.8,3H),0.88(d,J＝6.8,3H),0.92(d,J＝6.9,3H),1.34～1.36(m,2H),1.46～50(m,5H),1.52～1.59(m,4H),1.67～1.79(m,6H),1.85～1.97(m,2H),5.09(q,J＝2.8,1H),5.55～5.59(m,1H),7.01(dd,J＝7.9,J＝1.3,1H),7.34(dd,J＝7.9,7.5,1H),7.54(dd,J＝7.5,1.3,1H)。
制备实施例96：(R)-(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例74基本相同，除了使用(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-羧酸酯(制备实施例95)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例73),得到题述化合物.(2.1g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.52～1.58(m,3H),1.74～1.92(m,6H),1.98～2.06(m,1H),2.12～2.15(m,1H),3.81～3.86(m,1H),4.03～4.09(m,1H),4.99～5.01(m,1H),6.87(t,J＝7.6,1H),6.95～6.98(m,1H),7.27～7.29(m,1H)。
制备实施例97：8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-羧酸乙酯
所用方法与制备实施例95基本相同，除了使用2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸乙酯(制备实施例78)代替(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例75),得到题述化合物。(2.2g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.31(t,J＝7.1,3H),1.47～1.49(m,3H),1.52～1.59(m,3H),1.75～1.79(m,2H),1.84～1.89(m,1H),1.96～2.05(m,1H),4.17(q,J＝7.1,2H),5.46～5.54(m,1H),7.00(dd,J＝7.9,1.3,1H),7.34(dd,J＝7.8,7.5,1H),7.54(dd,J＝7.5,1.3,1H)。
制备实施例98：(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例74基本相同，除了使用8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-羧酸乙酯(制备实施例97)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例73),得到题述化合物.(1.6g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.52～1.58(m,3H),1.74～1.92(m,6H),1.98～2.06(m,1H),2.12～2.15(m,1H),3.81～3.86(m,1H),4.03～4.09(m,1H),4.99～5.01(m,1H),6.87(t,J＝7.6,1H),6.95～6.98(m,1H),7.27～7.29(m,1H)。
制备实施例99：3-氯-2-羟基苯甲醛
室温下，向2-氯苯酚(20.0g,155.60mmol)的乙腈(200mL)搅拌溶液中，加入MgCl2(22.2g,233.35mmol)和三乙胺(59.03g,583.39mmol)。向混合物中加入多聚甲醛(31.52g,1.05mol)，然后回流4小时。所得混合物冷却至室温，用2N HCl淬灭，用乙醚萃取，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所得粗产物通过硅胶柱色谱法提纯，以产生题述化合物(16.7g,60～80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(t,J＝7.8,1H),7.49～7.56(m,1H),7.63(d,J＝8.0,1H),9.91(s,1H),11.50(s,1H).
制备实施例100：2-(苄氧基)-3-氯苯甲醛
室温下，向含3-氯-2-羟基苯甲醛(制备实施例99,16.5g,106.98mmol)的乙腈(165mL)的搅拌溶液中，依次加入溴化苄(19.21g,112.33mmol)和K2CO3(17.74g,128.38mmol)。将混合物加热至回流，然后搅拌4小时。所得混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并减压浓缩。所得粗产物通过硅胶柱色谱法提纯，以产生题述化合物。(22.4g,80～95％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.16(s,2H),7.18～7.23(m,1H),7.35～7.45(m,5H),7.66～7.71(m,2H),7.71～7.76(m,1H),10.12(d,J＝0.8,1H).
制备实施例101：3-(2-(苄氧基)-3-氯苯基)-3-羟基丙酸乙酯
所用方法与制备实施例62基本相同，除了使用2-(苄氧基)-3-氯苯甲醛(制备实施例100)代替2-(2-(苄氧基)苯基)乙醛(制备实施例61),得到题述化合物.(1.9g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(t,J＝7.2,1H),2.55～2.80(m,2H),3.30(d,J＝3.6,1H),4.15(q,J＝7.2,2H),4.98(d,J＝10.8,1H),5.16(d,J＝10.8,1H),5.29～5.34(m,1H),7.12(t,J＝8.0,1H),7.34～7.55(m,8H).
制备实施例102：3-(3-氯-2-羟基苯基)-3-羟基丙酸乙酯
所用方法与制备实施例63基本相同，除了使用3-(2-(苄氧基)-3-氯苯基)-3-羟基丙酸乙酯(制备实施例101)代替4-(2-(苄氧基)苯基)-3-羟基丁酸乙酯(制备实施例62),得到题述化合物.(3.6g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(t,J＝7.2,1H),2.70～2.90(m,2H),4.20(q,J＝7.2,2H),4.33(d,J＝4.0,1H),5.30～5.40(m,1H),6.83(t,J＝7.8,1H,),7.06～7.12(m,1H),7.23～7.31(m,1H).
制备实施例103：2-(8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙酸乙酯
向含3-(3-氯-2-羟基苯基)-3-羟基丙酸乙酯(制备实施例102,2g,8.17mmol)的THF(20mL)搅拌溶液中，加入2-甲氧基丙烯(1.6mL,16.34mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(0.16g,0.82mmol)，然后在室温下搅拌4小时。所得混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所得粗产物通过硅胶柱色谱法提纯，以产生题述化合物。(2.0g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(t,J＝6.8,3H),1.54(s,3H),1.66(s,3H),2.71～2.77(m,1H),2.89～2.94(m,1H),4.23(q,J＝6.8,2H),5.38～5.41(m,1H),6.85(t,J＝8.0,1H),6.93(d,J＝8.0,1H),7.26～7.29(m,1H)。
制备实施例104：2-(8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙醇
所用方法与制备实施例65基本相同，除了使用2-(8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙酸乙酯(制备实施例103)代替2-(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸乙酯(制备实施例64),得到题述化合物(1.6g,80～100％).
1H NMR(400MHz,CDCl3).δ1.53(s,3H),1.69(s,3H),2.0～2.08(m,1H),2.28～2.36(m,1H),3.80～3.85(m,2H),5.16～5.18(m,1H),6.87(t,J＝7.6,1H),6.95(d,J＝7.6,1H),7.26～7.28(m,1H).
制备实施例105：2-(8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙酸乙酯
所用方法与制备实施例81基本相同，除了使用3-(3-氯-2-羟基苯基)-3-羟基丙酸乙酯(制备实施例102)代替(S)-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72),得到题述化合物(1.5g,80～100％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(t,J＝7.6,3H),1.06(t,J＝7.6,3H),1.77～1.85(m,2H),1.87～1.94(m,2H),2.01～2.08(m,1H),2.30～2.36(m,1H),3.8～3.88(m,2H),5.11～5.14(m,1H),6.85(t,J＝8.0,1H),6.93(d,J＝7.6,1H),7.25～7.28(m,1H).
制备实施例106：2-(8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙醇
所用方法与制备实施例65基本相同，除了使用2-(8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙酸乙酯(制备实施例105)代替2-(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸乙酯(制备实施例64),得到题述化合物(1.6g,80～100％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.96(t,J＝7.6,3H),1.0(t,J＝7.6,3H),1.29(t,J＝8.0,3H),1.78～1.9(m,4H),2.68～2.74(m,1H),2.91～2.95(m,1H),4.22(q,J＝7.2,2H),5.33～5.36(m,1H),6.82(t,J＝8.0,1H),6.91(d,J＝8.0,1H),7.25～7.27(m,1H).
制备实施例107：2-(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)乙酸乙酯
所用方法与制备实施例87基本相同，除了使用3-(3-氯-2-羟基苯基)-3-羟基丙酸乙酯(制备实施例102)代替(S)-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72),得到题述化合物.(2.7g,40～60％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(t,J＝7.0,3H),1.67～1.96(m,6H),1.98～2.07(m,1H),2.14～2.25(m,1H),2.69～2.77(m,1H),2.85～2.94(m,1H),4.21(q,J＝7.2,2H),5.37～5.42(m,1H),6.84(t,J＝7.8,1H),6.90(d,J＝7.6,1H),7.25(d,J＝7.6,1H)。
制备实施例108：2-(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)乙醇
所用方法与制备实施例65基本相同，除了使用2-(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)乙酸乙酯(制备实施例107)代替2-(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸乙酯(制备实施例64),得到题述化合物.(2.2g,80～100％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.21-1.36(m,1H),1.72-1.95(m,6H),1.98-2.07(m,2H),2.18-2.35(m,2H),3.75-3.88(m,2H),5.14-5.19(m,1H),6.85(t,J＝7.8,1H)6.92(d,J＝7.6,1H),7.23-7.26(m,1H)。
制备实施例109：2-(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)乙酸乙酯
所用方法与制备实施例93基本相同，除了使用3-(3-氯-2-羟基苯基)-3-羟基丙酸乙酯(制备实施例102)代替(S)-(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72),得到题述化合物.(3.6g,45～70％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(t,J＝7.2,3H),1.43～1.95(m,12H),2.65～2.75(m,1H),2.85～2.95(m,1H),4.21(q,J＝7.2,2H),5.35～5.40(m,1H),6.81(t,J＝7.8,1H),6.86～6.92(m,1H),7.23～2.27(m,1H).
