CN103159640A - 那格列奈原料的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种那格列奈的合成方法，以4-异丙基甲苯为起始原料经氧化、催化加氢等四步反应制的格列奈粗品(B型)，再经过转晶得那格列奈精品(H型)。该制备工艺简单、可靠、收率高、不仅缩短了工艺过程，环保和生产成本也大大降低。

Description

那格列奈原料的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种那格列奈化合物及其制备方法。 

背景技术

糖尿病是由于胰岛素分泌绝对或相对不足而引起的以高血糖和多并发症并存为特征的内分泌代谢性常见病多发病。1997年第16届国际糖尿病联盟(IDF)代表大会报告，1996年世界糖尿病患者约为1.35亿，预计2010年将增至2.4亿人。1995年我国在26万人口中统计，糖尿病的患病率为2-3％，以此推算，我国糖尿病人数为2000万以上，较10年前增长了3倍，其中非胰岛素依赖型(II型)糖尿病约占90％左右。北京地区最新调查显示，糖尿病患病率为3.44％，且随年龄增长，患病率呈等比级数递增。如44岁以下患病率为2％，45～54岁为4％，55～64岁为8％。由于糖尿病患者长期处于高血糖状态，会引起糖、蛋白、水和电解质等一系列代谢紊乱和多个系统并发症，并发症是造成其最终丧失生活能力及死亡的主要因素，糖尿病已成为仅次于心血管病、癌症的第三位致死性疾病，严重地危及人类健康及生命。 

糖尿病治疗的目标是控制高血糖，纠正代谢紊乱，延缓和防止并发症。虽然有多种疗法，但85％以上的患者最终仍将采用注射胰岛素和口服降糖药。 

目前治疗糖尿病药除胰岛素外主要有磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、醛糖还原酸抑制剂及新结构类型的胰岛素释放促进剂等。 

那格列奈为苯丙氨酸衍生物，是一种新型结构的胰岛素释放促进剂，直接作用于胰岛β-细胞，促进胰岛素的释放，能有效控制餐时血糖水平，其特点是 降糖作用强、起效快、作用时间短，不良反应小，适用于II型糖尿病患者对饮食、运动或加上α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗无反应时改善餐后血糖水平。1400例糖尿病II型患者六个月临床试验结果表明那格列奈可迅速有效控制患者餐后血糖峰值，降低糖化血红蛋白水平，具有可长期控制患者血糖水平而达到降低糖尿病并发症的疗效。与双胍类降糖药合用可增强后者的作用。那格列奈副作用小，耐受性好，可长期使用。 

作用机制：那格列奈是一种能够刺激胰腺分泌胰岛素的氨基酸衍生物，其活性依赖于胰腺β细胞的机能，那格列奈的活性与胰腺β细胞的K⁺-Na-ATP通道有关。通过作用引起β细胞Ca²⁺通道的开放，并导致胰岛素的分泌，胰岛素的分泌量呈血糖依赖性，并在血糖降低后停止分泌。那格列奈具有高度的组织选择性，且与心肌、骨骼肌的亲和力低。其平均半衰期为1.5h，由于它清除半衰期较短，所以240mg/2次，3次/日，连用7天后，在体内无明显蓄积。药效学数据表明服用本药20分钟内，将很快被吸收并刺激胰岛素分泌。每日餐前服用那格列奈，将导致血浆胰岛素水平迅速上升，1小时后达到峰值，4小时后恢复到基线。在双盲、对照临床试验中，餐前服用那格列奈片治疗7周后，发现血糖水平可以控制在正常水平12小时以上。那格列奈餐前10分钟内服用，每餐标准按糖尿病人体重而定，且其热量标准按病人身高而定，结果发现与安慰剂相比，那格列奈片可以明显降低即时血糖和餐后血糖水平。 

