CN106866620B - 一种硫辛酸氧化杂质的制备方法 - Google Patents
一种硫辛酸氧化杂质的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种化学制备硫辛酸氧化杂质的方法，属于医药合成技术领域。所述的硫辛酸氧化杂质其结构式如下：所述的硫辛酸氧化杂质化合物的制备方法包括以下步骤：首先用硫辛酸在有机溶剂中与醇类在缩合剂的作用下成酯；然后将硫辛酸的醇酯化合物溶于有机溶剂中，在氧化剂的作用下生成四个硫辛酸醇酯的氧化产物，根据化合物的Rf值的差异进行柱层析纯化，得到四个中间体化合物；最后将四个中间体化合物分别在碱性水溶液中水解得到四个硫辛酸氧化杂质化合物I、II、III、IV。本发明提供的硫辛酸氧化杂质化合物的合成制备方法能获得单个氧化杂质，且简单易行，易于实施。
Description
技术领域
本发明涉及一种硫辛酸氧化杂质的制备方法，属于医药合成技术领域。
背景技术
硫辛酸(alpha lipoic acid)是一种类似维他命的线粒体辅酶，能消除加速老化与致病的自由基。硫辛酸兼具脂溶性与水溶性的特性，可以被各组织脏器吸收，提供人体全面效能，是所有抗氧化剂中“功能最多且活性最强”的一种抗氧化剂。
国外研究证明硫辛酸可明显改善糖尿病周围神经病变而引起的临床症状，在德国被推荐用于辅助治疗糖尿病周围神经病变已超过30年。另外，硫辛酸能平衡血糖，促进葡萄糖的吸收，改善糖尿病患者的血糖控制，使患者减少使用胰岛素或降糖药物。
硫辛酸作为一种抗氧化剂，其原料药及制剂产品在存放过程中可能会被空气中的氧气氧化，产生氧化杂质。为保证临床用药安全，需要对硫辛酸中的氧化杂质进行质量控制。因此，必须首先对氧化杂质进行合成分离。
经检索国内外专利，仅有一篇关于硫辛酸氧化杂质合成的国内专利(申请公布号:CN 105254612A)。在这篇专利中，提出了关于两个硫原子位点上的氧化产物合成方法，但未考虑硫原子本身的手性，且仅获得的产物为混合物。
经检索国内外文献，有三篇关于硫辛酸氧化杂质合成的文章。《Studies on theoxidation products of lipoic acid》(Journal of Vitaminology,1967,13(2):115-121)、《Oxidation of.alpha.-lipoic acid》(Journal of Organic Chemistry,1975,40(1):58-62)、《Preparation and Separation of S-Oxides of a-Lipoic Acid》(Methodsin Enzymology,1979,62:137-145)也均对硫辛酸氧化杂质合成进行了研究，但未对四个硫辛酸氧化杂质化合物进行分离纯化。
发明内容
本发明的目的是提供一种化学制备硫辛酸氧化杂质的制备方法，方法简单易行，易于实施。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种硫辛酸氧化杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)首先用硫辛酸(1)在有机溶剂中与醇类在缩合剂、催化剂的作用下成酯(2)；
(2)然后将硫辛酸的醇酯化合物(2)溶于有机溶剂中，在氧化剂的作用下生成硫辛酸醇酯的氧化产物，即化合物3a、3b、3c、3d，根据化合物3a、3b、3c、3d的Rf值的差异进行柱层析纯化，得到化合物3a、3b、3c、3d；
(3)最后将化合物3a、3b、3c、3d分别在碱性水溶液中水解得到四个硫辛酸氧化杂质化合物I、II、III、IV；
其化学方程式如下：
其中，步骤(1)中所用的有机溶剂为非质子极性溶剂，具体为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、丙酮或二氯甲烷中的一种，其用量与化合物1的体积质量比为5～30：1，进一步优选为10～20：1。
步骤(1)中所用缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N'-二(2,6-二异丙基苯基)碳二亚胺、N,N'-二叔丁基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)中的一种。
步骤(1)中所用催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，醇类为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇的一种。
步骤(2)中所用的有机溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、冰乙酸或二氯甲烷中的一种，其用量与化合物2的体积质量比为5～30：1，进一步优选为10～20：1。
步骤(2)中所用氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸中的一种，其用量与化合物2的摩尔比为1～5：1，进一步优选为1～2：1。
步骤(3)中水解时所用碱性水溶液为无机强碱水溶液，具体为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂中的一种，浓度为2～20％，进一步优选为5～10％。
本发明的有益效果如下：
本发明提供了硫辛酸氧化杂质化合物的合成及分离纯化方法，且该化合物制备方法简单易行，易于实施。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
