CN106220545B - 一种acei药物环己基杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，包括以下步骤：(1)将ACEI原药溶解于醇，然后再加入冰醋酸和催化剂，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为10‑50psi，反应温度为20‑50℃，反应时间为6‑48h；(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，纯化后的物质继续浓缩干燥得ACEI药物环己基杂质。该制备过程成本低，操作简单，可为ACEI药物的质量控制提供合格、廉价、易得的对照品。

Description

一种ACEI药物环己基杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及ACEI药物技术领域，具体涉及一种ACEI药物环己基杂质的制备方法。
背景技术
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)药物，能够有效降低人体血压，同时，还具有心肾保护作用，可降低各类心血管事件的发生，尤其适合于合并心功能不全、心肌梗死、2型糖尿病患者。目前上市的ACEI类药物主要有卡托普利，依那普利，西拉普利，赖诺普利，奎那普利，雷米普利，苯那普利，培哚普利，螺普利，群多普利，福辛普利等20余种以普利命名的药物，其中依那普利，赖诺普利，奎那普利，雷米普利等大部分药物都含有N-[1(S)-羰乙氧基-3-苯丙基]的类似结构，在合成工艺中都是用2-氧代苯丁酸乙酯和另外不同片段连接，然后通过催化还原得到原料药，在催化还原的过程中，苯环会有部分还原成环己基，所以该系列原料药都会有环己基杂质。
药物杂质与药品质量，安全性和效能密切相关，杂质控制在药物开发研究中的重要性越来越受到重视。因为合成工艺的原因，很多含苯环的ACEI药物在合成时会产生苯环过度还原的环己基杂质，欧洲药典和美国药典规定，ACEI类药物环己基杂质一般不得超过0.5％，因此，对此类药物进行质量分析必须要有合格的环己基杂质作为对照品。目前，关于ACEI类药物环己基杂质，还没有文献公开报道其合成方法。
发明内容
针对现有技术中的上述不足，本发明提供了一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，可为ACEI药物的质量控制提供合格、廉价、易得的对照品。
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)将ACEI原药溶解于醇，然后再加入冰醋酸和催化剂，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为10-50psi，反应温度为20-50℃，反应时间为6-48h；
(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，纯化后的物质继续浓缩干燥得ACEI药物环己基杂质。
进一步地，步骤(1)中所添加的ACEI原药与醇的质量体积比为1:10-20g/mL；ACEI原药与冰醋酸的质量体积比为1:5-10g/mL；ACEI原药与催化剂的质量比为1:0.1-0.25g/mL。
进一步地，步骤(1)中醇为甲醇、无水乙醇、异丙醇或正丙醇。
进一步地，步骤(1)中醇为甲醇或无水乙醇。
进一步地，步骤(1)中催化剂为PtO2、Pd含量为10％的Pd/C、Rh含量为5％的Rh/Al2O3或Rh含量为5％的Rh/C。
进一步地，步骤(1)中催化剂为PtO2。
进一步地，步骤(1)中控制氢气压力为25-30psi。
进一步地，步骤(1)中反应温度为30℃。
进一步地，步骤(1)中反应时间为24-48h。
本发明提供的ACEI药物环己基杂质的制备方法，具有以下有益效果：
将ACEI原药直接溶解于醇类物质，然后加入溶剂和催化剂，在特定的条件下与氢气进行反应，可直接生成ACEI药物环己基杂质，其制备过程成本低，操作简单，可为ACEI药物的质量控制提供合格、廉价、易得的对照品。
附图说明
图1为赖诺普利欧洲药典杂质F氢谱图；
图2为雷米普利欧洲药典杂质C氢谱图；
图3为喹那普利环己基杂质氢谱图；
图4为依那普利欧洲药典杂质H氢谱图。
具体实施方式
实施例1
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，反应式如下：
具体制备过程包括以下步骤：
(1)将2g赖诺普利溶解于40mL甲醇中，然后再加入20mL冰醋酸和0.5g PtO2，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为25-30psi，反应温度为30℃，反应时间为48h，LCMS(214nm波长)监测反应，有85％产物生成，原料消失；
(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，纯化后的物质继续减压浓缩后得1.5g白色固体，收率为75％，纯度为96.5％。
所得产物即赖诺普利欧洲药典杂质F化学名称为N-{N-[(S)-1-羧基-3-环己基-丙基]-L-赖氨酰}-L-脯氨酸，赖诺普利欧洲药典杂质F氢谱图见图1。
实施例2
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，反应式如下：
具体制备过程包括以下步骤：
(1)将2g赖诺普利溶解于40mL无水乙醇中，然后再加入20mL冰醋酸和0.5g PtO2，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为25-30psi，反应温度为30℃，反应时间为48h，LCMS(214nm波长)监测反应，有76％产物生成，原料剩余12％；
(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，纯化后的物质继续减压浓缩后得1.3g白色固体，收率为65％，纯度为96.3％。
实施例3
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，反应式如下：
具体制备过程包括以下步骤：
(1)将15g赖诺普利溶解于300mL甲醇中，然后再加入150mL冰醋酸和1.5g PtO2，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为25-30psi，反应温度为30℃，反应时间为48h，LCMS(214nm波长)监测反应，有70％产物生成，原料剩余10％；
(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，纯化后的物质继续减压浓缩后得10.5g白色固体，收率为69％，纯度为95.2％。
实施例4
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，反应式如下：
具体制备过程包括以下步骤：
(1)将1g雷米普利溶解于10mL无水乙醇中，然后再加入5mL冰醋酸和0.2g PtO2，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为25-30psi，反应温度为50℃，反应时间为24h，LCMS(214nm波长)监测反应，有57％产物生成，原料反应完毕；
(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，纯化后的物质继续减压浓缩后得0.45g白色固体，收率为45％，纯度为95.8％。
所得产物即雷米普利欧洲药典杂质C，化学名称为N-[1(S)-羰乙氧基-3-环己基－丙基]-(S)-丙氨酰基－顺桥-2-氮杂二环[3，3，0]辛烷－3(S)-羧酸，雷米普利欧洲药典杂质C氢谱图见图2。
实施例5
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，反应式如下：
具体制备过程包括以下步骤：
(1)将3g雷米普利溶解于30mL无水乙醇中，然后再加入15mL冰醋酸和0.5g PtO2，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为25-30psi，反应温度为30℃，反应时间为24h，LCMS(214nm波长)监测反应，有82％产物生成，原料反应完毕。
(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，所得纯化物中水相用乙酸乙酯萃取3次，然后再用无水硫酸钠干燥，得2.3g淡黄色油状物，将油状物溶解于10mL乙酸乙酯和15mL叔丁基甲基醚的混合液中，冷却至0℃，通入干燥HCl气体，10min后有大量固体析出，过滤，将固体真空干燥得2.2g白色固体，收率为66％，纯度为98.1％。
实施例6
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，反应式如下：
具体制备过程包括以下步骤：
(1)将10g盐酸喹那普利溶解于100mL无水乙醇中，然后再加入50mL冰醋酸和1.0gPtO2，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为25-30psi，反应温度为30℃，反应时间为6h，LCMS(214nm波长)监测反应，有53％产物生成，原料剩余5％；
(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，纯化后的物质继续减压浓缩后得4.6g白色固体，收率为46％，纯度为97.4％。
所得产物为喹那普利环己基杂质，化学名称为S-2[N-[(S)-1-乙氧羰基-3-环己基-丙基]-L-丙氨酰]-1，2，3，4-四氢-3-异喹啉酸，喹那普利环己基杂质氢谱图见图3。
实施例7
一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，反应式如下：
具体制备过程包括以下步骤：
(1)将10g马来酸依那普利溶解于100mL无水乙醇中，然后再加入50mL冰醋酸和2.0g PtO2，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为25-30psi，反应温度为25℃，反应时间为96h，LCMS(214nm波长)监测反应，有42％产物生成，原料剩余28％；
(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，向纯化后的物质中添加10mL浓度为1mol/L的盐酸，真空干燥得2.6g淡黄色固体，收率为30％，纯度为95.0％。
所得产物为依那普利欧洲药典杂质H，名称为N-[(s)-乙氧羰基-3-环己基-丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸，依那普利欧洲药典杂质H氢谱图见图4。