那格列奈作用机理与磺脲类降糖药相比具有起效快、作用强、时间短暂、毒副作用发生率低等优点，150例患者参加的8周的临床试验结果表明：那格列奈控制餐后血糖峰值的作用强于Glyburide/Glibenclamide。磺脲类降糖药起效慢、作用时间长(全天)，一方面耗竭了β细胞功能，同时增加了低血糖发生的可能性。 

那格列奈与近年来国外上市的胰岛素增敏剂列酮类药物相比，亦具有一定优势，因为后者具有潜在的肝毒性。与已上市的作用机理相似的药物瑞格列奈相比，那格列奈对胰岛β细胞的作用更为迅速，饭后胰岛素峰值出现早(分别为0.78h和0.92h)。作用时间更为短暂，回复到药前血糖水平的时间短(分别为4h与8h)。并且对血糖更为敏感。因此，可更精确的调节血糖水平。Novartis公司的科研人员称，这样便“导致该药更能在生理上控制餐时血糖，降低胰岛素水平和减少低血糖的发生率。” 

80年代中期日本Ajinomoto公司在大量的氨基酸衍生物中筛选出具有较强的降血糖活性的那格列奈，在日本由Ajinomoto、Yamanouchi及Fujirebio三家公司共同开发，于1999年8月通过厚生省审查首次获准上市，商品名为Starsis，其补偿价为30mg每片28.20日元(0.24美元)，90mg每片70.80日元。该产品在日本以外的开发权属Novartis公司。 

综上所述，那格列奈是继瑞格列奈后又一个餐时葡萄糖调节剂类药物，其起效快，作用时间短，不良反应小，是一种安全有效的口服降糖药。 

发明内容：本发明所要解决的技术问题在于提供一种那格列奈原料药的制备方法，利用无特殊异构要求的原料，获得具有生理活性的H型结晶产品。 

本发明解决上述问题的方案是：一种制备那格列奈原料的方法，以4-异丙基甲苯为起始原料，包括下述步骤： 

第一步，4-异丙基甲苯经氧化制成4-异丙基苯甲酸。 

第二步，经过催化加氢制成4-异丙基环己基甲酸，再将4-异丙基环己基甲酸转型制成trans-4-异丙基环己基甲酸。 

第三步，加入五氯化磷、正己烷，进行酰氯化反应生成trans-4-异丙基环己基甲酰氯。 

第四步，加入D-苯丙氨酸与trans-4-异丙基环己基甲酰氯进行反应后生成那格列奈粗品(B型)。 

第五步，将那格列奈粗品用丙酮-水(2∶3)在搅拌下加热溶解，转晶，得到那格列奈精品(H型)。 

具体的化学反应式、反应条件如下： 

化学反应方程式： 

在上述的基础上，第一步的氧化剂为氧气，催化剂为醋酸钴，反应温度为60-100℃，优选80-85℃。通气速率70-90ml/min，反应时间6-8小时，用5％NaOH溶液调节pH＞10。 

在上述的基础上，第二步催化剂为PtO₂，反应时间为6-8小时，具体可为6、6.5、7.0、7.5、8.0小时。 

在上述的基础上，第三步的酰氯化反应物为五氯化磷、草酰氯、苯甲酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯中的一种或几种。反应温度不超过40℃，具体可为15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃。 

在上述的基础上，第四步的反应温度为冰水浴冷10℃左右，具体可为0℃、 4℃、8℃、10℃、12℃、15℃；后溶液用HCl溶液酸化至pH＜4，具体可为pH1、pH2、pH3、pH4。 

在上述的基础上，第五步用丙酮-水(2∶3)溶解那格列奈粗品，室温继续搅拌24小时后，逐步冷却至15±5℃，进行转晶。具体可冷却温度为10℃、12℃、14℃、15℃、18℃、20℃。 

本发明的有益效果是： 

本发明提供的那格列奈制备工艺简单、可靠，能够获得具有生理活性的H型结晶产品，且在用该法得到H晶型的那格列奈的同时，大量的生产母液重结晶后仍为H型结晶产品，减少了工艺过程，使得率明显提高，环保和生产成本大大降低等特点。 

