CN106220545B - 一种acei药物环己基杂质的制备方法 - Google Patents
一种acei药物环己基杂质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106220545B CN106220545B CN201610575291.6A CN201610575291A CN106220545B CN 106220545 B CN106220545 B CN 106220545B CN 201610575291 A CN201610575291 A CN 201610575291A CN 106220545 B CN106220545 B CN 106220545B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acei
- cyclohexyl
- drug
- impurity
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明公开了一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，包括以下步骤：(1)将ACEI原药溶解于醇，然后再加入冰醋酸和催化剂，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为10‑50psi，反应温度为20‑50℃，反应时间为6‑48h；(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，纯化后的物质继续浓缩干燥得ACEI药物环己基杂质。该制备过程成本低，操作简单，可为ACEI药物的质量控制提供合格、廉价、易得的对照品。
Description
技术领域
本发明涉及ACEI药物技术领域，具体涉及一种ACEI药物环己基杂质的制备方法。
背景技术
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)药物，能够有效降低人体血压，同时，还具有心肾保护作用，可降低各类心血管事件的发生，尤其适合于合并心功能不全、心肌梗死、2型糖尿病患者。目前上市的ACEI类药物主要有卡托普利，依那普利，西拉普利，赖诺普利，奎那普利，雷米普利，苯那普利，培哚普利，螺普利，群多普利，福辛普利等20余种以普利命名的药物，其中依那普利，赖诺普利，奎那普利，雷米普利等大部分药物都含有N-[1(S)-羰乙氧基-3-苯丙基]的类似结构，在合成工艺中都是用2-氧代苯丁酸乙酯和另外不同片段连接，然后通过催化还原得到原料药，在催化还原的过程中，苯环会有部分还原成环己基，所以该系列原料药都会有环己基杂质。
药物杂质与药品质量，安全性和效能密切相关，杂质控制在药物开发研究中的重要性越来越受到重视。因为合成工艺的原因，很多含苯环的ACEI药物在合成时会产生苯环过度还原的环己基杂质，欧洲药典和美国药典规定，ACEI类药物环己基杂质一般不得超过0.5％，因此，对此类药物进行质量分析必须要有合格的环己基杂质作为对照品。目前，关于ACEI类药物环己基杂质，还没有文献公开报道其合成方法。
发明内容
针对现有技术中的上述不足，本发明提供了一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，可为ACEI药物的质量控制提供合格、廉价、易得的对照品。
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)将ACEI原药溶解于醇，然后再加入冰醋酸和催化剂，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为10-50psi，反应温度为20-50℃，反应时间为6-48h；
(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，纯化后的物质继续浓缩干燥得ACEI药物环己基杂质。
进一步地，步骤(1)中所添加的ACEI原药与醇的质量体积比为1:10-20g/mL；ACEI原药与冰醋酸的质量体积比为1:5-10g/mL；ACEI原药与催化剂的质量比为1:0.1-0.25g/mL。
进一步地，步骤(1)中醇为甲醇、无水乙醇、异丙醇或正丙醇。
进一步地，步骤(1)中醇为甲醇或无水乙醇。
进一步地，步骤(1)中催化剂为PtO2、Pd含量为10％的Pd/C、Rh含量为5％的Rh/Al2O3或Rh含量为5％的Rh/C。
进一步地，步骤(1)中催化剂为PtO2。
进一步地，步骤(1)中控制氢气压力为25-30psi。
进一步地，步骤(1)中反应温度为30℃。
进一步地，步骤(1)中反应时间为24-48h。
本发明提供的ACEI药物环己基杂质的制备方法，具有以下有益效果：
将ACEI原药直接溶解于醇类物质，然后加入溶剂和催化剂，在特定的条件下与氢气进行反应，可直接生成ACEI药物环己基杂质，其制备过程成本低，操作简单，可为ACEI药物的质量控制提供合格、廉价、易得的对照品。
附图说明
图1为赖诺普利欧洲药典杂质F氢谱图；
图2为雷米普利欧洲药典杂质C氢谱图；
图3为喹那普利环己基杂质氢谱图；
图4为依那普利欧洲药典杂质H氢谱图。
具体实施方式
实施例1
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，反应式如下：
具体制备过程包括以下步骤：
(1)将2g赖诺普利溶解于40mL甲醇中，然后再加入20mL冰醋酸和0.5g PtO2，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为25-30psi，反应温度为30℃，反应时间为48h，LCMS(214nm波长)监测反应，有85％产物生成，原料消失；
(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，纯化后的物质继续减压浓缩后得1.5g白色固体，收率为75％，纯度为96.5％。
所得产物即赖诺普利欧洲药典杂质F化学名称为N-{N-[(S)-1-羧基-3-环己基-丙基]-L-赖氨酰}-L-脯氨酸，赖诺普利欧洲药典杂质F氢谱图见图1。
实施例2
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，反应式如下：
具体制备过程包括以下步骤：
(1)将2g赖诺普利溶解于40mL无水乙醇中，然后再加入20mL冰醋酸和0.5g PtO2，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为25-30psi，反应温度为30℃，反应时间为48h，LCMS(214nm波长)监测反应，有76％产物生成，原料剩余12％；
(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，纯化后的物质继续减压浓缩后得1.3g白色固体，收率为65％，纯度为96.3％。
