CN107899016A - 以葡萄糖和维生素c共同修饰的双重脑靶向前药 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种以葡萄糖和维生素C共同修饰的双重脑靶向前药，为通式（I）所示结构或其药学上可接受的盐或水合物：其中：X代表‑(CH2)a‑、‑C(O)‑(CH2)a‑C(O)‑或‑(CH2)b‑O‑、‑(CH2)b‑NH‑、‑C(O)‑(CH2)b‑O‑、‑C(O)‑(CH2)b‑NH‑，a表示0~6，b表示1~4；Y代表‑(CH2)n‑、‑C(O)‑(CH2)n‑C(O)‑或‑C(O)‑(CH2)m‑，‑(CH2)m‑C(O)‑，n表示0~6，m表示1~4；Drug代表可作用于中枢神经系统的药物。本发明提供一系列前药，可提高药物的脑靶向性、药物的中枢浓度，从而增强药物疗效，同时降低了药物在外周器官的分布，减少了药物的毒副作用。

Description

以葡萄糖和维生素C共同修饰的双重脑靶向前药
技术领域
本发明涉及一类新化合物，具体涉及一类基于葡萄糖和维生素C的双重脑靶向前药的设计、制备、靶向性及药效评价。属于医药技术领域。
背景技术
据统计，全球约有1/5的人口患有不同种类和程度的中枢神经系统（CNS）疾病，这些疾病包括脑肿瘤、急性或慢性疼痛综合症、癫痫、脑炎、脑缺血以及神经衰退性疾病（如：阿尔茨海默症、帕金森氏症等）。随着世界人口的老龄化，这一趋势将会更加严重，并且会对人类的健康造成严重的影响。血脑屏障（BBB）的存在对人类中枢神经系统起到了一定的保护作用，但同时也限制了许多物质从血液中进入脑部。几乎所有大分子和95%的小分子药物都不能有效进入大脑及中枢神经系统，这使得对CNS有效的药物很难进入CNS病灶部位并呈现有效的药物浓度从而达到治疗效果。
据报道非甾体抗炎药（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs）如布洛芬、萘普生等神经保护剂已经被广泛用于治疗CNS疾病，也可用作慢性摄入型非甾体抗炎药。例如，布洛芬能够降低CNS疾病的风险，甚至能够延缓CNS疾病的发病，所以布洛芬在治疗CNS紊乱方面具有广阔发展前景。但是，由于布洛芬的低渗透性，在CNS中的分布有限，有效的治疗浓度低，为了达到较好的治疗效果需要增加药物的剂量，使药物在体内达到一个较高的浓度，但与此同时其它器官的药物浓度也会增加，毒副反应也随之增加，对身体产生更大的危害。长期使用这些药物，便会产生不同程度的胃肠道不适，头晕，头痛，甚至肾毒性等的不良反应。这些不良反应主要是由于药物在体内的分布，当药物在外周器官分布较多时，容易产生各种毒副反应，同时也降低了其在脑组织中的分布比例，所以布洛芬的临床应用受到了很大限制。因此，为了治疗CNS疾病，需要找到一种有效的策略以提高布洛芬的在大脑中的输运能力。
血-脑屏障（blood-brain barrier, BBB）是存在于血-脑，血-脑脊液（BCB）及脑-脑脊液之间选择性控制进入脑脊液和脑的物质，作为血液与中枢神经系统之间的调节界面，对维持中枢神经系统内的环境恒定有至关重要的作用。这使得对CNS有效的药物很难进入CNS病灶部位并呈现有效的药物浓度从而达到治疗效果。因此对跨BBB给药方式的研究已经成为治疗CNS疾病的关键。研究表明，这些特异性转运蛋白具有较高的选择性，通常特定的载体蛋白只能转运特定的底物。
葡萄糖是哺乳动物细胞的主要能源来源之一，大脑尽管只有体重的2%，却占据了约人体消耗葡萄糖总量的30%。研究显示，血脑屏障上葡萄糖转运蛋白（GLUT1）数量很多，大约每个脑血管内皮细胞含有6×106个GLUT1分子，是BBB上所有转运蛋白中数量最多的。GLUT1一级结构显示，它有12个跨膜螺旋结构，形成了贯穿双层脂质膜的亲水性的通道，允许D-葡萄糖和其他己糖通过。在BBB上高度表达的GLUT1转运效率非常高，其每分钟转运的葡萄糖质量是自身质量的十倍，因此成为目前脑靶向药物修饰时经常考虑的靶点。研究发现，当葡萄糖6位与药物连接时，其与GLUT1的亲和力最强，说明药物与6位羟基连接能够最大程度的保留葡萄糖与GLUT1的亲和活性。葡萄糖修饰后的CNS类药物也表现出比母体药物更好的活性，如抗惊厥药7-Cl-Kyn、非甾体抗炎药布洛芬、帕金森综合症治疗药物多巴胺与葡萄糖偶合后其在脑内的分布都明显提高，这些结果都表明以葡萄糖为载体、GLUT1为靶点的前药是脑靶向药物设计的有效手段。