具体实施方式

实施例1 

一种制备那格列奈原料的方法，以4-异丙基甲苯为起始原料，包括下述步骤： 

第一步，4-异丙基甲苯经氧化制成4-异丙基苯甲酸。 

具体操作为： 

在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管和导气管的2000ml四颈瓶中，加入4-异丙基甲苯(I)121g(0.9mol)，醋酸600ml，醋酸钴18g，搅拌，油浴加热升温到80-85℃，并在该温度下通入氧气，通气速率约80ml/min，反应7.5小时。冷却至室温，过滤除去醋酸钴催化剂，滤液蒸出醋酸约540ml后，加入360ml 4-异丙基甲苯溶匀。搅拌下，用5％NaOH溶液调节PH＞10，搅拌0.5小时。静置，分出上层有机相，水相用4-异丙基甲苯220ml萃取2次，合并有机层(经 无水MgSO₄干燥后回收套用)。水层用5％HCl溶液调节PH＝3～4，有白色固体析出，过滤，烘干得4-异丙基苯甲酸粗品(II)114.2g，m.p.：111.2-113.4℃。粗品用乙醇430ml重结晶，烘干得到4-异丙基苯甲酸(II)96.2g，m.p.：114.5-115.3℃(文献值m.p.114-6℃)，收率：65.2％。 

第二步，经过催化加氢制成4-异丙基环己基甲酸，再将4-异丙基环己基甲酸转型制成trans-4-异丙基环己基甲酸。 

具体操作为： 

将4-异丙基苯甲酸(II)89.0g(0.54mol)，加入到1000ml氢化釜中，加入冰醋酸490ml，PtO₂4.3g，用N₂置换出釜中空气后，于25℃，氢压70atm下加压氢化，观察吸氢情况。6.5小时后，反应不再吸氢。卸压，将反应物转移出并过滤出催化剂，滤液减压蒸去溶剂，残留物83.2g，直接投入下步反应。 

将上述残留物83.2g溶于360ml 4-异丙基甲苯，一并加入到1000ml三颈瓶中，加入固体KOH 61.2g(1.08mol)，搅拌下，加热升温至145℃，在此温度下搅拌反应6.5小时。冷却到40℃以下，加入145ml甲醇和290ml水，搅拌0.5小时，静置，分出下层甲醇-水层。将水层用冰水冷却至0-5℃，用约110ml浓盐酸(1.08mol)酸化至PH＜4，保持此温度继续搅拌1小时，有大量固体析出，过滤，固体用冷水洗，干燥后得到粗品76.1g，m.p.：91.3-93.2℃。用乙醇-水(1∶1)540ml重结晶，得到trans-4-异丙基环己基甲酸(IV)白色针状结晶，重65.2g，m.p.：93.4-95.5℃(文献值m.p.：93.5-95.5℃)。 

以4-异丙基苯甲酸计，收率：71.0％。 

第三步，加入酰氯化反应物、正己烷，进行酰氯化反应生成trans-4-异丙基环己基甲酰氯。 

具体操作为： 

将trans-4-异丙基环己基甲酸(IV)61.2g(0.36mol)的220ml正己烷溶液加入到500ml三颈瓶中，加入五氯化磷98.0g(0.47mol)，控制反应温度25℃，搅拌反应3小时，先蒸去溶剂、副产物三氯氧磷和过量的五氯化磷，再将残留物进行减压蒸馏，收集76-8℃/1mmHg馏分48.7g，无色液体，收率71.8％。 