制备实施例110：2-(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)乙醇
所用方法与制备实施例65基本相同，除了使用2-(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)乙酸乙酯(制备实施例109)代替2-(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸乙酯(制备实施例64)，得到题述化合物.(2.6g,80～100％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42～1.63(m,4H),1.64～1.75(m,1H),1.75～1.91(m,4H),2.92～2.08(m,2H),2.25～2.50(m,2H),3.78～3.92(m,2H),5.12～5.19(m,1H),6.85(t,J＝7.8,1H),6.92(d,J＝7.6,1H),7.23～7.28(m,1H).
制备实施例111：2-(2-(苄氧基)-3-氯苯基)乙醛
所用方法与制备实施例61基本相同，除了使用3-氯-2-羟基苯甲醛(制备实施例99)代替2-(苄氧基)苯甲醛(制备实施例13),得到题述化合物.(2.1g,55～70％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72(s,2H),5.12(s,2H),6.92～7.03(m,1H)7.19～7.21(m,1H),7.25～7.39(m,2H),7.40～7.47(m,4H),9.87(s,1H)。
制备实施例112：乙基4-(2-(苄氧基)-3-氯苯基)-3-羟基丁酸酯
所用方法与制备实施例62基本相同，除了使用2-(2-(苄氧基)-3-氯苯基)乙醛(制备实施例111)代替2-(2-(苄氧基)苯基)乙醛(制备实施例61),得到题述化合物.(1.4g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(t,J＝7.2,3H),2.42～2.56(m,1H),2.91～3.01(m,2H),3.07(d,J＝4.0,1H),4.14(q,J＝7.2,2H),4.35～4.42(m,1H),5.12(s,2H),6.93～6.97(m,2H),7.21～7.25(m,2H),7.32～7.47(m,5H)。
制备实施例113：4-(3-氯-2-羟基苯基)-3-羟基丁酸乙酯
所用方法与制备实施例63基本相同，除了使用乙基4-(2-(苄氧基)-3-氯苯基)-3-羟基丁酸酯(制备实施例112)代替乙基4-(2-(苄氧基)苯基)-3-羟基丁酸酯(制备实施例62),得到题述化合物.(1.1g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(t,J＝7.0,3H),2.41～2.52(m,2H),2.81～3.01(m,2H),3.05(s,1H),4.03(q,J＝7.2,2H),4.26(q,J＝7.2,1H),5.11(s,1H),6.93～6.97(m,1H),7.21～7.25(m,1H),7.29(s,1H)。
制备实施例114：2-(9-氯-2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸乙酯
所用方法与制备实施例64基本相同，除了使用4-(3-氯-2-羟基苯基)-3-羟基丁酸乙酯(制备实施例113)代替3-羟基-4-(2-(羟基苯基)丁酸乙酯(制备实施例63),得到题述化合物.(0.7g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(t,J＝7.0,3H),1.46(s,3H),1.47(s,3H),2.53(dd,J＝5.2,15.2,1H),2.62(dd,J＝8.3,15.2,1H),2.91～2.94(m,2H),4.19(q,J＝6.0,2H),4.59～4.65(m,1H),7.02～7.09(m,2H),7.14～7.18(m,1H)。
制备实施例115：2-(9-氯-2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙醇
所用方法与制备实施例65基本相同，除了使用2-(9-氯-2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸乙酯(制备实施例114)代替2-(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸乙酯(制备实施例64),得到题述化合物.(0.4g,80～100％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,3H),1.53(s,3H),1.79～1.91(m,2H),2.32～2.35(m,1H),2.87(dd,J＝3.0,15.4,1H),3.00(dd,J＝9.6,15.2,1H),3.80～3.83(m,2H),4.34～4.45(m,1H),7.03～7.10(m,2H),7.14～7.19(m,1H)。
制备实施例116：2-(9-氯-2,2-二乙基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸乙酯
所用方法与制备实施例81基本相同，除了使用4-(3-氯-2-羟基苯基)-3-羟基丁酸乙酯(制备实施例113)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72),得到题述化合物.(1.5g,60～80％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.92～0.97(m,6H),1.29(t,J＝7.0,3H),1.65～1.73(m,4H),2.50(dd,J＝5.2,15.2,1H),2.59(dd,J＝8.3,15.2,1H),2.93～2.99(m,2H),4.21(q,J＝6.0,2H),4.58～4.64(m,1H),7.02～7.09(m,2H),7.14～7.18(m,1H)。
制备实施例117：(9-氯-2,2-二乙基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙醇
所用方法与制备实施例65基本相同，除了使用2-(9-氯-2,2-二乙基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸乙酯(制备实施例116)代替2-(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸乙酯(制备实施例64),得到题述化合物.(1.1g,80～100％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90～0.96(m,6H),1.61～1.70(m,4H),1.80～1.89(m,2H),2.33～2.35(m,1H),2.93(dd,J＝3.0,15.4,1H),3.06(dd,J＝9.6,15.2,1H),3.78～3.83(m,2H),4.37～4.43(m,1H),7.02～7.09(m,2H),7.14～7.18(m,1H)。
制备实施例118：2-(9-氯-4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环戊烷]4-基)乙酸乙酯
所用方法与制备实施例87基本相同，除了使用4-(3-氯-2-羟基苯基)-3-羟基丁酸乙酯(制备实施例113)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72),得到题述化合物.(1.2g,60～80％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(t,J＝7.0,3H),1.63～1.80(m,5H),1.89～1.99(m,3H),2.52(dd,J＝5.2,15.2,1H),2.65(dd,J＝8.3,15.2,1H),2.88～2.92(m,2H),4.20(q,J＝6.0,2H),4.60～4.66(m,1H),7.02～7.09(m,2H),7.14～7.18(m,1H)。
制备实施例119：(9-氯-4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环戊烷]4-基)乙醇
所用方法与制备实施例65基本相同，除了使用2-(9-氯-4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环戊烷]4-基)乙酸乙酯(制备实施例118)代替乙基2-(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸酯(制备实施例64),得到题述化合物.(0.7g,80～100％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.67～1.74(m,3H),1.80～1.87(m,5H),1.80～1.93(m,2H),2.31～2.35(m,1H),2.88(dd,J＝3.0,15.4,1H),3.00(dd,J＝9.6,15.2,1H),3.80～3.86(m,2H),4.33～4.40(m,1H),7.02～7.09(m,2H),7.14～7.18(m,1H)。
制备实施例120：2-(9-氯-4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环己烷]4-基)乙酸乙酯
所用方法与制备实施例93基本相同，除了使用4-(3-氯-2-羟基苯基)-3-羟基丁酸乙酯(制备实施例113)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72),得到题述化合物.(1.0g,60～80％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(t,J＝7.0,3H),1.53～1.65(m,10H),2.49(dd,J＝5.2,15.2,1H),2.58(dd,J＝8.3,15.2,1H),2.93～2.99(m,2H),4.21(q,J＝6,2H),4.58～4.63(m,1H),7.02～7.09(m,2H),7.14～7.18(m,1H).
制备实施例121：(9-氯-4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环己烷]4-基)乙醇
所用方法与制备实施例65基本相同，除了使用2-(9-氯-4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环己烷]4-基)乙酸乙酯(制备实施例120)代替2-(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙酸乙酯(制备实施例64),得到题述化合物.(0.6g,80～100％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.54～1.66(m,10H),1.81～1.90(m,2H),2.31～2.35(m,1H),2.91(dd,J＝3.0,15.4,1H),3.08(dd,J＝9.6,15.2,1H),3.78～3.82(m,2H),4.36～4.43(m,1H),7.02～7.09(m,2H),7.14～7.18(m,1H)。
制备实施例122：2-(4-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸乙酯
所用方法与制备实施例78基本相同，除了使用3-氯苯酚代替2-氯苯酚,得到题述化合物.(0.6g,45～70％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(t,J＝6.4,3H),4.05(s,1H),4.06～4.31(m,2H),5.27(s,1H),6.74～6.88(m,2H),6.94～7.27(m,1H),7.68(s,1H).
制备实施例123：7-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯
所用方法与制备实施例79基本相同，除了使用2-(4-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸乙酯(制备实施例122)代替2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸乙酯(制备实施例78),得到题述化合物.(0.6g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(t,J＝6.4,3H),1.52(s,3H),1.63(s,3H),4.06～4.31(m,2H),4.96(s,1H),6.91～6.96(m,1H),7.04～7.06(m,1H),7.17～7.22(m,1H).
制备实施例124：(7-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例80基本相同，除了使用7-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯(制备实施例123)代替8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯(制备实施例79),得到题述化合物.(0.4g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.52(s,3H),1.63(s,3H),2.19(q,J＝4.4,1H),3.80～3.86(m,1H),4.03～4.09(m,1H),5.00(q,J＝3.2,1H),6.85(dd,J＝1.0,8.2,1H),7.04～7.06(m,1H),7.17～7.22(m,1H).