Claims (7)

1.一种ACEI药物环己基杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将ACEI原药溶解于醇，然后再加入冰醋酸和催化剂，氮气置换3次后，通入氢气，控制氢气压力为10-50psi，反应温度为20-50℃，反应时间为6-48h；其中，催化剂为PtO2；ACEI原药为赖诺普利、雷米普利、盐酸喹那普利或马来酸依那普利；
(2)将步骤(1)所得反应液过滤，滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃，然后将浓缩物用HPLC分离纯化，纯化后的物质继续浓缩干燥得ACEI药物环己基杂质。
2.根据权利要求1所述的ACEI药物环己基杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所添加的ACEI原药与醇的质量体积比为1:10-20g/mL；ACEI原药与冰醋酸的质量体积比为1:5-10g/mL；ACEI原药与催化剂的质量比为1:0.1-0.25。
3.根据权利要求1或2所述的ACEI药物环己基杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中醇为甲醇、无水乙醇、异丙醇或正丙醇。
4.根据权利要求3所述的ACEI药物环己基杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中醇为甲醇或无水乙醇。
5.根据权利要求1所述的ACEI药物环己基杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中控制氢气压力为25-30psi。
6.根据权利要求1所述的ACEI药物环己基杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为30℃。
7.根据权利要求1所述的ACEI药物环己基杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中反应时间为24-48h。
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