除了葡萄糖以外，维生素C衍生物同样具有很好的脑靶向性。维生素C（VitaminC），又名抗坏血酸，具有许多生物学功能，包括：参与氨基酸代谢；神经递质、胶原蛋白和组织细胞间质的合成；增加对感染的抵抗能力；降低毛细血管的通透性，加速血液凝固；并有抗组胺及阻止致癌物质生成的作用等。维生素C在脑内的浓度是其它器官的10倍以上，这源于大脑中GLUT1、SVCT2和少量的SVCT1可以充当维生素C通过血脑屏障的转送体，从而使维生素C在脑内可以维持在一个相对较高的水平。因此，可以将维生素C作为药物脑靶向给药的载体。Christopher P. Corpe等人提到维生素C的C2-OH、C3-OH对于维生素的转运至关重要，C2和C3中烯二醇上的羟基是维生素C在氧化还原过程中起到还原能力所必须的重要的反应位点，而维生素C中C5和C6上的羟基在转运过程中所起到的作用很小，因此对维生素的修饰主要集中在这两个位置上。
发明内容
基于上述研究及假设，本研究的目的是提出一种新型的基于葡萄糖和维生素C衍生物共同修饰的具有双重脑靶向功能的药物载体，以提高药物的脑靶向性，增加药物的中枢浓度，从而增强药物疗效，同时降低了药物在外周器官的分布，减少了药物的毒副作用。因此，我们设计了如通式（I）所示的一类前药，旨在合成并探索这类前药的脑靶向性及治疗效果；此外还合成了维生素C-布洛芬（简称Vc-Ibu）和葡萄糖-布洛芬（简称Glu-Ibu）为对照化合物，用来考察如通式（I）所示的一类前药的脑靶向性。
本发明提供一类通式（I）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
X代表-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-C(O)-或-C(O)-(CH2)m-，-(CH2)m-C(O)-，n表示0~6，m表示1~4；
Y代表-(CH2)a-、-C(O)-(CH2)a-C(O)-或-(CH2)b-O-、-(CH2)b-NH-、-C(O)-(CH2)b-O-、-C(O)-(CH2)b-NH-，a表示0~6，b表示1~4；
Drug代表可作用于中枢神经系统的药物。
通式（I）所示化合物的具体制备方法如下所示：
对照化合物葡萄糖-布洛芬（Glu-Ibu）前药的合成方法如下所示：
对照化合物维生素C-布洛芬（Vc-Ibu）前药的合成方法如下所示：
具体实施方法
但以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
化合物2的制备
在无水DMF（300 ml）中加入NaH（24.0 g, 0.60 mol）形成混悬液，加入化合物葡萄糖1（15.0 g, 0.083 mol）的无水DMF溶液。搅拌30 min后，冰浴下逐滴加入BnBr（90 ml, 0.96mol），10 min之后升至室温搅拌24 h。缓慢加入50 ml甲醇，减压蒸馏除去DMF，用CH2Cl2（300 ml）溶解残余物，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液得到黄色油状物。柱层析纯化得到白色固体化合物46.1 g，收率77.8%。Mp:88-90 ℃。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.47-3.57 (m, 2H), 3.65 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.74 (d, 1H, J =4.8 Hz), 3.77-3.80 (m, 1H), 4.52-5.02 (m, 11H), 7.13-7.41 (m, 25H)。
实施例2
化合物3的制备
向熔融的ZnCl2（6.71 g, 49.30 mmol）中加入AcOH-Ac2O (1:5, 75 ml)，冷却至0℃，逐滴加入溶于Ac2O （37 ml）的化合物2（5.94 g, 9.42 mmol）。在室温条件下搅拌1.5 h，加入200 ml冰水，过滤，再用CH3OH重结晶后得到白色固体4.30 g，收率78.3%。Mp:113-115℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.05 (s, 3H), 3.48-3.58 (m, 3H), 3.66 (t, 1H, J= 8.8 Hz), 4.22-4.97 (m, 11H), 7.24-7.38 (m, 20 H)。
实施例3
化合物4的制备
向CH3ONa（0.47 g, 8.13 mmol）的CH3OH（100 ml）溶液中加入化合物3（8.50 g, 14.59mmol），室温搅拌5 h后，加入 200 ml 冰水搅拌30 min，过滤，依次用饱和NaHCO3 和水来洗涤，在真空条件下干燥得到白色固体7.80 g，收率98.9%。Mp:104-106 ℃。
实施例4
化合物5的制备
将化合物4（4.38 g, 8.13 mmol）溶于CH2Cl2（50 ml）中，然后向反应液中加入催化剂量的DMAP和丁二酸酐（0.98 g, 9.80 mmol）。于室温条件下搅拌过夜。次日，减压除去溶剂，得到糖浆样粗品，柱层析纯化得无色的半固体化合物4.35 g，收率83.6%，Mp:54-56 ℃。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.63-2.65 (m, 4H), 3.54-3.57 (m, 2H), 4.22-4.26 (m,2H), 4.29-4.34 (m, 1H), 4.37-4.40 (m, 1H), 4.52 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.57 (d,2H, J = 7.6 Hz), 4.72 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 4.79 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 4.862(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.27-7.39 (m, 20H)。
实施例5
化合物7的制备
取维生素C（L-Ascorbic acid）（24 g, 0.135 mol）于500 ml双颈瓶中，氩气保护，加入干燥的丙酮（150 ml）、乙酰氯（0.6 ml, 7.5 mmol）。室温搅拌24 h，TLC检测反应完全，停止反应。过滤反应液，丙酮洗涤滤饼，干燥，得白色固体7，收率85.3%，mp:202-204°C。
实施例6
化合物8的制备
将化合物7（20 g, 0.108 mol）、K2CO3粉末（37.3 g, 0.27 mol）溶于干燥的丙酮（150ml）室温搅拌20 min，向上混悬液中加入BrBn（30 ml, 0.25 mol），升温回流4 h。减压除去溶剂，依次加入少量水、乙醚，析出白色固体，过滤，冰乙醚洗涤滤饼，干燥，得白色固体8，收率44.1%，mp:200-202°C。
实施例7
化合物9的制备
将化合物8（10 g，25.23 mmol）溶于乙腈（500 ml）中，逐滴加入HCl（2 mol/L, 75 ml），室温搅拌3 h。减压除去溶剂，加入乙酸乙酯（30 ml）溶解，水洗三次，有机层用饱和食盐水洗两次，无水Na2SO4干燥，浓缩得黄色油状物纯品，后缓慢固化为白色固体9，收率99%，mp:67-69 °C。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 2.09 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.91 (m,1H), 4.72 (m, 1H), 5.15 (ABq, 4H, J=11.4Hz), 7.22-7.38 (m, 10H)。
实施例8
化合物10的制备
将化合物5（0.52 g, 0.81 mmol）溶于CH2Cl2（20 ml）中，然后加入DCC（0.25 g, 1.22mmol）和DMAP（20 mg, 0.16 mmol），于-5°C条件下搅拌30 min。然后将化合物9（0.31 g,0.89 mmol）的CH2Cl2（10 ml）溶液迅速加入反应液中。置于30℃条件下搅拌6 h。将反应液过滤，浓缩滤液，柱层析纯化得到白色固体0.57 g，收率88.1%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.62 (s, 4H), 3.48-3.58 (m, 3H), 3.65 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.04-4.05 (m, 1H),4.19-4.38 (m, 4H), 4.49-4.96 (m, 11H), 5.12 (s, 2H), 5.14-5.21 (m, 2H), 7.19-7.37 (m, 30H)。
实施例9
化合物11的制备
将布洛芬（0.16 g, 0.77 mmol）溶于CH2Cl2（15 ml）中，向反应液中加入DCC（0.23 g,1.15 mmol）和DMAP（23 mg, 0.19 mmol），于-5 °C条件下搅拌30 min，逐滴加入化合物10（0.37 g, 0.38 mmol）的CH2Cl2（10 ml）溶液。将混合物置于室温搅拌10h后，过滤，浓缩滤液，柱层析得到白色固体0.34 g，收率77.1%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.89 (d, 6H,J = 6.4 Hz), 1.45 (d, 3H, J = 3.2 Hz), 1.79-1.87 (m, 1H), 2.16-2.58 (m, 6H),3.44-3.86 (m, 6H), 4.03-5.09 (m, 18H), 5.34-5.35 (m, 1H), 6.97-7.38 (m, 34H)。
实施例10
前药Glu-Vc-Ibu的制备
将化合物11（0.28 g, 0.24 mmol）溶于甲醇（15 ml）中，向反应液中加入Pd/C（0.17 g,10%），充入氢气，将反应液置于室温条件下搅拌6 h，滤去Pd/C，甲醇洗涤，浓缩滤液得到无色油状物0.14 g，收率93.3%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.88 (d, 6H, J = 6.4 Hz),1.42 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.79-186 (m, 1H), 2.41-2.55 (m, 6H), 3.11-3.48 (m,3H), 3.58-3.72 (m, 2H), 3.93-3.97 (m, 1H), 4.14-4.88 (m, 5H), 5.44-5.46 (m,1H), 7.07-7.19 (m, 4H)。
实施例11
化合物12的制备
将布洛芬（0.12 g, 0.58 mmol）溶于CH2Cl2（10 ml）中，依次加入DCC（0.16 g, 0.77mmol）和DMAP（10 mg, 0.07 mmol），于-5 °C条件下搅拌30 min。然后逐滴加入化合物4（0.21 g, 0.38 mmol）的CH2Cl2（5 ml）溶液。室温搅拌20 h后，过滤，浓缩滤液，柱层析得到白色固体0.23 g，收率为82%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.77-0.88 (m, 6H), 1.50(t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.75-1.82 (m, 1H), 2.28-2.45 (m, 2H), 3.36-3.50 (m, 3H),3.60 (q, 1H, J = 8.8 Hz), 3.71-3.80 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 4.41-4.47 (m,2H), 4.51-4.59 (m, 2H), 4.68-4.78 (m, 3H), 4.83-4.96 (m, 3H), 6.98-7.34 (m,24H)。
实施例12
前药Glu-Ibu的制备
将化合物12（0.10 g, 0.14 mmol）溶于甲醇（10 ml）中，加入Pd/C（10 mg, 10%），充入氢气，于室温条件下搅拌6 h，滤去Pd/C，浓缩滤液，得到无色油状物46 mg，收率92.0%。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.85 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 1.42 (s, 3H), 1.78-181 (m,1H), 2.45 (s, 2H), 3.44-4.42 (m, 11H), 7.04 (s, 2H), 7.15 (s, 2H)。
实施例13
化合物13的制备
将化合物9（0.67 g, 1.88 mmol）溶于CH2Cl2（15 ml），加入三乙胺（0.57 ml, 4.08mmol），再逐滴加入三苯甲基氯TrtCl（0.70 g, 2.45 mmol）的CH2Cl2溶液，置于室温条件下搅拌18 h。反应液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到白色固体0.77 g，收率68.4%，Mp：68-70 ℃。1H-NMR (400 MHz, CDCl3, ppm): δ 0.86-0.89(d, 12H, J = 6.4 Hz), 1.35-1.43 (m, 6H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.36-2.43 (d, 4H,J = 6.4 Hz), 3.58-3.64 (m, 2H), 4.27-4.35 (m, 2H), 4.56-4.61 (m, 1H), 4.84-5.07 (d, 2×2H, J =11.2 Hz), 5.30-5.35 (m, 1H), 6.98-7.16 (m, 10H); 7.32-7.37(m, 8H)。
实施例14
化合物14的制备
将布洛芬（0.65 g, 3.15 mmol）溶于CH2Cl2（25 ml）中，加入DCC（0.65 g, 3.15 mmol）和DAMP（32 mg, 0.26 mmol），室温条件下活化30 min，逐滴加入化合物13（1.57 g, 2.62mmol）的CH2Cl2（10 ml）溶液，室温条件下搅拌过夜，过滤，浓缩，柱层析纯化得到淡黄色油状物0.66 g，收率77.5%。
实施例15
化合物15的制备
将化合物14（1.60 g, 2.03 mmol）溶于乙腈（30 ml）中，逐滴加入盐酸（7 ml, 1.5mol/l）溶液，滴毕，于50℃搅拌4 h，减压除去CH3CN，水洗浓缩物，EA萃取，合并有机层依次用水以及饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析纯化得到黄色半固体0.87 g，收率78.6%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.79-0.81 (m, 6H), 1.46-1.48 (d,3H, J = 7.2 Hz), 1.66-1.71 (m, 1H), 2.27 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.68-3.73 (m,1H), 3.86 (s, 2H), 4.58-4.61 (s, 1H), 4.85-4.94 (d, 4H, J = 10.8 Hz), 5.16(s, 1H), 6.99 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.17 (d, 2H, J = 8.0 Hz),7.35-7.41 (m, 8H)。
实施例16
前药Vc-Ibu的制备