制备实施例125：(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(5-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯
所用方法与制备实施例75基本相同，除了使用4-氯苯酚代替2-氯苯酚,得到题述化合物(5.2g,45～70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.76～0.73(m,2H),0.93-0.85(m,5H),1.48-1.44(m,4H),1.60(S,3H),1.63(S,3H),2.06～1.71(m,3H),4.86～4.78(m,1H),5.43(s,1H),6.86(t,J＝8.0,1H),7.2(d,J＝9.2,1H),7.29(d,J＝5.6,1H).
制备实施例126：(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯
所用方法与制备实施例76基本相同，除了使用(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(5-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例125)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72),得到题述化合物.(1.7g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.73～0.76(m,2H),0.85～0.93(m,8H),1.02～1.14(m,2H),1.44～1.48(m,5H),1.60(s,3H),1.63(s,3H),1.71～1.94(m,2H),1.71～2.06(m,4H),4.86～4.80(m,1H),5.36(d,J＝4.8,1H),6.77(d,J＝8.8,1H),7.17(dd,J＝8.8,2,1H),7.34(dd,J＝10.8,1.6,1H).
制备实施例127：(R)-(6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例74基本相同，除了使用(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例126)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例73),得到题述化合物.(2.1g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(s,3H),1.68(s,3H),3.86～3.77(m,1H),4.19～4.12(m,1H),4.95(tq,J＝3.2,1H),6.08(d,J＝5.6,1H),7.06(d,J＝2.4,1H),7.16(dd,J＝9.6,8.4,1H).
制备实施例128：(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(5-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯
所用方法与制备实施例72基本相同，除了使用4-氯苯酚代替2-氯苯酚，得到题述化合物(4.8g,45～70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.73～0.76(m,2H),0.85～0.93(m,5H),1.44～1.48(m,4H),1.60(s,3H),1.63(s,3H),1.71～2.06(m,3H),4.78～4.86(m,1H),5.43(s,1H),6.86(t,J＝8.0,1H),7.20(d,J＝9.2,1H),7.29(d,J＝5.6,1H).
制备实施例129：(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯
所用方法与制备实施例76基本相同，除了使用(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(5-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例128)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72),得到题述化合物(4.9g,80～95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.73～0.76(m,2H),0.85～0.93(m,8H),1.02～1.14(m,2H),1.44～1.48(m,5H),1.60(s,3H),1.63(s,3H),1.71～1.94(m,2H),1.71～2.06(m,4H),4.86～4.80(m,1H),5.36(d,J＝4.8,1H),6.77(d,J＝8.8,1H),7.17(dd,J＝8.8,2,1H),7.34(dd,J＝10.8,1.6,1H).
制备实施例130：(S)-(6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例74基本相同，除了使用(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例129)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例73),得到题述化合物.(2.4g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(s,3H),1.68(s,3H),3.86～3.77(m,1H),4.19～4.12(m,1H),4.95(qt,J＝3.2,1H),6.08(d,J＝5.6,1H),7.06(d,J＝2.4,1H),7.16(dd,J＝9.6,8.4,1H).
制备实施例131：2-(5-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸乙酯
所用方法与制备实施例78基本相同，除了使用4-氯苯酚代替2-氯苯酚,得到题述化合物.(6.3g,45～70％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝1.42(t,J＝6.4,3H),4.05(s,1H),4.06～4.31(m,2H),5.27(s,1H),6.74～6.88(m,2H),7.20～7.27(m,1H),7.39(s,1H).
制备实施例132：6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯
所用方法与制备实施例79基本相同，除了使用2-(5-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸乙酯(制备实施例131)代替2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸乙酯(制备实施例78),得到题述化合物.(5.69g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝1.42(t,J＝6.4,3H),1.52(s,3H),1.63(s,3H),4.06～4.31(m,2H),4.96(s,1H),6.82～6.90(m,1H),7.28～7.26(m,1H),7.45(m,1H).
制备实施例133：(6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例80基本相同，除了使用6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯(制备实施例132)代替8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯(制备实施例79),得到题述化合物.(3.0g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝1.62(s,3H),1.68(s,3H),3.86～3.77(m,1H),4.19～4.12(m,1H),4.95(qt,J＝3.2,1H),6.08(d,J＝5.6,,1H),7.06(d,J＝2.4,1H),7.46(s,1H).
制备实施例134：(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯
所用方法与制备实施例81基本相同，除了使用(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(5-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例125)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72),得到题述化合物.(2.3g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.64～2.10(m,28H),4.70～4.85(m,1H),5.37(s,1H),6.83(t,J＝7.8,1H),6.82～6.90(m,1H),7.28～7.31(m,1H),7.45(s,1H).
制备实施例135：(R)-(6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例74基本相同，除了使用(R)-((1S,2R,5S)-2-异丙基-5-甲基环己基)6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例134)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例73),得到题述化合物.(1.5g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(t,J＝7.6,3H),1.06(t,J＝7.4,3H),1.71～1.86(m,2H),1.86～1.97(m,2H),2.13(q,J＝4.4,1H),3.77～3.86(m,1H),4.00～4.08(m,1H),4.91～4.97(m,1H),6.82～6.90(m,1H),7.28～7.31(m,1H),7.45(s,1H).
制备实施例136：(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯
所用方法与制备实施例81基本相同，除了使用(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(5-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例128)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72),得到题述化合物.(2.0g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.64～2.10(m,28H),4.70～4.85(m,1H),5.37(s,1H),6.83(t,J＝7.8,1H),6.82～6.90(m,1H),7.28～7.31(m,1H),7.45(s,1H).
制备实施例137：(S)-(6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例74基本相同，除了使用(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例136)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸酯(制备实施例73),得到题述化合物.(1.6g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(t,J＝7.6,3H),1.06(t,J＝7.40,3H),1.71～1.86(m,2H),1.86～1.97(m,2H),2.13(q,J＝4.4,1H),3.77～3.86(m,1H),4.00～4.08(m,1H),4.91～4.97(m,1H),6.82～6.90(m,1H),7.28～7.31(m,1H),7.45(s,1H).
制备实施例138：6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯
所用方法与制备实施例81基本相同，除了使用2-(5-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸乙酯(制备实施例131)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72),得到题述化合物.(0.9g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(t,J＝7.6,3H),1.06(t,J＝7.4,3H),1.42(t,J＝6.4,3H),1.71～1.86(m,2H),1.86～1.97(m,2H),4.06～4.31(m,2H),4.96(s,1H),6.92～6.97(m,1H),7.22～7.28(m,1H),7.44(s,1H).
制备实施例139：(6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例80基本相同，除了使用6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯(制备实施例138)代替8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯(制备实施例79),得到题述化合物.(1.0g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(t,J＝7.6,3H),1.06(t,J＝7.4,3H),1.71～1.86(m,2H),1.86～1.97(m,2H),2.13(q,J＝4.40),3.77～3.86(m,1H),4.00～4.08(m,1H),4.91～4.97(m,1H),6.82～6.90(m,1H),7.28～7.31(m,1H),7.45(s,1H).
制备实施例140：6-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2.1’-环戊烷]-4-羧酸乙酯
所用方法与制备实施例87基本相同，除了使用6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯(制备实施例138)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72),得到题述化合物.(2.7g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.31(t,J＝7.1,3H)1.67～1.70(m,4H),1.89～1.95(m,4H),4.14～4.20(m,2H),5.25(s,1H),6.99～7.07(m,3H)。
制备实施例141：(6-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2.1’-环戊烷]-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例80基本相同，除了使用6-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2.1’-环戊烷]-4-羧酸乙酯(制备实施例140)代替8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯(制备实施例79),得到题述化合物.(1.0g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62～1.75(m,4H),1.86～1.98(m,4H),4.02(d,J＝4.4,2H),4.79(t,J＝4.4,1H),7.00～7.38(m,3H)
制备实施例142：6-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2.1’-环己烷]-4-羧酸乙酯
所用方法与制备实施例93基本相同，除了使用制6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯(制备实施例138)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72),得到题述化合物.(2.7g,80～95％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(t,J＝7.12,3H),1.47～1.59(m,6H),1.75～1.96(m,4H),4.17(q,J＝7.11,2H),5.45(s,1H),7.01～7.11(m,3H).
制备实施例143：(6-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2.1’-环己烷]-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例80基本相同，除了使用6-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2.1’-环己烷]-4-羧酸乙酯(制备实施例142)代替8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯(制备实施例79),得到题述化合物.(1.0g,70～90％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47～1.59(m,6H),1.74～1.93(m,4H),1.02(d,J＝5.2,2H),5.12(t,J＝5.24,1H),7.01～7.38(m,3).