第四步，加入D-苯丙氨酸与trans-4-异丙基环己基甲酰氯进行反应后生成那格列奈粗品(B型)。 

具体操作为： 

将D-苯丙氨酸(VI)41.3g(0.25mol)置于2000ml四颈瓶中，加入2％NaOH溶液505ml(0.25mol)和丙酮325ml，冰水浴冷却至10℃，搅拌，保持在该温度下，滴加入trans-4-异丙基环己基甲酰氯(V)47.5g(0.25mol)，同时滴加入2％NaOH溶液505ml(0.25mol)。滴毕，保持10-15℃搅拌2小时(水合茚三酮试验跟踪至D-苯丙氨酸基本消失，即取少许试样，加水合茚三酮试液加热沸腾后基本不呈现蓝紫色为止)。用20％HCl溶液酸化至PH＝3，继续搅拌0.5小时，有大量白色固体析出，抽滤，固体用蒸馏水洗，烘干，得到那格列奈粗品(VII)73.9g，m.p.：126.5-128.4℃，收率93.1％。 

第五步，将那格列奈粗品用丙酮-水(2∶3)在搅拌下加热溶解，转晶，得到那格列奈精品(H型)。 

具体操作为： 

将那格列奈粗品(VII)73.4g(0.23mol)用丙酮-水(2∶3)1260ml搅拌下加热溶解，室温继续搅拌24小时后，逐步冷却至10℃，过滤，固体用少量冷的丙酮洗涤，得到那格列奈精品(VII)白色固体46.8g，m.p.：138.4-140.0℃，收率：63.8％。 

具体的化学反应式、反应条件如下： 

化学反应方程式： 

实施例2 

一种制备那格列奈原料的方法，以4-异丙基甲苯为起始原料，包括下述步骤： 

第一步，4-异丙基甲苯经氧化制成4-异丙基苯甲酸。 

具体操作为： 

在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管和导气管的2000ml四颈瓶中，加入4-异丙基甲苯(I)121g(0.9mol)，醋酸600ml，醋酸钴18g，搅拌，油浴加热升温到60-70℃，并在该温度下通入氧气，通气速率约70ml/min，反应6小时。冷却至室温，过滤除去醋酸钴催化剂，滤液蒸出醋酸约540ml后，加入360ml 4-异丙基甲苯溶匀。搅拌下，用5％NaOH溶液调节PH10，搅拌0.5小时。静置，分出上层有机相，水相用4-异丙基甲苯220ml萃取2次，合并有机层(经无水MgSO₄干燥后回收套用)。水层用5％HCl溶液调节PH＝3～4，有白色固体析出，过滤，烘 干得4-异丙基苯甲酸粗品(II)110.4g，m.p.：111.4℃-113.6℃。粗品用乙醇415ml重结晶，烘干得到4-异丙基苯甲酸(II)92.8g，m.p.：114.3-115.6℃(文献值m.p.114-6℃)，收率：62.9％。 

第二步，经过催化加氢制成4-异丙基环己基甲酸，再将4-异丙基环己基甲酸转型制成trans-4-异丙基环己基甲酸。 

具体操作为： 

将4-异丙基苯甲酸(II)89.0g(0.54mol)，加入到1000ml氢化釜中，加入冰醋酸490ml，PtO₂ 4.3g，用N₂置换出釜中空气后，于25℃，氢压70atm下加压氢化，观察吸氢情况。6.0小时后，反应不再吸氢。卸压，将反应物转移出并过滤出催化剂，滤液减压蒸去溶剂，残留物82.2g，直接投入下步反应。 

将上述残留物82.2g溶于360ml 4-异丙基甲苯，一并加入到1000ml三颈瓶中，加入固体KOH 61.2g(1.08mol)，搅拌下，加热升温至145℃，在此温度下搅拌反应6.5小时。冷却到40℃以下，加入145ml甲醇和290ml水，搅拌0.5小时，静置，分出下层甲醇-水层。将水层用冰水冷却至0-5℃，用约110ml浓盐酸(1.08mol)酸化至PH＜4，保持此温度继续搅拌1小时，有大量固体析出，过滤，固体用冷水洗，干燥后得到粗品74.5g，m.p.：91.0-93.8℃。用乙醇-水(1∶1)540ml重结晶，得到trans-4-异丙基环己基甲酸(IV)白色针状结晶，重64.0g，m.p.：93.2-95.3℃(文献值m.p.：93.5-95.5℃)。 