实施例3
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，反应式如下：
具体制备过程包括以下步骤：
(1)将15g赖诺普利溶解于300mL甲醇中，然后再加入150mL冰醋酸和1.5g PtO2，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为25-30psi，反应温度为30℃，反应时间为48h，LCMS(214nm波长)监测反应，有70％产物生成，原料剩余10％；
(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，纯化后的物质继续减压浓缩后得10.5g白色固体，收率为69％，纯度为95.2％。
实施例4
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，反应式如下：
具体制备过程包括以下步骤：
(1)将1g雷米普利溶解于10mL无水乙醇中，然后再加入5mL冰醋酸和0.2g PtO2，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为25-30psi，反应温度为50℃，反应时间为24h，LCMS(214nm波长)监测反应，有57％产物生成，原料反应完毕；
(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，纯化后的物质继续减压浓缩后得0.45g白色固体，收率为45％，纯度为95.8％。
所得产物即雷米普利欧洲药典杂质C，化学名称为N-[1(S)-羰乙氧基-3-环己基－丙基]-(S)-丙氨酰基－顺桥-2-氮杂二环[3，3，0]辛烷－3(S)-羧酸，雷米普利欧洲药典杂质C氢谱图见图2。
实施例5
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，反应式如下：
具体制备过程包括以下步骤：
(1)将3g雷米普利溶解于30mL无水乙醇中，然后再加入15mL冰醋酸和0.5g PtO2，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为25-30psi，反应温度为30℃，反应时间为24h，LCMS(214nm波长)监测反应，有82％产物生成，原料反应完毕。
(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，所得纯化物中水相用乙酸乙酯萃取3次，然后再用无水硫酸钠干燥，得2.3g淡黄色油状物，将油状物溶解于10mL乙酸乙酯和15mL叔丁基甲基醚的混合液中，冷却至0℃，通入干燥HCl气体，10min后有大量固体析出，过滤，将固体真空干燥得2.2g白色固体，收率为66％，纯度为98.1％。
实施例6
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，反应式如下：
具体制备过程包括以下步骤：
(1)将10g盐酸喹那普利溶解于100mL无水乙醇中，然后再加入50mL冰醋酸和1.0gPtO2，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为25-30psi，反应温度为30℃，反应时间为6h，LCMS(214nm波长)监测反应，有53％产物生成，原料剩余5％；
(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，纯化后的物质继续减压浓缩后得4.6g白色固体，收率为46％，纯度为97.4％。
所得产物为喹那普利环己基杂质，化学名称为S-2[N-[(S)-1-乙氧羰基-3-环己基-丙基]-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉酸，喹那普利环己基杂质氢谱图见图3。
实施例7
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，反应式如下：
具体制备过程包括以下步骤：
(1)将10g马来酸依那普利溶解于100mL无水乙醇中，然后再加入50mL冰醋酸和2.0g PtO2，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为25-30psi，反应温度为25℃，反应时间为96h，LCMS(214nm波长)监测反应，有42％产物生成，原料剩余28％；
(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，向纯化后的物质中添加10mL浓度为1mol/L的盐酸，真空干燥得2.6g淡黄色固体，收率为30％，纯度为95.0％。
所得产物为依那普利欧洲药典杂质H，名称为N-[(s)-乙氧羰基-3-环己基-丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸，依那普利欧洲药典杂质H氢谱图见图4。
Claims (7)
1.一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将ACEI原药溶解于醇，然后再加入冰醋酸和催化剂，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为10-50psi，反应温度为20-50℃，反应时间为6-48h；其中，催化剂为PtO2；ACEI原药为赖诺普利、雷米普利、盐酸喹那普利或马来酸依那普利；
(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，纯化后的物质继续浓缩干燥得ACEI药物环己基杂质。
2.根据权利要求1所述的ACEI药物环己基杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所添加的ACEI原药与醇的质量体积比为1:10-20g/mL；ACEI原药与冰醋酸的质量体积比为1:5-10g/mL；ACEI原药与催化剂的质量比为1:0.1-0.25。
3.根据权利要求1或2所述的ACEI药物环己基杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中醇为甲醇、无水乙醇、异丙醇或正丙醇。
4.根据权利要求3所述的ACEI药物环己基杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中醇为甲醇或无水乙醇。
5.根据权利要求1所述的ACEI药物环己基杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中控制氢气压力为25-30psi。
6.根据权利要求1所述的ACEI药物环己基杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为30℃。