制备实施例144：2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸乙酯
所用方法与制备实施例78基本相同，除了使用4-氟苯酚代替2-氯苯酚,得到题述化合物(5.2g,50～70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(t,J＝8.0,3H),4.32～4.15(m,2H),5.30(s,1H),6.86～6.83(m,1H),6.98～6.91(m,2H)。
制备实施例145：6-氟-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯
所用方法与制备实施例79基本相同，除了使用2-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸乙酯(制备实施例144)代替2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸乙酯(制备实施例78),得到题述化合物.(5.2g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(t,J＝8.0,3H)1.53(s,3H)1.64(s,3H)4.33(q,J＝6.0,2H)5.42(s,1H)6.88～6.79(m 1H)6.97～6.92(m 1H)7.10(d,J＝8.0,1H)。
制备实施例146：(6-氟-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例80基本相同，除了使用6-氟-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯(制备实施例145)代替8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯(制备实施例79),得到题述化合物.(4.2g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(s,3H)1.62(s,3H)2.18～2.14(m,1H)3.86～3.72(m,1H)4.06～3.94(m,1H)4.95(s,1H)6.81～6.78(m,2H)6.91(dt,J＝8.4,1H)。
制备实施例147：5-氟-2-羟基苯甲醛
所用方法与制备实施例99基本相同，除了使用4-氟苯酚代替2-氯苯酚,得到题述化合物.(16.7g,60～80％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08～7.05(dd,J＝3.2,7.2,1H),7.32～7.26(m,2H),9.87(s,1H),10.81(s,1H)。
制备实施例148：2-(苄氧基)-5-氟苯甲醛
所用方法与制备实施例100基本相同，除了使用5-氟-2-羟基苯甲醛(制备实施例147)代替3-氯-2-羟基苯甲醛(制备实施例99),得到题述化合物.(15.4g,80～95％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.19(s,2H),6.79～6.90(m,3H),7.29～7.49(m,5H),9.54(s,1H)。
制备实施例149：2-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)乙醛
所用方法与制备实施例61基本相同，除了使用2-(苄氧基)-5-氟苯甲醛(制备实施例148)代替2-(苄氧基)苯甲醛(制备实施例13),得到题述化合物.(1.0g,50～70％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.74(d,J＝2.0,2H),5.12(s,2H),6.79～6.83(m,2H),6.87～6.90(m,1H),7.3～7.42(m,5H),9.76(s,1H)。
制备实施例150：2-烯丙基-1-(苄氧基)-4-氟苯
所用方法与制备实施例14基本相同，除了使用2-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)乙醛(制备实施例149)代替2-(苄氧基)苯甲醛(制备实施例13),得到题述化合物(0.9g,80～95％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.14(d,J＝6.4,2H),5.03(s,2H),5.05(m,1H),5.09(s,1H),5.91～6.01(m,1H),6.79～6.83(m,2H),6.87～6.90(m,1H),7.3～7.42(m,5H)。
制备实施例151：3-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)丙烷-1,2-二醇
所用方法与制备实施例25基本相同，除了使用2-烯丙基-1-(苄氧基)-4-氟苯
(制备实施例150)代替1-(苄氧基)2-乙烯基苯(制备实施例14),得到题述化合物
(0.8g,70～90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.07～2.09(m,1H),2.44(br s,1H),2.81(d,
J＝6.4,2H),3.40～3.44(m,1H),3.54～3.57(m,1H),3.87(br s,1H),5.05(q,J＝11.2,
2H),6.82～6.87(m,2H),6.9(m,1H),7.30～7.41(m,5H)。
制备实施例152：3-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-2-羟丙基三甲基乙酸酯
所用方法与制备实施例3基本相同，除了使用3-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)丙烷-1,2-二醇(制备实施例151)代替3-(2-(苄氧基)苯基)丙烷-l,2-二醇(制备实施例2),得到题述化合物(2.6g,75～90％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(s,9H),2.37(br s,1H),2.82～2.97(m,2H),4.00～4.04(m,1H),4.09～4.14(m,2H),5.05(s,2H),6.82～6.87(m,2H),6.90(dd,J＝2.8,8.8,1H),7.30～7.41(m,5H)。
制备实施例153：3-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟丙基三甲基乙酸酯
所用方法与制备实施例4基本相同，除了使用3-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-2-羟丙基三甲基乙酸酯(制备实施例152)代替3-(2-(苄氧基)苯基)-2-羟基丙基三甲基乙酸酯(制备实施例3),得到题述化合物(2.2g,80～100％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(s,9H),2.37(br s,1H),2.82～2.97(m,2H),4.00～4.04(m,1H),4.09～4.14(m,2H),6.81～6.87(m,3H),7.62(s,1H)。
制备实施例154：(7-氟-2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)甲基三甲基乙酸酯
所用方法与制备实施例5基本相同，除了使用3-(5-氟-2-羟基苯基)-2-羟丙基三甲基乙酸酯(制备实施例153)代替2-羟基-3-(2-羟苯基)三甲基乙酸丙酯(制备实施例4),得到题述化合物(1.8g,75～100％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(s,9H),1.41(s,3H),1.46(s,3H),2.78～2.85(m,1H),2.96(dd,J＝3.8,15.8,1H),4.14(d,J＝5.2,2H),4.43～4.49(m,1H),6.77～6.87(m,3H)。
制备实施例155：(7-氟-2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例6基本相同，除了使用(7-氟-2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)甲基三甲基乙酸酯(制备实施例154)代替(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚)-4-基)三甲基乙酸甲酯(制备实施例5),得到题述化合物(1.1g,75～100％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,3H),1.47(s,3H),2.00(br s,1H),2.79～2.89(m,2H),3.55～3.66(m,2H),4.23～4.29(m,1H),6.79～6.90(m,3H)。
制备实施例156：3-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-3-羟基丙酸乙酯
所用方法与制备实施例48基本相同，除了使用2-(苄氧基)-5-氟苯甲醛(制备实施例148)代替2-(苄氧基)苯甲醛(制备实施例13),得到题述化合物(3.0g,80～100％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(t,J＝7.0,3H),2.65～2.75(m,1H),2.85～2.91(m,1H),3.49(d,J＝5.2,1H),4.09～4.22(m,2H),5.12(s,2H),5.41～5.49(m,1H),6.91～6.94(m,1H),6.97～7.02(m,2H),7.21～7.28(m,5H)。
制备实施例157：3-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基丙酸乙酯
所用方法与制备实施例17基本相同，除了使用3-(2-(苄氧基)-5-氟苯基)-3-羟基丙酸乙酯(制备实施例156)代替(R)-1-(2-(苄氧基)苯基)-2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙醇(制备实施例16),得到题述化合物(1.9g,80～100％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(t,J＝7.2,3H),2.68～2.77(m,1H),2.92～3.02(m,1H),4.23(q,J＝7.2,1H),4.48(s,1H),5.24(dd,J＝2.8,10.0,1H),6.82～6.92(m,2H),6.95～7.02(m,1H),7.96(s,1H)。
制备实施例158：2-(6-氟-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙酸乙酯
所用方法与制备实施例18基本相同，除了使用3-(5-氟-2-羟基苯基)-3-羟基丙酸乙酯(制备实施例157)代替(R)-2-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-羟乙基)苯酚(制备实施例17),得到题述化合物.(1.7g,55～85％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(t,J＝7.0,3H),1.50(s,3H),1.56(s,3H),2.71(q,J＝8.1,1H),2.92(q,J＝6.4,1H),4.15～4.28(m,2H),5.38(q,J＝4.2,1H),6.79～6.84(m,2H),6.87～6.93(m,1H)。
制备实施例159:2-(6-氟-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙醇
所用方法与制备实施例51基本相同，除了使用2-(6-氟-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙酸乙酯(制备实施例158)代替2-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙酸乙酯(制备实施例50),得到题述化合物.(1.3g,75～100％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(s,3H),1.61(s,3H),1.99～2.09(m,1H),2.27～2.35(m,1H),3.83(m,2H),5.13(q,J＝3.7,1H),6.73～6.80(m,2H),6.87～6.92(m,1H)。
制备实施例160：2-羟基-2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯
所用方法与制备实施例78基本相同，除了使用4-甲氧基苯酚代替2-氯苯酚,得到题述化合物(4.9g,45～70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(t,J＝4.0,3H),3.78(s,3H),4.11～4.49(m,2H),5.24(s,1H),5.52(s,1H),6.80～6.86(m,2H)。
制备实施例161：6-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯
所用方法与制备实施例73基本相同，除了使用2-羟基-2-(2-羟基-5-甲氧基苯基)乙酸乙酯(制备实施例160)代替(S)-((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)2-(3-氯-2-羟基苯基)-2-羟基乙酸酯(制备实施例72),得到题述化合物.(5.26g,80～100％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(t,J＝8.0,3H),1.53(s,3H),1.64(s,3H),3.77(s,3H),4.34(q,J＝9.0,2H),5.43(s,1H),6.70～6.83(m,2H),6.84(s,1H)。
制备实施例162：(6-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇
所用方法与制备实施例51基本相同，除了使用6-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-羧酸乙酯(制备实施例161)代替2-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙酸乙酯(制备实施例50),得到题述化合物.(4.26g,70～90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(s,3H),1.62(s,3H),2.09～2.12(m,1H),3.78(s,3H),3.84～3.95(m,1H),4.02～4.41(m,1H),4.97(s,1H),6.60(s,1H),6.79(s,2H)。
实施例1：((R)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯
在烧瓶中加入乙腈(5.2mL,99.18mmol)，并冷却至0℃。逐滴加入氯磺酰异氰酸酯(2.6ml,29.7mmol)和甲酸(1.2ml,31.7mmol)，并在室温下搅拌6小时。0℃下，缓慢加入含(R)-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲醇(制备实施例19,2.9g,9.9mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(9.2ml,99.2mmol)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用H2O淬灭，用乙酸乙酯萃取，用H2O洗涤。将有机层用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并浓缩。所得粗产物通过硅胶柱色谱法提纯，以产生题述化合物(3.2g,50～80％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(s,3H),1.62(s,3H),4.44～4.49(m,1H),4.62～4.66(m,1H),4.82(s,1H),5.19～5.21(m,1H),6.84～6.86(m,1H),6.93～6.97(m,1H),7.07～7.09(d,J＝8.0,1H),7.20～7.24(m,1H).