一种硫辛酸氧化杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将硫辛酸(1.00g，4.9mmol，1)溶于二氯甲烷(5ml)中，再依次加入N,N'-二环己基碳二亚胺(0.95g,4.9mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.60g,4.9mmol)、甲醇(0.47g,14.7mmol)，室温条件下搅拌4小时，反应完毕，过滤反应液。滤液用5％柠檬酸水溶液(10ml)、饱和碳酸氢钠(10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤后，无水硫酸钠干燥。减压蒸除有机溶剂，得到淡黄色油状液体，即为硫辛酸甲酯(2i)0.90g。
反应方程式为：
(2)将步骤(1)得到的硫辛酸甲酯(2i，0.90g，4.1mmol)粗品溶于二氯甲烷(4.5ml)中，加入间氯过氧苯甲酸(0.83g，4.1mmol，85％)室温搅拌1小时，反应完毕，过滤反应液，减压浓缩。用柱层析分离反应产物，其中3i-a、3i-b、3i-c、3i-d的Rf值为0.65、0.52、0.44、0.38(PE:EA＝1:1)，纯化得到的四个组分为0.15g、0.12g、0.14g、0.16g。
反应方程式为：
(3)将步骤(2)得到的3i-a、3i-b、3i-c、3i-d分别溶于2ml甲醇中，加入2％氢氧化钠水溶液(2ml)，室温搅拌1小时，反应完毕，用1N盐酸调节pH至4～5。乙酸乙酯(5ml)萃取，减压浓缩。用柱层析分离反应产物，分别纯化得到硫辛酸氧化杂质I、II、III、IV分别为0.10g、0.08g、0.09g、0.11g。
反应方程式为：
实施例2
(1)将硫辛酸(1.00g，4.9mmol，1)溶于乙腈(10ml)中，再依次加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.94g，4.9mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.60g,4.9mmol)、苯甲醇(0.59g,5.5mmol)，室温条件下搅拌4小时，反应完毕，过滤反应液。滤液用5％柠檬酸水溶液(10ml)、饱和碳酸氢钠(10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤后，无水硫酸钠干燥。减压蒸除有机溶剂，得到淡黄色油状液体，即为硫辛酸苄酯(2ii)1.30g。
反应方程式为：
(2)将步骤(1)得到的硫辛酸苄酯(2ii，1.30g，4.4mmol)粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(13ml)中，加入叔丁基过氧化氢溶液(1.6ml，8.8mmol，5.5mmol/ml)室温搅拌8小时，反应完毕，减压浓缩。用柱层析分离反应产物，其中3ii-a、3ii-b、3ii-c、3ii-d的Rf值为0.85、0.74、0.64、0.56(PE:EA＝1:1)，纯化得到的四个组分为0.25g、0.20g、0.19g、0.22g。
该反应方程式为：
(3)将步骤(2)得到的3ii-a、3ii-b、3ii-c、3ii-d分别溶于4ml甲醇中，加入4ml5％氢氧化钾水溶液，室温搅拌1小时，反应完毕，用1N盐酸调节pH至4～5。乙酸乙酯(5ml)萃取，减压浓缩。用柱层析分离反应产物，分别纯化得到硫辛酸氧化杂质I、II、III、IV分别为0.11g、0.09g、0.08g、0.12g。
反应方程式为：
实施例3
一种硫辛酸氧化杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将硫辛酸(1.0g，4.9mmol，1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中，再依次加入N,N'-二(2,6-二异丙基苯基)碳二亚胺(1.78g,4.9mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.60g,4.9mmol)、异丙醇(0.88g,14.7mmol)，室温条件下搅拌4小时，反应完毕，过滤反应液。滤液用5％柠檬酸水溶液(10ml)、饱和碳酸氢钠(10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤后，无水硫酸钠干燥。减压蒸除有机溶剂，得到黄色油状液体，即为硫辛酸异丙酯(2iii)1.05g。
反应方程式为：
(2)将步骤(1)得到的硫辛酸异丙酯(2iii，1.05g，4.2mmol)粗品溶于乙腈(21ml)中，加入过氧乙酸(8.9ml，21.0mmol，18％)室温搅拌1小时，反应完毕，过滤反应液，减压浓缩。用柱层析分离反应产物，其中3iii-a、3iii-b、3iii-c、3iii-d的Rf值为0.75、0.62、0.50、0.46(PE:EA＝1:1)，纯化得到的四个组分为0.16g、0.14g、0.15g、0.15g。
反应方程式为：
(3)将步骤(2)得到的3iii-a、3iii-b、3iii-c、3iii-d分别溶于2ml甲醇中，加入10％氢氧化铯水溶液(2ml)，室温搅拌1小时，反应完毕，用1N盐酸调节pH至4～5。乙酸乙酯(5ml)萃取，减压浓缩。用柱层析分离反应产物，分别纯化得到硫辛酸氧化杂质I、II、III、IV分别为0.11g、0.10g、0.09g、0.10g。
反应方程式为：
实施例4