将化合物15（100 mg, 0.18 mmol）溶于甲醇（10 ml），加入Pd/C（15 mg, 10%），在0.4MPa H2下常温反应3.5 h。滤去Pd/C，浓缩滤液得到白色固体54 mg，收率80.7%。Mp：126-128℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.83-0.88 (q, 6H, J = 6.8, 13.2 Hz), 1.39 (d,3H, J = 6.8 Hz), 1.77e1.80 (m, 1H), 2.38 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.67-3.71 (m,1H), 3.72 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 7.03 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.11(d, 2H, J = 7.6 Hz)。
实施例17
前药的细胞毒性考察
将PC12细胞复苏后，用含10%胎牛血清的DMEM培养基，37℃，5%CO2的环境下培养两周，每隔一天换液一次。用培养基分别将三个前药逐步稀释为10µM、20µM、50µM和100µM的溶液备用。将PC12细胞以6 × 104个/孔的密度接种于96孔板内，培养24h后，分别加入上述系列浓度的前药溶液继续孵育24h。孵育结束后，弃去培养基，向细胞孔内加入20µl 5mg/ml的MTT溶液，于37℃条件下孵育4h后，小心吸去上层培养基，加入150µl DMSO，于37℃恒温空气摇床中缓慢振摇30min后，置酶标仪中测定490nm波长处的吸光度值A测定。以DMSO的吸光度值A空白作为空白，以未加药处理的细胞孔同法操作测得的吸光度值A对照作为对照，计算各孔细胞的存活率，存活率（%）=（A测定-A空白）/（A对照-A空白）× 100%。结果见图4，表明所有的前药在体外药效评价所采用的浓度（10 μM 或 20 μM）下，均为见明显毒性。
实施例18
体外神经保护作用研究
细胞氧自由基的增加，不仅会造成氧化损伤，还会引起线粒体功能紊乱和细胞炎症，直接影响细胞正常功能。本研究选用了简单的H2O2模型，增加细胞的活性氧（ROS），造成氧化损伤，以初步评价前药的神经保护作用。
细胞存活率：取PC12细胞，吸出普通培养基，用不含血清的空白培养基清洗细胞1次，分别加入布洛芬或不同的前药（10 μM），孵育4小时。吸出药液，并用空白培养基清洗细胞1次，再加入H2O2（1 μM）孵育2小时造成细胞损伤，之后分别检测细胞存活率和氧化指标的测定。结果表明见图5，表明预孵布洛芬或前药，均能不同程度上改善这种损伤，前药Glu-Vc-Ibu的效果最佳，具有明显的神经保护作用。
活性氧（ROS）是生物有氧代谢过程中的一种副产品，包括氧离子、过氧化物和含氧自由基等，反映细胞的过氧化水平。ROS的测定结果见图6，加入H2O2后，细胞的活性氧水平相比对照组显著提高到了226.31%。原药布洛芬和三个前药都具有一定抗氧化作用，降低ROS水平，其中Glu-Vc-Ibu的效果最为显著。SOD（超氧化物歧化酶）是一种抗氧化酶，可以清除自由基降低活性氧水平。SOD测定结果见图7，表明Glu-Vc-Ibu组在SOD这个指标上，也显著优于Glu-Ibu组和Vc-Ibu。
实施例19
体内神经保护作用研究
据报道，大脑缺血时，不仅氧气、葡萄糖等能量供应会受减少，细胞还会经历一系列损伤，最后造成细胞凋亡，乃至细胞死亡。因此，本研究选用了脑缺血模型来简单评价前药的神经保护作用，期望其能通过抑制COX，减少前列腺素的合成，减轻炎症反应，由此减轻脑缺血损伤。
30只雄性Wistar大鼠（250g±10g）随机分为6组（假手术组、生理盐水组、布洛芬组、前药Glu-Vc-Ibu组、Glu-Ibu组和Vc-Ibu组），给药组静脉注射1mg/Kg的药物，假手术组和生理盐水组注射等体积的生理盐水。30min后，腹腔注射水合氯醛麻醉，固定四肢，暴露出双侧颈动脉。给药组和生理盐水组，用动脉夹夹闭双侧颈动脉，模拟大脑不完全缺血模型。1.5小时后，取下动脉夹，处死大鼠取出脑组织，分别用于TTC染色和氧化指标的测定。