(表1)：苯基氨基磺酸酯衍生物实施例
根据实施例1描述的方法，制备实施例2至57的下列化合物：
(表2)实施例的结构
实施例58:(R)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠三水合物
室温下，向含((R)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯(实施例1,91.3g,0.33mol)的MTBE和IPA的混合物(0.91L,3:1,v/v)中，加入6NNaOH水溶液(52mL,0.314mol)，然后在0℃下搅拌1小时。去除所得混合物的溶剂。室温下，向浓缩的残余物加入IPA(46mL)，然后搅拌30min。向混合物加入MTBE(867mL)，然后在室温下搅拌1小时。过滤固体产物，风干得到题述化合物(111g,85～99％)。
水含量：15.42％,3.0H2O,MP:第一51～52℃,第二133～135.4℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(s,3H),1.53(s,3H),4.15(dd,J＝6.0,11.2,1H),4.33(dd,J＝2.4,11.2,1H),5.22(dd,J＝2.4,6.0,1H),6.79(d,J＝8.0,1H),6.98(t,J＝7.2,1H),7.18-7.23(m,2H)。
根据实施例58描述的方法，制备下列实施例59-69化合物。
(表3)：实施例化合物结构
实施例70:(R)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钾
向250mL烧瓶中，加入氢氧化钾(0.66g,11.7mmol)和乙醇(32ml)。室温下加入((R)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯(实施例1,3.2g,11.7mmol)。搅拌反应物1小时，然后减压蒸发。加入甲基-叔丁基醚(64ml),H2O(0.26ml)，室温下搅拌18小时。形成固相，过滤，用甲基-叔丁基醚洗涤，得到题述化合物(2.8g,85％).mp156.5～158.1℃.
1H NMR(400MHz,D2O)δ1.56(s,3H),1.66(s,3H),4.27～4.31(m,1H),4.47(dd,J＝11.4,2.4,1H),5.35～5.37(m,1H),6.93(d,J＝7.6,1H),7.08～7.13(m,1H),7.31～7.34(m,2H).
实施例71:(S)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钾
所用方法与制备实施例70基本相同，除了使用((S)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基磺酰基)氨基(实施例2)代替((R)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯(实施例1),得到题述化合物(5.1g,80～95％)；mp:153～156℃
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(s,3H),1.52(s,3H),3.86(dd,J＝6.4,10.8,1H),4.08(dd,J＝3.6,10.8,1H),5.06～5.16(m,1H),6.77(d,J＝8.0,1H),6.92(t,J＝7.6,1H),7.16(t,J＝7.6,1H),7.26(d,J＝7.6,1H)。
实施例72:(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钾
所用方法与制备实施例70基本相同，除了使用2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基磺酰基)氨基(实施例3)代替((R)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯(实施例1)，得到题述化合物(1.1g,80～95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(s,3H),1.52(s,3H),3.78(dd,J＝5.6,12.0,1H),4.13(dd,J＝3.6,10.8,1H),5.07～5.10(m,1H),6.77(d,J＝8.0,1H),6.91(t,J＝7.6,1H),7.17(t,J＝8.0,1H),7.26(d,J＝7.6,1H)。
实施例73:(S)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基锂
室温下，在烧瓶中，向含((S)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯(实施例2,1.6g,5.8mmol)的THF溶液中缓慢加入正丁基锂(2.9mL，2.0M，己烷中，5.8mmol)。溶剂减压蒸发。通过过滤收集固体并干燥，得到题述化合物(1.8g,75～90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(s,3H),1.52(s,3H),3.86(dd,J＝6.4,10.8,1H),4.09(dd,J＝3.6,10.8,1H),5.06～5.08(m,1H),6.77(d,J＝8.0,1H),6.91(t,J＝7.6,1H),7.17(t,J＝7.6,1H),7.26(d,J＝8.0,1H)。
实验实施例1:完全弗氏佐剂(CFA)-诱发的炎症型疼痛模型上抗触诱发痛活性的评估
雄性SD大鼠(200–220g,Nara Bio,韩国)手术前适应一周，整个实验中允许自由获取食物和水。室温和湿度分别保持在24±2℃和50±10％。
CFA诱发的炎症性疼痛由稍作修改的Nagakura等(2003)和乔治P等(2010)的步骤来诱导。在4:4流量比的异氟烷和NO2的气体麻醉下，向左足底注射100ul体积的CFA(西格玛，美国)。假手术对照组用100ul的生理盐水注射，赋形剂组与化合物处理组完全相同，除了赋形剂对照组施用赋形剂，不施用化合物。
处理前和处理后使用von Frey单丝评估触觉敏感性(机械性触诱发痛)，研究中只有当抽回阈值小于4g时才包含动物。手术之后一周，使用von Frey单丝测试注入CFA的动物(n＝4～6)，假手术组动物(n＝12)和赋形剂手术组动物(n＝17)的触觉敏感性，每个动物进行3次试验。所有动物放置在不锈钢网室中，在测试笼中适应30分钟。3次试验中，用七种vonFrey单丝(0.4、1、2、4、6、8和15g)，使用升降法(迪克森,1980)检测身体同侧后爪的触觉敏感性。随后通过迪克森的方法(迪克森,1980)进行触觉敏感性测试。使用下列公式计算每只爪子的50％抽回阈值：[Xth]log＝[vFr]log+ky，其中[vFr]是使用的最后一个von Frey的力，k＝0.2249，为von Frey单丝之间的平均时间间隔(对数单位)，y是一个取决于抽回反应模式的数值(迪克森,1980)。如果动物对最高von Frey纤维丝(15g)无反应，则对爪子施加18.4g的值。
评估实施例化合物在10、30和60mg/kg(n＝4～6)剂量下的抗触诱发痛效应，在30％(v/v)聚乙二醇的赋形剂中，以5ul/g的体积(按体重量计)进行腹腔内给药。施用化合物后在效应峰值时间(0.5小时)进行测试。
计算与假手术(％对照)比较的相对值，如表4所示，显示了大鼠CFA-诱导疼痛模型中实施例化合物的抗触诱发痛效应。
(表4)CFA-诱导疼痛模型中实施例化合物的抗触诱发痛效应
#与仅用赋形剂的对照处理组相比的施用浓度和效应(％)
实验实施例2:在脊神经选择结扎模型(Chung Model)中评估抗触诱发痛活性
雄性SD大鼠(200–220g，Orient Bio，韩国)手术前适应一周，整个实验中允许自由获取食物和水。室温和湿度分别保持在24±2℃和50±10％。按照Kim和Chung(1992)的描述，进行神经性手术(SNL，脊神经结扎)模型。简言之，将动物置于4:4流量比的异氟烷和NO2的气体麻醉下。分离左腰椎神经L5和L6，用4-0丝线紧密结扎。用庆大霉素抗生素液(4mg/kg，4ul/g，按体重量计)处理伤口，并用铬4/0线闭合伤口，用Dafilon4/0线闭合皮肤。假对照组用相同方式制备脊柱神经暴露，但是没有结扎的L5和L6神经。赋形剂组与用化合物处理组完全相同，除了赋形剂对照组中施用赋形剂，不施用化合物。
处理前和处理后使用von Frey单丝评估触觉敏感性(机械性触诱发痛)，研究中只有当抽回阈值小于4g时才包含动物。手术之后一周，使用von Frey单丝，测试脊神经结扎处理过的动物(n＝4-6)，假手术组动物(n＝4-10)和赋形剂手术组动物(n＝4-13)的触觉敏感性，每个动物进行3次试验。所有动物放置在不锈钢网室中，在测试笼中适应30分钟。3次试验中，用七种von Frey单丝(0.4、1、2、4、6、8和15g)，使用升降法(迪克森,1980)检测身体同侧后爪的触觉敏感性。随后通过迪克森的方法(迪克森,1980)进行触觉敏感性测试。使用下列公式计算每只爪子的50％抽回阈值：[Xth]log＝[vFr]log+ky，其中[vFr]是使用的最后一个von Frey的力，k＝0.2249，为von Frey单丝之间的平均时间间隔(对数单位)，y是一个取决于抽回反应模式的数值(迪克森,1980)。如果动物对最高von Frey纤维丝(15g)无反应，则对爪子施加18.4g的值。
所有动物在施用化合物之前禁食18小时。在不同剂量下(n＝5-6)，在30％(v/v)聚乙二醇400(实施例7)或20％(v/v)吐温80(实施例5和6)或生理盐水中，以5ul/g(按体重量计)的体积口服施用，评估化合物的抗触诱发痛效应。施用化合物后在效应峰值时间(1小时)进行测试。
计算与假手术组(％对照)比较的相对值，如表5所示，显示了大鼠脊神经结扎模型中测试化合物的抗触诱发痛效应。
(表5)脊神经结扎模型中实施例化合物的抗触诱发痛效应
#与仅用赋形剂的对照处理组相比的施用浓度和效应(％)
实验实施例3:扭体试验
为了测试氨基磺酸酯衍生物的镇痛效应，参考Fischer,L.G等(2008)进行扭体试验测试。
试验前，ICR小鼠(雄性，24-28g，Orient Bio，韩国)在试验室适应一小时。施用化合物前将动物禁食2小时。各化合物1、2、5、6、7、8、9和10都以20mg/kg、10ul/g(按体重计)(n＝3～5/每组)的剂量口服施用。所有化合物溶解在30％(v/v)聚乙二醇400或20％(v/v)吐温80的赋形剂中。对照组用不含化合物的赋形剂处理。
施用化合物之后1小时，对小鼠以10ul/g的剂量(按体重计)注射0.6％醋酸。动物在笼子里适应5分钟。适应5分钟后，参考Korzeniewska-Rybicka,I等(1998)，计数扭动(腹缢)的数目15分钟，并与对照组比较。
计算与对照组(％对照)比较的相对值，示于表6。
(表6)扭体试验中化合物的效应
#与仅用赋形剂的对照处理组相比的施用浓度和效应(％)
实验实施例4:评估术后疼痛诱导疼痛模型上的抗触诱发痛活性
使用一共201只雄性SD大鼠(Orient Bio,韩国),300-320g。大鼠在手术前适应至少3天，自由获取食物和水(室温和湿度分别保持在24±2℃和50±10％)。进行术后模型手术的方法改编自Brennan等(1996)。首先，具有触诱发痛(阈值小于8g)的大鼠排除在vonFrey预测试外。在术后手术期间，用2％异氟烷将大鼠在气体麻醉下麻醉。将大鼠脸部朝下置于固定在37℃的平板上以防止体温过低。用10％聚乙烯吡咯酮-碘溶液以无菌方式制备后爪的身体同侧足底方向(左侧)。用刀片(11号)穿过脚的身体同侧足底方向的皮肤和筋膜做出纵切口(1cm)(图2-A)，从脚跟近边以下0.5cm处开始，延伸至脚趾。抬高大鼠的足底肌并纵向切开(图2-B)。用轻压力止血后，皮肤进行2次褥式缝合(4-0帝福(Dafilon))(图2-C)。伤口部位覆盖10％聚乙烯吡咯酮-碘溶液的纱布，并注射抗生素(庆大霉素，8mg/kg，腹腔注射)。约30小时后(手术后第一天结束时)，在氟烷麻醉下除去缝线。
2-3天的恢复后，挑选在预von Frey测试中具有良好反应(阈值小于4g)的大鼠。根据该反应，我们做成三组，每组具有均等的平均反应：组1，术后和药物处理；组2，术后和赋形剂处理；组3：无术后和赋形剂处理。本研究中，组3为假手术对照(阳性)组。组2用于检查没有产生术后疼痛的可能性。
对于效能评估，组C的阈值指定为100％效力，组A的阈值相对于组C的百分数(对于每个不同的剂量水平)计算为效力。根据这些效力值，使用对数拟合计算ED50。如果没有清楚的ED50，则在最高检测剂量处或大于最高检测剂量处标记效力百分数。
对于疼痛阈值测试，所有动物置于不锈钢网状室，在测试箱中适应30分钟。3次试验中，用七种von Frey单丝(0.4、1、2、4、6、8和15g)，使用升降法(迪克森,1980)检测身体同侧后爪的触觉敏感性。随后通过迪克森的方法(迪克森,1980)进行触觉敏感性测试。使用下列公式计算每只爪子的50％抽回阈值：[Xth]log＝[vFr]log+ky，其中[vFr]是使用的最后一个von Frey的力，k＝0.2249，为von Frey单丝之间的平均时间间隔(对数单位)，y是一个取决于抽回反应模式的数值(迪克森,1980)，并且Xth为阈值(迪克森,1980)。如果动物对von Frey纤维丝(15g)无反应，则对爪子施加18.4g的值。
药物溶解在30％聚乙二醇400中用于实施例60，0.9％生理盐水用于普瑞巴林，20％吐温80用于泰勒诺，09％生理盐水用于托吡酯。这些赋形剂根据化合物溶解性选择。所有药物进行腹腔内注射(5μl/g)。
计算与假手术对照组(％对照)比较的的相对值，示于表8，显示了实施例化合物对大鼠术后诱发疼痛模型的抗触诱发痛活性。
表7.本研究使用的动物数目