以4-异丙基苯甲酸计，收率：69.7％。 

第三步，加入酰氯化反应物、正己烷，进行酰氯化反应生成trans-4-异丙基环己基甲酰氯。 

具体操作为： 

将trans-4-异丙基环己基甲酸(IV)61.2g(0.36mol)的220ml正己烷溶 液加入到500ml三颈瓶中，加入草酰氯59.7g(0.47mol)，控制反应温度15℃，搅拌反应3小时，先蒸去溶剂、副产物和过量的草酰氯，再将残留物进行减压蒸馏，收集76-8℃/1mmHg馏分46.6g，无色液体，收率68.7％。 

第四步，加入D-苯丙氨酸与trans-4-异丙基环己基甲酰氯进行反应后生成那格列奈粗品(B型)。 

具体操作为： 

将D-苯丙氨酸(VI)39.6g(0.24mol)置于2000ml四颈瓶中，加入2％NaOH溶液485ml(0.24mol)和丙酮325ml，冰水浴冷却至0℃，搅拌，保持在该温度下，滴加入trans-4-异丙基环己基甲酰氯(V)45.5g(0.24mol)，同时滴加入2％NaOH溶液485ml(0.24mol)。滴毕，保持10-15℃搅拌2小时(水合茚三酮试验跟踪至D-苯丙氨酸基本消失，即取少许试样，加水合茚三酮试液加热沸腾后基本不呈现蓝紫色为止)。用20％HCl溶液酸化至PH＝1，继续搅拌0.5小时，有大量白色固体析出，抽滤，固体用蒸馏水洗，烘干，得到那格列奈粗品(VII)72.8g，m.p.：126.2-128.3℃，收率95.5％。 

第五步，将那格列奈粗品用丙酮-水(2∶3)在搅拌下加热溶解，转晶，得到那格列奈精品(H型)。 

具体操作为： 

将那格列奈粗品(VII)72.4g(0.23mol)用丙酮-水(2∶3)1260ml搅拌下加热溶解，室温继续搅拌24小时后，逐步冷却至15℃，过滤，固体用少量冷的丙酮洗涤，得到那格列奈精品(VII)白色固体47.4g，m.p.：138.2-139.7℃，收率：65.5％。 

具体的化学反应式、反应条件如下： 

化学反应方程式： 

实施例3 

一种制备那格列奈原料的方法，以4-异丙基甲苯为起始原料，包括下述步骤： 

第一步，4-异丙基甲苯经氧化制成4-异丙基苯甲酸。 

具体操作为： 

在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管和导气管的2000ml四颈瓶中，加入4-异丙基甲苯(I)121g(0.9mol)，醋酸600ml，醋酸钴18g，搅拌，油浴加热升温到70-80℃，并在该温度下通入氧气，通气速率约90ml/min，反应8小时。冷却至室温，过滤除去醋酸钴催化剂，滤液蒸出醋酸约540ml后，加入360ml4-异丙基甲苯溶匀。搅拌下，用5％NaOH溶液调节PH＞10，搅拌0.5小时。静置，分出上层有机相，水相用4-异丙基甲苯220ml萃取2次，合并有机层(经无水MgSO₄干燥后回收套用)。水层用5％HCl溶液调节PH＝3～4，有白色固体析出，过滤，烘干得4-异丙基苯甲酸粗品(II)115.8g，m.p.：112.2-113.8℃。粗品用乙醇450ml重结晶，烘干得到4-异丙基苯甲酸(II)99.2g，m.p.：114.5-115.4 ℃(文献值m.p.114-6℃)，收率：67.2％。 