TTC染色结果见图8，生理盐水组脑切片相对假手术组染色更浅，相对只有39.85%的染色率，呈现缺血状态，实验造模成功。但是布洛芬组和胜利盐水组并没有显著性差异，保护作用不显著。而3个前药组则染色更深，保护作用更加，尤其是Glu-Vc-Ibu，将染色率提高到了87.95%，具有很好的保护作用。
氧化指标测定的结果见图9-11，SOD（超氧化物歧化酶）是一种抗氧化酶，可以清除自由基降低活性氧水平。脑缺血后，其SOD值显著降低，反映细胞自由基增多，四个给药组和生理盐水组有显著性差异，抗氧化作用较佳。Vc-Ibu和Glu-Vc-Ibu组在SOD这个指标上，均优于Glu-Ibu。MDA（Malondialdehyde）是一种生物体脂质氧化的天然产物。动物或植物，当细胞发生氧化应激时，会发生脂质氧化，产生MDA。缺血的生理盐水组MDA水平显著性升高，四个给药组均能显著降低缺血造成的MDA升高，Vc-Ibu和Glu-Vc-Ibu组在MDA这个指标上，作用不明显。GSH（谷胱甘肽）是一种低分子清除剂，它可清除O2-、H2O2、LOOH，因而GSH的量的多少是衡量机体抗氧化能力大小的重要因素。缺血后，生理盐水组的GSH水平显著性降低，四个给药组均不同程度上逆转这种降低趋势，且Glu-Vc-Ibu与其他前药组有显著性差异，抗氧化作用最佳。
以上数据表明，本发明的化合物Glu-Vc-Ibu作为前药可以显著改善缺血对脑部造成的损伤。以葡萄糖和维生素C共同修饰的双重脑靶向前药和以单纯的葡萄糖或维生素C相比，可以进一步提高药物的脑靶向性。
附图说明
图1为本发明实施例10中前药Glu-Vc-Ibup结构的1H-NMR谱图
图2为本发明实施例12中前药Glu-Ibu结构的1H-NMR谱图
图3为本发明实施例16中前药Vc-Ibu结构的1H-NMR谱图
图4为本发明实施例17中前药的细胞毒性图
图5为本发明实施例18中前药的细胞存活率图
图6为本发明实施例18中体外氧化指标ROS测定的结果图
图7为本发明实施例18中体外氧化指标SOD测定的结果图
图8为本发明实施例19中TTC染色结果图
图9为本发明实施例19中体内氧化指标SOD测定的结果图
图10为本发明实施例19中体内氧化指标MDA测定的结果图
图11为本发明实施例19中体内氧化指标GSH测定的结果图。

Claims (7)

1.一种以葡萄糖和维生素C共同修饰的双重脑靶向前药，为通式（I）所示结构或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
X代表-(CH2)a-、-C(O)-(CH2)a-C(O)-或-(CH2)b-O-、-(CH2)b-NH-、-C(O)-(CH2)b-O-、-C(O)-(CH2)b-NH-，a表示0~6，b表示1~4；
Y代表-(CH2)n-、-C(O)-(CH2)n-C(O)-或-C(O)-(CH2)m-，-(CH2)m-C(O)-，n表示0~6，m表示1~4；
Drug代表可作用于中枢神经系统的药物。
2.根据权利要求1所述的以葡萄糖和维生素C共同修饰的双重脑靶向前药，其特征在于X和Y可以是相同的基团，也可以是不同的基团，其具体描述为：X的一端以酯键或醚键与维生素C5-O相连，另一端以酯键或醚键或酰胺键同药物相连；Y的两端以酯键或醚键同葡萄糖的C6-O与维生素C6-O相连。
3.根据权利要求1所述的以葡萄糖和维生素C共同修饰的双重脑靶向前药，其特征在于将葡萄糖和维生素C的脑靶向特性结合起来，形成双重脑靶向前药。
4.根据权利要求1所述的以葡萄糖和维生素C共同修饰的双重脑靶向前药，其特征在于药物可以是但不限于布洛芬、萘普生、文拉法辛、美金刚胺等可作用于中枢神经系统的药物。
5.根据权利要求1所述的以葡萄糖和维生素C共同修饰的双重脑靶向前药，其特征在于当n=0时，葡萄糖的C6-羟基可以直接与维生素的C6位以醚键相连。
6.根据权利要求1所述的以葡萄糖和维生素C共同修饰的双重脑靶向前药，其特征在于当a=0时，药物可以直接以其所含游离羧基、羟基等作为开放端同维生素C5-O以酯键或醚键等相连。
7.根据权利要求1所述的以葡萄糖和维生素C共同修饰的双重脑靶向前药，其特征在于增加药物的脑靶向性，提高药物疗效。
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