整个实验的时间表描述在图1中，更多详细的过程在以下部分解释。
(表8)实施例化合物对术后诱发的疼痛模型的效应
#与仅用赋形剂的对照处理组相比的施用浓度和效应(％)
实验实施例5:评估链脲霉素(STZ)诱导糖尿病疼痛模型中的抗触诱发痛活性
雄性SD大鼠(200–220g，Nara Bio，韩国)手术前适应一周，整个实验中允许自由获取食物和水。室温和湿度分别保持在24±2℃和50±10％。
采用改进的Rakieten等(1963)和Bertrand Aubel等(2004)的方法建立STZ诱导的糖尿病疼痛模型。所有动物在注射STZ之前禁食4至6小时。STZ(西格玛，美国)溶解在20mM柠檬酸钠缓冲液中，pH 5.5(西格玛，美国)，并以75mg/kg,4ul/g(按体重计)腹腔注射到大鼠体内。假手术对照组注射同样体积的20mM柠檬酸钠缓冲液，pH5.5，赋形剂组与STZ模型完全相同，除了施用赋形剂外不予处理。对大鼠提供2天10％蔗糖水，防止突发低血糖。3天后，通过血糖仪测量尾静脉血糖水平来检测糖尿病的诱发(LifeScan OneTouch Ultra，美国)。如果血糖截至72小时时不>300mg/dl，将大鼠从糖尿病组排除。
实施例化合物处理前和处理后使用von Frey单丝评估触觉敏感性(机械性触诱发痛)，研究中只有当抽回阈值小于4g时才包含动物。手术之后一周，使用vonFrey单丝测试糖尿病动物(n＝6)，假手术组对照(n＝12)和赋形剂对照组(n＝18)的触觉敏感性，每个动物进行3次试验。所有动物放置在不锈钢网室中，在测试笼中适应30分钟。3次试验中，用七种von Frey单丝(0.4、1、2、4、6、8和15g)，使用升降法(迪克森,1980)检测身体同侧后爪的触觉敏感性。随后通过迪克森的方法(迪克森,1980)进行触觉敏感性测试。使用下列公式计算每只爪子的50％抽回阈值：[Xth]log＝[vFr]log+ky，其中[vFr]是使用的最后一个vonFrey的力，k＝0.2249，为von Frey单丝之间的平均时间间隔(对数单位)，y是一个取决于抽回反应模式的数值(迪克森,1980)。如果动物对von Frey纤维丝(15g)无反应，则对爪子施加18.4g的值。
在10、30和60mg/kg(n＝6)的剂量下测量实施例化合物的抗触诱发痛效应，在30％(v/v)聚乙二醇的赋形剂中，以5ul/g体积(按体重量计)进行腹腔内给药。施用化合物后在效应峰值时间(0.5小时)进行测试。
计算与假手术(％对照)比较的相对值，如表9所示，显示了大鼠STZ-诱导疼痛模型中实施例化合物的抗触诱发痛效应。
(表9)STZ-诱导疼痛模型中实施例化合物的抗触诱发痛效应
#与仅用赋形剂的对照处理组相比的施用浓度和效应(％)
实验实施例6:热板试验
为了测试氨基磺酸酯衍生物的镇痛效应，参考神经系统学；行为神经科学单元8.9(Neuroscience；Behavioral Neuroscience Unit 8.9)的实验室指南进行热板试验。
试验前，ICR小鼠(雄性，30-35g，Orient Bio，韩国)在试验室适应一小时。施用化合物前将动物禁食2小时。各化合物1、2、3、4、5、63、65和67都以150mg/kg、10ul/g(按体重计)(n＝7～10/组)的剂量口服施用。所有化合物溶解在30％(v/v)聚乙二醇400或20％(v/v)吐温80的赋形剂中。对照组用不含化合物的赋形剂处理。
施用化合物之后0.5小时，将小鼠放置在预加热至55±1℃(Hu,X.等，2008)的热板上，然后，测量抽回潜伏期(截止时间：30秒)，直至每只小鼠爪子从平板上脱离、震颤、舔舐爪子或后腿，或者从平板上跳起来。计算相对于对照组(％对照)的相对值，并示于表10。
(表10)热板试验中实施例化合物效应
#与仅用赋形剂的对照处理组相比的施用浓度和效应(％)
实验实施例7:长春新碱诱发的疼痛模型中抗触诱发痛活性的评估
雄性SD大鼠(300–320g,Nara Bio,韩国)手术前适应一周，整个实验中允许自由获取食物和水。室温和湿度分别保持在24±2℃和50±10％。
采用稍微改进的Natsuko等(2001)的方法建立长春新碱诱导的疼痛模型。如下所示使用微量渗透泵持续14天静脉注射长春新碱：用0.9％生理盐水稀释长春新碱硫酸盐溶液(Hospira，澳大利亚)至最终30ug/kg的剂量。用长春新碱溶液填充泵(Alzet Model2002，美国)，注射前在37℃下温育使泵启动4小时。简言之，将动物置于4:4流量比的异氟烷和NO2的气体麻醉下。采用PE-60管制作的导管插入大鼠的颈外静脉。用相同方法制备假手术对照，暴露颈外静脉，但不切取。赋形剂对照组的制备与化合物处理组相同，除了赋形剂对照组中施用赋形剂，不施用化合物。
处理前和处理后使用von Frey单丝评估触觉敏感性(机械性触诱发痛)，研究中只有当抽回阈值小于4g时才包含动物。手术之后一周，使用von Frey单丝，测试长春新碱注射的动物(n＝6)，假手术组动物(n＝12)和赋形剂手术组动物(n＝18)的触觉敏感性，每个动物进行3次试验。所有动物放置在不锈钢网室中，在测试笼中适应30分钟。3次试验中，用七种von Frey单丝(0.4、1、2、4、6、8和15g)，使用升降法(迪克森,1980)检测身体同侧后爪的触觉敏感性。随后通过迪克森的方法(迪克森,1980)进行触觉敏感性测试。使用下列公式计算每只爪子的50％抽回阈值：[Xth]log＝[vFr]log+ky，其中[vFr]是使用的最后一个vonFrey的力，k＝0.2249，为von Frey单丝之间的平均时间间隔(对数单位)，y是一个取决于抽回反应模式的数值(迪克森,1980)。如果动物对von Frey纤维丝(15g)无反应，则对爪子施加18.4g的值。
在1、5和10mg/kg(n＝6)的剂量下评估实施例化合物的抗触诱发痛效应，在30％(v/v)聚乙二醇的赋形剂中，以5ul/g体积(按体重量计)进行腹腔内给药。施用化合物后在效应峰值时间(0.5小时)进行测试。
计算与假手术(％对照)比较的相对值，如表11所示，显示了长春新碱诱导疼痛模型中实施例化合物的抗触诱发痛效应。
(表11)长春新碱诱导疼痛模型中实施例化合物的抗触诱发痛效应
#与仅用赋形剂的对照处理组相比的施用浓度和效应(％)
[统计分析]
所得结果以平均值±SEM显示。组之间的差异通过ANOVA进行统计学分析，然后，通过Dunnett检验或Bonferroni检验进一步检查。如果p小于0.05，则确定组之间的差异有统计学意义。

Claims (23)

1.一种如下式1所示的化合物或其药学上可接受的盐：
化学式1
其中X选自下组：氢、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C6-C10芳基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、C2-C5酰基、C1-C5烷硫基、氰基、硝基、氨基、C1-C5烷氨基和卤素；
R1和R2各自独立地选自下组：氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基和C6-C10芳基，或R1和R2和与它们相连的碳原子共同形成C3-C12环烷基；
R3和R4各自独立地为氢或C1-C3烷基；以及，l、m和n各自独立地为0-4的整数。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X为氢、OMe、Cl、F或I，并且n为1-4的整数。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，l或m各自独立地为整数0或1。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2各自独立地为甲基、乙基或异丙基；或者，R1和R2和与它们相连的碳原子共同形成环戊基或环己基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3和R4各自独立地为氢或甲基。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
X为氯、氟、碘、溴、甲氧基或氢；
n为1-4的整数；
R1和R2各自独立地选自下组：甲基、乙基或异丙基；或R1和R2和与它们相连的碳原子共同形成环戊基环或环己基环；
R3和R4各自独立地选自下组：氢、甲基、乙基和异丙基；
l和m各自独立地为0、1或2的整数。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自下组：
((R)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
2-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1.3]二氧六环-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(2,2-二乙基-4H-苯并[d][1.3]二氧六环-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(4H-螺环[苯并[d][1.3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(4H-螺环[苯并[d][1.3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)乙基氨基磺酸酯；
(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(2,2-二乙基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环戊基]-4-基]甲基氨基磺酸酯；
(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环己基]-4-基]甲基氨基磺酸酯；
2-(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(2,2-二乙基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环戊基]-4-基]乙基氨基磺酸酯；
2-(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环己基]-4-基]乙基氨基磺酸酯；
((R)-8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-8-氯-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-8-氯-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
2-(8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊基]4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己基]4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(9-氯-2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(9-氯-2,2-二乙基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(9-氯-4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环戊基]-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(9-氯-4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环己基]-4-基)乙基氨基磺酸酯；
7-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(6-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(6-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(6-氟-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
2-(6-氟-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙基氨基磺酸酯；
(7-氟-2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(6-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(R)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠三水合物；
(S)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠三水合物；
(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠三水合物；
(R)-(((6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
(S)-(((6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
(((6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
(R)-(((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