7.根据权利要求1所述的ACEI药物环己基杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应时间为24-48h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610575291.6A CN106220545B (zh) | 2016-07-21 | 2016-07-21 | 一种acei药物环己基杂质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610575291.6A CN106220545B (zh) | 2016-07-21 | 2016-07-21 | 一种acei药物环己基杂质的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106220545A CN106220545A (zh) | 2016-12-14 |
| CN106220545B true CN106220545B (zh) | 2019-08-13 |
Family
ID=57531196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610575291.6A Active CN106220545B (zh) | 2016-07-21 | 2016-07-21 | 一种acei药物环己基杂质的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106220545B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1218454A (zh) * | 1996-05-10 | 1999-06-02 | 钟渊化学工业株式会社 | 1－烷氧羰基－3－苯丙基衍生物的制备方法 |
| CN103086878A (zh) * | 2013-01-14 | 2013-05-08 | 浙江大学 | 芳香化合物催化加氢制备环己基化合物的方法 |
| CN103159640A (zh) * | 2011-12-15 | 2013-06-19 | 江苏万邦生化医药股份有限公司 | 那格列奈原料的制备方法 |
| CN104513292A (zh) * | 2013-09-29 | 2015-04-15 | 山东新时代药业有限公司 | 一种雷米普利的制备方法 |
-
2016
- 2016-07-21 CN CN201610575291.6A patent/CN106220545B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1218454A (zh) * | 1996-05-10 | 1999-06-02 | 钟渊化学工业株式会社 | 1－烷氧羰基－3－苯丙基衍生物的制备方法 |
| CN103159640A (zh) * | 2011-12-15 | 2013-06-19 | 江苏万邦生化医药股份有限公司 | 那格列奈原料的制备方法 |
| CN103086878A (zh) * | 2013-01-14 | 2013-05-08 | 浙江大学 | 芳香化合物催化加氢制备环己基化合物的方法 |
| CN104513292A (zh) * | 2013-09-29 | 2015-04-15 | 山东新时代药业有限公司 | 一种雷米普利的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106220545A (zh) | 2016-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101602768B (zh) | 一种芝麻素和芝麻林素的提纯方法 | |
| CN103694230A (zh) | 一种高纯度卡格列净化合物及其制备方法 | |
| CN104447759A (zh) | 一种环二肽的生产方法 | |
| CA2800946C (fr) | Forme cristalline delta du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent | |
| CN106220545B (zh) | 一种acei药物环己基杂质的制备方法 | |
| CN110642753A (zh) | 一种氨基酸衍生物 | |
| CN108840909B (zh) | 一种紫菜降压肽和紫菜降压肽提取物及应用 | |
| CN103804267B (zh) | 一种维达列汀的合成工艺 | |
| CN104513292A (zh) | 一种雷米普利的制备方法 | |
| EA008836B1 (ru) | Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| CN110698538A (zh) | 一种基于酪氨酸偶联的环肽化合物及其制备与应用 | |
| CN106117204B (zh) | 雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸的制备方法 | |
| CN107011463A (zh) | 一种低分子量肝素钠的生产方法 | |
| JP2007182414A (ja) | 新規なかつお節ペプチド、ｌ−バリル−ｌ−プロリン及び血圧降下剤 | |
| CN101255161B (zh) | 9-pg-3,9-二氮杂-2,4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法 | |
| KR20120055840A (ko) | 고체상 펩타이드 합성법을 이용한 신규한 탈티렐린의 제조 방법 | |
| CN103936822B (zh) | 一种赖诺普利的合成方法 | |
| CN107043385A (zh) | 一种制备地瑞那韦中间体的方法 | |
| CN106748965B (zh) | 一种沙格列汀中间体的制备方法 | |
| CN109879856A (zh) | 一种多功能抗阿尔茨海默病的苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR101060670B1 (ko) | 라미프릴의 제조방법 | |
| CN103833768A (zh) | 一种脱水双氢青蒿素的合成工艺 | |
| JP2006199672A (ja) | 新規なトリペプチド及びアンジオテンシン変換酵素阻害剤 | |
| CN109438363B (zh) | 一种环(亮氨酰-精氨酰)二肽盐的液相高纯度规模化合成方法 | |
| CN104371001B (zh) | 混合溶剂中合成高纯度甘谷二肽的工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |