CN106220545B - 一种acei药物环己基杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种ACEI药物环己基杂质的制备方法,包括以下步骤:(1)将ACEI原药溶解于醇,然后再加入冰醋酸和催化剂,氮气置换3次后,通入氢气,控制氢气压力为10‑50psi,反应温度为20‑50℃,反应时间为6‑48h;(2)将步骤(1)所得反应液过滤,滤液减压浓缩,浓缩温度不超过35℃,然后将浓缩物用HPLC分离纯化,纯化后的物质继续浓缩干燥得ACEI药物环己基杂质。该制备过程成本低,操作简单,可为ACEI药物的质量控制提供合格、廉价、易得的对照品。

Description

一种ACEI药物环己基杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及ACEI药物技术领域,具体涉及一种ACEI药物环己基杂质的制备方法。
背景技术
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)药物,能够有效降低人体血压,同时,还具有心肾保护作用,可降低各类心血管事件的发生,尤其适合于合并心功能不全、心肌梗死、2型糖尿病患者。目前上市的ACEI类药物主要有卡托普利,依那普利,西拉普利,赖诺普利,奎那普利,雷米普利,苯那普利,培哚普利,螺普利,群多普利,福辛普利等20余种以普利命名的药物,其中依那普利,赖诺普利,奎那普利,雷米普利等大部分药物都含有N-[1(S)-羰乙氧基-3-苯丙基]的类似结构,在合成工艺中都是用2-氧代苯丁酸乙酯和另外不同片段连接,然后通过催化还原得到原料药,在催化还原的过程中,苯环会有部分还原成环己基,所以该系列原料药都会有环己基杂质。
药物杂质与药品质量,安全性和效能密切相关,杂质控制在药物开发研究中的重要性越来越受到重视。因为合成工艺的原因,很多含苯环的ACEI药物在合成时会产生苯环过度还原的环己基杂质,欧洲药典和美国药典规定,ACEI类药物环己基杂质一般不得超过0.5%,因此,对此类药物进行质量分析必须要有合格的环己基杂质作为对照品。目前,关于ACEI类药物环己基杂质,还没有文献公开报道其合成方法。
发明内容
针对现有技术中的上述不足,本发明提供了一种ACEI药物环己基杂质的制备方法,可为ACEI药物的质量控制提供合格、廉价、易得的对照品。
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法,包括以下步骤:
(1)将ACEI原药溶解于醇,然后再加入冰醋酸和催化剂,氮气置换3次后,通入氢气,控制氢气压力为10-50psi,反应温度为20-50℃,反应时间为6-48h;
(2)将步骤(1)所得反应液过滤,滤液减压浓缩,浓缩温度不超过35℃,然后将浓缩物用HPLC分离纯化,纯化后的物质继续浓缩干燥得ACEI药物环己基杂质。
进一步地,步骤(1)中所添加的ACEI原药与醇的质量体积比为1:10-20g/mL;ACEI原药与冰醋酸的质量体积比为1:5-10g/mL;ACEI原药与催化剂的质量比为1:0.1-0.25g/mL。
进一步地,步骤(1)中醇为甲醇、无水乙醇、异丙醇或正丙醇。
进一步地,步骤(1)中醇为甲醇或无水乙醇。
进一步地,步骤(1)中催化剂为PtO2、Pd含量为10%的Pd/C、Rh含量为5%的Rh/Al2O3或Rh含量为5%的Rh/C。
进一步地,步骤(1)中催化剂为PtO2
进一步地,步骤(1)中控制氢气压力为25-30psi。
进一步地,步骤(1)中反应温度为30℃。
进一步地,步骤(1)中反应时间为24-48h。
本发明提供的ACEI药物环己基杂质的制备方法,具有以下有益效果:
将ACEI原药直接溶解于醇类物质,然后加入溶剂和催化剂,在特定的条件下与氢气进行反应,可直接生成ACEI药物环己基杂质,其制备过程成本低,操作简单,可为ACEI药物的质量控制提供合格、廉价、易得的对照品。
附图说明
图1为赖诺普利欧洲药典杂质F氢谱图;
图2为雷米普利欧洲药典杂质C氢谱图;
图3为喹那普利环己基杂质氢谱图;
图4为依那普利欧洲药典杂质H氢谱图。
具体实施方式
实施例1
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法,反应式如下:
具体制备过程包括以下步骤:
(1)将2g赖诺普利溶解于40mL甲醇中,然后再加入20mL冰醋酸和0.5g PtO2,氮气置换3次后,通入氢气,控制氢气压力为25-30psi,反应温度为30℃,反应时间为48h,LCMS(214nm波长)监测反应,有85%产物生成,原料消失;
(2)将步骤(1)所得反应液过滤,滤液减压浓缩,浓缩温度不超过35℃,然后将浓缩物用HPLC分离纯化,纯化后的物质继续减压浓缩后得1.5g白色固体,收率为75%,纯度为96.5%。
所得产物即赖诺普利欧洲药典杂质F化学名称为N-{N-[(S)-1-羧基-3-环己基-丙基]-L-赖氨酰}-L-脯氨酸,赖诺普利欧洲药典杂质F氢谱图见图1。
实施例2
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法,反应式如下:
具体制备过程包括以下步骤:
(1)将2g赖诺普利溶解于40mL无水乙醇中,然后再加入20mL冰醋酸和0.5g PtO2,氮气置换3次后,通入氢气,控制氢气压力为25-30psi,反应温度为30℃,反应时间为48h,LCMS(214nm波长)监测反应,有76%产物生成,原料剩余12%;
(2)将步骤(1)所得反应液过滤,滤液减压浓缩,浓缩温度不超过35℃,然后将浓缩物用HPLC分离纯化,纯化后的物质继续减压浓缩后得1.3g白色固体,收率为65%,纯度为96.3%。
实施例3
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法,反应式如下:
具体制备过程包括以下步骤:
(1)将15g赖诺普利溶解于300mL甲醇中,然后再加入150mL冰醋酸和1.5g PtO2,氮气置换3次后,通入氢气,控制氢气压力为25-30psi,反应温度为30℃,反应时间为48h,LCMS(214nm波长)监测反应,有70%产物生成,原料剩余10%;
(2)将步骤(1)所得反应液过滤,滤液减压浓缩,浓缩温度不超过35℃,然后将浓缩物用HPLC分离纯化,纯化后的物质继续减压浓缩后得10.5g白色固体,收率为69%,纯度为95.2%。
实施例4
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法,反应式如下:
具体制备过程包括以下步骤:
(1)将1g雷米普利溶解于10mL无水乙醇中,然后再加入5mL冰醋酸和0.2g PtO2,氮气置换3次后,通入氢气,控制氢气压力为25-30psi,反应温度为50℃,反应时间为24h,LCMS(214nm波长)监测反应,有57%产物生成,原料反应完毕;
(2)将步骤(1)所得反应液过滤,滤液减压浓缩,浓缩温度不超过35℃,然后将浓缩物用HPLC分离纯化,纯化后的物质继续减压浓缩后得0.45g白色固体,收率为45%,纯度为95.8%。
所得产物即雷米普利欧洲药典杂质C,化学名称为N-[1(S)-羰乙氧基-3-环己基-丙基]-(S)-丙氨酰基-顺桥-2-氮杂二环[3,3,0]辛烷-3(S)-羧酸,雷米普利欧洲药典杂质C氢谱图见图2。
实施例5
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法,反应式如下:
具体制备过程包括以下步骤:
(1)将3g雷米普利溶解于30mL无水乙醇中,然后再加入15mL冰醋酸和0.5g PtO2,氮气置换3次后,通入氢气,控制氢气压力为25-30psi,反应温度为30℃,反应时间为24h,LCMS(214nm波长)监测反应,有82%产物生成,原料反应完毕。
(2)将步骤(1)所得反应液过滤,滤液减压浓缩,浓缩温度不超过35℃,然后将浓缩物用HPLC分离纯化,所得纯化物中水相用乙酸乙酯萃取3次,然后再用无水硫酸钠干燥,得2.3g淡黄色油状物,将油状物溶解于10mL乙酸乙酯和15mL叔丁基甲基醚的混合液中,冷却至0℃,通入干燥HCl气体,10min后有大量固体析出,过滤,将固体真空干燥得2.2g白色固体,收率为66%,纯度为98.1%。
实施例6
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法,反应式如下:
具体制备过程包括以下步骤:
(1)将10g盐酸喹那普利溶解于100mL无水乙醇中,然后再加入50mL冰醋酸和1.0gPtO2,氮气置换3次后,通入氢气,控制氢气压力为25-30psi,反应温度为30℃,反应时间为6h,LCMS(214nm波长)监测反应,有53%产物生成,原料剩余5%;
(2)将步骤(1)所得反应液过滤,滤液减压浓缩,浓缩温度不超过35℃,然后将浓缩物用HPLC分离纯化,纯化后的物质继续减压浓缩后得4.6g白色固体,收率为46%,纯度为97.4%。
所得产物为喹那普利环己基杂质,化学名称为S-2[N-[(S)-1-乙氧羰基-3-环己基-丙基]-L-丙氨酰]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉酸,喹那普利环己基杂质氢谱图见图3。
实施例7
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法,反应式如下:
具体制备过程包括以下步骤:
(1)将10g马来酸依那普利溶解于100mL无水乙醇中,然后再加入50mL冰醋酸和2.0g PtO2,氮气置换3次后,通入氢气,控制氢气压力为25-30psi,反应温度为25℃,反应时间为96h,LCMS(214nm波长)监测反应,有42%产物生成,原料剩余28%;
(2)将步骤(1)所得反应液过滤,滤液减压浓缩,浓缩温度不超过35℃,然后将浓缩物用HPLC分离纯化,向纯化后的物质中添加10mL浓度为1mol/L的盐酸,真空干燥得2.6g淡黄色固体,收率为30%,纯度为95.0%。
所得产物为依那普利欧洲药典杂质H,名称为N-[(s)-乙氧羰基-3-环己基-丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸,依那普利欧洲药典杂质H氢谱图见图4。

Claims (7)

1.一种ACEI药物环己基杂质的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将ACEI原药溶解于醇,然后再加入冰醋酸和催化剂,氮气置换3次后,通入氢气,控制氢气压力为10-50psi,反应温度为20-50℃,反应时间为6-48h;其中,催化剂为PtO2;ACEI原药为赖诺普利、雷米普利、盐酸喹那普利或马来酸依那普利;
(2)将步骤(1)所得反应液过滤,滤液减压浓缩,浓缩温度不超过35℃,然后将浓缩物用HPLC分离纯化,纯化后的物质继续浓缩干燥得ACEI药物环己基杂质。
2.根据权利要求1所述的ACEI药物环己基杂质的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所添加的ACEI原药与醇的质量体积比为1:10-20g/mL;ACEI原药与冰醋酸的质量体积比为1:5-10g/mL;ACEI原药与催化剂的质量比为1:0.1-0.25。
3.根据权利要求1或2所述的ACEI药物环己基杂质的制备方法,其特征在于,步骤(1)中醇为甲醇、无水乙醇、异丙醇或正丙醇。
4.根据权利要求3所述的ACEI药物环己基杂质的制备方法,其特征在于,步骤(1)中醇为甲醇或无水乙醇。
5.根据权利要求1所述的ACEI药物环己基杂质的制备方法,其特征在于,步骤(1)中控制氢气压力为25-30psi。
6.根据权利要求1所述的ACEI药物环己基杂质的制备方法,其特征在于,步骤(1)中反应温度为30℃。
7.根据权利要求1所述的ACEI药物环己基杂质的制备方法,其特征在于,步骤(1)中反应时间为24-48h。
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