(S)-(((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
(((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
((6-氯-(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊基]-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
((2-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙氧基)磺酰基)氨基钠；
((2-(4H-螺环[苯并[d][1.3]二氧六环2,1’-环戊烷]-4-基)乙氧基)磺酰基)氨基钠；
(R)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钾；
(S)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钾；
(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钾；
(S)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基锂。
8.如权利要求1或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物是外消旋体、对映异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物的形式。
9.式1所示的氨基磺酸酯化合物或其药学上可接受的盐在制备缓解或治疗疼痛的药物组合物中的用途：
化学式1
其中X选自下组：氢、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C6-C10芳基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、C2-C5酰基、C1-C5烷硫基、氰基、硝基、氨基、C1-C5烷氨基和卤素；
R1和R2各自独立地选自下组：氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基和C6-C10芳基，或R1和R2和与它们相连的碳原子共同形成C3-C12环烷基；
R3和R4各自独立地为氢或C1-C3烷基；以及，l、m和n各自独立地为0-4的整数。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述X为氢、OMe、Cl、F或I；n为1-4的整数。
11.如权利要求9所述的用途，其特征在于，l或m各自独立地为整数0或1。
12.如权利要求9所述的用途，其特征在于，R1和R2各自独立地为甲基、乙基或异丙基；或者，R1和R2和与它们相连的碳原子共同形成环戊基或环己基。
13.如权利要求9所述的用途，其特征在于，R3和R4各自独立地为氢或甲基。
14.如权利要求9所述的用途，其特征在于，
X为氯、氟、碘、溴、甲氧基或氢；
n为1-4的整数；
R1和R2各自独立地选自下组：甲基、乙基或异丙基；或R1和R2和与它们相连的碳原子共同形成环戊基环或环己基环；
R3和R4各自独立地选自下组：氢、甲基、乙基和异丙基；
l和m各自独立地为整数0、1或2。
15.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述化合物选自下组：
((R)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
2-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1.3]二氧六环-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(2,2-二乙基-4H-苯并[d][1.3]二氧六环-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(4H-螺环[苯并[d][1.3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(4H-螺环[苯并[d][1.3]二氧六环-2,1’-环己烷]-4-基)乙基氨基磺酸酯；
(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(2,2-二乙基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环戊烷]-4-基]甲基氨基磺酸酯；
(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环己烷]-4-基]甲基氨基磺酸酯；
2-(2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(2,2-二乙基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环戊烷]-4-基]乙基氨基磺酸酯；
2-(4,5-二氢螺环[苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环己烷]-4-基]乙基氨基磺酸酯；
((R)-8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
2-(8-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(8-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊基]-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(8-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己基]-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(9-氯-2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(9-氯-2,2-二乙基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧杂环庚-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(9-氯-4,5-二氢螺环苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环戊基]-4-基)乙基氨基磺酸酯；
2-(9-氯-4,5-二氢螺环苯并[d][1,3]二氧杂环庚-2,1’-环己基]-4-基)乙基氨基磺酸酯；
7-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((R)-6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
((S)-6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(6-氯-2,2-二乙基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(6-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(6-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环己基]-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(6-氟-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
2-(6-氟-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙基氨基磺酸酯；
(7-氟-2,2-二甲基-4,5-二氢苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(6-甲氧基-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲基氨基磺酸酯；
(R)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠三水合物；
(S)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠三水合物；
(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠三水合物；
(R)-(((6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
(S)-(((6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
(((6-氯-2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
(R)-(((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
(S)-(((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
(((4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊烷]-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
(6-氯-4H-螺环[苯并[d][1,3]二氧六环-2,1’-环戊基]-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钠；
((2-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)乙氧基)磺酰基)氨基钠；
((2-(4H-螺环[苯并[d][1.3]二氧六环2,1’-环戊烷]-4-基)乙氧基)磺酰基)氨基钠；
(R)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钾；
(S)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钾；
(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基钾；
(S)-(((2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-4-基)甲氧基)磺酰基)氨基锂。
16.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述化合物是外消旋体、对映异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物的形式。
17.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述疼痛是一种或多种选自下组的疼痛：伤害性疼痛、心因性疼痛、炎性疼痛和病理性疼痛。
18.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述疼痛是一种或多种选自下组的疼痛：神经性疼痛、癌症疼痛、术后疼痛和特发性疼痛。
19.如权利要求18所述的用途，其特征在于，所述神经性疼痛是三叉神经痛或糖尿病性神经性疼痛；所述特发性疼痛是偏头痛。
20.一种制备式1化合物的方法，包括步骤：通过将式化学式10的化合物与氨基磺酰化试剂反应，进行化学式10的化合物的氨磺酰化反应，制得化学式1的氨基磺酸酯化合物：
其中X选自下组：H、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C6-C10芳基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、C2-C5酰基、C1-C5烷硫基、氰基、硝基、氨基、C1-C5烷氨基和卤素；
R1和R2各自独立地选自下组：氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基和C6-C10芳基，或R1和R2和与它们相连的碳原子共同形成C3-C12环烷基；
R3和R4各自独立地为氢或C1-C3烷基；以及，l、m和n各自独立地为0-4的整数。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括步骤：在碱性条件下，通过使用还原剂对化学式17的酯化合物进行还原反应，制得化学式10的化合物：
其中X选自下组：氢、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C6-C10芳基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、C2-C5酰基、C1-C5烷硫基、氰基、硝基、氨基、C1-C5烷氨基和卤素；
R1和R2各自独立地选自下组：氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基和C6-C10芳基，或R1和R2和与它们相连的碳原子共同形成C3-C12环烷基；