一种硫辛酸氧化杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将硫辛酸(1.0g，4.9mmol，1)溶于四氢呋喃(30ml)中，再依次加入N,N'-二叔丁基碳二亚胺(0.75g,4.9mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.60g,4.9mmol)、叔丁醇(1.1g,14.7mmol)，室温条件下搅拌4小时，反应完毕，过滤反应液。滤液用5％柠檬酸水溶液(10ml)、饱和碳酸氢钠(10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤后，无水硫酸钠干燥。减压蒸除有机溶剂，得到黄色油状液体，即为硫辛酸甲酯(2iv)1.10g。
反应方程式为：
(2)将步骤(1)得到的硫辛酸叔丁酯(2iv，1.10g，4.2mmol)粗品溶于冰乙酸(33ml)中，加入过氧化氢水溶液(2.10ml，21.0mmol，30％)室温搅拌24小时，反应完毕，加入到水(300ml)中，加入乙酸乙酯(50ml)萃取分离，减压浓缩。用柱层析分离反应产物，其中3iv-a、3iv-b、3iv-c、3iv-d的Rf值为0.80、0.75、0.58、0.50(PE:EA＝1:1)，纯化得到的四个组分为0.14g、0.15g、0.14g、0.16g。
反应方程式为：
(3)将步骤(2)得到的3iv-a、3iv-b、3iv-c、3iv-d分别溶于2ml甲醇中，加入20％氢氧化锂水溶液(2ml)，室温搅拌1小时，反应完毕，用1N盐酸调节pH至4～5。乙酸乙酯(5ml)萃取，减压浓缩。用柱层析分离反应产物，分别纯化得到硫辛酸氧化杂质I、II、III、IV分别为0.09g、0.10g、0.10g、0.11g。
反应方程式为：
实施例5
将实施例1中制得的硫辛酸氧化杂质I、II、III、IV分别利用核磁共振进行结构确证，根据硫辛酸结构位点归属I、II、III、IV的核磁共振氢谱如下：
根据硫辛酸结构位点归属I、II、III、IV的核磁共振碳谱如下：
由以上数据可以得出：本发明中分离纯化得到的四个硫辛酸氧化杂质化合物结构正确，合成及分离方法切实可行。
Claims (9)
1.一种硫辛酸氧化杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)首先用化合物1在有机溶剂中与醇类在缩合剂、催化剂的作用下成化合物2；
(2)然后将化合物2溶于有机溶剂中，在氧化剂的作用下生成硫辛酸醇酯的氧化产物，即化合物3a、3b、3c、3d，根据化合物3a、3b、3c、3d的Rf值的差异采用PE:EA＝1:1进行柱层析纯化，得到化合物3a、3b、3c、3d；
(3)最后将化合物3a、3b、3c、3d分别在碱性水溶液中水解得到四个硫辛酸氧化杂质化合物I、II、III、IV；
其化学方程式如下：
其中，步骤(1)中所用醇类为甲醇、异丙醇、叔丁醇、苯甲醇的一种；步骤(2)中所用氧化剂为间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸中的一种,步骤(2)中所用氧化剂与化合物2的摩尔比为1～2：1。
2.根据权利要求1所述的硫辛酸氧化杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所用有机溶剂为非质子极性溶剂，其用量与化合物1的体积质量比为5～30:1。
3.根据权利要求1或2所述的硫辛酸氧化杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所用的有机溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、丙酮或二氯甲烷中的一种，其用量与化合物1的体积质量比为10～20:1。
4.根据权利要求1所述的硫辛酸氧化杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所用缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、N,N'-二(2,6-二异丙基苯基)碳二亚胺、N,N'-二叔丁基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种。
5.根据权利要求1所述的硫辛酸氧化杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所用催化剂为4-二甲氨基吡啶。
6.根据权利要求1所述的硫辛酸氧化杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所用的有机溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、冰乙酸或二氯甲烷中的一种，其用量与化合物2的体积质量比为5～30：1。
7.根据权利要求1或6所述的硫辛酸氧化杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所用的有机溶剂与化合物2的体积质量比为10～20:1。
8.根据权利要求1所述的硫辛酸氧化杂质的制备方法，其特征在于：步骤(3)中水解时所用碱性水溶液为无机强碱水溶液，浓度为2～20％。
9.根据权利要求1所述的硫辛酸氧化杂质的制备方法，其特征在于：步骤(3)中水解时所用的无机强碱水溶液为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、氢氧化锂中的一种，浓度为5～10％。
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