第二步，经过催化加氢制成4-异丙基环己基甲酸，再将4-异丙基环己基甲酸转型制成trans-4-异丙基环己基甲酸。 

具体操作为： 

将4-异丙基苯甲酸(II)89.0g(0.54mol)，加入到1000ml氢化釜中，加入冰醋酸490ml，PtO₂ 4.3g，用N₂置换出釜中空气后，于25℃，氢压70atm下加压氢化，观察吸氢情况。8小时后，反应不再吸氢。卸压，将反应物转移出并过滤出催化剂，滤液减压蒸去溶剂，残留物86.7g，直接投入下步反应。 

将上述残留物86.7g溶于360ml 4-异丙基甲苯，一并加入到1000ml三颈瓶中，加入固体KOH 61.2g(1.08mol)，搅拌下，加热升温至145℃，在此温度下搅拌反应6.5小时。冷却到40℃以下，加入145ml甲醇和290ml水，搅拌0.5小时，静置，分出下层甲醇-水层。将水层用冰水冷却至0-5℃，用约110ml浓盐酸(1.08mol)酸化至PH＜4，保持此温度继续搅拌1小时，有大量固体析出，过滤，固体用冷水洗，干燥后得到粗品79.3g，m.p.：91-93.5℃。用乙醇-水(1∶1)560ml重结晶，得到trans-4-异丙基环己基甲酸(IV)白色针状结晶，重68.4g，m.p.：93.7-95.4℃(文献值m.p.：93.5-95.5℃)。 

以4-异丙基苯甲酸计，收率：74.5％。 

第三步，加入酰氯化反应物、正己烷，进行酰氯化反应生成trans-4-异丙基环己基甲酰氯。 

具体操作为： 

将trans-4-异丙基环己基甲酸(IV)61.2g(0.36mol)的220ml正己烷溶液加入到500ml三颈瓶中，加入氯乙酰氯53.1g(0.47mol)，控制反应温度35℃，搅拌反应3小时，先蒸去溶剂、副产物和过量的氯乙酰氯，再将残留物进行 减压蒸馏，收集76-8℃/1mmHg馏分42.1g，无色液体，收率62.1％。 

第四步，加入D-苯丙氨酸与trans-4-异丙基环己基甲酰氯进行反应后生成那格列奈粗品(B型)。 

具体操作为： 

将D-苯丙氨酸(VI)36.3g(0.22mol)置于2000ml四颈瓶中，加入2％NaOH溶液445ml(0.22mol)和丙酮325ml，冰水浴冷却至15℃，搅拌，保持在该温度下，滴加入trans-4-异丙基环己基甲酰氯(V)41.5g(0.22mol)，同时滴加入2％NaOH溶液445ml(0.22mol)。滴毕，保持10-15℃搅拌2小时(水合茚三酮试验跟踪至D-苯丙氨酸基本消失，即取少许试样，加水合茚三酮试液加热沸腾后基本不呈现蓝紫色为止)。用20％HCl溶液酸化至PH＝4，继续搅拌0.5小时，有大量白色固体析出，抽滤，固体用蒸馏水洗，烘干，得到那格列奈粗品(VII)63.6g，m.p.：126.1-128.8℃，收率91.8％。 

第五步，将那格列奈粗品用丙酮-水(2∶3)在搅拌下加热溶解，转晶，得到那格列奈精品(H型)。 

具体操作为： 

将那格列奈粗品(VII)62.9g(0.2mol)用丙酮-水(2∶3)1260ml搅拌下加热溶解，室温继续搅拌24小时后，逐步冷却至20℃，过滤，固体用少量冷的丙酮洗涤，得到那格列奈精品(VII)白色固体42.7g，m.p.：138.3-139.4℃，收率：67.9％。 

具体的化学反应式、反应条件如下： 

化学反应方程式： 

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Claims (6)

1.一种制备那格列奈原料的的方法，以4-异丙基甲苯为起始原料，包括下述步骤：

第一步，加入4-异丙基甲苯，醋酸，醋酸钴，搅拌，油浴加热升温到80-85℃，并在该温度下通入氧气，通气速率约80ml/min，反应7.5小时。冷却至室温，过滤除去醋酸钴催化剂，滤液蒸出醋酸后，加入4-异丙基甲苯溶匀。搅拌下，用5％NaOH溶液调节PH＞10，搅拌0.5小时。静置，分出上层有机相，水相用4-异丙基甲苯萃取2次，合并有机层(经无水MgSO₄干燥后回收套用)。水层用5％HCl溶液调节PH＝3～4，有白色固体析出，过滤，烘干得4-异丙基苯甲酸粗品。粗品用乙醇重结晶，烘干得到4-异丙基苯甲酸。

第二步，将4-异丙基苯甲酸，加入到氢化釜中，加入冰醋酸，PtO₂，用N₂置换出釜中空气后，于25℃，氢压70atm下加压氢化，观察吸氢情况。6.5小时后，反应不再吸氢。卸压，将反应物转移出并过滤出催化剂，滤液减压蒸去溶剂，得残留物，将残留物溶于4-异丙基甲苯，一并加入到1000ml三颈瓶中，加入固体KOH，搅拌下，加热升温至145℃，在此温度下搅拌反应6.5小时。冷却到40℃以下，加入甲醇∶水＝1∶2的溶液中，搅拌0.5小时，静置，分出下层甲醇-水层。将水层用冰水冷却至0-5℃，用浓盐酸酸化至PH＜4，保持此温度继续搅拌1小时，有大量固体析出，过滤，固体用冷水洗，干燥后得到粗品用乙醇-水(1∶1)重结晶，得到trans-4-异丙基环己基甲酸白色针状结晶。

第三步，将trans-4-异丙基环己基甲酸的正己烷溶液加入到500ml三颈瓶中，加入五氯化磷，控制反应温度不超过40℃，搅拌反应3小时，先蒸去溶剂、副产物三氯氧磷和过量的五氯化磷，再将残留物进行减压蒸馏，收集76-8℃/1mmHg馏分，得trans-4-异丙基环己基甲酰氯。

第四步，将D-苯丙氨酸置于2000ml四颈瓶中，加入2％NaOH溶液和丙酮， 冰水浴冷却至10℃，搅拌，保持在该温度下，滴加入trans-4-异丙基环己基甲酰氯，同时滴加入2％NaOH溶液。滴毕，保持10-15℃搅拌2小时(水合茚三酮试验跟踪至D-苯丙氨酸基本消失，即取少许试样，加水合茚三酮试液加热沸腾后基本不呈现蓝紫色为止)。用20％HCl溶液酸化至pH＜4，继续搅拌0.5小时，有大量白色固体析出，抽滤，固体用蒸馏水洗，烘干，得到那格列奈粗品(B型)。

第五步，将那格列奈粗品用丙酮-水(2∶3)搅拌下加热溶解，室温继续搅拌24小时后，逐步冷却至15±1℃，过滤，固体用少量冷的丙酮洗涤，得到那格列奈精品(H型)。

具体的化学反应式、反应条件和工艺流程图如下：

化学反应方程式：

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2.根据权利要求书1所述的制备那格列奈原料的方法，其特征在于第一步的氧化剂为氧气，催化剂为醋酸钴，反应温度为60-100℃，通气速率约80ml/min，反应时间6-8小时。用5％NaOH溶液调节pH＞10。

3.根据权利要求书1所述的制备那格列奈原料的方法，其特征在于第二步氢化反应的催化剂为PtO₂，反应时间为6-8小时。

4.根据权利要求书1所述的制备那格列奈原料的方法，其特征在于第三步的酰 氯化反应物为五氯化磷、草酰氯、苯甲酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯中的一种。反应温度不超过40℃。

5.根据权利要求书1所述的制备那格列奈原料的方法，其特征在于第四步的反应温度为冰水浴冷10℃左右，后溶液用HCl溶液酸化至pH＜4。

6.根据权利要求书1所述的制备那格列奈原料的方法，其特征在于第五步用丙酮-水(2∶3)溶解那格列奈粗品，室温继续搅拌24小时后，逐步冷却至15±5℃，进行转晶。