R’为C1-C5烷基、C3-C12环烷基、C1-C5烷基C6-C10芳基、或C6-C10芳基，其中任意所述的烷基、环烷基和芳基任选地被独立地选自下组的一个或多个基团所取代：羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C6-C10芳基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、C2-C5酰基、C1-C5烷硫基、氰基、硝基、氨基、C1-C5烷氨基和卤素；并且n为0-4的整数。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括步骤：在酸性条件下，通过使用酮基化合物或烷氧基化合物，进行化学式16的二醇化合物的环合反应，制得化学式17化合物，其中：
其中X选自下组：氢、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C6-C10芳基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、C2-C5酰基、C1-C5烷硫基、氰基、硝基、氨基、C1-C5烷氨基和卤素；
R1和R2各自独立地选自下组：氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基和C6-C10芳基，或R1和R2和与它们相连的碳原子共同形成C3-C12环烷基；
R’为C1-C5烷基、C3-C12环烷基、C1-C5烷基C6-C10芳基、或C6-C10芳基，其中任意所述的烷基、环烷基和芳基任选地被独立地选自下组的一个或多个基团所取代：羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C6-C10芳基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、C2-C5酰基、C1-C5烷硫基、氰基、硝基、氨基、C1-C5烷氨基和卤素；并且n为0-4的整数。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括步骤：在酸性条件下，通过使用式14的酚化合物，进行化学式15的醇酯化合物的加成反应，制得化学式16化合物，其中：
其中X选自下组：氢、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C6-C10芳基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、C2-C5酰基、C1-C5烷硫基、氰基、硝基、氨基、C1-C5烷氨基和卤素；
R’为C1-C5烷基、C3-C12环烷基、C1-C5烷基C6-C10芳基、或C6-C10芳基，其中任意所述的烷基、环烷基和芳基任选地被独立地选自下组的一个或多个基团所取代：羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C6-C10芳基、C1-C5烷氧基羰基、羧基、C2-C5酰基、C1-C5烷硫基、氰基、硝基、氨基、C1-C5烷氨基和卤素；并且n为0-4的整数。
CN201480075292.3A 2013-12-12 2014-12-12 用于治疗或缓解疼痛的氨基磺酸酯衍生物 Active CN105979942B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361915042P 2013-12-12 2013-12-12
US61/915,042 2013-12-12
PCT/KR2014/012260 WO2015088272A1 (en) 2013-12-12 2014-12-12 Sulfamate derivative compounds for use in treating or alleviating pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105979942A CN105979942A (zh) 2016-09-28
CN105979942B true CN105979942B (zh) 2018-12-07

Family

ID=53371494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480075292.3A Active CN105979942B (zh) 2013-12-12 2014-12-12 用于治疗或缓解疼痛的氨基磺酸酯衍生物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10081615B2 (zh)
EP (1) EP3079687B1 (zh)
JP (1) JP6311025B2 (zh)
KR (1) KR101758583B1 (zh)
CN (1) CN105979942B (zh)
ES (1) ES2663804T3 (zh)
WO (1) WO2015088272A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3443959A1 (en) * 2013-12-12 2019-02-20 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Sulfamate derivative compounds for use in treating or alleviating pain
WO2017150903A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Sulfamate derivative compounds, processes for preparing them and their uses
CN114350340B (zh) * 2022-01-13 2023-01-17 陕西科技大学 一种压裂用增渗剂及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998380A (en) * 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
WO2008054291A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Astrazeneca Ab Pyrazolyl derivatives with analgesic activity and therefore useful in the treatment or prophylaxis of pain.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4582916A (en) 1983-09-26 1986-04-15 Mcneilab, Inc. Chlorosulfate and azidosulfate esters of tetrahydro-2H-pyran-2-yl-methanol
US4591601A (en) * 1985-04-12 1986-05-27 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant dioxolane methane sulfamates
DE3770433D1 (de) * 1987-02-05 1991-07-04 Caber Farmaceutici 4-oxo-1,3-benzodioxan-derivat.
US4792569A (en) 1987-08-27 1988-12-20 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant phenethyl sulfamates
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
DK2271638T3 (da) * 2008-04-29 2011-11-28 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Modulatorer af dopaminneurotransmission
US8815939B2 (en) 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
EP2674161A1 (en) * 2010-11-11 2013-12-18 Akron Molecules GmbH FMO3 inhibitors for treating pain
US9221783B2 (en) 2012-06-15 2015-12-29 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylalkyl sulfamate compound and muscle relaxant composition comprising the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998380A (en) * 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
WO2008054291A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Astrazeneca Ab Pyrazolyl derivatives with analgesic activity and therefore useful in the treatment or prophylaxis of pain.

Also Published As

Publication number Publication date
CN105979942A (zh) 2016-09-28
ES2663804T3 (es) 2018-04-17
US10081615B2 (en) 2018-09-25
EP3079687A4 (en) 2017-04-26
EP3079687B1 (en) 2018-02-28
KR101758583B1 (ko) 2017-07-14
WO2015088272A9 (en) 2015-10-01
JP2017509582A (ja) 2017-04-06
US20160311792A1 (en) 2016-10-27
JP6311025B2 (ja) 2018-04-11
EP3079687A1 (en) 2016-10-19
KR20160065984A (ko) 2016-06-09
WO2015088272A1 (en) 2015-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105814067B (zh) 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺的前药
CN104169253B (zh) 用于缓解或治疗疼痛的苯基氨基甲酸酯化合物
CN104136442B (zh) 作为离子通道调节剂的吡喃‑螺环哌啶酰胺类
EP3549588A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing or treating liver cancer, comprising tetraarsenic hexoxide crystalline polymorph
CN105997967B (zh) 用于治疗癌症的化合物和组合物
CN103561730A (zh) 顺式3,4-二羟基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4-(4-甲基戊酰基)环戊-2-烯-1-酮衍生物、基本上对映体纯的组合物和方法
CN1868998A (zh) β－(3,4－二羟基苯基)－α－羟基丙酸冰片酯、其合成方法和用途
CN105979942B (zh) 用于治疗或缓解疼痛的氨基磺酸酯衍生物
CN103221411A (zh) (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型
RU2676766C2 (ru) Функционализованные соединения бензопирана и их применение
TW201028142A (en) Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
CN100345840C (zh) 毒蕈碱性受体拮抗剂的稳定水合物
CN101830896B (zh) 戊乙奎醚光学异构体的有机酸盐
CN102232070A (zh) (r)-5-((e)-2-(吡咯烷-3-基乙烯基)嘧啶的合成和新的盐形式
CN106699771A (zh) 隐丹参酮类化合物、制备方法和用途
CN107216283B (zh) 一种含有二氢吡啶结构的β-榄香烯衍生物及其制备方法和用途
CN102821763A (zh) 用于抑制由抗癌剂诱导的外周神经障碍的化合物
JP2014201590A (ja) 扁平上皮ガン及び肝ガンの抑制剤とされるスチルベノイド化合物及びその用途
CN105982885A (zh) 一种补骨脂黄酮甲醚及其类似物的用途
CN110461369A (zh) 灵长类生物的脑内ampa受体的成像方法、程序、诊断药、伴随诊断药、医药、筛选方法、输入终端、服务器及系统
CA3226156A1 (en) Methods of treating estrogen receptor-associated diseases
CN105348309B (zh) F‑bpa的亲核合成方法
CN106243114A (zh) 分子靶向氮杂芳香环轴向取代酞菁配合物及制备方法
US9586885B2 (en) Compounds for use in the treatment of inflammatory bowel disease
CN105439889B (zh) 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant